治疗妇科和男科疾病的药物及其制备方法

专利名称：：治疗妇科和男科疾病的药物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗妇科和男科疾病的药物及其制备方法，属于中药制药
技术领域：
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背景技术：
：由于生理因素等各方面的原因，霉菌性阴道炎、滴虫性阴道炎、非特异性阴道炎等妇科病症和男子阴囊湿疹、肛裂痔痛等均是临床常见病、多发病之一，我国每年有上亿人次患者，直接危害着人类健康和生命安全，给现代人的生活造成极大的痛苦和不便。如何有效地、快速地治愈以上病症，减轻患者的痛苦和不适是关键。但目前市场上的化学药品(如抗生素制剂)存在长期使用易产生耐药性、易复发等缺点，而普通植物药制剂则常常存在止痒、杀菌效果缓慢，携带不方便和使用麻烦等问题。
发明内容本发明的目的在于提供一种治疗妇科和男科疾病的药物及其制备方法。本发明将传统的天然中草药与现代先进的制剂工艺技术相结合，制成的产品具有疗效好、无毒副作用、不易产生耐药性、使用携带方便等特点。本发明是这样构成的一种治疗妇科和男科疾病的药物，按照重量份计算，它是以苦参65100份、百部4070份和白鲜皮4070份为基本原料药制成的。优选的方案为按照重量份计算，它是以苦参82份、百部55份和白鲜皮55份为基本原料药制成的。为了进一步加强药效，按照重量份计算，原料药还可以包括蛇床子4070份和地肤子4C)70份。按照重量份计算，最佳的原料药组合为苦参82份、百部55份、蛇床子55份、白鲜皮55份和地肤子55份。所述的药物为外用制剂，如湿巾、洗液、栓剂、膜剂、片剂(阴道片、阴道泡腾片)、胶囊剂(阴道胶囊、阴道泡腾胶囊)、搽剂、软膏剂、凝胶剂、气雾剂或喷雾剂等。本发明所述治疗妇科和男科疾病的药物的制备方法为按比例称取原料药材，加水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓縮成清膏，然后加入辅料制成各种不同的制剂具体地说，按比例称取苦参、百部、白鲜皮三味药材，加水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓縮至308(TC相对密度为1.001.30的清膏；加入甲壳素澄清剂或白矾澄清剂，搅拌均匀，滤过，离心，加入山梨酸钾、苯甲酸钠、异噻唑啉酮类抑菌剂(KF-88)和布罗波尔(Bronopol，别名溴硝醇，化学名称2-溴-2-硝基-1，3-丙二醇)，搅拌均匀；另取薄荷脑、尼泊金乙酯用95%乙醇溶解后加入前述混合液中，加水至规定量，搅拌均匀；将消毒无纺布置于药液中，浸渍，密封，即得湿巾。或者按比例称取苦参、百部、蛇床子、白鲜皮、地肤子五味药材，加水煎煮三次，每次l小时，滤过，合并滤液，滤液浓縮至308(TC相对密度为1.001.30的清膏；加入甲壳素澄清剂或白矾澄清剂，搅拌均匀，滤过，离心，加入山梨酸钾、苯甲酸钠和间苯二酚或异噻唑啉酮类抑菌剂(KF-88)与布罗波尔(Bronopol，别名溴硝醇，化学名称2-溴-2-硝基-1，3-丙二醇)，搅拌均匀；另取薄荷脑、尼泊金乙酯、丁香油，用苯乙醇和/或苯甲醇溶解后加入前述混合液中，加水至规定量，搅拌均匀，灌装，即得洗液；将消毒无纺布置于药液中，浸渍，密封，即得湿巾。本发明所述治疗妇科和男科疾病的药物的另一种制备方法为按比例称取原料药材，加水煎煮三次，每次12小时，滤过，合并滤液，滤液浓縮成清膏，放冷，加乙醇使含醇量达5080%，搅匀，静置1224小时，取上清液，回收乙醇，浓縮成稠膏，然后加入辅料制成各种不同的制剂。具体地说，按比例称取苦参、百部、蛇床子、白鲜皮、地肤子五味药材，加水煎煮三次，第一、二次各2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓縮至308(TC相对密度为1.101.40的浸膏，放冷，加乙醇使含醇量达5080%，搅匀，静置24小时，取上清液，回收乙醇，浓縮至308(TC相对密度为1.101.40的浸膏，备用；另取适量辅料制成栓剂基质，加入稠膏搅拌均匀；再用少量乙醇溶解薄荷脑，加入其中搅匀，浇模，即得栓剂。或者按比例称取苦参、百部、蛇床子、白鲜皮、地肤子五味药材，加水煎煮三次，每次l小时，滤过，合并滤液，滤液浓縮至3080。C相对密度为1.101.40的浸膏，放冷，加乙醇使含醇量达5080%，搅匀，静置12小时，取上清液，回收乙醇，浓縮至308(TC相对密度为1.101.40的浸膏，备用；另取适量辅料制成膜剂基质，加入稠膏，制成药膜胶浆，制膜，切膜，包装，灭菌，即得膜剂。本发明药物由天然中草药组方精制而成，方中苦参性味苦、寒，归心、肝、胃、大肠、膀胱经，具清热燥湿，杀虫，利尿之功效，用于热痢，便血，黄疸尿闭，赤白带下，阴肿阴痒，湿疹，湿疮，皮肤瘙痒，疥癣麻风；外治滴虫性阴道炎，对阴道滴虫、多种杆菌、皮肤真菌有杀灭或抑制作用，为君药；百部性味甘、苦，微温，归肺经，具有润肺下气止咳，杀虫之功效，外用于头虱，体虱，蛲虫病，阴痒，对多种致病球菌、杆菌、皮肤真菌均有抗菌或抑制作用；白鲜皮性味苦，寒，归脾、胃、膀胱经，具清热燥湿、祛风解毒之功效，用于湿热疮毒，黄水淋漓，湿疹，风疹，疥癣疮癞，风湿热痹，黄疸尿赤，对枯草杆菌和多种致病真菌有显著的抗菌或抑制作用；蛇床子性味辛、苦，温，归肾经，具温肾壮阳，燥湿，祛风，杀虫之功效，用于宫冷，寒湿带下等；夕卜治外阴湿疹，妇人阴痒，滴虫性阴道炎，对大肠杆菌、产黄青霉等有广谱高效抑菌作用；地肤子性味辛、苦，寒，归肾、膀胱经，具清热利湿，祛风止痒之功效，用于小便涩痛，阴痒带下，风疹，湿疹，皮肤瘙痒，对多种真菌均有明显的抑制作用。