药物组合物的制作方法
专利名称：药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗病毒药物组合物，属于药物制剂技术领域，具体涉及适于通过注射 给药途径、通过口腔粘膜吸收、通过舌下静脉吸收、通过呼吸道吸入给药、通过直肠给药、通 过鼻腔粘膜吸收、透过皮肤吸收以及眼部用药等非胃肠道使用的抗病毒治疗药物组合物。
背景技术：
病毒感染及传播一直以来是威胁世界的重要健康问题，而如何找到预防和治疗病 毒感染有效的广谱抗病毒药物一直是医药学界的热门课题，虽具有数目众多抗病毒药物， 但抗病毒谱广泛、安全性高的抗病毒药却少之甚少。对于绝大多数病毒的感染和复制过程人们已经基本清楚，由于病毒的外壳由1 2个关键的糖蛋白组成，这些糖蛋白是病毒生长周期中的关键性蛋白，涉及到病毒粒子的组 装、分泌以及感染。糖苷酶作为多种反应的催化剂在体内起着重要作用，目前已知的功能包 括碳水化合物的消化、糖蛋白和糖脂的加工，后二者又涉及到免疫反应、肿瘤的转移、病毒 和细菌的感染以及神经细胞的分化。而葡萄糖苷酶抑制剂可抑制糖苷酶参与这类糖蛋白的 加工，与病毒的DNA聚合酶结合，抑制病毒DNA复制或RNA的转录复制，中止DNA链的增长， 从而阻抑病毒的复制，因此葡萄糖苷酶抑制剂可用于治疗病毒性疾病。本技术领域公知的是，1-脱氧野尻霉素(1-deoxynojirimycin，DNJ)为一种哌啶 生物碱，与寡糖结构相似，其化学名称是3，4，5_三羟基-2-羟甲基四氢吡啶，极易溶于水， 溶于热甲醇和乙醇，在天然产物桑叶，桑白皮，桑枝，桑椹，蚕沙，蚕体内均有存在，除蚕体外 桑叶中含量最高，可达0. 1-0.4%。现代药理研究证实I-DNJ是一种α糖苷酶抑制剂，经 口服进入胃肠道后，1-脱氧野尻毒素可竞争性的与在小肠刷状缘细胞的微绒毛上存在的 多种葡萄糖苷酶上的碳水化合物结合位点结合，使寡糖不能被葡萄糖苷酶水解为单糖，阻 止其被吸收而发挥降血糖作用。1987年欧洲专利ΕΡ0282618Α1曾公布了 1_脱氧野尻毒 素的抗艾滋病毒作用，且未见人体细胞毒性作用。随后1-脱氧野尻霉素的衍生物齐多夫 定(3' -azido-3' -deoxythymidine, AZT)被用作抗艾滋病药1987年上市销售，至今为 临床应用，但不良反应较大。目前1-脱氧野尻霉素又重新成了人们研究的重点，国内外现 有的相关1-脱氧野尻霉素(1-deoxynojirimycin，DNJ)或其衍生物体外抗病毒试验结果 表明，1-脱氧野尻霉素对DNA病毒和RNA病毒及无核酸小分子无免疫性疏水蛋白质一朊 病毒(prion)等众多病毒传播及复制过程均具有抑制作用，如艾滋病病毒(HIV)、乙肝病毒 (HBV)、冠状病毒(SARS相关病毒)、疱疹病毒、流感病毒、乙型脑炎病毒等。I-脱氧野尻霉素(1-deoxynojirimyein，DNJ)有三种来源，人工合成、生物发酵、 天然产物提取。因I-DNJ分子中具有4个手性中心，与其相关的立体异构体多达10种以上， 人工化学合成的众多衍生物在药理、药效及毒副作用方面与天然I-DNJ存在较大的差异。 同时，因化学合成带来了化学污染严重影响我们的生活环境和身体健康。生物发酵来源产 量也较高，但生物发酵过程需要严格的控制，温度、PH等条件的微小变化即会给产最终产品 带来其他杂质，尚需要进一步提纯，生产过程繁杂。因此，从天然产物中以绿色环保可持续
3发展的技术手段提取分离I-DNJ更加符合时代进步的要求。专利CN1247222C公开了由桑白皮，甘草等药材组成的用于治疗艾滋病口服给药 的组合物；专利CN1562173A公开了桑白皮提取物的生产工艺，所得桑白皮提取物含有总黄 酮含量20100%，可用于制备抗病毒、抗菌，抗炎的药物，剂型涉及注射用水针剂、粉针剂等 常规口服给药剂型；专利CN1943724A公开了由桑枝等数十味中药材组成的复方制剂用于 治疗艾滋病；专利CN101278977A公开了桑叶成分的提取方法，所得提取物包含桑叶多糖、 生物碱、黄酮等成分，该提取物采用常规口服给药方式可用于糖尿病、肥胖症和病毒性感 冒；专利CN1839942A公开了抗流感病毒有效部位的制备方法，以夏枯草、桑叶、野菊花为原 料用C02超临界萃取的方法获得脂溶性有效部位；专利CN1562171A公开了含有桑白皮提 取物和苦参提取物的抗病毒、抗菌、抗炎药物制剂，其中桑白皮提取物由桑白皮水提取液上 聚酰胺层析柱，水洗除去杂质，并以药渣的乙醇提取液和10-100%乙醇洗脱，收集乙醇洗脱 液，经浓缩干燥得桑白皮提取物，并与苦参提取物混合后制成粉针注射剂、水针注射剂、片 剂、颗粒剂、口服液等常规口服给药剂型，用于呼吸道感染病毒的治疗；专利CN101172127A 公开了桑叶提取物及其在抗甲型流感病毒中的应用，所用桑叶提取物是以桑叶为原料，采 用40-98%乙醇提取后上大孔树脂柱，用序列浓度的乙醇溶液洗脱分部收集而得。专利 CN1579445A的方法通过加入絮凝剂再经醇沉后获得桑叶提取物中1_脱氧野尻霉素的含 量为1. 