含血管抑制剂及其增效剂的缓释注射剂的制作方法
专利名称：含血管抑制剂及其增效剂的缓释注射剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含血管抑制剂和/或其增效剂的缓释注射剂及其制备方法，属于 药物技术领域。
背景技术：
作为一种常用的化疗药物，血管抑制剂已广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，而且 作用效果较为明显。然而，其出人意料的神经毒性极大地限制了该药的应用。肿瘤间质中的 血管、结缔组织、基质蛋白、纤维蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必 不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提 等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000 年)(Netti PA, Cancer Res. 2000，60 (9) :2497_503))。由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间 质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，常规化 疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度，参见孔庆忠等“瘤内放置顺钼加系统卡莫司汀治疗大 鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol. 1998 0ct;69(2) :76-82)，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。药物局部应用可能在某种 程度上解决药物浓度的问题(中国专利)，然而药物植入等手术操作较复杂，创伤性大，除 易导致出血、感染、免疫力降低等各种并发症外，还可引起或加速肿瘤的扩散与转移。除此 之外，手术前后本身的准备及昂贵的费用常常影响其有效的实施。另外，许多肿瘤细胞内的DNA修复功能在化疗之后明显增加。后者常导致肿瘤细 胞对抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可 促进其浸润性生长”(参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及 体外浸润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(Liang Y，etal.，Int J Cancer. 2004 ；111(4) :484_93))。因此，便于在肿瘤局部维持高的药物浓度以及增加肿瘤细胞对药物的敏感程度的 制剂和方法便成为一个重要研究课题。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种含血管抑制剂和其增效剂的缓释注射剂。血管抑制剂作为一种新的抗癌药物，国外主要用于治疗肠癌、肝癌等实体肿瘤。然 而在应用过程中明显的全身毒性极大地限制了该药的应用。本发明发现，有的药物与血管抑制剂合用可使其抗癌作用相互加强，以下将能使 血管抑制剂抗癌作用相互增加的药物称之为血管抑制剂增效剂；除此之外，将血管抑制剂 或血管抑制剂与其增效剂的组合物制成抗癌药物缓释剂(主要为缓释注射剂和缓释植入 剂)不仅能够极大地提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度、降低 药物对正常组织的毒性，还能够极大方便药物注射、减少手术操作的并发症、降低病人的费用。以上意外发现构成本发明的主要内容。本发明抗癌药物缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该抗癌缓释注射 剂由以下成分组成缓释微粒，由重量百分比如下的成分组成
生物有效成分缓释辅料助悬剂
0. 5-60% 41-99. 9% 0. 0-30%溶媒，分为普通溶媒和特殊溶媒。其中，普通溶媒包括蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲 液；特殊溶媒为含助悬剂的普通溶媒，助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、 丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。 当缓释微粒(A)中的助悬剂为“0”时，溶媒⑶为特殊溶媒。本发明所述之缓释微粒由药用有效成分与缓释辅料和/或助悬剂组成，其中，有 效成分可为血管抑制剂和/或血管抑制剂增效剂，而血管抑制剂增效剂选自拓扑酶抑制剂 和/或四嗪类药物。有效成分在药物缓释微球中的重量百分比为0. 5% -60%，以2% -40%为佳，以 5% -30%为最佳。缓释辅料粘度范围IV(dl/g)为0. 1 0.8，选自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消 旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、单甲基聚 乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚 乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-C00H)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物 (PLGA-C00H)、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体癸二酸) [P(EAD-SA)]、聚(富马酸癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸 (PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、聚对二氧环已酮(PD0)、聚三亚甲基碳酸酯 (PTMC)、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶、蛋白胶之一或其组合; 助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面 活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。血管抑制剂选自下列之一或组合吉非替尼(Gefitinib，又称4-喹唑啉唑酮 胺，N-(3-氯-4-氟代苯基)_7_甲氧基-6-[3-4-吗啉]丙氧基)[4-Quinazolinamine, N- (3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-4-morpholin]propoxy]、 厄 洛 替尼(4-喹唑啉唑酮胺，N-(3-乙炔基)-6，7_双(2-甲氧基乙基)_ 一氢氯化物 [4-Quinazolinamine，N-(3-ethynylphenyl)_6，7-bis(2-methoxyethoxy)-monohy drochlo ride, Tarceva, 0SI-774, erlotinib, CP-358774, 0SI-774, R-1415], ( ^ ),4-(4-(((lR)-l-苯乙基)氨基)-lH-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基)(Phenol, 4-(4-(((lR)-l-phenylethyl)amino)-lH-pyrrolo(2,3-d)pyrimidine-6-yl)-, PKI-166、CGP-59326、CGP-59326B、CGP-62706、CGP-74321、CGP-75166、CGP-76627)、拉 帕替尼(4-喹唑啉唑酮胺，N-[3-氯-4-[(3-氟代)甲氧基乙基]-6-[5-[[2-[硫甲 基]乙基]呋喃-2-基]]双(4-甲苯基硫酸盐)单水化合物][4-Quinazolinamine， N-[3-chloro_4-[(3-fluorobenzyl)methoxyphenyl]-6-[5-[[[2~[methylsulfonyl]ethyl]amino]methyl]furan-2-yl]]bis(4~methy1benzenesulfonate)monohydrate、 lapatinib ditosylate、GW-2016、GW-572016、GW-572016F]、伏他拉尼(N_(4_ 氯苯 基)-4-(吡啶-4-甲基)临苯二亚甲基-1-胺(N- (4-chlorophenyl) ~4~ (pyridin-4-ylm ethyl)phtalazin-l-amine、vatalanib、PTK-787、PTK/ZK、Schering VEGF-TK1、Schering AG、ZK-222584))、培立替尼((2E) _N_ [4- [ (3-氯_4_氟代苯基)胺]-3-氰_7_乙氧喹 啉-6-基]-4-( 二甲胺基)并-2-酰胺((2E)-N-[4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)ami no]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]~4~(dimethy 1amino)but_2_enamide、EKB~569> pelitinib)、羧基氨基三唑(carboxyamidotriazole, CAT)、反应停(thalidomide,沙禾丨J 度胺)、雷诺胺(linomide, inhibitors of integrin)、血管抑素(angiostatin)、内皮抑 素(endostatin)、血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂、血管内皮抑素(endostar，恩 度)、甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate，又名格列卫，Glivec)、4_[ (4-甲基-1-哌 嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)_2_嘧啶]氨基]苯基]_苯胺甲磺酸盐 (4-((Methyl-l-piperazinyl)methyl)_N_[4-methyl_3-[[4_(3-pyridinyl)-2-pyrimid inyl]amino]-phenyl]benzamide me thane sulfonate, ST I 571, CGP-57148B, STI-571A, CGP 57148)、5-[5-氟-2-氧-1,2- 二 氢吲哚 _(3Z)_ 亚甲基]_2，4_ 二甲基-1H-吡 咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺(5-[5-Fluoro-2-oxo-l，2-dihydroindol-(3Z)-yli denemethyl]-2,4-dimethyl-lH-pyrrole-3 carboxylic Acid(2-Diethylaminoethyl) amide, Sutent, SU11248, SU011248)、3，3-二氯-5_(4_ 甲基磺酰基吡啶)_2_ 吲哚满酮 (3，3-Dichloro_5-(4-methyl piperidinosulfonyl)-2-indolinone, DCM)、3-[l_(3H_ 咪 唑-4-yl)-甲_(Z)_亚内翁-5-甲氧-1，3-二氢-吲哚-2-吲哚满酮(3-[l-(3H_imidazo l-4-yl)-meth-(Z)-ylidene]-5-methoxy-l, 3-dihydro-indol-2_one, SU9516, SU 95 18)、 1H-吡咯-3-丙酸，2-[(l，2-二氢-2-氧-3H-吲哚-3-亚基)甲基]_4_甲基(SU6663, SU-5402,lH-Pyrro1e-3-propanoic acid,2_[ (1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene) methyl]-4-methyl)、2H_ 吲哚-2-吲哚满酮(2H-Indol-2_one)、司马斯尼(3-((4，5- 二甲 基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-1，3- 二氢-[CAS] (3- ((4，5-dimethyl-lH-pyrrol-2-yl) methylene)-l,3-dihydro-[CAS], SU5614, semaxanib, SU-011271, SU-011606, SU-11612))、吡咯内酯吲哚满酮(pyrrolyllactone indolinones, SU6577)、内酰胺吲 哚满酮(pyrrolyllactamindolinones，SU6597)、3_(4-二甲胺基-萘亚甲基-1-亚甲 基)-1，3_ 二氢-吲哚-2-吲哚满酮(3-(4-Dimethylamino-naphthalen-l-ylmethylen e)-l,3-dihydro-indol-2-one, MAZ51)、1，3- 二氢-5，6- 二 甲氧基 _3_[ (4-羟苯基)亚 甲基]-2H-吲哚-2-吲哚满酮(l，3-dihydro-5，6-dimethoxy-3-[(4-hydroxyphenyl) methylene]-2H-indol-2-indolinone, RPI_1)、3_[5_ 甲 ^ ~2~ (2~ ft -1,2- 二 氢-吲哚-3-基)-lH-吡咯-3-甲基]-丙酸(3-[5-methyl-2-(2-oxo-l，2-dih ydro-indo1-3-y1idenemethyl)-lH-pyrrol-3-yl]-proprionic acid, SU10944)、 5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚甲基)甲基]_N-(2_( 二乙胺基)乙 基-1H-吡咯-3-羧酰胺(5-[(Z)-(5-chloro-2-oxo-l，2-dihydro-3H-indol-3-ylidene) methyl]_N_[2~(diethylamino)ethyl]~2,4-dimethyl-lH-pyrrole-3-carboxamide, SU11652)、5-[(Z)-(5-氟-2-氧 _1，2_ 二 氢 _3H_ 吲哚-3-亚基)甲基]_2，4_ 二 甲 基-N- (2-吡咯烷基-1-乙基)-lH-吡咯-3-羧酰胺(5- [ (Z) - (5-f luoro-2-oxo-l,2-dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-N-(2-pyrrolidin-l-ylethy l)-lH-pyrrole-3-carboxamide), SUl1654)、5-[(Z) -(5-氯-2-氧-1，2- 二 氢-3H-吲 哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1Η-吡咯-3-羧酰胺 ((5-[(Z) -(5-chIoro-2-oxo-l，2-dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimeth yl-N-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)-lH-pyrrole-3-carboxamide)， SUl1655)、3_[[3_ 苯 基-4 (3H)-喹唑啉酮-2-甲基]巯基乙酸]亚胼基]-1H-2-吲哚满酮(3-[[(3-phenyl-4(3
H)-quinazolinone-2-yl)mercaptoacetyl]hydrazono] -ΙΗ-2-indolinones, SUl 165)、3-二 (4-甲氧苯基)亚甲基-2-吲哚满酮(3-bis(4-methoxyphenyl)methylene-2-indolinone， TAS-301)、3-[4-甲酰基哌嗪 _4yl]_ 亚苄基]-2-吲哚满酮(3-[4-(l-formylpiperazin_4y
I)-benzylidenyl]-2-indolinone，SU4984)、3_([5_咪唑]2，1-亚甲基噻唑)-2-吲哚满酮 (3-(5-imidazo)2,1-blthiazolylmethylene)-2-indolinone, IBMI)、3_1 (2，6- 二 甲基咪 唑[2，l-Bj-__-5-yl]亚甲基-5-甲氧基 _2_ 吲哚满酮(3-1 (2，6-dimethylimidazo [2， l-bJ-thiazol-5-yl]methylenel-5-methoxy-2-indolinone, DMMI, SU9518]> 味唾[2， Ι-b]亚甲基噻唑-2-吲哚满酮(Imidazo[2，l-b]thiazolylmethylene-2-indolinones， ITI)、亚甲基吲哚-2-吲哚满酮(indolylmethylene-2-indolinones, IMI)、(2-氯吲哚) 亚甲基-2-吲哚满酮(2-chloroindolyl)methylene-2-indolinone，CMI)、亚芳基 2-吲 哚满酮(arylidene2-indolinone，AI)、1，3-二氢-5，6-二 甲氧基-3-[(4-羟苯基)亚 甲基]-2H-吲哚-2-吲哚满酮(l，3-dihydro-5，6-dimethoxy-3-[(4-hydroxyphenyl) methylene]-2H-indol-2-one)，cpd 1)、3_(4_ 二甲胺基-亚苄基)_2_ 吲哚满酮(3-(4_d imethylamino-benzylidenyl)-2-indolinone, DMBI)、5_ 氯-3-亚甲基吡啶-2-吲哚满酮 (5-chloro-3-pyridylmethylene-2-indolinone, cpMI)、3，3- 二甲基吡啶-1-苯基-2- 口引 哚满酮(3,3-dipyridylmethyl-l-phenyl-2-indolinone, DPMPI)和 E_3_(2-氯-3-亚 甲基吲哚)1，3- 二氢吲哚-2-吲哚满酮(E-3- (2-chloro-3-indolyl methylene) 1，