百部、白鲜皮、蛇床子、地肤子四味合为佐使。诸药合用，共奏清热解毒、杀虫辟秽、消肿止痛、利湿止痒之功效。用于治疗妇女霉菌性阴道炎、滴虫性阴道炎、非特异性阴道炎等的外阴瘙痒、带下黄臭；男子阴囊湿疹；肛裂痔痛；日常清阴洁肛。为了验证本发明药物的疗效及安全性，申请人进行了相关的试验研究，具体研究内容如下一、湿巾的药效及安全性试验(一)实验材料1.药品及试剂本发明湿巾(简称湿巾)4.5g生药/张，芳香味，(成人体重按60kg计算，临床日用药量60mg/kg)，由本申请人自制，批号980422;无药湿巾(无纺布)由本申请人自制，批号同上，日舒安中药湿巾(简称日舒安)由贵州省汉方制药有限公司提供，批号970425;二甲苯由上海化工试剂厂提供，批号910214，磷酸组织胺中国科学院上海生化研究所提供，批号8510212;2，4-二硝基氯苯(DNCB)上海试剂一厂提供，批号881201。硫化钡上海江浦化学制品厂生产，批号920106。2.动物昆明种小白鼠体重20士2g，白色豚鼠体重260士30g，白色家兔体重2.96士0.18kg，由贵阳医学院实验动物中心提供，健康合格动物。(二)实验方法与结果1.主要药效学实验1.1抗炎实验1.1.1对二甲苯所致小鼠耳肿的影响取小白鼠40只，随机分为湿巾大、小剂量组(分别取临床成人日用量20倍-1.5/Kg及10倍0.75/kg);日舒安阳性药对照组(简称日舒安组);无药湿巾对照组，每组10只，雌雄各半。实验当日各组分别涂药于右耳廓lcm2及0.5ciZ/只一次，30分钟再敷药一次后，用二甲苯0.03ml/只，涂右耳廓两面致炎，左耳作对照，15min处死小鼠，剪取左右两耳，用7mm打孔器取两耳相同P位耳片，用JN-A型精密扭力天平称左右耳重量(mg)，计算各组鼠耳肿胀度及肿胀抑制率(％)(见表l)，结果表明湿巾大、小剂量均有明显的抗二甲苯致小鼠耳廓急性炎症作用，与无药湿巾组比较差异显著，抑制率分别为51%、48%，优于同类药物日舒安，二者比较差异不显著。表l湿巾对二甲苯致小鼠耳肿的影响(X士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注与无药湿巾对照组比较，"P<0.001，"P<0.01，1;P<0.05(以下同)。1.1.2对蛋清致小鼠足肿的影响取小鼠40只，随机分组、给药、剂量同上，实验当日各组分别涂药一次后，以新鲜蛋清0.03ml/只注射于右足背皮下，每隔30min涂药一次，共三次后，处死动物以踝关节为界，剪取各鼠左右两足，分别称重，计算各鼠两足肿胀度及肿胀抑制率(见表2)。结果表明湿巾大、小剂量及日舒安对蛋清致小鼠足肿胀具有明显的对抗作用，与无药湿巾比较差异显著，与日舒安比较差异不显著。表2湿巾对小鼠蛋清性足肿的影响X士SD<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>1.2湿巾止痒作用取白色豚鼠21只，雌雄兼用，随机分组同上，每组7只，将各鼠右足背剃毛，分别涂药一次，实验当日用粗砂纸擦伤剃毛区再涂药一次，对照组涂等量NS，0.lml/右足，10min后开始在创面处滴0.0P/。磷酸组织胺溶液0.05ml/只，以后每隔3min滴0.01%，0.02%，0.03%，0.04%......递增浓度，每次均为O.05ml/只，直致出现豚鼠回头舔右后足为止，计算各鼠所给予磷酸组织胺总量即为致痒阈(vg)，结果表明湿巾大、小剂量均能够提高豚鼠致痒阈，与无药湿巾对照组比较有显著性差异，P<0.05，与日舒安比较差异不显著。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>2.湿巾外用毒性(安全性)试验2.1湿巾对皮肤刺激性试验取家兔20只，随机分为皮肤破损组及皮肤完整组，各组又分为大、小剂量组(剂量分别为临床成人日用量50-25倍，3.0-1.5/kg)。实验前一日，将兔背脊柱两侧分别以8%硫化钡脱毛，面积为10cm2。皮肤破损组，用消毒刀片将兔背右侧脱毛区划"#"形破损，直径为3cm，刺破皮肤，不伤真皮，以轻度渗血为度，左侧用NS做对照。各组兔右侧分别敷湿巾24h后洗掉所敷湿巾，立即观察记录lh、24h、48h、72h给药部位出现红斑、水肿情况，按参考文献评价药物刺激强度，结果湿巾对家兔破损及完整皮肤均无刺激性反应。2.2湿巾皮肤过敏试验取豚鼠24只，随机分为湿巾大、小剂量组，无药湿巾对照组及阳性药-2、4-二硝基氯苯(DNCB)对照组，每组6只，实验前一日将豚鼠背部脊柱两侧去毛，面积为5cm2，将皮肤清洗干净，于各鼠右侧涂药，分别以湿巾、无药湿巾及O.1%DNCB0.2ml/只，试验第7d、14d重复涂药一次，为致敏接触给药，第28d于左侧去毛区进行激发给药，顺序依次为湿巾、无药湿巾及O.1%DNCB0.2ml/只，即刻、24h、48h、72h分别观察皮肤过敏反应情况。按参考文献所记载的标准评分，并评价致敏程度，结果见表4。结果表明湿巾组及无药湿巾组豚鼠评分受试区，从给药激发至72h未出现红斑及水肿过敏反应，而阳性药物DNCB组豚鼠评分自激发6h后即出现明显的中度红斑及水肿，致敏率达100%。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>2.3湿巾皮肤用药急性毒性试验取白色家兔18只，随机分为皮肤完整组、皮肤破损组、正常对照组，每组6只。