0-3.0% ；专利CN1175818C的方法通过絮凝、柱色谱分离精制获得了桑叶总碱大于 70%的桑叶总碱提取物，其中1-脱氧野尻霉素含量大于50% ；专利CN101020655A的方法 通过在桑叶提取液中加入无机酸酸化处理，经冷却除去杂质，再经柱层析获得桑叶提取物， 其中1-脱氧野尻霉素含量大于10% ；专利CN101314586AD的方法通过阳离子交换树脂柱 从桑叶总生物碱提取物中分离后，经甲醇-丙酮混合溶剂多次重结晶得到纯度高于95%的 1-脱氧野尻霉素单体，所用的AmberliteCG-50等弱酸型阳离子交换树脂为国外进口生产 成本较高，且利用混合溶剂重结晶不利于溶剂恒比例的回收再利用，且初始原料为桑叶总 生物碱提取物，所含1-脱氧野尻霉素不少于40 %，而如何获得桑叶总生物碱提取物未进行 叙述，因此从上述几方面来说不利于放大生产；文献(应用化工.2006，35 (9) 659-665)以 目前已知的I-DNJ含量较高的天然植物桑叶为原料用65%乙醇进行提取浓缩，将浓缩液离 心分离所得上清液上国产732H阳离子交换树脂(钠型)，用0. 25mol/L的氨水洗脱，收集 洗脱液，将洗脱液用浓缩液1倍体积的正丁醇萃取3次，合并回收正丁醇真空干燥得成品， I-DNJ提取率为95. 8%，纯度可以达到93. 2%。该方法与专利CN101314586AD的方法相比 具有生产成本低具备生产可行性的优点，但纯度偏低，需要进一步优化。虽有上述众多关于1-脱氧野尻霉素抗病毒治疗作用的报道，但以发挥抗病毒作 用为目的，以ι-脱氧野尻霉素成分或其药学可接受盐为活性成分，并且适于非胃肠道给药 的药物制剂，至今国内外未见上市公开使用或公开报道。尽管1-脱氧野尻霉素体外抗病毒试验表现出优良的广谱抗病毒作用，但因1-脱 氧野尻霉素独特的化学结构使其在经口服胃肠道给药时，可竞争性的与小肠刷状缘细胞微 绒毛上的多种葡萄糖苷酶结合，常用剂量时不足以使数量巨大的葡萄糖苷酶趋于饱和，所 以1-脱氧野尻霉素在经口服胃肠道给药时几乎无法吸收入血，不能在人体内发挥其良好 的抗病毒作用而限制了 1-脱氧野尻霉素在抗病毒领域的应用，因此需要解决存在的问题， 使1-脱氧野尻霉素成分能够进入血液而发挥抗病毒作用。
发明内容
本发明一个目的是采用药学技术手段，使用高纯度1-脱氧野尻霉素(含量> 98% )或其盐类衍生物在配制成药学组合物后，能够适用于非胃肠道给药途径，从而有效 的解决1-脱氧野尻霉素吸收入血问题，并在采用本发明所用提取纯化手段去除其他杂质 后，可进一步减少因杂质引起的不良反应的发生。同时，提高纯度后还可增强药物组合物的 稳定性，这与目前公知的技术内容具有实质性的不同。理想的药物制剂需要具备三效(高效、速效、长效)、三小(剂量小、毒性小、副作 用小)、五方便(生产、运输、使用、携带、保管方便)的特点。如艾滋病毒感染者应避免出 血，因此不适用于直接注射的药物，注射剂生产条件要求较高，应用不方便且存在用药时带 来的安全风险，尤其是，儿童不适用于注射剂，因儿童天性爱动注射应用不方便，且注射剂 易引起疼痛不良反应等现象。因此在保证1-脱氧野尻霉素成分能够进入血液的前提下需 要解决患者用药依从性的问题。本发明的另一个目的是根据病毒感染的患者的用药依从性出发，优选适用不同患 者的药物组合物剂型，并使所选剂型更符合药剂学的发展方向。如，急重症病毒感染患者除 使用注射剂外可以使用滴丸、舌下片、口腔粘膜给药制剂或呼吸道吸入给药制剂；考虑到旅 途人员用药方便，可考虑应用口腔贴片或口颊片；考虑到病毒从呼吸道感染的患者，宜使药 物直接作用于发病部位，可考虑使用吸入用气雾剂或吸入用粉雾剂，结合生产成本及考虑 到制剂对人体和环境的影响，优选吸入用粉雾剂；考虑到儿童用药的方便以及不适用于上 述剂型的患者，可考虑应用直肠用软胶囊。本发明所述的1-脱氧野尻霉素药学可接受盐，可采用I-DNJ为原料进行成盐反 应即可得到，药学可接受盐包括与无机酸形成的盐和/或有机酸形成的盐，其中无机酸可 以为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有机酸可以为乙酸、门冬氨酸、柠檬酸、甲磺酸、马来 酸、富马酸、酒石酸等。另外，作为本发明所用的1-脱氧野尻霉素等成分可吸收水分或有机溶剂成为水 合物或溶剂合物，这些也包括在本发明范围内，同时也包括光学异构体和/或其异构体的 混合物。本发明所述适于非胃肠道给药的剂型优选自滴丸、舌下片、口腔贴片、口颊片、吸 入用粉雾剂、直肠用胶囊，可以将1-脱氧野尻霉素自身，和/或药学可接受盐等与药学常用 赋形剂、载体、润滑剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、矫臭矫味剂、助流剂等辅料通过已知的药学 技术方法进行配制。上述制剂所用赋形剂可以为乳糖、蔗糖、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、葡聚糖等糖的衍 生物，淀粉、糊精等淀粉衍生物；微晶纤维素等纤维素衍生物；硅酸钙、硅铝酸镁等硅酸盐 衍生物；磷酸氢钙等磷酸盐；海藻酸盐；碳酸钙等碳酸盐；硫酸钙等硫酸盐等无机类赋形 剂。润滑剂可以为硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；滑石粉；蜂蜡等蜡类；硼 酸；己二酸；硫酸钠等硫酸盐；乙二醇；富马酸；月桂基硫酸钠等月桂基硫酸盐；硅酸水合 物等硅酸类；淀粉衍生物。粘合剂可以为羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙二醇以及上述兼具粘合作用的物质。