3-dihydroindol-2-indolinone,CIDI)、达萨替尼(dasatinib)、阿瓦斯丁(avastin)、卡那 替尼(canertinib)、索拉非尼(sorafenib)、苏尼替尼(sunitinib、sutent、SU11248)、特奥 斯塔(Telcyta)、帕尼托马(panitumumab)。以上血管抑制剂还包括它们的盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸 盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。上述血管抑制剂以吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨 基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、4-[(4_甲 基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2_嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺 酸盐、5-[5_氟-2-氧-1,2- 二氢吲哚-(3Z)-亚甲基]-2,4- 二甲基-IH-吡咯-3-羧酸 (2- 二乙氨乙基)酰胺、3，3- 二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-吲哚满酮、3-[1-(3Η-咪 唑-4-yl)-甲-(Z)-亚内翁-5-甲氧-1，3-二氢-吲哚-2-吲哚满酮、IH-吡咯-3-丙 酸，2-[ (1，2- 二氢-2-氧-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-吲哚满酮、司 马斯尼、吡咯内酯吲哚满酮、内酰胺吲哚满酮、3-(4_ 二甲胺基萘亚甲基-1-亚甲基)-1， 3- 二氢吲哚-2-吲哚满酮、1，3- 二氢-5,6- 二甲氧基-3-[(4-羟苯基)亚甲基]-2H-吲 哚-2-吲哚满酮、3-[5_甲基-2-(2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-基)-IH-吡咯-3-甲基]丙 酸、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚甲基)甲基]-N-(2-( 二乙胺基)乙基-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[ (Z) - (5-氟-2-氧-1，2- 二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]_2， 4- 二甲基-N- (2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、5- [ (Z) - (5-氯-2-氧-1，2- 二 氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4- 二甲基-N-(2-吡咯烷基乙基)_1H_吡咯-3-羧 酰胺、3_[[3_苯基-4(3H)_喹唑啉酮-2-甲基]巯基乙酸]亚胼基]-1H-2-吲哚满酮、 3-二(4-甲氧苯基)亚甲基-2-吲哚满酮、3-[4_甲酰基哌嗪-4yl]_亚苄基]-2-吲哚 满酮、3- ([5-咪唑]2，1-亚甲基噻唑)-2-吲哚满酮、3-1 (2，6- 二甲基咪唑[2，1_Bj-噻 唑-5-yl]亚甲基-5-甲氧基-2-吲哚满酮、咪唑[2，l-b]亚甲基噻唑-2-吲哚满酮、亚 甲基吲哚-2-吲哚满酮、(2-氯吲哚)亚甲基-2-吲哚满酮、亚芳基2-吲哚满酮、1，3_ 二 氢-5，6- 二甲氧基-3- [ (4-羟苯基)亚甲基]-2H-吲哚-2-吲哚满酮、3- (4- 二甲胺基亚苄 基)-2_吲哚满酮、5-氯-3-亚甲基吡啶-2-吲哚满酮、3，3- 二甲基吡啶-1-苯基-2-吲哚 满酮或E-3-(2-氯-3-亚甲基吲哚)1，3- 二氢吲哚-2-吲哚满酮、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡 那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马为优选。上述血管抑制剂可单选或多选，以吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立 替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替 尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马为 最优选上述血管抑制剂在缓释剂中所占的重量百分比因具体情况而定，可为 0. 1% -50%，以 -40%为佳，5% -30%为最佳。拓扑酶抑制剂选自下列之一或组合喜树硷(camptothecin，CPT)、喜树硷的衍生 物、勒托替康(Lurtotecan)、拓扑替康(10-hydroxy-9-dimethylaminomethyl-(S)-campto thecin, topotecan)、依力替康(irinotecan, IRT)、9_ 硝基喜树脸(9-nitrocamptothecin， 9NC)、7-乙基-10-羟基-喜树硷(7-ethyl-10-hydroxy-camptothecin, SN-38)、 7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1_哌啶子基]羰基喜树硷(7-ethyl-10-[4-(l-py peridino)-1-piperidino]carbonyloxycamptothecin, CPT-11)>10-轻 基-喜 树 脸 (10-Hydroxycamptothecin, HCPT)、同(Homocamptothecins) > M ￥ — flW 硷(10,11-methylenedioxy, MD-CPT)、(RS)-亚甲二氧基喜树脸(10，ll-MD-20 (RS)-CPT)、 (S)-亚甲二氧基喜树硷甘氨酸酯(10，ll-MD-20 (S) -cpT-glycinate ester (Gly) HC1)、 9_ 氨基 _(S)_ 亚甲二 氧基喜树硷甘氨酸酯(9-amino-10, ll-MD-20 (S)-CPT-Gly)、 N_[2_( 二 甲基氨基)乙基]呀啶-4-羧酰胺(N-[2-(dimethylamin0) ethyl] acridine-4-carboxamide, DACA)及其5或7位取代的衍生物、鬼臼霉素 (podophyllotoxin)、依托泊试(Etoposide, epipodophyllotoxins,鬼白乙又试、足叶乙 甙、VP-16)、替尼泊甙(Teniposide、鬼臼噻吩甙、VM-26)、鬼臼酸、鬼臼毒素、三羟基异黄酮 (Genistein)、14-羟柔红霉素、氨柔比星(Amrubicin)、艾柔比星(4，- (acridinylamino) methansulfon-m-anisidide (amsacrine, m-AMSA)) >4-去甲氧道诺红菌素(4-demeth oxydaunorubicin)、地托比星、7_0_ 甲基诺加 _4，_ 表阿霉素(7-o-methylnogallol-4，-印 iadriamycin)、依索比星(Esorubicin)、卡柔比星、伊达比星(idarubicin，IDA)、罗多比星、 流柔比星(Leurubicin)、美多比星、奈莫柔比星(Nemorubicin)、多柔比星、戊柔比星(N-三 氟毒素-14-戊酸盐，N-trifluoroacetyladriamycin-14-valerate, AD 32, valrubicin)、 2-[4-(7-氯-2-喹喔啉基氧苯氧基]-丙酸((2-[4-(7-chloro-2_quinoxalinyloxyphenoxy]-propionic acid, XK469)、佐柔比星(Zorubicin)、N_ (2-氯乙烷)_N_ 亚硝基脲基柔红 霉素(N-(2-Chloroethyl)-N-nitrosoureidodaunorubicin，AD 312)、吡唑[l，5_a]吲哚衍 生物，如，但不限于，GS-2，-3，-4，GS-5 ；二氧代哌嗪衍生物，如，但不限于，(+)_1，2_双(3， 5- 二氧代哌嗪基)丙烷((+) -1，2-bis (3，5-dioxopiperazinyl-l-yl) propane, ICRF-187)、 间-2，3-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷(meso-2, 3-bis (3, 5-dioxopiperazine-l-yl) butane, ICRF-193)、双二氧代哌嗪(bisdioxopiperazine)；苏拉明(Suramin)，脱氧鸟苷 (Deoxyguanosine),石胆酸(lithocholic acid, LCA)或叠氮化钠(sodium azide)。在上述拓扑酶抑制剂中，以喜树硷、羟基喜树硷、9-硝基喜树硷、鬼白霉素、三羟基 异黄酮、勒托替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羟柔红霉素、氨柔比星、艾 柔比星、地托比星、依索比星、罗多比星、流柔比星或佐柔比星为优选。拓扑酶抑制剂在组合物中所占的比例因具体情况而定，一般而言，可从 0. 01% -50%，以-40%为佳，以5% -30%为最佳。均为重量百分比。四嗪类化合物选自下列之一或组合咪唑并四嗪(imidazotetrazine)、咪唑 并哌嗪(imidazopyrazine)、1H-咪唑并[b]哌嗪(lH-imidazo [b]pyrazine)、咪唑并吡 啶(imidazopyridine)、lH-咪唑并[l，2_a]吡啶(lH-imidazo [1，2_a]pyridinum)、甲基 苄胼(procarbazine, PCB)、米托唑胺(mitozolomide，MTZ)、替莫唑胺(Temozolomideor 8-Carbamoyl-3-methylimidazo[5,l_d]-1,2,3,5-tetrazin_4(3H)-one or NSC362856))、 4_ 羧基替莫唑胺[4—carbonyl]temozolomide]、3_N_ 甲基替莫唑胺[3-N_methyl] temozolomide)、吡咯[2，l_d] [1，2，3，5]四嗪 _4 (3H)-替莫唑胺(Pyrrolo [2，l_d] [1，2， 3, 5] tetrazine-4 (3H) -ones)、吡咯[2，l_d] [1,2,3,5]四嗪 10a-o (Pyrrolo [2, l_d] [1,2, 3,5]tetrazinones 10a_o)、5_ (3_N_ 甲基三氮-1-基)咪唑并 _4_ 羧酰胺(MTIC，5_(3_ N-methyltriazen-l-yl) -imidazole-4-carboxamide)、8_ 石宵基 _3_ 甲基—苯并—1，2，3， 5-四氮杂卓-4-替莫唑胺(8-111廿0-3-1116让71-卜61^0-1，2，3，5吋6^^2印111-4(311)-0116， NIME) ,3,5- 二甲基-吡啶并-1,2,3,5-四氮杂卓 ~4~ 替莫唑胺(3，5-dimethyl-pyrido-l, 2,3,5-tetrazepin-4-one, PYRZ)或 3_(2_ 氯乙烷)_N，N 二甲基-4-氧-3，4-二氢咪唑 [5，l-d]-l，2，3，5-四嗪-8-羧酰胺(3-(2-chloroethyl)-N，N-dimethyl-4-oxo_3，4-便 dihydroimidazo[5,l_d]-1,2,3,5-tetrazine-8-carboxamide, CD0DTC)。上述四嗪类化合物中以咪唑并甲基苄胼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺或替莫唑胺 为优选。四嗪类化合物在缓释剂中所占的比例因具体情况而定，一般而言，可从 0. 01% -55%，以-40%为佳，以5% -30%为最佳。均为重量百分比。抗癌有效成分主要为血管抑制剂和/或其增效剂。当药物缓释微球中的抗癌药物 仅为血管抑制剂或血管抑制剂增效剂时，抗癌缓释注射剂主要用于增加其它途径应用的血 管抑制剂或血管抑制剂增效剂的作用效果，或用于对放疗或其它疗法的增效。当药物缓释 微球中的抗癌药物仅为血管抑制剂或其增效剂时，抗癌缓释注射剂的应用及增效方式为(1)含血管抑制剂的缓释注射剂局部注射，血管抑制剂增效剂其他途径应用；(2)局部注射含血管抑制剂增效剂的缓释注射剂，其他途径应用血管抑制剂；(3)局部注射含血管抑制剂的缓释注射剂与含血管抑制剂增效剂的缓释注射剂； 或
(4)局部注射含血管抑制剂和增效剂的缓释注射剂。局部应用的抗癌缓释注射剂还用于对放疗或其它疗法的增效。其他途径指，但，不 限于，动脉、静脉、腹腔、皮下、腔内给药。抗癌药物在药物缓释微球中的重量百分比为0. 5% -60%，以2% -40%为佳，以 5%-30%为最佳。血管抑制剂和血管抑制剂增效剂的重量比为1-9 1到1 1-9，以 1-2 1为优选。本发明抗癌缓释注射剂微球中的抗癌有效成分优选如下，均为重量百分比(a) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马；(b) 2-40%的喜树硷、羟基喜树硷、9-硝基喜树硷、鬼白霉素、三羟基异黄酮、勒托 替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羟柔红霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托 比星、依索比星、罗多比星、流柔比星或佐柔比星；(c) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与2-40%的喜树硷、羟 基喜树硷、勒托替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、罗多 比星、流柔比星或佐柔比星的组合；(d)2_40%的甲基苄胼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺或替莫唑胺；(e) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与2-40%的甲基苄胼、 米托唑胺、4-羧基替莫唑胺或替莫唑胺的组合；或(f) 2-40%的喜树硷、羟基喜树硷、9-硝基喜树硷、鬼白霉素、三羟基异黄酮、勒托 替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羟柔红霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托 比星、依索比星、罗多比星、流柔比星或佐柔比星与2-40%的甲基苄胼、米托唑胺、4-羧基 替莫唑胺或替莫唑胺的组合。缓释辅料为生物可容性、可(或非)降解多聚物，优选外消旋聚乳酸、外消旋聚乳 酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇 /聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙 生、双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚体_癸二酸)、聚(富马酸-癸二酸)、乙烯乙 酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、 透明质酸、胶原蛋白、明胶和蛋白胶之一或其组合。其在药物缓释微球中的重量百分比为 41-99. 9%。本发明缓释微球中缓释辅料及其重量百分比最优选如下(1)55-90% 的 PLA ；(2)50_90%&PLGA;(3) 50-85 % 的聚苯丙生；(4) 55-90 %的双脂肪酸与癸二酸共聚物；
(5) 55-90% 的 EVAc ；(6)40-95%的木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋 胶；或(7) 40-95 %的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚
乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧 基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚 乳酸或葵二酸的高分子多聚物的 混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羟基羧酸 的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羟基羧酸的共混 比例是10/90-90/10 (重量)，最好是25/75-75/25 (重量)。共混的方法是任意的。乙醇 酸和羟基羧酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物 是聚苯丙生[聚(1，3_ 二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、双脂肪酸-癸 二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚体-癸二酸KP(EAD-SA)]和聚(富马酸-癸二 酸)[P(FA-SA)]等。对羧苯氧基丙烷(p-CPP)与癸二酸共聚时的含量分别为重量百分比 10-60%和20-90%，共混重量比是10-40 50-90，最好是重量比15-30 65-85。聚乳酸的分子量峰值可为，但不限于，5000-100，000，但以20，000-60，000为优 选，以5，000-30，000为最优选；聚乙醇酸的分子量可为，但不限于，5000-100，000，但以 5，000-50, 000为优选，以10，000-30, 000为最优选；以上聚羟基酸可单选或多选。当单选 时，以聚乳酸(PLA)或羟基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)为优选，共聚物的分子量可为， 但不限于，5000-100，000，但以20，000-60，000为优选，以30, 000-50, 000为最优选；当多 选时，以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物或共聚物为优选，以含不同 分子量聚乳酸或癸二酸的复合多聚物或共聚物为最优选，如，但不限于，分子量为1000到 30000的聚乳酸与分子量为20000到50000的聚乳酸混合、分子量为10000到30000的聚乳 酸与分子量为30000到80000的PLGA混合、分子量为20000到30000的聚乳酸与癸二酸混 合、分子量为30000到80000的PLGA与癸二酸混合。所用聚乳酸以左旋聚乳酸(L-PLA)为 优选。左旋聚乳酸(L-PLA)粘度范围IV(dl/g)为0. 2 0. 8，玻璃化转变温度范围为55 65°C，熔点 175 1850C ο除上述辅料外，还可选用其他物质见美国专利(专利号4757128 ;4857311 ； 4888176 ；4789724)及《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗 明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937. 5 ;91109723. 6 ； 9710703. 3 ；01803562. 0)及美国发明专利(专利号5，651，986)也列举了某些药用辅料，包 括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻滞剂等。为调节药物释放速度或改变本发明的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分 子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖 或盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)软骨素及甲壳素等，其中盐可为， 但不限于，钾盐和钠盐等。助悬剂用于制备和/或有效悬浮、稳定和/或保护各种药物或缓释微球(或微 囊)，从而使所制得的注射剂注射性好、不容易堵塞、稳定性好、不易分层、黏度高。助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。助悬剂的含量因溶媒所悬浮的药物、缓释微球(或微囊)的组成、性质及其需要 量、注射剂的制备方法及助悬剂的种类及其组成而定，如，羧甲基纤维素钠可为0. 5-5%，但 以1-3%为优选，甘露醇和/或山梨醇为5-30%，但以10-20%为优选，而土温20、土温40 或土温80为0. 05-2%，但以0. 10-0. 5%为优选。多数情况下，缓释微粒由有效成分与缓释 辅料组成，溶媒为特殊溶媒。当溶媒为普通溶媒时，所悬浮之药物或缓释微球(或微囊)则 由有效成分、缓释辅料和/或助悬剂组成。换言之，当缓释微粒(A)中的助悬剂为“0”时， 溶媒(B)为特殊溶媒，当缓释微粒(A)中的助悬剂不为“0”时，溶媒(B)可为普通溶媒或特 殊溶媒。助悬剂的黏度为 100cp-3000cp (20°C -30°C 时)，优选 1000cp-3000cp (20°C -30°C 时)，最优选 1500cp-3000cp(20°C _30°C时)。普通溶媒可为，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的 缓冲液，药典有相应规定；本发明所指的特殊溶媒为含助悬剂的普通溶媒，助悬剂可为，但 不限于，羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性 物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。特殊溶媒中助悬剂的含量为0. 1-30%体 积重量百分比，优选如下(a)0. 5-5%羧甲基纤维素钠；或(b)0. 5-5%羧甲基纤维素钠和0. 1-0. 5%吐温80 ；或(c) 5-20% 甘露醇；或(d) 5-20%甘露醇和 0. 1-0. 5%吐温 80 ；或。(e)0. 5-5%羧甲基纤维素钠、5-20%山梨醇和0. 1-0. 5%吐温80。上述均为体积重量百分比，单位体积的普通溶媒中含助悬剂的重量，如g/ml，kg/ 1。下同。注射剂的制备包括缓释微球或药物微粒的制备、溶媒的制备以及缓释微球或药物 微粒在溶媒中悬浮，最后制成注射剂。其中，缓释微球或药物微粒可用若干种方法制备如，但不限于，混合法、熔融法、 溶解法、喷雾干燥法制备微球、溶解法结合冷冻(干燥)粉碎法、脂质体包药法及乳化法等。 其中以溶解法(即溶剂挥发法)、冷冻(干燥)粉碎法、干燥法、喷雾干燥法和乳化法为优 选。微球则可用于制备上述各种缓释注射剂。悬浮药物或缓释微球(或微囊)的粒径因具 体需要而定，可为，但不限于，l_300um，但以20-200um为优选，30-150um最优选。药物或缓 释微球可制成微球、亚微球、微乳、纳米球、颗粒或球形小丸。缓释辅料为上述生物可容性、 可生物降解或非生物降解多聚物。溶媒的制备则取决于溶媒的种类，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸馏水、注射 用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液，但必需严格按照有关标准。