于给药前24h，用8%硫化钡将家兔脊柱两侧脱毛100/，清洗干净，皮肤破损组家兔右侧以消毒刀片划"#"形破损3cm，以轻度渗血为度，24h后按每公斤体重计算药量，相当临床上日用量的50倍的剂量涂于各组家兔右侧脱毛区，观察涂药后lh、24h、48h、72h及7d动物敷药局部及全身毒性反应情况，记录动物体重/日，皮肤毛发，眼及粘膜、呼吸、四肢活动，精神表现的异常变化，结果皮肤完整组及皮肤破损组，用药局部与对照组局部无异常变化。解剖肉眼观察心、肝、脾、肺、肾脏器均未出现病理变化，未见动物死亡，表明湿巾皮肤用药无急性毒性反应。3.以上实验数据均用X士SD表示，统计处理组间对照用t检验。4.结论实验结果表明湿巾外用具有明显的抗炎作用，湿巾大剂量组优于同类药物日舒安；具有明显的止痒作用，湿巾大剂量组优于同类药物日舒安；对完整及破损皮肤阴道粘膜均无刺激性反应；对皮肤用药无致敏副作用；对完整及破损皮肤用药无急性毒性反应，应用安全。二、洗液的药效及安全性试验(一)实验材料1.药品及试剂本发明洗液(简称洗液)0.36g生药/ml，芳香型棕色液体，成人体重按60kg计算，临床日用药量60mg/kg，由本申请人自制，批号980422;洁尔阴中药洗液(简称洁尔阴)由成都恩威制药有限公司提供，批号9711038;二甲苯由上海化工试剂厂提供，批号910214，磷酸组织胺中国科学院上海生化研究所提供，批号8510212;2，4-二硝基氯苯(DNCB)上海试剂一厂提供，批号881201。硫化钡上海江浦化学制品厂生产，批号920106。2.动物昆明种小白鼠体重20士2g，Wistra大鼠体重258士32g，白色豚鼠体重270士20g，雌雄兼用，白色家兔体重2.78士0.36kg，由贵阳医学院实验动物中心提供，健康合格动物。(二)实验方法与结果1.主要药效学实验1.1抗炎实验1.1.1对二甲苯所致小鼠耳肿的影响取小白鼠40只，体重20士2g，随机分为洗液大、小剂量组(分别取临床成人日用量20倍、10倍-1.2、0.6/Kg);洁尔阴阳性药对照组(简称洁尔阴组)；生理盐水(NS)对照组(简称NS对照组)，每组10只，雌雄各半。实验当日各组分别涂药于右耳廓O.05ml/20g体重一次，30分钟再敷药一次后，用二甲苯O.03ml/只，涂右耳廓两面致炎，左耳作对照，15min处死小鼠，剪取左右两耳，用7mm打孔器取两耳相同P位耳片，用JN-A型精密扭力天平称左右耳重量(mg)，计算各组鼠耳肿胀度及肿胀抑制率(%)(见表5)，结果表明洗液大、小剂量均有明显的抗二甲苯致小鼠耳廓急性炎症作用，与NS对照组比较，P<0.001，及P〈0.01，抑制率66%及57%，优于同类药物洁尔阴，二者比较差异不显著。表5洗液对二甲苯致小鼠^f肿影响(X士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注与NS对照组比较，"P<0.001，"P<0.01，"P<0.05(以下同)。1.1.2对蛋清致小鼠足肿的影响取小鼠40只，随机分组给药同上，实验当日各组分别涂药一次后，以100。/。新鲜蛋清0.03ml/只注射于右足背皮下，每隔30min涂药一次，共三次，末次涂药后10min处死动物，以踝关节为界，剪取各鼠左右两足，分别称重，计算各鼠两足肿胀度及肿胀抑制率(见表6)。结果表明洗液对蛋清致小鼠足肿胀具有明显的对抗作用，与NS比较差异显著，与洁尔阴比较差异不显著。表6洗液对小鼠蛋清性足肿的影响X士SD组别n肿胀度肿胀抑制率〔%)洗液大剂量1019.1±10.8"洗液小剂量1024.1±11.2:'犯洁尔阴1026.8±13.5:'43NS对照组1046.6±16.1-1.2洗液止痒作用取白色豚鼠28只，雌雄兼用，随机分组同上，每组7只，将各鼠右足背剃毛，分别涂药一次，实验当日用粗砂纸擦伤剃毛区再涂药一次，对照组涂等量NS，0.lml/右足，10min后开始在创面处滴0.0P/。磷酸组织胺溶液0.05ml/只，此后每隔3min滴0.01%，0.02%，0.03%，0.04%......递增浓度，每次均为O.05ml/只，直致出现豚鼠回头舔右后足为止，计算各鼠所给予磷酸组织胺总量即为致痒阈(vg)，结果表明洗液大、小剂量均能够提高豚鼠致痒阈，与NS对照组比较有显著性差异，P<0.05，与洁尔阴比较差异不显表7洗液止痒作用试验(X±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>2.洗液外用毒性(安全性)试验2.1洗液对皮肤刺激性试验取家兔20只，随机分为皮肤破损组及皮肤完整组，各组又分为大小剂量组。实验前一日，将兔背脊柱两侧分别以8%硫化钡脱毛，面积为10cm2。皮肤破损组，用消毒刀片将兔背右侧脱毛区划"#"形破损，直径为3cm，刺破皮肤，不伤真皮，以轻度渗血为度，左侧用NS做对照。各组兔右侧分别敷洗液量为临床用药量的50-25倍，24h后洗掉涂药，立即观察记录lh、24h、48h、72h给药P部位出现红斑、水肿情况，按参考文献评价药物刺激强度，结果洗液对家兔破损及完整皮肤均无刺激性反应。2.2洗液皮肤过敏试验取豚鼠24只，随机分为洗液大小剂量组，NS对照组及阳性药-2、4-二硝基氯苯(DNCB)对照组，每组6只，实验前一日将豚鼠背部脊柱两侧去毛，面积为5cm2，将皮肤清洗干净，于各鼠右侧涂药，分别以洗液临床日用量50、25倍NS，0.P/。DNCB0.2ml/只，试验第7d、14d重复涂药一次，为致敏接触给药，第28d于左侧去毛区进行激发给药，顺序依次为洗液，NS及O.1%DNCB0.2ml/只，即刻、24h、48h、72h分别观察皮肤过敏反应情况。