崩解剂可以为低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维 素钙、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；羧甲基淀粉，羧甲基淀粉钠，交联聚乙烯吡咯烷酮，纤维素类，上述淀粉衍生物。矫臭矫味剂可以为甜味剂、酸味剂、香料 等。基质可以为可可豆脂、脂肪酸甘油酯等硬脂基料、甘油明胶基料、聚乙二醇类及它们的 混合物。气雾剂载体可以为氢氟烷HFA类。粉雾剂载体可以为乳糖、甘露醇、葡萄糖、果糖、 木糖醇、山梨醇，苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、精氨酸、亮氨酸、甘氨酸等氨基酸。在 实际操作中优选水溶性辅料。本发明所述药物组合物抗病毒作用，涉及艾滋病病毒(HIV)、乙肝病毒(HBV)、冠 状病毒(SARS相关病毒)、疱疹病毒、流感病毒、乙型脑炎病毒等DNA或RNA病毒，朊病毒，以 及未来可能出现的新生病毒。本发明所使用的高纯度的1-脱氧野尻霉素(含量>98%)，可通过以下途径获 得桑叶切碎成细丝或粗粉，加10-20倍量纯化水，80-100°C搅拌提取3次，每次1_2 小时，滤过，合并滤液，60-80°C减压浓缩至相对密度1. 1-1. 3g/ml，得水提物浸膏，取水提浸 膏60-80°C减压真空干燥8-12小时，得干浸膏，粉碎，取干浸膏5080倍量的甲醇或乙醇， 搅拌下加入浸膏粉，升温80-100°C搅拌回流提取1小时，滤过，同法操作3次，合并滤液， 60-80°C减压浓缩至相对密度1. 1-1. 3g/ml，60-80°C减压真空干燥6_8小时，得纯化浸膏。 纯化浸膏加入1-2倍纯化水溶解后作为上样溶液，以纯化浸膏中所含1-脱氧野尻霉素(g) 对732H阳离子交换树脂(钠型)体积量(L)比例为0.8-1. 5，计算出所用阳离子交换树脂 (钠型)用量，填充于串联的层析柱内，使径高比约为1 50-1 100，起始柱顶端密封通 过导液管用恒流泵将上样液导入后，调整流速(流速ml/min =树脂柱总体积*1/500)先用 纯化水冲洗至流出液近无色时，改用0. 25mol/L的氨水洗脱，收集洗脱液至无生物碱反应 停止收集，将洗脱液60-80°C减压浓缩至相对密度1. l-1.3g/ml，60-80°C真空干燥8小时得 淡黄色固体粗品(1-DNJ含量> 85% )，取粗品量100-150倍体积甲醇或乙醇，搅拌下加入 粗品粉末及粗品量1 %的活性炭粉末，升温80-90°C回流搅拌溶解1小时，热过滤，滤液浓缩 至原体积的1/10-1Λ0，温室放置，析晶24小时，滤过结晶，60-80°C真空干燥8小时得到精 品1-脱氧野尻霉素类白色多面体晶体粉末，以干品计I-DNJ含量> 98%，产品提取得率> 90%。上述1-脱氧野尻霉素原料制备方法中，桑叶药材、各中间体及1-脱氧野尻霉素精 品含量控制方法以及各药物组合经过适当处理后，均可采用文献(中成药.2007，29 (11) 1654-1657)报道的高效液相色谱法检测，这为上述各药物组合物提供了科学、稳定质量控 制方法，从而保证药物组合物产品稳定的药效。高效液相色谱法操作如下1)色谱条件用十八烷基键合相硅胶为填充剂(C18，5ym 4. 6X250mm色谱柱)； 以乙腈-0. 冰乙酸(25 75)为流动相，流速1.0ml/min;紫外检测器，检测波长 265nm。理论板数按1_脱氧野尻霉素峰计算应不低于3000，1-脱氧野尻霉素峰与相邻杂质 峰的分离度应符合要求。2)对照品溶液的制备精密称取1-脱氧野尻霉素对照品(Sigma)适量，加50%甲 醇制成每ImL含IOmg的溶液，摇勻。精密量取上述溶液lmL，置25mL量瓶中，加人0. 4mol/ L的硼酸-氯化钾缓冲液(pH = 8. 5) ImL,再加入lOmmol/L的FMOC-Cl乙睛溶液2mL，室温 下超声处理20min，加0. 1 %的醋酸溶液至刻度，摇勻，即得。3)供试品溶液的制备取1-脱氧野尻霉素样品细粉20mg，精密称定，用80mL0. 05mol/L盐酸超声处理20min，过滤，滤液转移至IOOmL量瓶中，加0. 05mol/L盐酸 稀释至刻度。精密量取上述溶液lmL，置IOmL量瓶中，加入0. 4mol/L的硼酸-氯化钾缓冲 液(pH = 8. 5) ImL,再加入IOmmol/L的FMOC-Cl乙腈溶液2mL,室温下超声处理20min。加
0.1 %的醋酸溶液至刻度，摇勻，0. 45 μ m滤膜滤过，取续滤液即得。4)测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20 μ L，注入液相色谱仪，测 定，即得。注各试剂的配置方法1) 0. 4mol/L硼酸-氯化钾缓冲液(pH = 8. 5)的配置方法 为0. 8mol/L硼酸溶液称取硼酸24. 74g加水至500ml ；0. 8mol/L的氯化钾溶液称取氯化 钾30. 22g加水至500ml，两种溶液混勻后再以饱和氢氧化钠溶液调节pH = 8. 5即得。2) FMOC-Cl中文名氯甲酸-9-芴甲酯。本发明提供了可产业化的适于非胃肠道给药的含有1-脱氧野尻霉素和/或其药 学可接受盐用于抗病毒治疗的组合物，具有如下优点本发明所述的药物组合物所用高纯度1-脱氧野尻霉素(含量> 98% )，所含杂质 少，有利于减少不良反应的发生，增强药物组合物的稳定性，便于贮藏。