特殊溶媒需 考虑到助悬剂的种类及其组成、溶媒所悬浮的药物、缓释微球(或微囊)的组成、性质及其 需要量及注射剂的制备方法，如将羧甲基纤维素钠(1.5%) +甘露醇和/或山梨醇(15%) 和/或土温80(0. 1% )溶于生理盐水中得相应溶媒，黏度在10cp-650cp (20°C _30°C时)。本发明发现影响药物和/或缓释微球悬浮和/或注射的关键因素是溶媒的黏度， 黏度越大，悬浮效果越好，可注射性越强。这种意外发现构成了本发明的主要指数特征之 一。溶媒的黏度取决于助悬剂的黏度，助悬剂的黏度为100cp-3000cp (20°C _30°C时)，优选1000cp-3000cp(20°C _30°C 时)，最优选 1500cp-3000cp (20°C _30°C 时)。按照此条件所制 得的溶媒的黏度为10cp-650cp (20°C -30°C时)，优选20cp-650cp (20°C -30°C时)，最优选 60cp-650cp(20°C _30°C时)。注射剂的制备有多种方法，一种是将助悬剂为“0”的缓释微粒(A)直接混于特殊 溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；另一种是将助悬剂不为“0”的缓释微粒(A)混于特 殊溶媒或普通溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；再一种是将缓释微粒(A)混于普通溶 媒中，然后加入助悬剂混勻，得到相应的缓释微粒注射剂。除外，还可先将缓释微粒(A)混 于特殊溶媒中制得相应的混悬液，然后用真空干燥等办法去除混悬液中的水分，之后再用 特殊溶媒或普通溶媒混悬，得到相应的缓释微粒注射剂。以上方法只是用于说明而非限制 本发明。值得注意的是，悬浮药物或缓释微球(或微囊)在注射剂中的浓度因具体需要而 定，可为，但不限于，10-400mg/ml，但以30_300mg/ml为优选，以50_200mg/ml最优选。注 射剂的黏度为 50cp-1000cp (20°C -30°C 时)，优选 100cp-1000cp (20°C -30°C 时)，最优选 200cp-650cp(20°C _30°C时)。如此黏度适用于18-22号注射针头和特制的内径更大的(至 3毫米)注射针头。注射剂的应用包括缓释微球或药物微粒的应用、溶媒的应用以及缓释微球或药物 微粒在溶媒中悬浮后制成的注射剂的应用。微球用于制备缓释注射剂，如混悬型缓释注射剂、凝胶注射剂、嵌段共聚物胶束注 射剂。在各种注射剂中以混悬型缓释注射剂为优选。混悬型缓释注射剂是将含有效成分的 药物缓释微球或药物微粒悬浮于溶媒中所得的制剂，所用的辅料为上述缓释辅料中的一种 或其组合，所用溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。普通溶媒为，但不限于，蒸馏水、注 射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液；嵌段共聚物胶束由疏水_亲水嵌段共 聚物在水溶液中形成，具有球形内核外壳结构，疏水嵌段形成内核，亲水嵌段形成外壳。载 药胶束注射进入体内达到控制药物释放或靶向治疗的目的。所用药物载体为上述任意一种 或其组合。其中优选分子量为1000-15000的聚乙二醇(PEG)作为胶束共聚物的亲水嵌段， 优选生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己内酯及其共聚物(分子量1500-25000))作 为胶束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物胶束的粒径范围可在l-300um，但以20-200um为优 选，30-150um最优选；凝胶注射剂系将生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和￡ -己内 酯共聚物)溶于某些两亲性溶媒，再加入药物与之混溶(或混悬)后形成流动性较好的凝 胶，可经瘤周或瘤内注射。一旦注入，两亲性溶媒很快扩散至体液，而体液中的水分则渗入 凝胶，使聚合物固化，缓慢释放药物。溶媒的应用主要指特殊溶媒的应用在于有效悬浮、稳定和/或保护各种药物或缓 释微球(或微囊)，从而制备相应的注射剂。特殊溶媒的应用会使所制得的注射剂具有更好 的注射性、稳定性及较高的黏度。注射剂的应用是用高粘度的特殊溶媒将含药微粒，特别是缓释微粒，制成相应的 缓释注射剂，从而使相应的药物能够以注射的方式输入所需药物的病人或哺乳动物体内。 所注入的药物可为，但不限于，上述药物微粉或药物缓释微粒。注射剂的给药途径取决于多种因素。可经静脉、淋巴管、皮下、肌肉、腔内(如腹 腔、胸腔、关节腔内及椎管内)、组织内、瘤内、瘤周、选择性动脉注射、淋巴结内及骨髓内注 射。对于实体肿瘤，虽然可经上述途径给药，但以选择性动脉、腔内、瘤内、瘤周注射为优选。
为于原发或转移肿瘤所在部位获有效浓度，也可经多种途径联合给予，如静脉、淋 巴管、皮下、肌肉、腔内(如腹腔、胸腔、关节腔内及椎管内)或选择性动脉注射的同时结合 局部注射。如此联合给药特别适用于对实体肿瘤。如瘤内、瘤周注射的同时结合全身注射。本发明可以用于制备治疗人及动物的各种实体肿瘤的药物，主要为缓释注射剂。本发明抗癌药物缓释剂的又一种形式是抗癌药物缓释剂为缓释植入剂，如，但不 限于，胶囊、缓释剂、植入剂、缓释剂植入剂等；呈多种形状，如，但不限于，颗粒剂、丸剂、片 剂、散剂、球形、块状、针状、棒状、柱状及膜状。在各种剂型中，以体内缓慢释放植入剂为优 选。缓释植入剂的特点在于所用的缓释辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种 或多种其它辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔 剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻滞剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。缓释植入剂的主要成份可制成多种剂型。如，但不限于，胶囊、缓释剂、植入 剂、缓释剂植入剂等；呈多种形状，如，但不限于，颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、球形、块 状、针状、棒状、柱状及膜状。在各种剂型中，以体内缓慢释放植入剂为优选。可为 0. l-5mm(粗)X l-10mm(长)的棒状，也可为片状等其它形状。缓释植入剂的最佳剂型为生物相容性、可降解吸收的缓释剂植入剂，可因不同 临床需要而制成各种形状及各种剂型。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中 (US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法如，但不限于，(i)把载体支 持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待 包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中， 把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，干燥，即所谓的溶解法；(iv) 喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。抗癌缓释植入剂的应用及增效方式同缓释注射剂，缓释植入剂的抗癌有效成分及 其重量百分比同缓释注射剂，但优选为(a) 2-40%的喜树硷、羟基喜树硷、9-硝基喜树硷、鬼白霉素、三羟基异黄酮、勒托 替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羟柔红霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托 比星、依索比星、罗多比星、流柔比星或佐柔比星；(b) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马；(c) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与2-40%的喜树硷、羟 基喜树硷、勒托替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、罗多 比星、流柔比星或佐柔比星的组合；(d)2_40%的甲基苄胼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺或替莫唑胺；(e) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与2-40%的甲基苄胼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺或替莫唑胺的组合；或(f) 2-40%的喜树硷、羟基喜树硷、9-硝基喜树硷、鬼白霉素、三羟基异黄酮、勒托 替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羟柔红霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托 比星、依索比星、罗多比星、流柔比星或佐柔比星与2-40%的甲基苄胼、米托唑胺、4-羧基 替莫唑胺或替莫唑胺的组合。本发明缓释植入剂中缓释辅料及其重量百分比最优选如下(1)55-90% 的 PLA ；(2)50_90%&PLGA;(3) 50-85 % 的聚苯丙生；(4) 55-90 %的双脂肪酸与癸二酸共聚物；(5)55_90%&EVAc;(6)40-95%的木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋 白胶；或(7) 40-95 %的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚
乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧 基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。给药途径取决于多种因素，为于原发或转移肿瘤所在部位获得有效浓度，药物可 经多种途径给予，如皮下、腔内(如腹腔、胸腔及椎管内)、瘤内、瘤周注射或放置、选择性动 脉注射、淋巴结内及骨髓内注射。以选择性动脉注射、腔内、瘤内、瘤周注射或放置为优选。 当药物缓释微球中的抗癌药物仅为血管抑制剂或其增效剂时，抗癌缓释植入剂的应用及增 效方式同缓释注射剂。本发明可以用于制备治疗人及动物的各种肿瘤的药物制剂，主要为缓释注射剂或 缓释植入剂，所指肿瘤包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状 腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、 卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。本发明所制的缓释注射剂或缓释植入剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于， 抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。通过如下试验和实施例对本发明的技术作进一步的描述试验1、不同方式应用血管抑制剂(吉非替尼)后的局部药物浓度比较以大白鼠为试验对象，将2X105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤 生长至1厘米直径后将其分组。每组剂量均为5mg/kg吉非替尼。测定不同时间肿瘤内药 物含量(％ )，结果表明，吉非替尼经不同方式应用后的局部药物浓度差异显著，局部给药 能够明显提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度，其中以瘤内放置缓释植入剂和瘤 内注射缓释注射剂的效果最好。然而，瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。这一发现构 成本发明的重要特征。以下的相关抑瘤试验进一步证实了这一点。试验2、不同方式应用血管抑制剂(厄洛替尼)后的体内抑瘤作用比较以大白鼠为试验对象，将2X105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤 生长至0. 5厘米直径后将其分组。每组剂量均为5mg/kg厄洛替尼。治疗后第10天测量肿 瘤体积大小，比较治疗效果。结果表明，吡柔比星经不同方式应用后的抑瘤作用差异显著，局部给药能够明显提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度，其中以瘤内放置缓释植 入剂和瘤内注射缓释注射剂的效果最好。然而，瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。不 仅疗效好，毒副作用也小。试验3、含血管抑制剂和血管抑制剂增效剂(缓释注射剂)的体内抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X 105个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生 长14天后将其分为以下10组(见表1)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，药物经瘤 内注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表1)。表 1 以上结果表明，血管抑制剂(拉帕替尼)及所用血管抑制剂增效剂-拓扑酶抑制 剂(喜树硷、羟基喜树硷、拓扑替康、依力替康)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长 均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。试验4、血管抑制剂和血管抑制剂增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、 肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。将血管抑制剂和血管抑制剂增效剂按10ug/ ml浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿 瘤细胞生长抑制效果见表2所示。表2 以上结果表明，所用伏他拉尼及血管抑制剂增效剂_拓扑酶抑制剂(勒托替康、依 托泊甙、替尼泊甙)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联 合应用时可表现出显著的增效作用。试验5、血管抑制剂及血管抑制剂增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X105个肝肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长 14天后缓释植入剂经瘤内放置。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比 较治疗效果。结果表明，吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三 唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨 替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马等血管抑制剂还能明 显增强其它拓扑酶抑制剂的抑瘤效果，如喜树硷、羟基喜树硷、9-硝基喜树硷、鬼白霉素、三 羟基异黄酮、勒托替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羟柔红霉素、氨柔比 星、艾柔比星、地托比星、依索比星、罗多比星、流柔比星或佐柔比星等。试验6、血管抑制剂和血管抑制剂增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤 生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组(血管抑制剂或血管抑制剂增效剂) 和联合治疗组(血管抑制剂和血管抑制剂增效剂)。血管抑制剂经瘤内注射，血管抑制剂增 效剂腹腔给药。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作 指标比较治疗效果(见表3)。表3 以上结果表明，所用血管抑制剂(吡柔比星)及血管抑制剂增效剂_四嗪类化合 物(甲基苄胼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、替莫唑胺)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细 胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。试验7、血管抑制剂及血管抑制剂增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X 105个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生 长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。血管抑制剂增效剂经瘤内 注射，血管抑制剂经腹腔给药。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，用肿 瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表4)。表4 以上结果表明，所用血管抑制剂(反应停、雷诺胺、司马斯尼、达萨替尼)及血管抑 制剂增效剂-拓扑酶抑制剂(喜树硷)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显 的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。试验8、血管抑制剂和血管抑制剂增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X 105个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生 长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。缓释植入剂均经瘤内放 置。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治 疗效果。结果表明，所用血管抑制剂(羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素)及血管抑 制剂增效剂_羟基喜树硷在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用， 当联合应用时可表现出显著的增效作用。试验9、血管抑制剂和血管抑制剂增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用按试验7所述方法测定血管抑制剂增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用，结果表明 选自吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、 血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那 替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马的血管抑制剂能显著增强喜树硷、羟基喜 树硷、勒托替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、罗多比星、 流柔比星、佐柔比星、甲基苄胼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺或替莫唑胺的抑瘤效果，增效作 用在 66-84% (P < 0.01)。试验10、血管抑制剂和血管抑制剂增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用按试验7所述方法测定血管抑制剂增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用，结果表明 选自吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、 血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那 替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马的血管抑制剂能显著增强甲基苄胼、米托 唑胺、4-羧基替莫唑胺或替莫唑胺的抑瘤效果，增效作用在62-82% (P < 0. 