按参考文献所记载的标准评分，并评价致敏程度，结果见表8。结果表明洗液组及NS组豚鼠评分受试区，从给药激发至72h未出现红斑及水肿过敏反应，而阳性药DNCB组豚鼠评分自激发6h后即出现明显的中度红斑及水肿，致敏率达l00%。表8洗液对豚鼠皮肤过敏反应试验<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>2.3洗液对大鼠阴道给药毒性及刺激性试验取雌性成熟大鼠40只，随机分为洗液大、小剂量组，每组10只。将临床日用量的50、25、IO倍及NS0.2ml/只，分别滴入阴道中，每日一次，共三次，每次用药后，均观察阴道局部及全身反应，3d后处死半数大鼠，取出阴道肉眼观察及病理组织学检査。结果洗液阴道给药后各组大鼠阴道局部无局部红肿及全身无不良反应，与NS对照组比较无明显差异。病理组织学观察未见病理组织形态异常改变，表示洗液对全身无不良反应并且对阴道粘膜无刺激性。2.4洗液皮肤用药急性毒性试验取白色家兔18只，随机分为皮肤完整组、皮肤破损组、正常对照组，每组6只。于给药前24h，用8y。硫化钡将家兔脊柱两侧脱毛10cm2，清洗干净，皮肤破损组家兔右侧以消毒刀片划"#"形破损3cm，以轻度渗血为度，24h后按每公斤体重计算药量，相当临床上日用量的50倍的剂量涂于各组家兔右侧脱毛区，观察涂药后lh、24h、48h、72h及7d动物敷药局部及全身毒性反应情况，记录动物体重/日、皮肤毛发、眼及粘膜、呼吸、四肢活动、精神表现的异常变化，结果皮肤完整组及皮肤破损组，用药局部与对照组局部无异常变化。解剖肉眼观察心、肝、脾、肺、肾脏器均未出现病理变化，未见动物死亡，表明本发明洗液皮肤用药无急性毒性反应。3.以上实验数据均用X士SD表示，统计处理组间对照用t检验。4.结论实验结果表明本发明洗液外用具有明显的抗炎作用，洗液大剂量组优于同类药物洁尔阴;具有明显的止痒作用，洗液大剂量组优于同类药物洁尔阴；对完整及破损皮肤阴道粘膜均无刺激性反应；对皮肤用药无致敏副作用；对完整及破损皮肤用药无急性毒性反应，应用安全。三、湿巾体外抑菌实验1.样品本发明湿巾批号980422取5X5mm作试验用2.对照品日舒安中药湿巾贵州汉方制药有限公司批号9704253.试验菌种(44102)(26003)(北京医科大学提供)(63501)(10101)(北京医科大学提供)大肠杆菌金黄色葡萄球菌白色葡萄球菌枯草杆菌绿脓杆菌痢疾杆菌(50037)(贵阳医学院检验系微生物室提供)伤寒杆菌白色念珠菌4.试验方法管碟扩散法常规制备培养基，每个平皿15ml，无菌操作下加入培养16小时，1:1000的细菌悬液，每个平皿O.lml，用L型玻棒涂匀，直接取湿巾样品贴于培养基上，置37。C培养24小时，观察结果，记录抑菌环直径。鉴于样品挥发性药味浓烈，每个检品用一个平皿，排除相互干扰，以日舒安(970425)为对照品。5.试验结果见下表9。表9本发明湿巾对八种菌的抑菌结果单位mm<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>6.结论(1)本发明湿巾对革兰氏阳性菌、阴性菌致病菌、正常菌及真菌都有抑菌作用，均为高效抑菌。(2)本发明湿巾抑菌范围与对照品日舒安相同，但抑菌强度大大强于日舒安湿巾。四、洗液体外抑菌实验1.样品本发明洗液批号980422取原液作为试验液2.对照品洁尔阴中药洗液成都恩威制药有限公司批号97110333.试验菌种(44102)(26003)(北京医科大学提供)(63501)(10101)(北京医科大学提供)(50037)(贵阳医学院检验系微生物室提供)大肠杆菌金黄色葡萄球菌白色葡萄球菌枯草杆菌绿脓杆菌痢疾杆菌伤寒杆菌白色念珠菌4.试验方法(1)管碟扩散法常规制备培养基，每个平皿15ml，无菌操作下加入培养16小时，1:1000的细菌悬液，每个平皿O.lml，用L型玻棒涂匀，放入钢管，在钢管内注入液体样品，置37'C培养24小时，观察结果，记录抑菌环直径。以洁尔阴(9711033)为对照品。(2)试管稀释法每种细菌用10只试管，每只试管内加入0.5ml液体培养基，加入l:IO的试验液O.5ml入第一管，倍比稀释各管至第9管；在各管中再加入培养16小时的1:1000稀释菌液，每管0.5ml，包括第10管，37。C24小时培养后，测定MIC。将MIC邻近二管接种平皿，培养24小时以确定MBC。5.试验结果见下表IO、表ll。(1)管碟扩散法试验结果表10本发明洗液对八种菌的抑菌结果单位mm<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>6.结论(1)本发明洗液对革兰氏阳性菌、阴性菌致病菌、正常菌及真菌都有抑菌作用，均为高效抑菌。(2)本发明洗液抑菌范围与对照品洁尔阴相同，但抑菌强度大大强于洁尔阴(洁尔阴仅为中等抑菌度)。(3)本发明洗液对本实验所有菌种的MIC及MBC均为1:80或1:160，值得进一步研究。五、湿巾及洗液的临床验证本发明湿巾及洗液有清阴洁肛的作用，临床用于治疗霉菌、滴虫、非特异性阴道炎等常见病、多发病。根据中药新药及新药器的审批办法规定进行临床验证，在贵阳市妇幼保健院及贵阳医学院附属医院各设本发明湿巾治疗组180例、日舒安湿巾对照组30例和本发明洗液治疗组180例、洁尔阴洗液对照组20例、日舒安洗液对照组20例。(一)受试病例1、观察病症西医诊断为霉菌性阴道炎、滴虫性阴道炎、非特异性阴道炎等；中医辨证诊断为淋证、带下、白浊等属湿热型者；男子阴囊湿疹，肛裂痔痛等也可视为受试对象。