一种法昔洛韦的合成方法
专利名称：一种法昔洛韦的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种抗病毒药物法昔洛韦的合成方法。
技术背景法昔洛韦(Famciclovir)主要用于治疗带状疱疹，原发性生殖器疱疹。对鸭乙型肝炎 病毒DNA有抑制作用。目前关于法昔洛韦的合成路线报道主要有以下3条1、 2-氨基-6-氯嘌呤和3-溴丙烷-l， 1， 1-三甲酸三乙酯縮合生成2-氨基-6-氯-9- (2， 2-二乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤再经脱羧、还原和酯化制备法昔洛韦，此路线中3-溴丙 烷-1， 1， 1-三甲酸三乙酯需要自制，反应路线相对较长，成本较高。2、 以2， 5-二氨基-4， 6-二羟基嘧啶和N-烷基氯代亚胺为原料制备，此路线存在缺点是 原料较贵，收率较低。3、 以l， 3-二乙酰氧基丙酮和乙烯溴化镁为原料制备出侧链，再和2-氨基-6-氯嘌呤反 应制备出法昔洛韦，此路线反应步骤相对较少，但反应需在低温-78'C条件下进行，不宜工 业化生产。发明内容本发明的目的是提供一种能克服现有生产工艺存在的上述技术缺陷的、能够提高会聚性 、兼顾效率和安全标准的制备法昔洛韦的方法。为实现上述目的而采用爱的技术方案是这样的，即一种法昔洛韦的合成方法，其特征在 于方法包括以下步骤步骤(l)、在反应瓶中，投入乙醇和丙二酸二乙酯，升温至30-10(TC，加入与丙二酸二乙酯 摩尔比2. 5-1. 2的乙醇钠，于40-85r反应，逐步升温至回流，蒸出乙醇，得丙二酸二乙酯的钠盐步骤(2)、在反应瓶中加入与丙二酸二乙酯钠盐摩尔比5-30的乙酸乙酯，适当水，投入丙 二酸二乙酯的钠盐，降温至1(TC以下，加入与丙二酸二乙酯钠盐摩尔比0.8-5的1， 2-二溴乙烷 ，控制温度不超过2(TC，反应结束.无水硫酸镁干燥，得溴乙基丙二酸二乙酯；步骤(3)反应瓶中加入溴乙基丙二酸二乙酯及与溴乙基丙二酸二乙酯摩尔比10-150的DMF，制成均匀溶液，升温至30-8(TC，滴加与溴乙基丙二酸二乙酯摩尔比O. 5-20的硼氢化钠，保 持温度40-85。C，反应2-8小时二氯甲烷萃取，减压蒸干，得溴乙基丙二醇；步骤(4)、装有回流，搅拌装置的反应瓶中，加入溴乙基丙二醇及与溴乙基丙二醇摩尔比 0. 5-10的乙酸酐，加热至80-10(TC，继续升温至回流反应，加洗涤，直至PH值5-8，得2-乙酰氧 基甲基-4-溴丁基乙酸酯；步骤(5)、在反应瓶中，投入2-氨基-6-氯嘌呤、与2-氨基-6-氯嘌呤摩尔比0.5-5的2-乙 酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯、与2-氨基-6-氯嘌呤摩尔比0. 8-20的DMF碳酸钾，加热40-95'C 反应，过滤，再用乙酸乙酯重结晶.得到2-(2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯)-6-氯嘌呤；步骤(6)在反应瓶中，加入2-(2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯)-6-氯嘌呤、与2-(2-乙 酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯)-6-氯嘌呤摩尔比0. l-10的乙酸乙酯、三乙胺及2-(2-乙酰氧基 甲基-4-溴丁基乙酸酯重量0. 05-5%的钯碳，通入氢气反应至结束.减压蒸发乙酸乙酯，再用乙 酸乙酯-甲醇(l:O. 1-1， /V)混合溶剂重结晶，得法昔洛韦成品。本发明相对于目前已有的合成技术，具有如下特点反应步骤较少，原材料价廉易 得，操作简单，工艺稳定，产品质量稳定可靠，成本低，具有很强的竞争力，有利于工业化生产。
具体实施方式