01)。试验11、血管抑制剂增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用按试验7所述方法测定血管抑制剂增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用，结果表明 选自喜树硷、羟基喜树硷、9-硝基喜树硷、鬼白霉素、三羟基异黄酮、勒托替康、拓扑替康、依 力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羟柔红霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、依索比星、罗 多比星、流柔比星或佐柔比星血管抑制剂增效剂能显著增强甲基苄胼、米托唑胺、4-羧基替 莫唑胺或替莫唑胺的抑瘤效果，增效作用在40-80% (P < 0. 01)。试验12、不同分子量聚乳酸制成的吉非替尼缓释植入剂的体内释放比较以大白鼠为试验对象，分组(3只/组)并于皮下给予含不同分子量(MW)的聚乳 酸(PLA)承载的等量吉非替尼缓释植入剂。然后分别于1、3、7、14、21、28和35天测药物于植入剂内的剩余量，进而得出其体内释放速度(％)。结果表明，分子量为 20000 的释放为:1 天(8% )、3(28% ),7(56% ),14(82% )、21 (90)、28 (94)和 35(98% )0比较不同分子量聚乳酸制成的吉非替尼缓释植入剂的体内释放发现，随分子量 增加而变慢，以第7天为例，与全身给药组相比，细菌抑制率随聚乳酸分子量增加而提高， 依次为 68% (MW 5000) ,66% (MW 15000) ,54% (MW -.25000) ,50% (MW 40000)和 48 (MW 60000)。同样的结果还见于用聚乳酸为辅料制成的厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替 尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、 司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马缓释 剂。特别注意的是，本发明的缓释剂，特别是缓释注射剂操作简单方便、重复性好。不 仅疗效好，毒副作用小。不同的药物包装与不同的生物降解高分子的是要特性不同。进一步的研究发现， 最适宜于本发明药物缓释的缓释辅料为外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单 甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚 乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸 共聚物、聚(芥酸二聚体_癸二酸)、聚(富马酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳 酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、 明胶、白蛋白胶之一或其组合；最适宜的助悬剂为甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维 素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温 40、土温80之一或其组合。总之，所用血管抑制剂及各种血管抑制剂增效剂单独应用时对多种肿瘤细胞生长 均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。因此，本发明所述的的有效 成分为任意一种(或一种以上)血管抑制剂和/或任意一种(或一种以上)血管抑制剂增 效剂。含有以上有效成分的药物可制成缓释微球，进而制成缓释注射剂和植入剂，其中以与 含助悬剂的特殊溶媒组合形成的混悬注射剂为优选。缓释注射剂或缓释植入剂还可通过以下实施方式得以进一步说明。上述实施例及 以下实施例只是对本发明作进一步说明，并非对其内容和使用作任何限制。
具体实施例方式实施例1.将80mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)葵二酸(SA)为20 80)共聚物 放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg吉非替尼和10mg喜树硷，重 新摇勻后用喷雾干燥法制备含10%吉非替尼和10%喜树硷的注射用微球。然后将微球 悬浮于含15%甘露醇的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。注射剂的黏度为 200cp-650cp(20°C _30°C时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为20-30天，在 小鼠皮下的释药时间为30-40天左右。实施例2.加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分 及其重量百分比为
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(a) 2-40 %的喜树硷、羟基喜树硷、9_硝基喜树硷、鬼白霉素、三羟基异黄酮、勒托 替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羟柔红霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托 比星、依索比星、罗多比星、流柔比星或佐柔比星； (b) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马；或(c) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与2-40%的喜树硷、羟 基喜树硷、勒托替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、罗多 比星、流柔比星或佐柔比星的组合。所用的辅料为外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/ 聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端 羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物；缓释注射剂的黏度为10Cp-650Cp(20°C -30°C 时)。实施例3.将70mg分子量峰值为25000的聚乳酸(PLGA，75 25)放入容器中，加100毫升二 氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg厄洛替尼和15mg羟基喜树硷，重新摇勻后真空干燥去除有 机溶剂。将干燥后的含药固体组合物冷冻粉碎制成含15%厄洛替尼和15%羟基喜树硷的 微粉，然后悬浮于含1. 5%羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。 注射剂的黏度为300cp-650cp (20°C _30°C时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时 间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为30-35天左右。实施例4加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分 及其重量百分比为(a) 2-40%的喜树硷、羟基喜树硷、9-硝基喜树硷、鬼白霉素、三羟基异黄酮、勒托 替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羟柔红霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托 比星、依索比星、罗多比星、流柔比星或佐柔比星；(b) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马；或(c) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与2-40%的喜树硷、羟 基喜树硷、勒托替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、罗多 比星、流柔比星或佐柔比星的组合。实施例5.将70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解 混勻后，加入20毫克替尼泊甙和10毫克拉帕替尼，重新摇勻后用喷雾干燥法制备含20%替尼泊甙和10%拉帕替尼的注射用微球。然后将微球悬浮于含5-15%山梨醇的注射液中，制 得相应的混悬型缓释注射剂。注射剂的黏度为200Cp-600Cp(20°C-3(rC时)。该缓释注射 剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。实施例6.加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分 为(a) 2-40%的喜树硷、羟基喜树硷、9-硝基喜树硷、鬼白霉素、三羟基异黄酮、勒托 替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羟柔红霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托 比星、依索比星、罗多比星、流柔比星或佐柔比星；(b) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马；或(c) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与2-40%的喜树硷、羟 基喜树硷、勒托替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、罗多 比星、流柔比星或佐柔比星的组合。实施例7.将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)葵二酸(SA)为20 80)共聚物放 入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg培立替尼和10mg米托唑胺，重新摇 勻后用喷雾干燥法制备含20%培立替尼与10%米托唑胺的注射用微球。然后将微球悬浮 于含1. 5%羧甲基纤维素钠和0. 5%吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。 注射剂的黏度为500cp-800cp (20°C _30°C时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时 间为15-25天，在小鼠皮下的释药时间为20-35天左右。实施例8.加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分 为(a)2_40%的甲基苄胼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺或替莫唑胺；或(b) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与2-40%的甲基苄胼、 米托唑胺、4-羧基替莫唑胺或替莫唑胺的组合。实施例9将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)葵二酸(SA)为20 80)共聚物放 入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg羟基喜树硷和10mg米托唑胺，重新 摇勻后用喷雾干燥法制备含20%羟基喜树硷和10%米托唑胺的注射用微球。然后将微球 悬浮于含1. 5%羧甲基纤维素钠和15%山梨醇和0. 2%吐温80的生理盐水中，制得相应的 混悬型缓释注射剂。注射剂的黏度为500Cp-700Cp(20°C-3(rC时)。该缓释注射剂在体外 生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例10加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为5-30%的喜树硷、羟基喜树硷、9-硝基喜树硷、鬼白霉素、三羟基异黄酮、勒托替 康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羟柔红霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托比 星、依索比星、罗多比星、流柔比星或佐柔比星与5-30%的甲基苄胼、米托唑胺、4-羧基替 莫唑胺或替莫唑胺的组合。实施例11将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)葵二酸(SA)为20 80)共聚物放 入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入IOmg甲基苄胼和20mg喜树碱，重新摇勻 后用喷雾干燥法制备含10%甲基苄胼和20%喜树碱的注射用微球。然后将微球经压片法 制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠 皮下的释药时间为30-40天左右。实施例12加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成 分为 10-30 %的喜树硷、羟基喜树硷、9-硝基喜树硷、鬼白霉素、三羟基异黄酮、勒托替 康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羟柔红霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托比 星、依索比星、罗多比星、流柔比星或佐柔比星与10-30%的甲基苄胼、米托唑胺、4-羧基替 莫唑胺或替莫唑胺的组合。实施例13将70mg分子量峰值为35000的聚乳酸(PLGA，50 50)放入容器中，加100毫升 二氯甲烷，溶解混勻后，加入IOmg依托泊甙和20mg米托唑胺，重新摇勻后用喷雾干燥法制 备含10%依托泊甙和20%米托唑胺的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释 植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间 为35-50天左右。实施例14加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效 成分为15%的喜树硷、羟基喜树硷、9-硝基喜树硷、鬼白霉素、三羟基异黄酮、勒托替康、 拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羟柔红霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、 依索比星、罗多比星、流柔比星或佐柔比星与15%的甲基苄胼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺 或替莫唑胺的组合。实施例15加工成缓释剂的方法步骤与实施例1-14相同，但所不同的是所用的缓释辅料为 下列之一或其组合；a)聚乳酸，分子量峰值为 10000-30000、300000-60000、60000-100000 或 100000-150000 ；b)聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例 为 50-95 50-50，分子量峰值为 10000-30000、300000-60000、60000-100000 或100000-150000 ；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；d)聚苯丙生，对羧苯基丙烷葵二酸为10 90,20 80,30 70,40 60、 50 50 或 60 40 ；e)双脂肪酸与癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚体_癸二酸)；g)聚(富马酸-癸二酸)；h)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲 基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸 或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。实施例16加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-15相同，但所不同的是所用的助悬剂 分别为下列之一或其组合a)0.5-3.0%羧甲基纤维素(钠)；b) 5-15% 甘露醇；c) 5-15% 山梨醇；d)0. 1-1. 5%表面活性物质；e)0. 1-0. 5% 吐温 20 ；f)(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0. 5-5%羧甲基纤维素钠 +0. 1-0. 5%土温 80 ；h) 5-20%甘露醇 +0. 1-0. 5%土温 80 ；或i)0. 5-5%羧甲基纤维素钠+5-20%山梨醇+0. 1-0. 5%土温80。实施例17加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-15相同，但所不同的是所含抗癌有效 成分为(a) 2-40 %的喜树硷、羟基喜树硷、9_硝基喜树硷、鬼白霉素、三羟基异黄酮、勒托 替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羟柔红霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托 比星、依索比星、罗多比星、流柔比星或佐柔比星；(b) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马；(c) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与2-40%的喜树硷、羟 基喜树硷、勒托替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、罗多 比星、流柔比星或佐柔比星的组合；(d)2_40%的甲基苄胼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺或替莫唑胺；(e) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与2-40%的甲基苄胼、 米托唑胺、4-羧基替莫唑胺或替莫唑胺的组合；或(f) 2-40%的喜树硷、羟基喜树硷、9-硝基喜树硷、鬼白霉素、三羟基异黄酮、勒托 替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羟柔红霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托 比星、依索比星、罗多比星、流柔比星或佐柔比星与2-40%的甲基苄胼、米托唑胺、4-羧基 替莫唑胺或替莫唑胺的组合。以上实施例仅用于说明，而并非局限本发明的应用。本发明所公开和保护的内容见权利要求。
权利要求
一种含血管抑制剂和四嗪类化合物的缓释注射剂，由以下成分组成抗癌有效成分为20％培立替尼和10％米托唑胺，缓释辅料为70％聚苯丙生(对羧苯基丙烷∶癸二酸为20∶80)共聚物，助悬剂为含1.5％羧甲基纤维素钠和0.5％吐温80的生理盐水。
全文摘要
一种含血管抑制剂和其增效剂的缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成。其中缓释微球包括抗癌有效成分和缓释辅料，溶媒为含助悬剂的特殊溶媒。抗癌有效成分为血管内皮抑素、厄洛替尼、拉帕替尼、培立替尼等血管抑制剂和/或选自拓扑酶抑制剂和/或四嗪类化合物的血管抑制剂增效剂；缓释辅料选自聚苯丙生、癸二酸共聚物、EVAc、外消旋聚乳酸及其共聚物、单甲基聚乙二醇及其共聚物、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物之一或其组合；助悬剂黏度为100cp-3000cp，选自羧甲基纤维素钠等。缓释微球还可制成缓释植入剂，用于肿瘤内或瘤周注射或放置，能于局部释药达约40天左右，因此，可单独或与化疗药物和/或放疗等非手术疗法联合应用。
文档编号A61K45/08GK101874803SQ200910301860
公开日2010年11月3日 申请日期2006年6月6日 优先权日2006年6月6日
发明者俞建江, 孔庆忠, 张红军 申请人:山东蓝金生物工程有限公司;孔庆忠