2、性别与年龄女性为主，兼顾男性，年龄1750岁。3、病例门诊及住院病人。(二)病例选择及诊断标准以卫生部规划教材《妇产科学》、《中医妇科学》、《外科学》诊断标准以及卫生部制定的《中药新药临床研究指导原则》中有关受试病症诊疗规定为依据，根据病史，临床病症表现，妇科检査结果等，综合分析作出诊断。鉴别要点<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>中医辨证湿热型主要脉症带下量多，色黄质稠，有臭味，或色白粘如豆腐渣状，伴外阴瘙痒，甚则奇痒，刺痛，或兼见口苦咽干，小便短黄，胸闷口腻，纳差食少，舌红，苔黄或腻，脉濡数。(三)病情分级重度白带增多，明显奇痒，阴道检査病变严重者(+++)。中度白带增多，阴痒，阴道检査病变较严重者(++)。轻度白带稍增多，阴部轻痒，阴道检査病变较轻者(+)。(四)验证及给药方法采用简单的随机分组法，按临床验证计划，根据病史、临床表现及妇科检査结果，将确诊的门诊及住院女性病例随机分为滴虫性阴道炎治疗组和对照组、霉菌性阴道炎治疗组和对照组、非特异性阴道炎治疗组和对照组。给药方法1.治疗组①本发明湿巾用法是每日早晚清洁阴部后，将湿巾贴敷患处，每日2张，一周一疗程。②本发明洗液用法用量是取洗液适量(约25ml)加10倍量温开水稀释后擦洗外阴并坐浴，或将药液稀释10倍后，用冲洗器送至阴道深处冲洗阴道；每日2次，六天为一疗程。日常清阴洁肛用药液加温开水稀释40倍后擦洗坐浴。2.对照组①日舒安湿巾(贵州汉方制药有限公司出品)。用法是每日早晚清洁阴部后，将湿巾贴敷患处，每日2张，一周一疗程。②洁尔阴洗液(成都恩威制药有限公司)。用法用量是用10%浓度洗液(即取洁尔阴药液10ml，加温开水至100ml混匀)擦洗外阴，或用冲洗器将10%的洁尔阴洗液送至阴道深处，冲洗阴道，每日2次，六天为一疗程。③日舒安洗液(贵州汉方制药有限公司出品)。用法、用量是将药液摇匀后取药液适量用10倍量温开水稀释，擦洗患处；对于重症，可直接用药液涂擦患处；日常清阴洁肛，用50倍量温开水稀释后坐浴。每日l-2次，一周一疗程。注意事项治疗中若有不适感，有刺激，有过敏者，应立即停止治疗，并作详细记录，包括处理方法。(五)疗效判断按临床验证计划所定统一标准，各病种治疗组与对照组疗效分为四级痊愈临床症状消失，阴道检査基本恢复正常。显效临床症状明显好转，阴道检査有明显改善。有效临床症状有好转，阴道检査有改善。无效临床症状无变化，阴道检査改善不明显。(六)临床验证总结1.资料来源本发明湿巾观察180例，均系两院门诊及住院病人，最小年龄18岁，最大年龄55岁，滴虫性阴道炎60例、霉菌性阴道炎60例、非特异性阴道炎60例，各对照组10例，治疗组、对照组年龄等条件基本接近。本发明洗液治疗组病人180例，最小年龄18岁，最大年龄55岁，滴虫性阴道炎60例、霉菌性阴道炎60例、非特异性阴道炎60例，对照组滴虫性阴道炎20例，霉菌性、非特异性阴道炎各10例，治疗组、对照组的年龄等条件基本接近。2.观察结果(1)湿巾治疗组180例，滴虫性阴道炎60例，痊愈38例占63.33%，显效7例占11.67%，有效7例占11.67%、无效8例占13.33%，总有效率86.67%，显效率占75%;霉菌性阴道炎60例，痊愈29例占48.33%，显效11例占18.33%，有效13例占21.67%，无效7例占11.67%，总有效率88.33%，显效率66.67%;非特异性阴道炎60例，痊愈26例占43.33%，显效14例占23.33%，有效11例占18.33%，无效9例占15%，总有效率85%，显效率66.67%。对照组滴虫性阴道炎10例，痊愈4例占40%，显效1例占10%，有效4例占40%，无效l例占10%，总有效率90%，显效率50%;对照组霉菌性阴道炎10例，痊愈3例占30%，显效5例占50%，有效1例占10%，无效1例占10%，总有效率90%，显效率80%;对照组非特异性阴道炎10例，痊愈3例占30%，显效5例占50%，有效1例占10%，无效1例占10%，总有效率90%，显效率80%。表12湿巾治疗组、对照组疗效比较组另l」例数痊愈显效有效无效总有效率〔%)显效率00滴虫治疗组60388186.67175滴虫对照组1041419050霉菌性治疗组602911137肌3366.67霉菌性对照组1035119080非特异性治疗组6026141198566.67非特异性对照组1035119080(2)洗液治疗组滴虫性阴道炎60例，痊愈38例占63.33%，显效9例占15%，有效9例占15%，无效4例占6.67%，总有效率93.33%，显效率78.33%;霉菌性阴道炎60例，痊愈38例占63.33%，显效10例占16.67%，有效7例占11.67%，无效5例占8.33%，总有效率91.67%，显效率80%;非特异性阴道炎60例，痊愈33例占55%，显效13例占21.67%，有效10例占16.67%，无效4例占6.67%，总有效率93.33%，显效率76.67%。对照组滴虫性阴道炎用洁尔阴洗液10例，痊愈7例占70%，显效1例占10%，有效l例占10%，无效1例占10%，总有效率90%，显效率80%;用日舒安洗液10例，痊愈6例占60%，显效3例占30%，有效O例，无效1例占10%，总有效率90%，显效率90%;霉菌性阴道炎用日舒安洗液IO例，痊愈4例占40%，显效4例占40%，有效1例占10%，无效1例占10%，总有效率90%，显效率80%;非特异性阴道炎用洁尔阴洗液10例，痊愈4例占40%，显效4例占40%，有效1例占10%，无效1例占10%，总有效率90%，显效率80%。