高纯度ι-脱氧野尻 霉素由桑科植物桑Morus alba L.鲜或干燥叶提取纯化而得，方法操作简便，设备要求低， 提取纯化分离工艺环保，所用树脂可进行0. 5mol/L盐酸溶液洗、0. 5mol/L氢氧化钠溶液洗 后再生应用，生产过程中可将所收集的氨水、盐酸液、氢氧化钠进行中和后回收水，从而实 现水的无污染排放。生产中所用桑叶原药材均可从人工规范化种植所得，有利于保证原药 材的基源和产地稳定可控，符合可持续发展要求，分离操作中所用阳离子交换树脂可再生 处理重复使用数次，保证了分离工艺的低成本特性，所用提取分离设备自动化程度高适合 工业化生产。本发明所述的药物组合物在采用适宜的药用辅料通过药学已知技术制成适于非 胃肠道给药的制剂后，可使1-脱氧野尻霉素进入体内，使其生物利用度增大，充分发挥其 体内抗病毒作用。本发明所述的药物组合物非胃肠道给药剂型符合药物制剂未来的发展趋势，符合 中药现代化产业实施的目标。本发明所述的药物组合物采用先进、科学的质量控制方法，有利于保证产品发挥 稳定的药效，更有利于产品的国际化。
具体实施例方式以下通过具体实施例，对本说明作更为详细的说明，但本发明不仅限于这些实施 例。实施例1. 1-脱氧野尻霉素原料的制备干燥桑叶20kg (产地浙江，I-DNJ含量0. 286% )粉碎成粗粉，加10倍量去离子 纯化水，80°C搅拌提取3次，每次1. 5小时，滤过，合并滤液，70°C减压浓缩至相对密度1. 2g/ ml，得水提物浸膏，取水提浸膏70°C减压真空干燥12小时，得干浸膏4. 28kg(l_DNJ含量
1.323% )，粉碎，取50倍量的甲醇或乙醇，搅拌下加入浸膏粉，升温90°C搅拌回流提取1小 时，滤过，同法操作3次，合并滤液，70°C减压浓缩至相对密度1. lg/ml，70°C减压真空干燥8 小时，得纯化浸膏0. 46kg(l-DNJ含量12. 10% )0纯化浸膏加入2倍纯化水溶解后作为上
7样溶液，以纯化浸膏中所含1-脱氧野尻霉素量(g)对732H阳离子交换树脂(钠型)量(L) 比例为0.9，计算出所用732H阳离子交换树脂(钠型)用量60L，填充于4根长200cm，直径 IOcm聚丙烯材质层析柱内，使四根树脂柱串联，径高比约为1 80，顶端密封通过导液管用 恒流泵将上样液导入后，流速为120ml/min (流速ml/min =树脂柱总体积*1/500)先用纯 化水冲洗至流出液近无色时，改用0. 25mol/L的氨水洗脱，收集洗脱液70L至无生物碱反应 停止收集，将洗脱液70°C减压浓缩至相对密度1. lg/ml，70°C真空干燥8小时得淡黄色固体 粗品61. 28g(l-DNJ含量88. 93% )，取粗品量150倍体积甲醇或乙醇，搅拌下加入粗品粉末 及粗品量的活性炭粉末，升温80°C回流搅拌溶解1小时，热过滤，滤液浓缩至原体积的 1/10，温室放置，析晶过夜，滤过结晶，70°C真空干燥8小时得到精品1-脱氧野尻霉素类白 色结晶粉末53. 34g，以干品计I-DNJ含量98. 12%，产品得率91. 50%。2.注射液本品含1-脱氧野尻霉素应为标示量的95. 0% 105. 0%。处方1-脱氧野尻霉素IOg------------------------------------------------------加注射用水至IOOOml制法取1-脱氧野尻霉素，加注射用水适量，搅拌使溶解，加入10%盐酸溶液调 PH5 6，加注射用水至IOOOml量，精滤，超滤，灌封，灭菌，即得。用法用量肌内注射，一日2_4ml。重症患者静脉滴注一日10_20ml，以氯化钠注 射液IOOml稀释后使用。规格(1)2ml 20mg (2) IOml 0. Ig贮藏密封，阴凉避光。本发明所得组合物注射液为无色澄清透明溶液，性状稳定，质量可控，不选择制成 粉针原因是本品在溶液中性质稳定，且可降低粉针剂在临床用药溶解时所引起的污染风 险。3.滴丸本品含1-脱氧野尻霉素应为标示量的95. 0% 105. 0%。处方1-脱氧野尻霉素5g聚乙二醇-600020g聚乙二醇-40005g------------------------------------------------------制成1000 粒制法取聚乙二醇-6000和聚乙二醇-4000，加热熔融后，加入1_脱氧野尻霉素 粉末(100目)，搅拌均勻，保持温度在70 90°C，滴入冷却至5 10°C甲基硅油中，取出滴 丸，吸除冷凝液，干燥，即得。性状本品为类白色半透明滴丸。用法与用量舌下含服，一次2 4丸，一日3次。急性重症病毒感染一次10 20丸。规格每粒重30mg贮藏密封，置阴凉处。