1、 丙二酸二乙酯的钠盐的制作在反应瓶中，投入乙醇400ml和162克丙二酸二乙酯，搅拌，升温至45度，分批加入70克乙醇 钠，于50 55度反应3小时，逐步升温至回流，回流状态下，再反应1小时，蒸出约200ml乙醇，降温 至室温，开始出现白色结晶，放置过夜.抽滤，用少量乙醚洗涤滤饼，干燥，得丙二酸二乙酯的钠 盐，白色结晶物。2、 溴乙基丙二酸二乙酯的制作反应瓶中，加入乙酸乙酯350ml，水200ml，剧烈搅拌下，分批投入丙二酸二乙酯的钠盐185 克，制成悬浊液，降温至10度以下，逐滴加入1， 2-二溴乙烷188克，控制温度不超过20度，继续 反应3小时，至溶液清澈，反应结束.停止搅拌，将反应液转入分液漏斗中，静止分层，排除水相. 用750ml水，分三次洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸干，得溴乙基丙二酸二乙酯，浅黄色油状物。3、 溴乙基丙二醇的制作反应瓶中，加入DMF250ml，溴乙基丙二酸二乙酯270克，搅拌，制成均匀溶液，升温至50度， 停止加热，滴加由45克硼氢化钠和150mlDMF制成的溶液，控制滴加速度，保持温度不超过65度， 反应5小时，降温至30度以下，加入二氯甲烷300ml，搅拌均匀，转入分液漏斗中，250ml水洗三次 ，无水硫酸镁干燥二氯甲烷相，减压蒸干，得溴乙基丙二醇，浅黄色液体。4、 2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯的制作在装有回流，搅拌装置的反应瓶中，加入溴乙基丙二醇185克，200克乙酸酐，15ml浓硫酸，加热至80度，恒温2小时，继续升温至回流，反应8小时，自然冷却至室温，转移至分液漏斗中，加入500ml水，洗涤，分出废酸，反复多次，直至PH值大于6.无水硫酸镁干燥，过滤，得2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯，浅黄色液体。5、 2-(2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯)-6-氯嘌呤的制作在反应瓶中，投入170克2-氨基-6-氯嘌呤，260克2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯 ，550mlDMF， 25克碳酸钾，加热搅拌，于60 65度反应18小时.反应结束，冷却至室温，过滤，滤饼 再用少量的DMF洗涤，合并滤液.无水硫酸钠干燥，过滤.减压蒸馏至干.再用乙酸乙酯重结晶.得到2- (2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯)-e-氯嘌呤，白色结晶体。6、 法昔洛韦的制作在反应瓶中，加入2-(2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯)-6-氯嘌呤200克，500ml乙酸乙酯 ，IO克三乙胺，10%钯碳20克，搅拌，通入氮气置换3次，再升温至60度，通入氢气反应8小时，反应 结束.过滤回收钯碳，并用少量乙酸乙酯洗涤钯碳.合并滤液，用300ml水洗，无水硫酸镁干燥， 过滤.减压蒸发乙酸乙酯至干，再用乙酸乙酯-甲醇(85:15， V/V)混合溶剂重结晶，分离，减压干 燥，得法昔洛韦成品，白色结晶。本发明的工艺过程总收率61%，所用原材料均为常规化学原料，生产过程易于操作，环境友 好。产品含量99. 5%，其他质量指标达到国家药品质量标准。
权利要求
1、一种法昔洛韦的合成方法，其特征在于方法包括下列步骤步骤(1)、在反应瓶中，投入乙醇和丙二酸二乙酯，升温至30-100℃，加入与丙二酸二乙酯摩尔比2.5-1.2的乙醇钠，于40-85℃反应，逐步升温至回流，蒸出乙醇，得丙二酸二乙酯的钠盐；步骤(2)、在反应瓶中加入与丙二酸二乙酯钠盐摩尔比5-30的乙酸乙酯，适当水，投入丙二酸二乙酯的钠盐，降温至10℃以下，加入与丙二酸二乙酯钠盐摩尔比0.8-5的1，2-二溴乙烷，控制温度不超过20℃，反应结束.无水硫酸镁干燥，得溴乙基丙二酸二乙酯；步骤(3)反应瓶中加入溴乙基丙二酸二乙酯及与溴乙基丙二酸二乙酯摩尔比10-150的DMF，制成均匀溶液，升温至30-80℃，滴加与溴乙基丙二酸二乙酯摩尔比0.5-20的硼氢化钠，保持温度40-85℃，反应2-8小时二氯甲烷萃取，减压蒸干，得溴乙基丙二醇；步骤(4)、装有回流，搅拌装置的反应瓶中，加入溴乙基丙二醇及与溴乙基丙二醇摩尔比0.5-10的乙酸酐，加热至80-100℃，继续升温至回流反应，加洗涤，直至PH值5-8，得2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯；步骤(5)、在反应瓶中，投入2-氨基-6-氯嘌呤、与2-氨基-6-氯嘌呤摩尔比0.5-5的2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯、与2-氨基-6-氯嘌呤摩尔比0.8-20的DMF碳酸钾，加热40-95℃反应，过滤，再用乙酸乙酯重结晶.