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>3.不良反应治疗组用本发明湿巾及洗液均未见不良反应和毒性，表明该湿巾及洗液外用安全。4.结论(1)本发明湿巾治疗滴虫性阴道炎总有效率为86.67%，显效率为75%;治疗霉菌性阴道炎总有效率为88.33%，显效率为66.67%;治疗非特异性阴道炎总有效率为85%，显效率为66.67%。使用中未发现病人有不良反应和毒性反应。(2)本发明洗液治疗滴虫性阴道炎总有效率为93.33%，显效率为78.33%;治疗霉菌性阴道炎总有效率为91.67%，显效率为80%;治疗非特异性阴道炎总有效率为93.33%，显效率为76.67%。使用中未发现病人有不良反应和毒性反应。临床验证结果表明，本发明湿巾及洗液均有明显的抗菌、消炎、止痒、止痛作用，用于治疗滴虫性阴道炎、霉菌性阴道炎、非特异性阴道炎有较好疗效，使用方便、安全、无毒副作用，用后有凉爽舒适感，患者乐意接受，具有推广应用价值。与现有技术相比，本发明所提供的药物由天然中草药组方精制而成，并与现代先进的制剂工艺技术相结合，制成的产品具有清热解毒、杀虫辟秽、消肿止痛、利湿止痒之功效，有明显的抗菌、消炎、止痒、止痛作用，对霉菌性、滴虫性、非特异性阴道炎具有良好的治疗效果，还可用于男子阴囊湿疹、肛裂痔痛以及日常清阴洁肛(其治疗机理与妇科炎症相同，同样是通过抗炎、止痒、抑菌等来实现的)；且安全、无毒副作用，不易产生耐药性，使用携带方便，用后有舒适感，患者乐意接受。具体实施例方式本发明的实施例l:湿巾的制备称取苦参190g、百部126g、蛇床子126g、白鲜皮126g和地肤子126g，加水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓縮至相对密度为1.051.10(7080°C)的清膏。加入甲壳素澄清剂3.2g，搅拌均匀，滤过，离心，加入山梨酸钾0.8g、苯甲酸钠0.9g和间苯二酚46g，搅拌均匀。另取薄荷脑2.3g、尼泊金乙酯0.3g、丁香油3.2g，用苯乙醇5.7g和苯甲醇12g溶解后加入前述混合液中，加水至规定量，搅拌均匀。将消毒无纺布置于药液中，浸渍，密封，即得湿巾。该湿巾外用，擦拭患处；重症者可贴敷患处；每日2张，一周为一疗程本发明的实施例2:湿巾的制备称取苦参82g、百部55g和白鲜皮55g，加水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓縮至相对密度为1.051.10(7080°C)的清膏。加入甲壳素澄清剂O.3g，搅拌均匀，滤过，离心，加入山梨酸钾0.6g、苯甲酸钠O.75g、异噻唑啉酮类抑菌剂(KF-88)1.2g和布罗波尔(2-溴-2-硝基-l，3-丙二醇)0.3g，搅拌均匀。另取薄荷脑0.95g、尼泊金乙酯0.25g用95。/。乙醇lg溶解后加入前述混合液中，加水至规定量，搅拌均匀。将消毒无纺布置于药液中，浸渍，密封，即得湿巾。该湿巾外用，擦拭患处；重症者可贴敷患处。本发明的实施例3:湿巾的制备称取苦参27g、百部18g和白鲜皮18g，加水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓縮至相对密度为1.051.10(7080°C)的清膏。加入白矾澄清剂5g，搅拌均匀，滤过，离心，加入山梨酸钾0.6g、苯甲酸钠O.75g、异噻唑啉酮类抑菌剂(KF-88)1.2g和布罗波尔(2-溴-2-硝基-l，3-丙二醇)0.3g，搅拌均匀。另取薄荷脑0.95g、尼泊金乙酯O.25g用95。/。乙醇lg溶解后加入前述混合液中，加水至规定量，搅拌均匀。将消毒无纺布置于药液中，浸渍，密封，即得湿巾。该湿巾外用，擦拭患处；重症者可贴敷患处。本发明的实施例4:洗液的制备称取苦参65g、百部43g、蛇床子43g、白鲜皮43g和地肤子43g，加水煎煮三次，每次l小时，滤过，合并滤液，滤液浓縮至相对密度为1.051.10(7080°C)的清膏。加入甲壳素澄清剂l.lg，搅拌均匀，滤过，离心，加入山梨酸钾0.5g、苯甲酸钠0.6g和间苯二酚15g，搅拌均匀。另取薄荷脑1.5g、尼泊金乙酯0.2g、丁香油2.2g，用苯乙醇3.9g和苯甲醇7.8g溶解后加入前述混合液中，加水至规定量，搅拌均匀，灌装，即得洗液。该洗液外用，用时加510倍量温开水稀释后，冲洗患处或坐浴；重症者可用药液直接涂擦患处；每日2次，六天为一疗程。本发明的实施例5:洗液的制备称取苦参60g、百部40g、蛇床子40g、白鲜皮40g和地肤子40g，加水煎煮三次，每次l小时，滤过，合并滤液，滤液浓縮至相对密度为1.051.10(7080°C)的清膏。加入甲壳素澄清剂0.3g，搅拌均匀，滤过，离心，加入山梨酸钾0.5g、苯甲酸钠0.6g、异噻唑啉酮类抑菌剂(KF-88)6.8g和布罗波尔(2-溴-2-硝基-l，3-丙二醇)0.3g，搅拌均匀。另取薄荷脑1.5g、尼泊金乙酯0.2g、丁香油2g，用苯乙醇lg和苯甲醇5g溶解后加入前述混合液中，加水至规定量，搅拌均匀，灌装，即得洗液。该洗液外用，用时加510倍量温开水稀释后，冲洗患处或坐浴；重症者可用药液直接涂擦患处。清阴洁肛时用药液加温开水稀释40倍后擦洗或坐浴。