4.舌下片本品含1-脱氧野尻霉素应为标示量的95. 0% 105. 0%o处方1-脱氧野尻霉素50g羧甲基淀粉钠10聚维酮PVP20g甘露醇78g乳糖40微粉硅胶Ig硬脂酸镁Ig-------------------------------制成1000 片制法取1-脱氧野尻霉素、羧甲基淀粉钠、聚维酮PVP、甘露醇、乳糖过80目筛混 合，干法制粒或70%乙醇湿法制粒(24目筛)干燥，整粒，加入微粉硅胶，硬脂酸镁，混合，压 片，即得。性状本品为白色片剂。用法与用量舌下含服，一次1片，一日2次。规格每片重0.2g贮藏密封，置阴凉处。本发明所得组合物舌下片为白色片剂，崩解迅速，药物溶出速度快，可形成局部高 浓度环境，利于成分迅速通过舌下静脉入血，产品性状稳定，质量可控。5. 口腔贴片本品含1-脱氧野尻霉素应为标示量的95. 0% 105. 0%。处方1-脱氧野尻霉素IOOg卡波姆934P70g羟丙甲基纤维素K4M30g甘露醇40g乳糖55g蓝莓香精Ig微粉硅胶2g滑石粉2g---------------------------------制成1000 片制法取蓝莓香精油用微粉硅胶研磨吸附均勻，加至1-脱氧野尻霉素、卡波姆、羟 丙甲基纤维素、甘露醇、乳糖，过80目筛混合均勻，干法或70%乙醇湿法制粒(24目筛)，干 燥，整粒，加入滑石粉2g，混合，压片，即得。性状本品为白色片剂。用法与用量粘附于口腔上腭粘膜处，避免饮水或舌尖触碰，一次1片，一日1次， 饭后用，溶化后可咽下。儿童用药本品无12岁以下儿童使用经验。由于存在误吸的危险，不推荐在12岁以下的患者中使用本品。规格每片重0.30g。贮藏密封，置阴凉处。本发明所得组合物口腔贴片为白色片剂，与口腔粘膜接触后即可黏附，自然黏附 时间可达6小时，因本成分水溶性强，因此药物溶出速度快，0. 5-lh即可溶出70%以上，使 粘膜接触界面浓度升高，利于成分迅速入血，产品性状稳定，口感好，产品充分吸收溶化后， 无沙砾感，质量稳定可控。6. 口颊片本品含1-脱氧野尻霉素应为标示量的95. 0% 105. 0%。处方1-脱氧野尻霉素50g甘露醇40g乳糖IOOg糊精40羧甲基纤维素钠15g苹果粉末香精Ig柠檬酸2g滑石粉2g---------------------------------制成1000 片制法取1-脱氧野尻霉素、甘露醇、乳糖、糊精、羧甲基纤维素钠、苹果粉末香精、 柠檬酸过80目筛混勻，干法或70%乙醇湿法制粒(24目筛)干燥，整粒，加入滑石粉2g，混 合，压片，即得。性状本品为白色片剂。用法与用量将本品置于牙龈和龈颊沟间含服，一次一片，于饭后含服，一日二 次。规格每片重0.25g。贮藏密封，置阴凉处。本发明所得组合物制备的口颊片，外形美观，硬度适宜，其各项指标均符合质量标 准要求，20min和50min的释放度能够控制在标准限量的中间值(20min和50min的释放度 分别为32. 9和53. 8)，90min释放度大于80% (标准规定60%以上)，确保了质量的可靠性 和稳定性。7.直肠用栓剂本品含1-脱氧野尻霉素应为标示量的95. 0% 105. 0%处方I-脱氧野尻霉素50g或IOOg甘油200g水溶性壳聚糖800g聚乙二醇6000400g聚乙二醇4000350g-------------------------------------0117]制成1000粒
0118]制法取1-脱氧野尻霉素，加水200ml，搅拌使其溶解，加入甘油，搅勻，加人水溶 、生壳聚糖、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000g，加热搅拌使其溶解，搅勻，灌注于鱼雷形栓剂模 具中，冷凝后取出，包装，即得。
0119]性状本品为乳白色栓剂，完整光滑，无裂缝.不起霜，不变色。
0120]用法与用量肛门塞入直肠给药，每次1粒，一日1次。
0121]规格1)每粒重2g，含药50mg;2)每粒重2.5g，含药0. lg。
0122]贮藏密封，置阴凉处。
0123]本品发明所用水溶性壳聚糖，具有无毒无刺激性及良好的生物相容性、柔韧性、成 膜性，是一种优质的药用基质本品中加人水溶性壳聚糖.减小了药物对直肠黏膜的刺激 生。经直肠黏膜给药既避免了肝脏占过作用、胃肠道生理关卡效应，又降低了不良反应，增 强了药效。
0124]8.直肠用软胶囊
0125]本品含1-脱氧野尻霉素应为标示量的95. 0% 105. 0%。
0126]处方1-脱氧野尻霉素50g
聚乙二醇400 甘油
囊壳材料 明胶400g
水400g
咖啡棕色素0.25
350g IOOg
甘油
羟苯乙酯 苋菜红色素
120g 0. 25g 0. 75g
0127]
0128]
0129]
0130]
0131]
0132]
0133]------------------------------------------------------
0134]制成1000粒
0135]制法取聚乙二醇400，加入甘油，搅拌下加入1-脱氧野尻霉素粉末(80目)，混 勻，备用。将咖啡棕色素、苋菜红色素溶于水，搅拌均勻，加热升温至50°C搅拌下加入处方 量的明胶搅拌溶解，加入甘油、羟苯乙酯搅拌溶解后，使成色泽均勻的棕红色混悬液，混悬 液加热升温至70°C，抽真空脱去气泡，过200目筛，转至贮液罐中60°C保温备用。圆柱形 模具，调整压丸机囊膜厚度为0. 70-0. 80mm，调整装量0. 5g，压制成型，先在转笼中定型2_4 小时，再转入干燥室以30°C干燥6小时，无水乙醇洗去表面油污，再于干燥转笼中30°C干燥 3-4小时，挑选整理，包装，即得。性状本品棕红色长圆柱形，内容物为无色透明液体。用法与用量肛门塞入直肠给药，每次1粒，一日1次。儿童用药适于病毒感染儿童患者规格每粒重0.5g，内含1-脱氧野尻霉素50mg。贮藏密封，置阴凉处。本品尤适于儿童给药，体积小于栓剂可减少栓剂产生的异物感，对温度的耐受强 于栓剂，便于贮藏和运输，因直肠部位水分有限，本品内容物为液体，不会出现因药物溶解 吸水而造成便秘现象，直肠给药便于药物成分快速吸收入血，且可避免肝脏首过效应。9.吸入用粉雾剂