技术领域：
本发明涉及一种含血管抑制剂和/或其增效剂的缓释注射剂及其制备方法，属于 药物技术领域。
背景技术：
作为一种常用的化疗药物，血管抑制剂已广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，而且 作用效果较为明显。然而，其出人意料的神经毒性极大地限制了该药的应用。肿瘤间质中的 血管、结缔组织、基质蛋白、纤维蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必 不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提 等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000 年)(Netti PA, Cancer Res. 2000，60 (9) :2497_503))。由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间 质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，常规化 疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度，参见孔庆忠等“瘤内放置顺钼加系统卡莫司汀治疗大 鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol. 1998 0ct;69(2) :76-82)，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。药物局部应用可能在某种 程度上解决药物浓度的问题(中国专利)，然而药物植入等手术操作较复杂，创伤性大，除 易导致出血、感染、免疫力降低等各种并发症外，还可引起或加速肿瘤的扩散与转移。除此 之外，手术前后本身的准备及昂贵的费用常常影响其有效的实施。另外，许多肿瘤细胞内的DNA修复功能在化疗之后明显增加。后者常导致肿瘤细 胞对抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可 促进其浸润性生长”(参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及 体外浸润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(Liang Y，etal.，Int J Cancer. 2004 ；111(4) :484_93))。因此，便于在肿瘤局部维持高的药物浓度以及增加肿瘤细胞对药物的敏感程度的 制剂和方法便成为一个重要研究课题。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种含血管抑制剂和其增效剂的缓释注射剂。血管抑制剂作为一种新的抗癌药物，国外主要用于治疗肠癌、肝癌等实体肿瘤。然 而在应用过程中明显的全身毒性极大地限制了该药的应用。本发明发现，有的药物与血管抑制剂合用可使其抗癌作用相互加强，以下将能使 血管抑制剂抗癌作用相互增加的药物称之为血管抑制剂增效剂；除此之外，将血管抑制剂 或血管抑制剂与其增效剂的组合物制成抗癌药物缓释剂(主要为缓释注射剂和缓释植入 剂)不仅能够极大地提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度、降低 药物对正常组织的毒性，还能够极大方便药物注射、减少手术操作的并发症、降低病人的费用。以上意外发现构成本发明的主要内容。本发明抗癌药物缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该抗癌缓释注射 剂由以下成分组成缓释微粒，由重量百分比如下的成分组成
生物有效成分缓释辅料助悬剂
0. 5-60% 41-99. 9% 0. 0-30%溶媒，分为普通溶媒和特殊溶媒。其中，普通溶媒包括蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲 液；特殊溶媒为含助悬剂的普通溶媒，助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、 丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。 当缓释微粒(A)中的助悬剂为“0”时，溶媒⑶为特殊溶媒。本发明所述之缓释微粒由药用有效成分与缓释辅料和/或助悬剂组成，其中，有 效成分可为血管抑制剂和/或血管抑制剂增效剂，而血管抑制剂增效剂选自拓扑酶抑制剂 和/或四嗪类药物。有效成分在药物缓释微球中的重量百分比为0. 5% -60%，以2% -40%为佳，以 5% -30%为最佳。缓释辅料粘度范围IV(dl/g)为0. 1 0.8，选自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消 旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、单甲基聚 乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚 乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-C00H)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物 (PLGA-C00H)、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体癸二酸) [P(EAD-SA)]、聚(富马酸癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸 (PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、聚对二氧环已酮(PD0)、聚三亚甲基碳酸酯 (PTMC)、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶、蛋白胶之一或其组合; 助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面 活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。血管抑制剂选自下列之一或组合吉非替尼(Gefitinib，又称4-喹唑啉唑酮 胺，N-(3-氯-4-氟代苯基)_7_甲氧基-6-[3-4-吗啉]丙氧基)[4-Quinazolinamine, N- (3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-4-morpholin]propoxy]、 厄 洛 替尼(4-喹唑啉唑酮胺，N-(3-乙炔基)-6，7_双(2-甲氧基乙基)_ 一氢氯化物 [4-Quinazolinamine，N-(3-ethynylphenyl)_6，7-bis(2-methoxyethoxy)-monohy drochlo ride, Tarceva, 0SI-774, erlotinib, CP-358774, 0SI-774, R-1415], ( ^ ),4-(4-(((lR)-l-苯乙基)氨基)-lH-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基)(Phenol, 4-(4-(((lR)-l-phenylethyl)amino)-lH-pyrrolo(2,3-d)pyrimidine-6-yl)-, PKI-166、CGP-59326、CGP-59326B、CGP-62706、CGP-74321、CGP-75166、CGP-76627)、拉 帕替尼(4-喹唑啉唑酮胺，N-[3-氯-4-[(3-氟代)甲氧基乙基]-6-[5-[[2-[硫甲 基]乙基]呋喃-2-基]]双(4-甲苯基硫酸盐)单水化合物][4-Quinazolinamine， N-[3-chloro_4-[(3-fluorobenzyl)methoxyphenyl]-6-[5-[[[2~[methylsulfonyl]ethyl]amino]methyl]furan-2-yl]]bis(4~methy1benzenesulfonate)monohydrate、 lapatinib ditosylate、GW-2016、GW-572016、GW-572016F]、伏他拉尼(N_(4_ 氯苯 基)-4-(吡啶-4-甲基)临苯二亚甲基-1-胺(N- (4-chlorophenyl) ~4~ (pyridin-4-ylm ethyl)phtalazin-l-amine、vatalanib、PTK-787、PTK/ZK、Schering VEGF-TK1、Schering AG、ZK-222584))、培立替尼((2E) _N_ [4- [ (3-氯_4_氟代苯基)胺]-3-氰_7_乙氧喹 啉-6-基]-4-( 二甲胺基)并-2-酰胺((2E)-N-[4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)ami no]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]~4~(dimethy 1amino)but_2_enamide、EKB~569> pelitinib)、羧基氨基三唑(carboxyamidotriazole, CAT)、反应停(thalidomide,沙禾丨J 度胺)、雷诺胺(linomide, inhibitors of integrin)、血管抑素(angiostatin)、内皮抑 素(endostatin)、血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂、血管内皮抑素(endostar，恩 度)、甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate，又名格列卫，Glivec)、4_[ (4-甲基-1-哌 嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)_2_嘧啶]氨基]苯基]_苯胺甲磺酸盐 (4-((Methyl-l-piperazinyl)methyl)_N_[4-methyl_3-[[4_(3-pyridinyl)-2-pyrimid inyl]amino]-phenyl]benzamide me thane sulfonate, ST I 571, CGP-57148B, STI-571A, CGP 57148)、5-[5-氟-2-氧-1,2- 二 氢吲哚 _(3Z)_ 亚甲基]_2，4_ 二甲基-1H-吡 咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺(5-[5-Fluoro-2-oxo-l，2-dihydroindol-(3Z)-yli denemethyl]-2,4-dimethyl-lH-pyrrole-3 carboxylic Acid(2-Diethylaminoethyl) amide, Sutent, SU11248, SU011248)、3，3-二氯-5_(4_ 甲基磺酰基吡啶)_2_ 吲哚满酮 (3，3-Dichloro_5-(4-methyl piperidinosulfonyl)-2-indolinone, DCM)、3-[l_(3H_ 咪 唑-4-yl)-甲_(Z)_亚内翁-5-甲氧-1，3-二氢-吲哚-2-吲哚满酮(3-[l-(3H_imidazo l-4-yl)-meth-(Z)-ylidene]-5-methoxy-l, 3-dihydro-indol-2_one, SU9516, SU 95 18)、 1H-吡咯-3-丙酸，2-[(l，2-二氢-2-氧-3H-吲哚-3-亚基)甲基]_4_甲基(SU6663, SU-5402,lH-Pyrro1e-3-propanoic acid,2_[ (1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene) methyl]-4-methyl)、2H_ 吲哚-2-吲哚满酮(2H-Indol-2_one)、司马斯尼(3-((4，5- 二甲 基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-1，3- 二氢-[CAS] (3- ((4，5-dimethyl-lH-pyrrol-2-yl) methylene)-l,3-dihydro-[CAS], SU5614, semaxanib, SU-011271, SU-011606, SU-11612))、吡咯内酯吲哚满酮(pyrrolyllactone indolinones, SU6577)、内酰胺吲 哚满酮(pyrrolyllactamindolinones，SU6597)、3_(4-二甲胺基-萘亚甲基-1-亚甲 基)-1，3_ 二氢-吲哚-2-吲哚满酮(3-(4-Dimethylamino-naphthalen-l-ylmethylen e)-l,3-dihydro-indol-2-one, MAZ51)、1，3- 二氢-5，6- 二 甲氧基 _3_[ (4-羟苯基)亚 甲基]-2H-吲哚-2-吲哚满酮(l，3-dihydro-5，6-dimethoxy-3-[(4-hydroxyphenyl) methylene]-2H-indol-2-indolinone, RPI_1)、3_[5_ 甲 ^ ~2~ (2~ ft -1,2- 二 氢-吲哚-3-基)-lH-吡咯-3-甲基]-丙酸(3-[5-methyl-2-(2-oxo-l，2-dih ydro-indo1-3-y1idenemethyl)-lH-pyrrol-3-yl]-proprionic acid, SU10944)、 5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚甲基)甲基]_N-(2_( 二乙胺基)乙 基-1H-吡咯-3-羧酰胺(5-[(Z)-(5-chloro-2-oxo-l，2-dihydro-3H-indol-3-ylidene) methyl]_N_[2~(diethylamino)ethyl]~2,4-dimethyl-lH-pyrrole-3-carboxamide, SU11652)、5-[(Z)-(5-氟-2-氧 _1，2_ 二 氢 _3H_ 吲哚-3-亚基)甲基]_2，4_ 二 甲 基-N- (2-吡咯烷基-1-乙基)-lH-吡咯-3-羧酰胺(5- [ (Z) - (5-f luoro-2-oxo-l,2-dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-N-(2-pyrrolidin-l-ylethy l)-lH-pyrrole-3-carboxamide), SUl1654)、5-[(Z) -(5-氯-2-氧-1，2- 二 氢-3H-吲 哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1Η-吡咯-3-羧酰胺 ((5-[(Z) -(5-chIoro-2-oxo-l，2-dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimeth yl-N-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)-lH-pyrrole-3-carboxamide)， SUl1655)、3_[[3_ 苯 基-4 (3H)-喹唑啉酮-2-甲基]巯基乙酸]亚胼基]-1H-2-吲哚满酮(3-[[(3-phenyl-4(3
H)-quinazolinone-2-yl)mercaptoacetyl]hydrazono] -ΙΗ-2-indolinones, SUl 165)、3-二 (4-甲氧苯基)亚甲基-2-吲哚满酮(3-bis(4-methoxyphenyl)methylene-2-indolinone， TAS-301)、3-[4-甲酰基哌嗪 _4yl]_ 亚苄基]-2-吲哚满酮(3-[4-(l-formylpiperazin_4y
I)-benzylidenyl]-2-indolinone，SU4984)、3_([5_咪唑]2，1-亚甲基噻唑)-2-吲哚满酮 (3-(5-imidazo)2,1-blthiazolylmethylene)-2-indolinone, IBMI)、3_1 (2，6- 二 甲基咪 唑[2，l-Bj-__-5-yl]亚甲基-5-甲氧基 _2_ 吲哚满酮(3-1 (2，6-dimethylimidazo [2， l-bJ-thiazol-5-yl]methylenel-5-methoxy-2-indolinone, DMMI, SU9518]> 味唾[2， Ι-b]亚甲基噻唑-2-吲哚满酮(Imidazo[2，l-b]thiazolylmethylene-2-indolinones， ITI)、亚甲基吲哚-2-吲哚满酮(indolylmethylene-2-indolinones, IMI)、(2-氯吲哚) 亚甲基-2-吲哚满酮(2-chloroindolyl)methylene-2-indolinone，CMI)、亚芳基 2-吲 哚满酮(arylidene2-indolinone，AI)、1，3-二氢-5，6-二 甲氧基-3-[(4-羟苯基)亚 甲基]-2H-吲哚-2-吲哚满酮(l，3-dihydro-5，6-dimethoxy-3-[(4-hydroxyphenyl) methylene]-2H-indol-2-one)，cpd 1)、3_(4_ 二甲胺基-亚苄基)_2_ 吲哚满酮(3-(4_d imethylamino-benzylidenyl)-2-indolinone, DMBI)、5_ 氯-3-亚甲基吡啶-2-吲哚满酮 (5-chloro-3-pyridylmethylene-2-indolinone, cpMI)、3，3- 二甲基吡啶-1-苯基-2- 口引 哚满酮(3,3-dipyridylmethyl-l-phenyl-2-indolinone, DPMPI)和 E_3_(2-氯-3-亚 甲基吲哚)1，3- 二氢吲哚-2-吲哚满酮(E-3- (2-chloro-3-indolyl methylene) 1，