本发明的实施例6:栓剂的制备称取苦参498g、百部396g、蛇床子396g、白鲜皮396g和地肤子396g(此五味药材用量、配比可进行调整，也可减为苦参、百部、白鲜皮三味药材，只要药材总量基本相同即可)，加水煎煮三次，第一、二次各2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓縮至相对密度为1.251.30(6075°C)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达60%，搅匀，静置24小时，取上清液，回收乙醇，浓縮至相对密度为1.251.30(4050°C)的稠膏，备用。另取甘油2600g，加热至115。C12(TC，加入明胶(预先用适量水浸渍l小时)950g，不断搅拌至明胶溶化，将白矾10g粉碎成最细粉，加入甘油明胶基质中，再加入稠膏搅拌均匀后停止加热；用少量乙醇溶解薄荷脑2.5g，当基质温度降至9(TC时，加入薄荷脑搅匀，浇模，即得栓剂。该栓剂采用阴道给药，洗净外阴部，将栓剂塞入阴道深处。一次1粒，一日1次。本发明的实施例7:膜剂的制备称取苦参994g、百部550g、蛇床子550g、白鲜皮550g和地肤子550g(此五味药材用量、配比可进行调整，也可减为苦参、百部、白鲜皮三味药材，只要药材总量基本相同即可)，加水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓縮至相对密度为1.251.30(6075°C)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达70%，搅匀，静置12小时，取上清液，回收乙醇，浓縮至相对密度为1.251.30(4050°C)的稠膏，备用。另取聚乙烯醇210g精制后，加入水和聚山梨酯80llml、山梨醇16.8g、甘油6ml、对羟基苯甲酸乙酯O.7g，置水浴上搅拌溶解成胶浆，加入稠膏，制成药膜胶浆，制膜，切膜，包装，灭菌，即得膜剂。该膜剂采用阴道给药，从层纸中取出药膜揉成松软小团，用食指或中指推入阴道深处。一次2片，一日2次。本发明的实施例8:喷雾剂的制备取苦参90g、百部50g、蛇床子60g、白鲜皮50g和地肤子60g(此五味药材用量、配比可进行调整，也可减为苦参、百部、白鲜皮三味药材，只要药材总量基本相同即可)，加水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓縮至相对密度为1.051.10(7Q8(TC)的清膏。加入甲壳素澄清剂0.3g，搅拌均匀，滤过，离心，加入山梨酸钾0.6g、苯甲酸钠0.75g，搅拌均匀。另取薄荷脑0.95g、尼泊金乙酯0.25g、丁香油2.5g，用苯乙醇4.5g和苯甲醇9.5g溶解后加入前述混合液中，加水至规定量，搅拌均匀，灌装，即得喷雾剂。该喷雾剂外用，用于阴道炎时将喷管插入阴道内喷洒药液约10ml;外阴炎及其它皮肤病直接喷于患处，一日24次。本发明的实施例9:软膏剂的制备称取苦参114g、百部76g、蛇床子76g、白鲜皮76g和地肤子76g(此五味药材用量、配比可进行调整，也可减为苦参、百部、白鲜皮三味药材，只要药材总量基本相同即可)，加水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓縮至相对密度为1.051.10(7080°C)的清膏；加入山梨醇60g、瓜耳胶4.2g、倍他环糊精30g，加热(80°C)使溶解，备用；另取硬脂酸10g、单甘酯80g、十八醇80g、聚山梨酯8020g、石蜡油20g、司盘8040g加热(80°C)使熔融，加入前述溶液中，混合，乳化15分钟，8(TC保温30分钟，温度降至4(TC时，加入薄荷脑3g及月桂氮卓酮10g、苯甲酸6g、羟苯乙酯1.5g，混匀，灌装，即得软膏剂。该软膏剂外用。先用温开水洗净患处，取本品适量直接涂擦于患处或注入患处。轻症每日一次，重症早晚各一次。本发明的实施例10:片剂的制备称取苦参893g、百部650g、蛇床子650g、白鲜皮534g和地肤子534g(此五味药材用量、配比可进行调整，也可减为苦参、百部、白鲜皮三味药材，只要药材总量基本相同即可)，加水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓縮成稠膏，放冷，加乙醇使含醇量达70%，搅匀，静置12小时，取上清液，回收乙醇，浓縮成稠膏，减压干燥，粉碎成细粉。取上述细粉，加入乳糖396g和枸橼酸细粉110g，混匀，以乙醇为润湿剂，制软材，制粒，烘干，整粒，得干燥颗粒；另取碳酸氢钠细粉88g，加入50g已熔化的PEG6000中，搅匀，冷却，粉碎，过筛。将干燥颗粒和过筛粉混匀，加入微晶纤维素30g和硬脂酸镁适量，混匀，压片，即得片剂。该片剂采用阴道给药，洗净外阴部，将本品塞入阴道深处。一次1片，一日l次本发明的实施例ll:胶囊剂的制备称取苦参2090g、百部1200g、蛇床子1200g、白鲜皮1572g和地肤子1572g(此五味药材用量、配比可进行调整，也可减为苦参、百部、白鲜皮三味药材，只要药材总量基本相同即可)，加水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓縮为稠膏，放冷，加乙醇使含醇量达70%，搅匀，静置12小时，取上清液，回收乙醇，浓縮成稠膏，减压干燥，粉碎成细粉。取上述细粉，加入乳糖1200g、碳酸氢钠100g，混匀，以乙醇为润湿剂，制软材，制粒，干燥，整粒，得干燥颗粒。加入枸橼酸100g和硬脂酸镁适量，充分混匀，填入胶囊，并用明胶液封口，即得胶囊剂。该胶囊剂采用阴道给药，洗净外阴部，将本品塞入阴道深处。一次1粒，一日1次。