得到2-(2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯)-6-氯嘌呤；步骤(6)在反应瓶中，加入2-(2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯)-6-氯嘌呤、与2-(2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯)-6-氯嘌呤摩尔比0.1-10的乙酸乙酯、三乙胺及2-(2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯重量0.05-5％的钯碳，通入氢气反应至结束.减压蒸发乙酸乙酯，再用乙酸乙酯-甲醇(1∶0.1-1，/V)混合溶剂重结晶，得法昔洛韦成品。
全文摘要
本发明涉及一种法昔洛韦合成方法，包括采用丙二酸二乙酯为原料，以乙醇为溶剂，在乙醇钠的作用下制备丙二酸二乙酯的钠盐；1，2-二溴乙烷和丙二酸二乙酯的钠盐进行亲核取代反应制备溴乙基丙二酸二乙酯；溴乙基丙二酸二乙酯在硼氢化钠的作用下进行还原制备溴乙基丙二醇；溴乙基丙二醇和酰化剂乙酸酐反应制备2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯；2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯和2-氨基-6-氯嘌呤缩合制备2-(2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯)-6-氯嘌呤；2-(2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯)-6-氯嘌呤脱氯生产法昔洛韦。本方法路线短，收率高，成本低，适合工业化生产。
文档编号A61K31/519GK101550137SQ20091030220
公开日2009年10月7日 申请日期2009年5月11日 优先权日2009年5月11日
发明者洋 彭 申请人:洋 彭
技术领域：
本发明涉及一种抗病毒药物法昔洛韦的合成方法。
技术背景法昔洛韦(Famciclovir)主要用于治疗带状疱疹，原发性生殖器疱疹。对鸭乙型肝炎 病毒DNA有抑制作用。目前关于法昔洛韦的合成路线报道主要有以下3条1、 2-氨基-6-氯嘌呤和3-溴丙烷-l， 1， 1-三甲酸三乙酯縮合生成2-氨基-6-氯-9- (2， 2-二乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤再经脱羧、还原和酯化制备法昔洛韦，此路线中3-溴丙 烷-1， 1， 1-三甲酸三乙酯需要自制，反应路线相对较长，成本较高。2、 以2， 5-二氨基-4， 6-二羟基嘧啶和N-烷基氯代亚胺为原料制备，此路线存在缺点是 原料较贵，收率较低。3、 以l， 3-二乙酰氧基丙酮和乙烯溴化镁为原料制备出侧链，再和2-氨基-6-氯嘌呤反 应制备出法昔洛韦，此路线反应步骤相对较少，但反应需在低温-78'C条件下进行，不宜工 业化生产。发明内容本发明的目的是提供一种能克服现有生产工艺存在的上述技术缺陷的、能够提高会聚性 、兼顾效率和安全标准的制备法昔洛韦的方法。为实现上述目的而采用爱的技术方案是这样的，即一种法昔洛韦的合成方法，其特征在 于方法包括以下步骤步骤(l)、在反应瓶中，投入乙醇和丙二酸二乙酯，升温至30-10(TC，加入与丙二酸二乙酯 摩尔比2. 5-1. 2的乙醇钠，于40-85r反应，逐步升温至回流，蒸出乙醇，得丙二酸二乙酯的钠盐步骤(2)、在反应瓶中加入与丙二酸二乙酯钠盐摩尔比5-30的乙酸乙酯，适当水，投入丙 二酸二乙酯的钠盐，降温至1(TC以下，加入与丙二酸二乙酯钠盐摩尔比0.8-5的1， 2-二溴乙烷 ，控制温度不超过2(TC，反应结束.无水硫酸镁干燥，得溴乙基丙二酸二乙酯；步骤(3)反应瓶中加入溴乙基丙二酸二乙酯及与溴乙基丙二酸二乙酯摩尔比10-150的DMF，制成均匀溶液，升温至30-8(TC，滴加与溴乙基丙二酸二乙酯摩尔比O. 5-20的硼氢化钠，保 持温度40-85。