3-dihydroindol-2-indolinone,CIDI)、达萨替尼(dasatinib)、阿瓦斯丁(avastin)、卡那 替尼(canertinib)、索拉非尼(sorafenib)、苏尼替尼(sunitinib、sutent、SU11248)、特奥 斯塔(Telcyta)、帕尼托马(panitumumab)。以上血管抑制剂还包括它们的盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸 盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。上述血管抑制剂以吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨 基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、4-[(4_甲 基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2_嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺 酸盐、5-[5_氟-2-氧-1,2- 二氢吲哚-(3Z)-亚甲基]-2,4- 二甲基-IH-吡咯-3-羧酸 (2- 二乙氨乙基)酰胺、3，3- 二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-吲哚满酮、3-[1-(3Η-咪 唑-4-yl)-甲-(Z)-亚内翁-5-甲氧-1，3-二氢-吲哚-2-吲哚满酮、IH-吡咯-3-丙 酸，2-[ (1，2- 二氢-2-氧-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-吲哚满酮、司 马斯尼、吡咯内酯吲哚满酮、内酰胺吲哚满酮、3-(4_ 二甲胺基萘亚甲基-1-亚甲基)-1， 3- 二氢吲哚-2-吲哚满酮、1，3- 二氢-5,6- 二甲氧基-3-[(4-羟苯基)亚甲基]-2H-吲 哚-2-吲哚满酮、3-[5_甲基-2-(2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-基)-IH-吡咯-3-甲基]丙 酸、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚甲基)甲基]-N-(2-( 二乙胺基)乙基-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[ (Z) - (5-氟-2-氧-1，2- 二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]_2， 4- 二甲基-N- (2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、5- [ (Z) - (5-氯-2-氧-1，2- 二 氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4- 二甲基-N-(2-吡咯烷基乙基)_1H_吡咯-3-羧 酰胺、3_[[3_苯基-4(3H)_喹唑啉酮-2-甲基]巯基乙酸]亚胼基]-1H-2-吲哚满酮、 3-二(4-甲氧苯基)亚甲基-2-吲哚满酮、3-[4_甲酰基哌嗪-4yl]_亚苄基]-2-吲哚 满酮、3- ([5-咪唑]2，1-亚甲基噻唑)-2-吲哚满酮、3-1 (2，6- 二甲基咪唑[2，1_Bj-噻 唑-5-yl]亚甲基-5-甲氧基-2-吲哚满酮、咪唑[2，l-b]亚甲基噻唑-2-吲哚满酮、亚 甲基吲哚-2-吲哚满酮、(2-氯吲哚)亚甲基-2-吲哚满酮、亚芳基2-吲哚满酮、1，3_ 二 氢-5，6- 二甲氧基-3- [ (4-羟苯基)亚甲基]-2H-吲哚-2-吲哚满酮、3- (4- 二甲胺基亚苄 基)-2_吲哚满酮、5-氯-3-亚甲基吡啶-2-吲哚满酮、3，3- 二甲基吡啶-1-苯基-2-吲哚 满酮或E-3-(2-氯-3-亚甲基吲哚)1，3- 二氢吲哚-2-吲哚满酮、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡 那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马为优选。上述血管抑制剂可单选或多选，以吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立 替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替 尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马为 最优选上述血管抑制剂在缓释剂中所占的重量百分比因具体情况而定，可为 0. 1% -50%，以 -40%为佳，5% -30%为最佳。拓扑酶抑制剂选自下列之一或组合喜树硷(camptothecin，CPT)、喜树硷的衍生 物、勒托替康(Lurtotecan)、拓扑替康(10-hydroxy-9-dimethylaminomethyl-(S)-campto thecin, topotecan)、依力替康(irinotecan, IRT)、9_ 硝基喜树脸(9-nitrocamptothecin， 9NC)、7-乙基-10-羟基-喜树硷(7-ethyl-10-hydroxy-camptothecin, SN-38)、 7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1_哌啶子基]羰基喜树硷(7-ethyl-10-[4-(l-py peridino)-1-piperidino]carbonyloxycamptothecin, CPT-11)>10-轻 基-喜 树 脸 (10-Hydroxycamptothecin, HCPT)、同(Homocamptothecins) > M ￥ — flW 硷(10,11-methylenedioxy, MD-CPT)、(RS)-亚甲二氧基喜树脸(10，ll-MD-20 (RS)-CPT)、 (S)-亚甲二氧基喜树硷甘氨酸酯(10，ll-MD-20 (S) -cpT-glycinate ester (Gly) HC1)、 9_ 氨基 _(S)_ 亚甲二 氧基喜树硷甘氨酸酯(9-amino-10, ll-MD-20 (S)-CPT-Gly)、 N_[2_( 二 甲基氨基)乙基]呀啶-4-羧酰胺(N-[2-(dimethylamin0) ethyl] acridine-4-carboxamide, DACA)及其5或7位取代的衍生物、鬼臼霉素 (podophyllotoxin)、依托泊试(Etoposide, epipodophyllotoxins,鬼白乙又试、足叶乙 甙、VP-16)、替尼泊甙(Teniposide、鬼臼噻吩甙、VM-26)、鬼臼酸、鬼臼毒素、三羟基异黄酮 (Genistein)、14-羟柔红霉素、氨柔比星(Amrubicin)、艾柔比星(4，- (acridinylamino) methansulfon-m-anisidide (amsacrine, m-AMSA)) >4-去甲氧道诺红菌素(4-demeth oxydaunorubicin)、地托比星、7_0_ 甲基诺加 _4，_ 表阿霉素(7-o-methylnogallol-4，-印 iadriamycin)、依索比星(Esorubicin)、卡柔比星、伊达比星(idarubicin，IDA)、罗多比星、 流柔比星(Leurubicin)、美多比星、奈莫柔比星(Nemorubicin)、多柔比星、戊柔比星(N-三 氟毒素-14-戊酸盐，N-trifluoroacetyladriamycin-14-valerate, AD 32, valrubicin)、 2-[4-(7-氯-2-喹喔啉基氧苯氧基]-丙酸((2-[4-(7-chloro-2_quinoxalinyloxyphenoxy]-propionic acid, XK469)、佐柔比星(Zorubicin)、N_ (2-氯乙烷)_N_ 亚硝基脲基柔红 霉素(N-(2-Chloroethyl)-N-nitrosoureidodaunorubicin，AD 312)、吡唑[l，5_a]吲哚衍 生物，如，但不限于，GS-2，-3，-4，GS-5 ；二氧代哌嗪衍生物，如，但不限于，(+)_1，2_双(3， 5- 二氧代哌嗪基)丙烷((+) -1，2-bis (3，5-dioxopiperazinyl-l-yl) propane, ICRF-187)、 间-2，3-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷(meso-2, 3-bis (3, 5-dioxopiperazine-l-yl) butane, ICRF-193)、双二氧代哌嗪(bisdioxopiperazine)；苏拉明(Suramin)，脱氧鸟苷 (Deoxyguanosine),石胆酸(lithocholic acid, LCA)或叠氮化钠(sodium azide)。在上述拓扑酶抑制剂中，以喜树硷、羟基喜树硷、9-硝基喜树硷、鬼白霉素、三羟基 异黄酮、勒托替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羟柔红霉素、氨柔比星、艾 柔比星、地托比星、依索比星、罗多比星、流柔比星或佐柔比星为优选。拓扑酶抑制剂在组合物中所占的比例因具体情况而定，一般而言，可从 0. 01% -50%，以-40%为佳，以5% -30%为最佳。均为重量百分比。四嗪类化合物选自下列之一或组合咪唑并四嗪(imidazotetrazine)、咪唑 并哌嗪(imidazopyrazine)、1H-咪唑并[b]哌嗪(lH-imidazo [b]pyrazine)、咪唑并吡 啶(imidazopyridine)、lH-咪唑并[l，2_a]吡啶(lH-imidazo [1，2_a]pyridinum)、甲基 苄胼(procarbazine, PCB)、米托唑胺(mitozolomide，MTZ)、替莫唑胺(Temozolomideor 8-Carbamoyl-3-methylimidazo[5,l_d]-1,2,3,5-tetrazin_4(3H)-one or NSC362856))、 4_ 羧基替莫唑胺[4—carbonyl]temozolomide]、3_N_ 甲基替莫唑胺[3-N_methyl] temozolomide)、吡咯[2，l_d] [1，2，3，5]四嗪 _4 (3H)-替莫唑胺(Pyrrolo [2，l_d] [1，2， 3, 5] tetrazine-4 (3H) -ones)、吡咯[2，l_d] [1,2,3,5]四嗪 10a-o (Pyrrolo [2, l_d] [1,2, 3,5]tetrazinones 10a_o)、5_ (3_N_ 甲基三氮-1-基)咪唑并 _4_ 羧酰胺(MTIC，5_(3_ N-methyltriazen-l-yl) -imidazole-4-carboxamide)、8_ 石宵基 _3_ 甲基—苯并—1，2，3， 5-四氮杂卓-4-替莫唑胺(8-111廿0-3-1116让71-卜61^0-1，2，3，5吋6^^2印111-4(311)-0116， NIME) ,3,5- 二甲基-吡啶并-1,2,3,5-四氮杂卓 ~4~ 替莫唑胺(3，5-dimethyl-pyrido-l, 2,3,5-tetrazepin-4-one, PYRZ)或 3_(2_ 氯乙烷)_N，N 二甲基-4-氧-3，4-二氢咪唑 [5，l-d]-l，2，3，5-四嗪-8-羧酰胺(3-(2-chloroethyl)-N，N-dimethyl-4-oxo_3，4-便 dihydroimidazo[5,l_d]-1,2,3,5-tetrazine-8-carboxamide, CD0DTC)。上述四嗪类化合物中以咪唑并甲基苄胼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺或替莫唑胺 为优选。四嗪类化合物在缓释剂中所占的比例因具体情况而定，一般而言，可从 0. 01% -55%，以-40%为佳，以5% -30%为最佳。均为重量百分比。抗癌有效成分主要为血管抑制剂和/或其增效剂。当药物缓释微球中的抗癌药物 仅为血管抑制剂或血管抑制剂增效剂时，抗癌缓释注射剂主要用于增加其它途径应用的血 管抑制剂或血管抑制剂增效剂的作用效果，或用于对放疗或其它疗法的增效。当药物缓释 微球中的抗癌药物仅为血管抑制剂或其增效剂时，抗癌缓释注射剂的应用及增效方式为(1)含血管抑制剂的缓释注射剂局部注射，血管抑制剂增效剂其他途径应用；(2)局部注射含血管抑制剂增效剂的缓释注射剂，其他途径应用血管抑制剂；(3)局部注射含血管抑制剂的缓释注射剂与含血管抑制剂增效剂的缓释注射剂； 或
(4)局部注射含血管抑制剂和增效剂的缓释注射剂。局部应用的抗癌缓释注射剂还用于对放疗或其它疗法的增效。其他途径指，但，不 限于，动脉、静脉、腹腔、皮下、腔内给药。抗癌药物在药物缓释微球中的重量百分比为0. 5% -60%，以2% -40%为佳，以 5%-30%为最佳。血管抑制剂和血管抑制剂增效剂的重量比为1-9 1到1 1-9，以 1-2 1为优选。本发明抗癌缓释注射剂微球中的抗癌有效成分优选如下，均为重量百分比(a) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马；(b) 2-40%的喜树硷、羟基喜树硷、9-硝基喜树硷、鬼白霉素、三羟基异黄酮、勒托 替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羟柔红霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托 比星、依索比星、罗多比星、流柔比星或佐柔比星；(c) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与2-40%的喜树硷、羟 基喜树硷、勒托替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、罗多 比星、流柔比星或佐柔比星的组合；(d)2_40%的甲基苄胼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺或替莫唑胺；(e) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与2-40%的甲基苄胼、 米托唑胺、4-羧基替莫唑胺或替莫唑胺的组合；或(f) 2-40%的喜树硷、羟基喜树硷、9-硝基喜树硷、鬼白霉素、三羟基异黄酮、勒托 替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羟柔红霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托 比星、依索比星、罗多比星、流柔比星或佐柔比星与2-40%的甲基苄胼、米托唑胺、4-羧基 替莫唑胺或替莫唑胺的组合。缓释辅料为生物可容性、可(或非)降解多聚物，优选外消旋聚乳酸、外消旋聚乳 酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇 /聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙 生、双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚体_癸二酸)、聚(富马酸-癸二酸)、乙烯乙 酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、 透明质酸、胶原蛋白、明胶和蛋白胶之一或其组合。其在药物缓释微球中的重量百分比为 41-99. 9%。本发明缓释微球中缓释辅料及其重量百分比最优选如下(1)55-90% 的 PLA ；(2)50_90%&PLGA;(3) 50-85 % 的聚苯丙生；(4) 55-90 %的双脂肪酸与癸二酸共聚物；
(5) 55-90% 的 EVAc ；(6)40-95%的木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋 胶；或(7) 40-95 %的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚
乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧 基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚 乳酸或葵二酸的高分子多聚物的 混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羟基羧酸 的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羟基羧酸的共混 比例是10/90-90/10 (重量)，最好是25/75-75/25 (重量)。共混的方法是任意的。乙醇 酸和羟基羧酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物 是聚苯丙生[聚(1，3_ 二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、双脂肪酸-癸 二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚体-癸二酸KP(EAD-SA)]和聚(富马酸-癸二 酸)[P(FA-SA)]等。对羧苯氧基丙烷(p-CPP)与癸二酸共聚时的含量分别为重量百分比 10-60%和20-90%，共混重量比是10-40 50-90，最好是重量比15-30 65-85。聚乳酸的分子量峰值可为，但不限于，5000-100，000，但以20，000-60，000为优 选，以5，000-30，000为最优选；聚乙醇酸的分子量可为，但不限于，5000-100，000，但以 5，000-50, 000为优选，以10，000-30, 000为最优选；以上聚羟基酸可单选或多选。当单选 时，以聚乳酸(PLA)或羟基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)为优选，共聚物的分子量可为， 但不限于，5000-100，000，但以20，000-60，000为优选，以30, 000-50, 000为最优选；当多 选时，以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物或共聚物为优选，以含不同 分子量聚乳酸或癸二酸的复合多聚物或共聚物为最优选，如，但不限于，分子量为1000到 30000的聚乳酸与分子量为20000到50000的聚乳酸混合、分子量为10000到30000的聚乳 酸与分子量为30000到80000的PLGA混合、分子量为20000到30000的聚乳酸与癸二酸混 合、分子量为30000到80000的PLGA与癸二酸混合。所用聚乳酸以左旋聚乳酸(L-PLA)为 优选。左旋聚乳酸(L-PLA)粘度范围IV(dl/g)为0. 2 0. 8，玻璃化转变温度范围为55 65°C，熔点 175 1850C ο除上述辅料外，还可选用其他物质见美国专利(专利号4757128 ;4857311 ； 4888176 ；4789724)及《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗 明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937. 5 ;91109723. 6 ； 9710703. 3 ；01803562. 0)及美国发明专利(专利号5，651，986)也列举了某些药用辅料，包 括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻滞剂等。为调节药物释放速度或改变本发明的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分 子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖 或盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)软骨素及甲壳素等，其中盐可为， 但不限于，钾盐和钠盐等。助悬剂用于制备和/或有效悬浮、稳定和/或保护各种药物或缓释微球(或微 囊)，从而使所制得的注射剂注射性好、不容易堵塞、稳定性好、不易分层、黏度高。助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。助悬剂的含量因溶媒所悬浮的药物、缓释微球(或微囊)的组成、性质及其需要 量、注射剂的制备方法及助悬剂的种类及其组成而定，如，羧甲基纤维素钠可为0. 5-5%，但 以1-3%为优选，甘露醇和/或山梨醇为5-30%，但以10-20%为优选，而土温20、土温40 或土温80为0. 05-2%，但以0. 10-0. 5%为优选。多数情况下，缓释微粒由有效成分与缓释 辅料组成，溶媒为特殊溶媒。当溶媒为普通溶媒时，所悬浮之药物或缓释微球(或微囊)则 由有效成分、缓释辅料和/或助悬剂组成。换言之，当缓释微粒(A)中的助悬剂为“0”时， 溶媒(B)为特殊溶媒，当缓释微粒(A)中的助悬剂不为“0”时，溶媒(B)可为普通溶媒或特 殊溶媒。助悬剂的黏度为 100cp-3000cp (20°C -30°C 时)，优选 1000cp-3000cp (20°C -30°C 时)，最优选 1500cp-3000cp(20°C _30°C时)。普通溶媒可为，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的 缓冲液，药典有相应规定；本发明所指的特殊溶媒为含助悬剂的普通溶媒，助悬剂可为，但 不限于，羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性 物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。特殊溶媒中助悬剂的含量为0. 1-30%体 积重量百分比，优选如下(a)0. 5-5%羧甲基纤维素钠；或(b)0. 5-5%羧甲基纤维素钠和0. 1-0. 5%吐温80 ；或(c) 5-20% 甘露醇；或(d) 5-20%甘露醇和 0. 1-0. 5%吐温 80 ；或。(e)0. 5-5%羧甲基纤维素钠、5-20%山梨醇和0. 1-0. 5%吐温80。上述均为体积重量百分比，单位体积的普通溶媒中含助悬剂的重量，如g/ml，kg/ 1。下同。注射剂的制备包括缓释微球或药物微粒的制备、溶媒的制备以及缓释微球或药物 微粒在溶媒中悬浮，最后制成注射剂。其中，缓释微球或药物微粒可用若干种方法制备如，但不限于，混合法、熔融法、 溶解法、喷雾干燥法制备微球、溶解法结合冷冻(干燥)粉碎法、脂质体包药法及乳化法等。 其中以溶解法(即溶剂挥发法)、冷冻(干燥)粉碎法、干燥法、喷雾干燥法和乳化法为优 选。微球则可用于制备上述各种缓释注射剂。悬浮药物或缓释微球(或微囊)的粒径因具 体需要而定，可为，但不限于，l_300um，但以20-200um为优选，30-150um最优选。药物或缓 释微球可制成微球、亚微球、微乳、纳米球、颗粒或球形小丸。缓释辅料为上述生物可容性、 可生物降解或非生物降解多聚物。溶媒的制备则取决于溶媒的种类，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸馏水、注射 用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液，但必需严格按照有关标准。特殊溶媒需 考虑到助悬剂的种类及其组成、溶媒所悬浮的药物、缓释微球(或微囊)的组成、性质及其 需要量及注射剂的制备方法，如将羧甲基纤维素钠(1.5%) +甘露醇和/或山梨醇(15%) 和/或土温80(0. 