本品含1-脱氧野尻霉素应为标示量的95. 0% 105. 0%。处方1-脱氧野尻霉素20g或50g乳糖200g精氨酸50g------------------------------------------------------制成1000 粒制法取1-脱氧野尻霉素、乳糖、精氨酸过60目筛混勻，置流化床超音速气流粉 碎机得到粒径1-5 μ m的超微干粉，控制生产环境20°C，相对湿度30%，填充于3号胶囊，即得。性状本品为白色粉末。检查1.干粉粒径检测取药物组合物微粉，用激光粒度测定仪进行粒度检测，小于5 μ m 粒径部分所占比例不得少于95%。2.粉末流动性测定采用固定漏斗法测定休止角，休止角不得大于55°。3.含量均勻度检测照中国药典2005年版二部XE检测不得过士 20%。用法与用量粉雾吸入成人一次50mg(按1-脱氧野尻霉素计)一日2次；小儿一 次20mg(按1-脱氧野尻霉素计)一日2次。临用前取胶囊1粒放入专用吸入器的刺孔槽 内用手指揿压侧按钮胶囊两端分别被4根细针刺孔然后将口吸器放入口腔深部用力吸气， 胶囊随着气流产生快速旋转，胶囊中的药粉即喷出胶壳并随气流进呼吸道。规格l)20mg;2)50mg。贮藏密封，置阴凉处。本发明所得胶囊内容物为白色粉末，流动性好，当乳糖与精氨酸共同作为载体时 可减少ι-脱氧野尻霉素的引湿性，避免胶囊在贮藏过程中，囊壳变脆。本发明中制成吸入 粉雾剂与气雾剂相比可降低成本，并有利于产品质量的稳定，且可减少气雾剂中所含抛射 剂对人体及环境的不良影响，尤适用于呼吸道感染病毒患者、急性病毒感染患者以及儿童 患者，产品性状稳定，临床用药依从性好。
权利要求
适于非胃肠道给药的药物组合物，其特征在于含有治疗有效量的1 脱氧野尻霉素成分和/或其药学可接受盐，以及药用赋形剂和/或药学上可接受载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于将药物组合物配制成适于非胃肠道 给药的固体或液体形式后，用于预防和/或治疗哺乳动物包括人体所患的病毒感染。
3.根据权利要求1所述的1-脱氧野尻霉素药学可接受盐，包括与无机酸形成的盐和/ 或与有机酸形成的盐。
4.根据权利要求2所述的适于非胃肠道给药的固体或液体形式的药物组合物，其特征 在于药物组合物配制成的剂型适于注射给药途径、通过口腔粘膜吸收、通过舌下静脉吸收、 通过呼吸道吸入给药、通过直肠给药、通过鼻腔粘膜吸收、透过皮肤吸收或眼部用药。
5.根据权利要求4所述的适于通过舌下静脉吸收的药物组合物，其特征在于它包含 1-脱氧野尻霉素成分0. 1-90%重量比、药学可接受赋形剂1-90%重量比，采用药学已知技 术可以配制成滴丸或舌下片。
6.根据权利要求4所述的适于通过口腔粘膜给药的药物组合物，其特征在于它包含 1-脱氧野尻霉素成分0. 1-90%重量比、药学可接受粘合剂1-80%重量比、药学可接受赋形 剂1-60%重量比、药学可接受崩解剂0. 1-50%重量比、药学可接受润滑剂0. 1-5%重量比， 和/或药学可接受甜味剂0. 1-10 %，和/或药学可接受矫臭矫味剂0. 01-10 %，采用药学已 知技术可以配制成口腔贴片或口颊片。
7.根据权利要求4所述的适于呼吸道吸入给药的药物组合物，其特征在于它包含1-脱 氧野尻霉素成分0. 1-90%重量比、药学上可接受载体1-99%重量比，采用药学已知技术可 以配制成吸入用气雾剂或吸入用粉雾剂。
8.根据权利要求4所述的适于通过直肠给药吸收的药物组合物，其特征在于它包含 1-脱氧野尻霉素成分0. 1-90 %重量比、药学上可接受载体1-95 %重量比和/或药学可接受 赋形剂1-90 %重量比，采用药学已知技术可以制成直肠用栓剂或胶囊。
9.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于适于非胃肠道给药的剂型选自滴 丸、舌下片、口腔贴片、口颊片、吸入用粉雾剂、直肠用软胶囊。
10.根据权利要求1所述的含有治疗有效量的1-脱氧野尻霉素成分的药物组合物，其 特征在于1-脱氧野尻霉素成分日用治疗剂量为0. lmg-1000mg。
全文摘要
本发明公开了可供非胃肠道给药的固体或液体形式的药物组合物，它们含有1-脱氧野尻霉素成分和/或其药学可接受盐，并将1-脱氧野尻霉素成分和/或其药学可接受盐与药学上可接受载体或赋形剂共同配制成适于非胃肠道给药的药物组合物。药物组合物非胃肠道给药的药物制剂可以是注射剂、滴丸、舌下片、口腔贴片、口颊片、呼吸道吸入气雾剂、吸入用粉雾剂、直肠用栓剂及胶囊、透皮吸收制剂。上述药物组合物经非胃肠道给药途径可用于预防和/或治疗哺乳动物包括人病毒感染，该组合物具有良好的广谱抗病毒作用，且安全性高。
文档编号A61K9/02GK101926801SQ20091030353
公开日2010年12月29日 申请日期2009年6月23日 优先权日2009年6月23日
发明者胡晓阳 申请人:胡晓阳
技术领域：
本发明涉及抗病毒药物组合物，属于药物制剂技术领域，具体涉及适于通过注射 给药途径、通过口腔粘膜吸收、通过舌下静脉吸收、通过呼吸道吸入给药、通过直肠给药、通 过鼻腔粘膜吸收、透过皮肤吸收以及眼部用药等非胃肠道使用的抗病毒治疗药物组合物。