本发明的实施例12:凝胶剂的制备称取苦参67g、百部44g、蛇床子44g、白鲜皮44g和地肤子44g(此五味药材用量、配比可进行调整，也可减为苦参、百部、白鲜皮三味药材，只要药材总量基本相同即可)，加水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓縮为稠膏，放冷，加乙醇使含醇量达70%，搅匀，静置12小时，取上清液，回收乙醇，浓縮成稠膏，备用。取甘油100g、卡波姆15g，用少量蒸馏水研磨使湿润，充分研磨。另取三乙醇胺15g、羟苯乙酯2g，加蒸馏水适量使溶解，加入上述研磨液中，边加边搅拌，使成凝胶状，再将余量蒸馏水加入，充分搅拌均匀，得空白凝胶剂，备用。将备用的稠膏和空白凝胶剂混合，研匀，即得凝胶剂。该凝胶剂采用阴道给药，洗净外阴部，将本品推入阴道深处。一次1支，一日1次。权利要求1.一种治疗妇科和男科疾病的药物，其特征在于按照重量份计算，它是以苦参65～100份、百部40～70份和白鲜皮40～70份为基本原料药制成的。2按照权利要求l所述治疗妇科和男科疾病的药物，其特征在于按照重量份计算，它是以苦参82份、百部55份和白鲜皮55份为基本原料药制成的。3按照权利要求l所述治疗妇科和男科疾病的药物，其特征在于按照重量份计算，原料药还有蛇床子4070份和地肤子4070份。4按照权利要求3所述治疗妇科和男科疾病的药物，其特征在于按照重量份计算，原料药还有蛇床子55份和地肤子55份。5按照权利要求l、2、3或4所述治疗妇科和男科疾病的药物，其特征在于所述的药物为外用制剂。6按照权利要求5所述治疗妇科和男科疾病的药物，其特征在于所述的外用制剂为湿巾、洗液、栓剂、膜剂、片剂、胶囊剂、搽剂、软膏剂、凝胶剂、气雾剂或喷雾剂。7如权利要求l-6中任一项所述治疗妇科和男科疾病的药物的制备方法，其特征在于按比例称取原料药材，加水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓縮成清膏，然后加入辅料制成各种不同的制剂。8按照权利要求7所述治疗妇科和男科疾病的药物的制备方法，其特征在于按比例称取苦参、百部、白鲜皮三味药材，加水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓縮至308(TC相对密度为1.001.30的清膏；加入甲壳素澄清剂或白矾澄清剂，搅拌均匀，滤过，离心，加入山梨酸钾、苯甲酸钠、异噻唑啉酮类抑菌剂和布罗波尔，搅拌均匀；另取薄荷脑、尼泊金乙酯用95%乙醇溶解后加入前述混合液中，加水至规定量，搅拌均匀；将消毒无纺布置于药液中，浸渍，密封，即得湿巾。9按照权利要求7所述治疗妇科和男科疾病的药物的制备方法，其特征在于按比例称取苦参、百部、蛇床子、白鲜皮、地肤子五味药材，加水煎煮三次，每次l小时，滤过，合并滤液，滤液浓縮至308(TC相对密度为1.001.30的清膏；加入甲壳素澄清剂或白矾澄清剂，搅拌均匀，滤过，离心，加入山梨酸钾、苯甲酸钠和间苯二酚或异噻唑啉酮类抑菌剂与布罗波尔，搅拌均匀；另取薄荷脑、尼泊金乙酯、丁香油，用苯乙醇和/或苯甲醇溶解后加入前述混合液中，加水至规定量，搅拌均匀，灌装，即得洗液；将消毒无纺布置于药液中，浸渍，密封，即得湿巾。10.如权利要求l-6中任一项所述治疗妇科和男科疾病的药物的制备方法，其特征在于按比例称取原料药材，加水煎煮三次，每次12小时，滤过，合并滤液，滤液浓縮成清膏，放冷，加乙醇使含醇量达5080%，搅匀，静置1224小时，取上清液，回收乙醇，浓縮成稠膏，然后加入辅料制成各种不同的制剂。11.按照权利要求10所述治疗妇科和男科疾病的药物的制备方法，其特征在于按比例称取苦参、百部、蛇床子、白鲜皮、地肤子五味药材，加水煎煮三次，第一、二次各2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓縮至3080。C相对密度为1.101.40的浸膏，放冷，加乙醇使含醇量达5080%，搅匀，静置24小时，取上清液，回收乙醇，浓縮至308(TC相对密度为1.101.40的浸膏，备用；另取适量辅料制成栓剂基质，加入稠膏搅拌均匀；再用少量乙醇溶解薄荷脑，加入其中搅匀，浇模，即得栓剂。12.按照权利要求10所述治疗妇科和男科疾病的药物的制备方法，其特征在于按比例称取苦参、百部、蛇床子、白鲜皮、地肤子五味药材，加水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓縮至308(TC相对密度为1.101.40的浸膏，放冷，加乙醇使含醇量达5080%，搅匀，静置12小时，取上清液，回收乙醇，浓縮至308(TC相对密度为1.101.40的浸膏，备用；另取适量辅料制成膜剂基质，加入稠膏，制成药膜胶浆，制膜，切膜，包装，灭菌，即得膜剂。全文摘要本发明公开了一种治疗妇科和男科疾病的药物及其制备方法，按照重量份计算，它是以苦参65～100份、百部40～70份和白鲜皮40～70份为基本原料药制成的，还可与蛇床子40～70份和地肤子40～70份配伍。与现有技术相比，本发明所提供的药物由天然中草药组方精制而成，并与现代先进的制剂工艺技术相结合，制成的产品具有清热解毒、杀虫辟秽、消肿止痛、利湿止痒之功效，有明显的抗菌、消炎、止痒、止痛作用，对霉菌性、滴虫性、非特异性阴道炎具有良好的治疗效果，还可用于男子阴囊湿疹，肛裂痔痛，日常清阴洁肛；且安全、无毒副作用，不易产生耐药性，使用携带方便，用后有舒适感，患者乐意接受。文档编号A61P17/00GK101554463SQ20091030262公开日2009年10月14日申请日期2009年5月26日优先权日2009年5月26日发明者郎洪平申请人:贵州本草堂药业有限公司