1% )溶于生理盐水中得相应溶媒，黏度在10cp-650cp (20°C _30°C时)。本发明发现影响药物和/或缓释微球悬浮和/或注射的关键因素是溶媒的黏度， 黏度越大，悬浮效果越好，可注射性越强。这种意外发现构成了本发明的主要指数特征之 一。溶媒的黏度取决于助悬剂的黏度，助悬剂的黏度为100cp-3000cp (20°C _30°C时)，优选1000cp-3000cp(20°C _30°C 时)，最优选 1500cp-3000cp (20°C _30°C 时)。按照此条件所制 得的溶媒的黏度为10cp-650cp (20°C -30°C时)，优选20cp-650cp (20°C -30°C时)，最优选 60cp-650cp(20°C _30°C时)。注射剂的制备有多种方法，一种是将助悬剂为“0”的缓释微粒(A)直接混于特殊 溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；另一种是将助悬剂不为“0”的缓释微粒(A)混于特 殊溶媒或普通溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；再一种是将缓释微粒(A)混于普通溶 媒中，然后加入助悬剂混勻，得到相应的缓释微粒注射剂。除外，还可先将缓释微粒(A)混 于特殊溶媒中制得相应的混悬液，然后用真空干燥等办法去除混悬液中的水分，之后再用 特殊溶媒或普通溶媒混悬，得到相应的缓释微粒注射剂。以上方法只是用于说明而非限制 本发明。值得注意的是，悬浮药物或缓释微球(或微囊)在注射剂中的浓度因具体需要而 定，可为，但不限于，10-400mg/ml，但以30_300mg/ml为优选，以50_200mg/ml最优选。注 射剂的黏度为 50cp-1000cp (20°C -30°C 时)，优选 100cp-1000cp (20°C -30°C 时)，最优选 200cp-650cp(20°C _30°C时)。如此黏度适用于18-22号注射针头和特制的内径更大的(至 3毫米)注射针头。注射剂的应用包括缓释微球或药物微粒的应用、溶媒的应用以及缓释微球或药物 微粒在溶媒中悬浮后制成的注射剂的应用。微球用于制备缓释注射剂，如混悬型缓释注射剂、凝胶注射剂、嵌段共聚物胶束注 射剂。在各种注射剂中以混悬型缓释注射剂为优选。混悬型缓释注射剂是将含有效成分的 药物缓释微球或药物微粒悬浮于溶媒中所得的制剂，所用的辅料为上述缓释辅料中的一种 或其组合，所用溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。普通溶媒为，但不限于，蒸馏水、注 射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液；嵌段共聚物胶束由疏水_亲水嵌段共 聚物在水溶液中形成，具有球形内核外壳结构，疏水嵌段形成内核，亲水嵌段形成外壳。载 药胶束注射进入体内达到控制药物释放或靶向治疗的目的。所用药物载体为上述任意一种 或其组合。其中优选分子量为1000-15000的聚乙二醇(PEG)作为胶束共聚物的亲水嵌段， 优选生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己内酯及其共聚物(分子量1500-25000))作 为胶束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物胶束的粒径范围可在l-300um，但以20-200um为优 选，30-150um最优选；凝胶注射剂系将生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和￡ -己内 酯共聚物)溶于某些两亲性溶媒，再加入药物与之混溶(或混悬)后形成流动性较好的凝 胶，可经瘤周或瘤内注射。一旦注入，两亲性溶媒很快扩散至体液，而体液中的水分则渗入 凝胶，使聚合物固化，缓慢释放药物。溶媒的应用主要指特殊溶媒的应用在于有效悬浮、稳定和/或保护各种药物或缓 释微球(或微囊)，从而制备相应的注射剂。特殊溶媒的应用会使所制得的注射剂具有更好 的注射性、稳定性及较高的黏度。注射剂的应用是用高粘度的特殊溶媒将含药微粒，特别是缓释微粒，制成相应的 缓释注射剂，从而使相应的药物能够以注射的方式输入所需药物的病人或哺乳动物体内。 所注入的药物可为，但不限于，上述药物微粉或药物缓释微粒。注射剂的给药途径取决于多种因素。可经静脉、淋巴管、皮下、肌肉、腔内(如腹 腔、胸腔、关节腔内及椎管内)、组织内、瘤内、瘤周、选择性动脉注射、淋巴结内及骨髓内注 射。对于实体肿瘤，虽然可经上述途径给药，但以选择性动脉、腔内、瘤内、瘤周注射为优选。
为于原发或转移肿瘤所在部位获有效浓度，也可经多种途径联合给予，如静脉、淋 巴管、皮下、肌肉、腔内(如腹腔、胸腔、关节腔内及椎管内)或选择性动脉注射的同时结合 局部注射。如此联合给药特别适用于对实体肿瘤。如瘤内、瘤周注射的同时结合全身注射。本发明可以用于制备治疗人及动物的各种实体肿瘤的药物，主要为缓释注射剂。本发明抗癌药物缓释剂的又一种形式是抗癌药物缓释剂为缓释植入剂，如，但不 限于，胶囊、缓释剂、植入剂、缓释剂植入剂等；呈多种形状，如，但不限于，颗粒剂、丸剂、片 剂、散剂、球形、块状、针状、棒状、柱状及膜状。在各种剂型中，以体内缓慢释放植入剂为优 选。缓释植入剂的特点在于所用的缓释辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种 或多种其它辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔 剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻滞剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。缓释植入剂的主要成份可制成多种剂型。如，但不限于，胶囊、缓释剂、植入 剂、缓释剂植入剂等；呈多种形状，如，但不限于，颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、球形、块 状、针状、棒状、柱状及膜状。在各种剂型中，以体内缓慢释放植入剂为优选。可为 0. l-5mm(粗)X l-10mm(长)的棒状，也可为片状等其它形状。缓释植入剂的最佳剂型为生物相容性、可降解吸收的缓释剂植入剂，可因不同 临床需要而制成各种形状及各种剂型。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中 (US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法如，但不限于，(i)把载体支 持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待 包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中， 把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，干燥，即所谓的溶解法；(iv) 喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。抗癌缓释植入剂的应用及增效方式同缓释注射剂，缓释植入剂的抗癌有效成分及 其重量百分比同缓释注射剂，但优选为(a) 2-40%的喜树硷、羟基喜树硷、9-硝基喜树硷、鬼白霉素、三羟基异黄酮、勒托 替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羟柔红霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托 比星、依索比星、罗多比星、流柔比星或佐柔比星；(b) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马；(c) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与2-40%的喜树硷、羟 基喜树硷、勒托替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、罗多 比星、流柔比星或佐柔比星的组合；(d)2_40%的甲基苄胼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺或替莫唑胺；(e) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与2-40%的甲基苄胼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺或替莫唑胺的组合；或(f) 2-40%的喜树硷、羟基喜树硷、9-硝基喜树硷、鬼白霉素、三羟基异黄酮、勒托 替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羟柔红霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托 比星、依索比星、罗多比星、流柔比星或佐柔比星与2-40%的甲基苄胼、米托唑胺、4-羧基 替莫唑胺或替莫唑胺的组合。本发明缓释植入剂中缓释辅料及其重量百分比最优选如下(1)55-90% 的 PLA ；(2)50_90%&PLGA;(3) 50-85 % 的聚苯丙生；(4) 55-90 %的双脂肪酸与癸二酸共聚物；(5)55_90%&EVAc;(6)40-95%的木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋 白胶；或(7) 40-95 %的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚
乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧 基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。给药途径取决于多种因素，为于原发或转移肿瘤所在部位获得有效浓度，药物可 经多种途径给予，如皮下、腔内(如腹腔、胸腔及椎管内)、瘤内、瘤周注射或放置、选择性动 脉注射、淋巴结内及骨髓内注射。以选择性动脉注射、腔内、瘤内、瘤周注射或放置为优选。 当药物缓释微球中的抗癌药物仅为血管抑制剂或其增效剂时，抗癌缓释植入剂的应用及增 效方式同缓释注射剂。本发明可以用于制备治疗人及动物的各种肿瘤的药物制剂，主要为缓释注射剂或 缓释植入剂，所指肿瘤包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状 腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、 卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。本发明所制的缓释注射剂或缓释植入剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于， 抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。通过如下试验和实施例对本发明的技术作进一步的描述试验1、不同方式应用血管抑制剂(吉非替尼)后的局部药物浓度比较以大白鼠为试验对象，将2X105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤 生长至1厘米直径后将其分组。每组剂量均为5mg/kg吉非替尼。测定不同时间肿瘤内药 物含量(％ )，结果表明，吉非替尼经不同方式应用后的局部药物浓度差异显著，局部给药 能够明显提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度，其中以瘤内放置缓释植入剂和瘤 内注射缓释注射剂的效果最好。然而，瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。这一发现构 成本发明的重要特征。以下的相关抑瘤试验进一步证实了这一点。试验2、不同方式应用血管抑制剂(厄洛替尼)后的体内抑瘤作用比较以大白鼠为试验对象，将2X105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤 生长至0. 5厘米直径后将其分组。每组剂量均为5mg/kg厄洛替尼。治疗后第10天测量肿 瘤体积大小，比较治疗效果。结果表明，吡柔比星经不同方式应用后的抑瘤作用差异显著，局部给药能够明显提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度，其中以瘤内放置缓释植 入剂和瘤内注射缓释注射剂的效果最好。然而，瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。不 仅疗效好，毒副作用也小。试验3、含血管抑制剂和血管抑制剂增效剂(缓释注射剂)的体内抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X 105个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生 长14天后将其分为以下10组(见表1)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，药物经瘤 内注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表1)。表 1 以上结果表明，血管抑制剂(拉帕替尼)及所用血管抑制剂增效剂-拓扑酶抑制 剂(喜树硷、羟基喜树硷、拓扑替康、依力替康)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长 均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。试验4、血管抑制剂和血管抑制剂增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、 肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。将血管抑制剂和血管抑制剂增效剂按10ug/ ml浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿 瘤细胞生长抑制效果见表2所示。表2 以上结果表明，所用伏他拉尼及血管抑制剂增效剂_拓扑酶抑制剂(勒托替康、依 托泊甙、替尼泊甙)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联 合应用时可表现出显著的增效作用。试验5、血管抑制剂及血管抑制剂增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X105个肝肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长 14天后缓释植入剂经瘤内放置。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比 较治疗效果。结果表明，吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三 唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨 替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马等血管抑制剂还能明 显增强其它拓扑酶抑制剂的抑瘤效果，如喜树硷、羟基喜树硷、9-硝基喜树硷、鬼白霉素、三 羟基异黄酮、勒托替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羟柔红霉素、氨柔比 星、艾柔比星、地托比星、依索比星、罗多比星、流柔比星或佐柔比星等。试验6、血管抑制剂和血管抑制剂增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤 生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组(血管抑制剂或血管抑制剂增效剂) 和联合治疗组(血管抑制剂和血管抑制剂增效剂)。血管抑制剂经瘤内注射，血管抑制剂增 效剂腹腔给药。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作 指标比较治疗效果(见表3)。表3 以上结果表明，所用血管抑制剂(吡柔比星)及血管抑制剂增效剂_四嗪类化合 物(甲基苄胼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、替莫唑胺)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细 胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。试验7、血管抑制剂及血管抑制剂增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X 105个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生 长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。血管抑制剂增效剂经瘤内 注射，血管抑制剂经腹腔给药。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，用肿 瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表4)。表4 以上结果表明，所用血管抑制剂(反应停、雷诺胺、司马斯尼、达萨替尼)及血管抑 制剂增效剂-拓扑酶抑制剂(喜树硷)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显 的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。试验8、血管抑制剂和血管抑制剂增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X 105个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生 长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。缓释植入剂均经瘤内放 置。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治 疗效果。结果表明，所用血管抑制剂(羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素)及血管抑 制剂增效剂_羟基喜树硷在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用， 当联合应用时可表现出显著的增效作用。试验9、血管抑制剂和血管抑制剂增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用按试验7所述方法测定血管抑制剂增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用，结果表明 选自吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、 血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那 替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马的血管抑制剂能显著增强喜树硷、羟基喜 树硷、勒托替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、罗多比星、 流柔比星、佐柔比星、甲基苄胼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺或替莫唑胺的抑瘤效果，增效作 用在 66-84% (P < 0.01)。试验10、血管抑制剂和血管抑制剂增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用按试验7所述方法测定血管抑制剂增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用，结果表明 选自吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、 血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那 替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马的血管抑制剂能显著增强甲基苄胼、米托 唑胺、4-羧基替莫唑胺或替莫唑胺的抑瘤效果，增效作用在62-82% (P < 0. 01)。