背景技术：
病毒感染及传播一直以来是威胁世界的重要健康问题，而如何找到预防和治疗病 毒感染有效的广谱抗病毒药物一直是医药学界的热门课题，虽具有数目众多抗病毒药物， 但抗病毒谱广泛、安全性高的抗病毒药却少之甚少。对于绝大多数病毒的感染和复制过程人们已经基本清楚，由于病毒的外壳由1 2个关键的糖蛋白组成，这些糖蛋白是病毒生长周期中的关键性蛋白，涉及到病毒粒子的组 装、分泌以及感染。糖苷酶作为多种反应的催化剂在体内起着重要作用，目前已知的功能包 括碳水化合物的消化、糖蛋白和糖脂的加工，后二者又涉及到免疫反应、肿瘤的转移、病毒 和细菌的感染以及神经细胞的分化。而葡萄糖苷酶抑制剂可抑制糖苷酶参与这类糖蛋白的 加工，与病毒的DNA聚合酶结合，抑制病毒DNA复制或RNA的转录复制，中止DNA链的增长， 从而阻抑病毒的复制，因此葡萄糖苷酶抑制剂可用于治疗病毒性疾病。本技术领域公知的是，1-脱氧野尻霉素(1-deoxynojirimycin，DNJ)为一种哌啶 生物碱，与寡糖结构相似，其化学名称是3，4，5_三羟基-2-羟甲基四氢吡啶，极易溶于水， 溶于热甲醇和乙醇，在天然产物桑叶，桑白皮，桑枝，桑椹，蚕沙，蚕体内均有存在，除蚕体外 桑叶中含量最高，可达0. 1-0.4%。现代药理研究证实I-DNJ是一种α糖苷酶抑制剂，经 口服进入胃肠道后，1-脱氧野尻毒素可竞争性的与在小肠刷状缘细胞的微绒毛上存在的 多种葡萄糖苷酶上的碳水化合物结合位点结合，使寡糖不能被葡萄糖苷酶水解为单糖，阻 止其被吸收而发挥降血糖作用。1987年欧洲专利ΕΡ0282618Α1曾公布了 1_脱氧野尻毒 素的抗艾滋病毒作用，且未见人体细胞毒性作用。随后1-脱氧野尻霉素的衍生物齐多夫 定(3' -azido-3' -deoxythymidine, AZT)被用作抗艾滋病药1987年上市销售，至今为 临床应用，但不良反应较大。目前1-脱氧野尻霉素又重新成了人们研究的重点，国内外现 有的相关1-脱氧野尻霉素(1-deoxynojirimycin，DNJ)或其衍生物体外抗病毒试验结果 表明，1-脱氧野尻霉素对DNA病毒和RNA病毒及无核酸小分子无免疫性疏水蛋白质一朊 病毒(prion)等众多病毒传播及复制过程均具有抑制作用，如艾滋病病毒(HIV)、乙肝病毒 (HBV)、冠状病毒(SARS相关病毒)、疱疹病毒、流感病毒、乙型脑炎病毒等。I-脱氧野尻霉素(1-deoxynojirimyein，DNJ)有三种来源，人工合成、生物发酵、 天然产物提取。因I-DNJ分子中具有4个手性中心，与其相关的立体异构体多达10种以上， 人工化学合成的众多衍生物在药理、药效及毒副作用方面与天然I-DNJ存在较大的差异。 同时，因化学合成带来了化学污染严重影响我们的生活环境和身体健康。生物发酵来源产 量也较高，但生物发酵过程需要严格的控制，温度、PH等条件的微小变化即会给产最终产品 带来其他杂质，尚需要进一步提纯，生产过程繁杂。因此，从天然产物中以绿色环保可持续
3发展的技术手段提取分离I-DNJ更加符合时代进步的要求。专利CN1247222C公开了由桑白皮，甘草等药材组成的用于治疗艾滋病口服给药 的组合物；专利CN1562173A公开了桑白皮提取物的生产工艺，所得桑白皮提取物含有总黄 酮含量20100%，可用于制备抗病毒、抗菌，抗炎的药物，剂型涉及注射用水针剂、粉针剂等 常规口服给药剂型；专利CN1943724A公开了由桑枝等数十味中药材组成的复方制剂用于 治疗艾滋病；专利CN101278977A公开了桑叶成分的提取方法，所得提取物包含桑叶多糖、 生物碱、黄酮等成分，该提取物采用常规口服给药方式可用于糖尿病、肥胖症和病毒性感 冒；专利CN1839942A公开了抗流感病毒有效部位的制备方法，以夏枯草、桑叶、野菊花为原 料用C02超临界萃取的方法获得脂溶性有效部位；专利CN1562171A公开了含有桑白皮提 取物和苦参提取物的抗病毒、抗菌、抗炎药物制剂，其中桑白皮提取物由桑白皮水提取液上 聚酰胺层析柱，水洗除去杂质，并以药渣的乙醇提取液和10-100%乙醇洗脱，收集乙醇洗脱 液，经浓缩干燥得桑白皮提取物，并与苦参提取物混合后制成粉针注射剂、水针注射剂、片 剂、颗粒剂、口服液等常规口服给药剂型，用于呼吸道感染病毒的治疗；专利CN101172127A 公开了桑叶提取物及其在抗甲型流感病毒中的应用，所用桑叶提取物是以桑叶为原料，采 用40-98%乙醇提取后上大孔树脂柱，用序列浓度的乙醇溶液洗脱分部收集而得。专利 CN1579445A的方法通过加入絮凝剂再经醇沉后获得桑叶提取物中1_脱氧野尻霉素的含 量为1. 0-3.0% ；专利CN1175818C的方法通过絮凝、柱色谱分离精制获得了桑叶总碱大于 70%的桑叶总碱提取物，其中1-脱氧野尻霉素含量大于50% ；专利CN101020655A的方法 通过在桑叶提取液中加入无机酸酸化处理，经冷却除去杂质，再经柱层析获得桑叶提取物， 其中1-脱氧野尻霉素含量大于10% ；专利CN101314586AD的方法通过阳离子交换树脂柱 从桑叶总生物碱提取物中分离后，经甲醇-丙酮混合溶剂多次重结晶得到纯度高于95%的 1-脱氧野尻霉素单体，所用的AmberliteCG-50等弱酸型阳离子交换树脂为国外进口生产 成本较高，且利用混合溶剂重结晶不利于溶剂恒比例的回收再利用，且初始原料为桑叶总 生物碱提取物，所含1-脱氧野尻霉素不少于40 %，而如何获得桑叶总生物碱提取物未进行 叙述，因此从上述几方面来说不利于放大生产；文献(应用化工.2006，35 (9) 659-665)以 目前已知的I-DNJ含量较高的天然植物桑叶为原料用65%乙醇进行提取浓缩，将浓缩液离 心分离所得上清液上国产732H阳离子交换树脂(钠型)，用0. 