C，反应2-8小时二氯甲烷萃取，减压蒸干，得溴乙基丙二醇；步骤(4)、装有回流，搅拌装置的反应瓶中，加入溴乙基丙二醇及与溴乙基丙二醇摩尔比 0. 5-10的乙酸酐，加热至80-10(TC，继续升温至回流反应，加洗涤，直至PH值5-8，得2-乙酰氧 基甲基-4-溴丁基乙酸酯；步骤(5)、在反应瓶中，投入2-氨基-6-氯嘌呤、与2-氨基-6-氯嘌呤摩尔比0.5-5的2-乙 酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯、与2-氨基-6-氯嘌呤摩尔比0. 8-20的DMF碳酸钾，加热40-95'C 反应，过滤，再用乙酸乙酯重结晶.得到2-(2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯)-6-氯嘌呤；步骤(6)在反应瓶中，加入2-(2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯)-6-氯嘌呤、与2-(2-乙 酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯)-6-氯嘌呤摩尔比0. l-10的乙酸乙酯、三乙胺及2-(2-乙酰氧基 甲基-4-溴丁基乙酸酯重量0. 05-5%的钯碳，通入氢气反应至结束.减压蒸发乙酸乙酯，再用乙 酸乙酯-甲醇(l:O. 1-1， /V)混合溶剂重结晶，得法昔洛韦成品。本发明相对于目前已有的合成技术，具有如下特点反应步骤较少，原材料价廉易 得，操作简单，工艺稳定，产品质量稳定可靠，成本低，具有很强的竞争力，有利于工业化生产。
具体实施方式
1、 丙二酸二乙酯的钠盐的制作在反应瓶中，投入乙醇400ml和162克丙二酸二乙酯，搅拌，升温至45度，分批加入70克乙醇 钠，于50 55度反应3小时，逐步升温至回流，回流状态下，再反应1小时，蒸出约200ml乙醇，降温 至室温，开始出现白色结晶，放置过夜.抽滤，用少量乙醚洗涤滤饼，干燥，得丙二酸二乙酯的钠 盐，白色结晶物。2、 溴乙基丙二酸二乙酯的制作反应瓶中，加入乙酸乙酯350ml，水200ml，剧烈搅拌下，分批投入丙二酸二乙酯的钠盐185 克，制成悬浊液，降温至10度以下，逐滴加入1， 2-二溴乙烷188克，控制温度不超过20度，继续 反应3小时，至溶液清澈，反应结束.停止搅拌，将反应液转入分液漏斗中，静止分层，排除水相. 用750ml水，分三次洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸干，得溴乙基丙二酸二乙酯，浅黄色油状物。3、 溴乙基丙二醇的制作反应瓶中，加入DMF250ml，溴乙基丙二酸二乙酯270克，搅拌，制成均匀溶液，升温至50度， 停止加热，滴加由45克硼氢化钠和150mlDMF制成的溶液，控制滴加速度，保持温度不超过65度， 反应5小时，降温至30度以下，加入二氯甲烷300ml，搅拌均匀，转入分液漏斗中，250ml水洗三次 ，无水硫酸镁干燥二氯甲烷相，减压蒸干，得溴乙基丙二醇，浅黄色液体。4、 2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯的制作在装有回流，搅拌装置的反应瓶中，加入溴乙基丙二醇185克，200克乙酸酐，15ml浓硫酸，加热至80度，恒温2小时，继续升温至回流，反应8小时，自然冷却至室温，转移至分液漏斗中，加入500ml水，洗涤，分出废酸，反复多次，直至PH值大于6.无水硫酸镁干燥，过滤，得2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯，浅黄色液体。5、 2-(2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯)-6-氯嘌呤的制作在反应瓶中，投入170克2-氨基-6-氯嘌呤，260克2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯 ，550mlDMF， 25克碳酸钾，加热搅拌，于60 65度反应18小时.反应结束，冷却至室温，过滤，滤饼 再用少量的DMF洗涤，合并滤液.无水硫酸钠干燥，过滤.减压蒸馏至干.再用乙酸乙酯重结晶.得到2- (2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯)-e-氯嘌呤，白色结晶体。