试验11、血管抑制剂增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用按试验7所述方法测定血管抑制剂增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用，结果表明 选自喜树硷、羟基喜树硷、9-硝基喜树硷、鬼白霉素、三羟基异黄酮、勒托替康、拓扑替康、依 力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羟柔红霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、依索比星、罗 多比星、流柔比星或佐柔比星血管抑制剂增效剂能显著增强甲基苄胼、米托唑胺、4-羧基替 莫唑胺或替莫唑胺的抑瘤效果，增效作用在40-80% (P < 0. 01)。试验12、不同分子量聚乳酸制成的吉非替尼缓释植入剂的体内释放比较以大白鼠为试验对象，分组(3只/组)并于皮下给予含不同分子量(MW)的聚乳 酸(PLA)承载的等量吉非替尼缓释植入剂。然后分别于1、3、7、14、21、28和35天测药物于植入剂内的剩余量，进而得出其体内释放速度(％)。结果表明，分子量为 20000 的释放为:1 天(8% )、3(28% ),7(56% ),14(82% )、21 (90)、28 (94)和 35(98% )0比较不同分子量聚乳酸制成的吉非替尼缓释植入剂的体内释放发现，随分子量 增加而变慢，以第7天为例，与全身给药组相比，细菌抑制率随聚乳酸分子量增加而提高， 依次为 68% (MW 5000) ,66% (MW 15000) ,54% (MW -.25000) ,50% (MW 40000)和 48 (MW 60000)。同样的结果还见于用聚乳酸为辅料制成的厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替 尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、 司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马缓释 剂。特别注意的是，本发明的缓释剂，特别是缓释注射剂操作简单方便、重复性好。不 仅疗效好，毒副作用小。不同的药物包装与不同的生物降解高分子的是要特性不同。进一步的研究发现， 最适宜于本发明药物缓释的缓释辅料为外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单 甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚 乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸 共聚物、聚(芥酸二聚体_癸二酸)、聚(富马酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳 酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、 明胶、白蛋白胶之一或其组合；最适宜的助悬剂为甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维 素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温 40、土温80之一或其组合。总之，所用血管抑制剂及各种血管抑制剂增效剂单独应用时对多种肿瘤细胞生长 均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。因此，本发明所述的的有效 成分为任意一种(或一种以上)血管抑制剂和/或任意一种(或一种以上)血管抑制剂增 效剂。含有以上有效成分的药物可制成缓释微球，进而制成缓释注射剂和植入剂，其中以与 含助悬剂的特殊溶媒组合形成的混悬注射剂为优选。缓释注射剂或缓释植入剂还可通过以下实施方式得以进一步说明。上述实施例及 以下实施例只是对本发明作进一步说明，并非对其内容和使用作任何限制。
具体实施例方式实施例1.将80mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)葵二酸(SA)为20 80)共聚物 放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg吉非替尼和10mg喜树硷，重 新摇勻后用喷雾干燥法制备含10%吉非替尼和10%喜树硷的注射用微球。然后将微球 悬浮于含15%甘露醇的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。注射剂的黏度为 200cp-650cp(20°C _30°C时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为20-30天，在 小鼠皮下的释药时间为30-40天左右。实施例2.加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分 及其重量百分比为
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(a) 2-40 %的喜树硷、羟基喜树硷、9_硝基喜树硷、鬼白霉素、三羟基异黄酮、勒托 替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羟柔红霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托 比星、依索比星、罗多比星、流柔比星或佐柔比星； (b) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马；或(c) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与2-40%的喜树硷、羟 基喜树硷、勒托替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、罗多 比星、流柔比星或佐柔比星的组合。所用的辅料为外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/ 聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端 羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物；缓释注射剂的黏度为10Cp-650Cp(20°C -30°C 时)。实施例3.将70mg分子量峰值为25000的聚乳酸(PLGA，75 25)放入容器中，加100毫升二 氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg厄洛替尼和15mg羟基喜树硷，重新摇勻后真空干燥去除有 机溶剂。将干燥后的含药固体组合物冷冻粉碎制成含15%厄洛替尼和15%羟基喜树硷的 微粉，然后悬浮于含1. 5%羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。 注射剂的黏度为300cp-650cp (20°C _30°C时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时 间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为30-35天左右。实施例4加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分 及其重量百分比为(a) 2-40%的喜树硷、羟基喜树硷、9-硝基喜树硷、鬼白霉素、三羟基异黄酮、勒托 替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羟柔红霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托 比星、依索比星、罗多比星、流柔比星或佐柔比星；(b) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马；或(c) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与2-40%的喜树硷、羟 基喜树硷、勒托替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、罗多 比星、流柔比星或佐柔比星的组合。实施例5.将70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解 混勻后，加入20毫克替尼泊甙和10毫克拉帕替尼，重新摇勻后用喷雾干燥法制备含20%替尼泊甙和10%拉帕替尼的注射用微球。然后将微球悬浮于含5-15%山梨醇的注射液中，制 得相应的混悬型缓释注射剂。注射剂的黏度为200Cp-600Cp(20°C-3(rC时)。该缓释注射 剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。实施例6.加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分 为(a) 2-40%的喜树硷、羟基喜树硷、9-硝基喜树硷、鬼白霉素、三羟基异黄酮、勒托 替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羟柔红霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托 比星、依索比星、罗多比星、流柔比星或佐柔比星；(b) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马；或(c) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与2-40%的喜树硷、羟 基喜树硷、勒托替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、罗多 比星、流柔比星或佐柔比星的组合。实施例7.将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)葵二酸(SA)为20 80)共聚物放 入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg培立替尼和10mg米托唑胺，重新摇 勻后用喷雾干燥法制备含20%培立替尼与10%米托唑胺的注射用微球。然后将微球悬浮 于含1. 5%羧甲基纤维素钠和0. 5%吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。 注射剂的黏度为500cp-800cp (20°C _30°C时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时 间为15-25天，在小鼠皮下的释药时间为20-35天左右。实施例8.加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分 为(a)2_40%的甲基苄胼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺或替莫唑胺；或(b) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与2-40%的甲基苄胼、 米托唑胺、4-羧基替莫唑胺或替莫唑胺的组合。实施例9将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)葵二酸(SA)为20 80)共聚物放 入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg羟基喜树硷和10mg米托唑胺，重新 摇勻后用喷雾干燥法制备含20%羟基喜树硷和10%米托唑胺的注射用微球。然后将微球 悬浮于含1. 5%羧甲基纤维素钠和15%山梨醇和0. 2%吐温80的生理盐水中，制得相应的 混悬型缓释注射剂。注射剂的黏度为500Cp-700Cp(20°C-3(rC时)。该缓释注射剂在体外 生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例10加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为5-30%的喜树硷、羟基喜树硷、9-硝基喜树硷、鬼白霉素、三羟基异黄酮、勒托替 康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羟柔红霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托比 星、依索比星、罗多比星、流柔比星或佐柔比星与5-30%的甲基苄胼、米托唑胺、4-羧基替 莫唑胺或替莫唑胺的组合。实施例11将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)葵二酸(SA)为20 80)共聚物放 入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入IOmg甲基苄胼和20mg喜树碱，重新摇勻 后用喷雾干燥法制备含10%甲基苄胼和20%喜树碱的注射用微球。然后将微球经压片法 制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠 皮下的释药时间为30-40天左右。实施例12加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成 分为 10-30 %的喜树硷、羟基喜树硷、9-硝基喜树硷、鬼白霉素、三羟基异黄酮、勒托替 康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羟柔红霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托比 星、依索比星、罗多比星、流柔比星或佐柔比星与10-30%的甲基苄胼、米托唑胺、4-羧基替 莫唑胺或替莫唑胺的组合。实施例13将70mg分子量峰值为35000的聚乳酸(PLGA，50 50)放入容器中，加100毫升 二氯甲烷，溶解混勻后，加入IOmg依托泊甙和20mg米托唑胺，重新摇勻后用喷雾干燥法制 备含10%依托泊甙和20%米托唑胺的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释 植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间 为35-50天左右。实施例14加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效 成分为15%的喜树硷、羟基喜树硷、9-硝基喜树硷、鬼白霉素、三羟基异黄酮、勒托替康、 拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羟柔红霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、 依索比星、罗多比星、流柔比星或佐柔比星与15%的甲基苄胼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺 或替莫唑胺的组合。实施例15加工成缓释剂的方法步骤与实施例1-14相同，但所不同的是所用的缓释辅料为 下列之一或其组合；a)聚乳酸，分子量峰值为 10000-30000、300000-60000、60000-100000 或 100000-150000 ；b)聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例 为 50-95 50-50，分子量峰值为 10000-30000、300000-60000、60000-100000 或100000-150000 ；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；d)聚苯丙生，对羧苯基丙烷葵二酸为10 90,20 80,30 70,40 60、 50 50 或 60 40 ；e)双脂肪酸与癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚体_癸二酸)；g)聚(富马酸-癸二酸)；h)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲 基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸 或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。实施例16加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-15相同，但所不同的是所用的助悬剂 分别为下列之一或其组合a)0.5-3.0%羧甲基纤维素(钠)；b) 5-15% 甘露醇；c) 5-15% 山梨醇；d)0. 1-1. 5%表面活性物质；e)0. 1-0. 5% 吐温 20 ；f)(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0. 5-5%羧甲基纤维素钠 +0. 1-0. 5%土温 80 ；h) 5-20%甘露醇 +0. 1-0. 5%土温 80 ；或i)0. 5-5%羧甲基纤维素钠+5-20%山梨醇+0. 1-0. 5%土温80。实施例17加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-15相同，但所不同的是所含抗癌有效 成分为(a) 2-40 %的喜树硷、羟基喜树硷、9_硝基喜树硷、鬼白霉素、三羟基异黄酮、勒托 替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羟柔红霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托 比星、依索比星、罗多比星、流柔比星或佐柔比星；(b) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马；(c) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与2-40%的喜树硷、羟 基喜树硷、勒托替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、罗多 比星、流柔比星或佐柔比星的组合；(d)2_40%的甲基苄胼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺或替莫唑胺；(e) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与2-40%的甲基苄胼、 米托唑胺、4-羧基替莫唑胺或替莫唑胺的组合；或(f) 2-40%的喜树硷、羟基喜树硷、9-硝基喜树硷、鬼白霉素、三羟基异黄酮、勒托 替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羟柔红霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托 比星、依索比星、罗多比星、流柔比星或佐柔比星与2-40%的甲基苄胼、米托唑胺、4-羧基 替莫唑胺或替莫唑胺的组合。以上实施例仅用于说明，而并非局限本发明的应用。本发明所公开和保护的内容见权利要求。
权利要求
一种含血管抑制剂和四嗪类化合物的缓释注射剂，由以下成分组成抗癌有效成分为20％培立替尼和10％米托唑胺，缓释辅料为70％聚苯丙生(对羧苯基丙烷∶癸二酸为20∶80)共聚物，助悬剂为含1.5％羧甲基纤维素钠和0.5％吐温80的生理盐水。
全文摘要
一种含血管抑制剂和其增效剂的缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成。其中缓释微球包括抗癌有效成分和缓释辅料，溶媒为含助悬剂的特殊溶媒。抗癌有效成分为血管内皮抑素、厄洛替尼、拉帕替尼、培立替尼等血管抑制剂和/或选自拓扑酶抑制剂和/或四嗪类化合物的血管抑制剂增效剂；缓释辅料选自聚苯丙生、癸二酸共聚物、EVAc、外消旋聚乳酸及其共聚物、单甲基聚乙二醇及其共聚物、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物之一或其组合；助悬剂黏度为100cp-3000cp，选自羧甲基纤维素钠等。缓释微球还可制成缓释植入剂，用于肿瘤内或瘤周注射或放置，能于局部释药达约40天左右，因此，可单独或与化疗药物和/或放疗等非手术疗法联合应用。
文档编号A61K45/08GK101874803SQ200910301860
公开日2010年11月3日 申请日期2006年6月6日 优先权日2006年6月6日
发明者俞建江, 孔庆忠, 张红军 申请人:山东蓝金生物工程有限公司;孔庆忠
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