6、 法昔洛韦的制作在反应瓶中，加入2-(2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯)-6-氯嘌呤200克，500ml乙酸乙酯 ，IO克三乙胺，10%钯碳20克，搅拌，通入氮气置换3次，再升温至60度，通入氢气反应8小时，反应 结束.过滤回收钯碳，并用少量乙酸乙酯洗涤钯碳.合并滤液，用300ml水洗，无水硫酸镁干燥， 过滤.减压蒸发乙酸乙酯至干，再用乙酸乙酯-甲醇(85:15， V/V)混合溶剂重结晶，分离，减压干 燥，得法昔洛韦成品，白色结晶。本发明的工艺过程总收率61%，所用原材料均为常规化学原料，生产过程易于操作，环境友 好。产品含量99. 5%，其他质量指标达到国家药品质量标准。
权利要求
1、一种法昔洛韦的合成方法，其特征在于方法包括下列步骤步骤(1)、在反应瓶中，投入乙醇和丙二酸二乙酯，升温至30-100℃，加入与丙二酸二乙酯摩尔比2.5-1.2的乙醇钠，于40-85℃反应，逐步升温至回流，蒸出乙醇，得丙二酸二乙酯的钠盐；步骤(2)、在反应瓶中加入与丙二酸二乙酯钠盐摩尔比5-30的乙酸乙酯，适当水，投入丙二酸二乙酯的钠盐，降温至10℃以下，加入与丙二酸二乙酯钠盐摩尔比0.8-5的1，2-二溴乙烷，控制温度不超过20℃，反应结束.无水硫酸镁干燥，得溴乙基丙二酸二乙酯；步骤(3)反应瓶中加入溴乙基丙二酸二乙酯及与溴乙基丙二酸二乙酯摩尔比10-150的DMF，制成均匀溶液，升温至30-80℃，滴加与溴乙基丙二酸二乙酯摩尔比0.5-20的硼氢化钠，保持温度40-85℃，反应2-8小时二氯甲烷萃取，减压蒸干，得溴乙基丙二醇；步骤(4)、装有回流，搅拌装置的反应瓶中，加入溴乙基丙二醇及与溴乙基丙二醇摩尔比0.5-10的乙酸酐，加热至80-100℃，继续升温至回流反应，加洗涤，直至PH值5-8，得2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯；步骤(5)、在反应瓶中，投入2-氨基-6-氯嘌呤、与2-氨基-6-氯嘌呤摩尔比0.5-5的2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯、与2-氨基-6-氯嘌呤摩尔比0.8-20的DMF碳酸钾，加热40-95℃反应，过滤，再用乙酸乙酯重结晶.得到2-(2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯)-6-氯嘌呤；步骤(6)在反应瓶中，加入2-(2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯)-6-氯嘌呤、与2-(2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯)-6-氯嘌呤摩尔比0.1-10的乙酸乙酯、三乙胺及2-(2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯重量0.05-5％的钯碳，通入氢气反应至结束.减压蒸发乙酸乙酯，再用乙酸乙酯-甲醇(1∶0.1-1，/V)混合溶剂重结晶，得法昔洛韦成品。
全文摘要
本发明涉及一种法昔洛韦合成方法，包括采用丙二酸二乙酯为原料，以乙醇为溶剂，在乙醇钠的作用下制备丙二酸二乙酯的钠盐；1，2-二溴乙烷和丙二酸二乙酯的钠盐进行亲核取代反应制备溴乙基丙二酸二乙酯；溴乙基丙二酸二乙酯在硼氢化钠的作用下进行还原制备溴乙基丙二醇；溴乙基丙二醇和酰化剂乙酸酐反应制备2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯；2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯和2-氨基-6-氯嘌呤缩合制备2-(2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯)-6-氯嘌呤；2-(2-乙酰氧基甲基-4-溴丁基乙酸酯)-6-氯嘌呤脱氯生产法昔洛韦。本方法路线短，收率高，成本低，适合工业化生产。
文档编号A61K31/519GK101550137SQ20091030220
公开日2009年10月7日 申请日期2009年5月11日 优先权日2009年5月11日
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