25mol/L的氨水洗脱，收集 洗脱液，将洗脱液用浓缩液1倍体积的正丁醇萃取3次，合并回收正丁醇真空干燥得成品， I-DNJ提取率为95. 8%，纯度可以达到93. 2%。该方法与专利CN101314586AD的方法相比 具有生产成本低具备生产可行性的优点，但纯度偏低，需要进一步优化。虽有上述众多关于1-脱氧野尻霉素抗病毒治疗作用的报道，但以发挥抗病毒作 用为目的，以ι-脱氧野尻霉素成分或其药学可接受盐为活性成分，并且适于非胃肠道给药 的药物制剂，至今国内外未见上市公开使用或公开报道。尽管1-脱氧野尻霉素体外抗病毒试验表现出优良的广谱抗病毒作用，但因1-脱 氧野尻霉素独特的化学结构使其在经口服胃肠道给药时，可竞争性的与小肠刷状缘细胞微 绒毛上的多种葡萄糖苷酶结合，常用剂量时不足以使数量巨大的葡萄糖苷酶趋于饱和，所 以1-脱氧野尻霉素在经口服胃肠道给药时几乎无法吸收入血，不能在人体内发挥其良好 的抗病毒作用而限制了 1-脱氧野尻霉素在抗病毒领域的应用，因此需要解决存在的问题， 使1-脱氧野尻霉素成分能够进入血液而发挥抗病毒作用。
发明内容
本发明一个目的是采用药学技术手段，使用高纯度1-脱氧野尻霉素(含量> 98% )或其盐类衍生物在配制成药学组合物后，能够适用于非胃肠道给药途径，从而有效 的解决1-脱氧野尻霉素吸收入血问题，并在采用本发明所用提取纯化手段去除其他杂质 后，可进一步减少因杂质引起的不良反应的发生。同时，提高纯度后还可增强药物组合物的 稳定性，这与目前公知的技术内容具有实质性的不同。理想的药物制剂需要具备三效(高效、速效、长效)、三小(剂量小、毒性小、副作 用小)、五方便(生产、运输、使用、携带、保管方便)的特点。如艾滋病毒感染者应避免出 血，因此不适用于直接注射的药物，注射剂生产条件要求较高，应用不方便且存在用药时带 来的安全风险，尤其是，儿童不适用于注射剂，因儿童天性爱动注射应用不方便，且注射剂 易引起疼痛不良反应等现象。因此在保证1-脱氧野尻霉素成分能够进入血液的前提下需 要解决患者用药依从性的问题。本发明的另一个目的是根据病毒感染的患者的用药依从性出发，优选适用不同患 者的药物组合物剂型，并使所选剂型更符合药剂学的发展方向。如，急重症病毒感染患者除 使用注射剂外可以使用滴丸、舌下片、口腔粘膜给药制剂或呼吸道吸入给药制剂；考虑到旅 途人员用药方便，可考虑应用口腔贴片或口颊片；考虑到病毒从呼吸道感染的患者，宜使药 物直接作用于发病部位，可考虑使用吸入用气雾剂或吸入用粉雾剂，结合生产成本及考虑 到制剂对人体和环境的影响，优选吸入用粉雾剂；考虑到儿童用药的方便以及不适用于上 述剂型的患者，可考虑应用直肠用软胶囊。本发明所述的1-脱氧野尻霉素药学可接受盐，可采用I-DNJ为原料进行成盐反 应即可得到，药学可接受盐包括与无机酸形成的盐和/或有机酸形成的盐，其中无机酸可 以为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有机酸可以为乙酸、门冬氨酸、柠檬酸、甲磺酸、马来 酸、富马酸、酒石酸等。另外，作为本发明所用的1-脱氧野尻霉素等成分可吸收水分或有机溶剂成为水 合物或溶剂合物，这些也包括在本发明范围内，同时也包括光学异构体和/或其异构体的 混合物。本发明所述适于非胃肠道给药的剂型优选自滴丸、舌下片、口腔贴片、口颊片、吸 入用粉雾剂、直肠用胶囊，可以将1-脱氧野尻霉素自身，和/或药学可接受盐等与药学常用 赋形剂、载体、润滑剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、矫臭矫味剂、助流剂等辅料通过已知的药学 技术方法进行配制。上述制剂所用赋形剂可以为乳糖、蔗糖、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、葡聚糖等糖的衍 生物，淀粉、糊精等淀粉衍生物；微晶纤维素等纤维素衍生物；硅酸钙、硅铝酸镁等硅酸盐 衍生物；磷酸氢钙等磷酸盐；海藻酸盐；碳酸钙等碳酸盐；硫酸钙等硫酸盐等无机类赋形 剂。润滑剂可以为硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；滑石粉；蜂蜡等蜡类；硼 酸；己二酸；硫酸钠等硫酸盐；乙二醇；富马酸；月桂基硫酸钠等月桂基硫酸盐；硅酸水合 物等硅酸类；淀粉衍生物。粘合剂可以为羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙二醇以及上述兼具粘合作用的物质。崩解剂可以为低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维 素钙、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；羧甲基淀粉，羧甲基淀粉钠，交联聚乙烯吡咯烷酮，纤维素类，上述淀粉衍生物。矫臭矫味剂可以为甜味剂、酸味剂、香料 等。基质可以为可可豆脂、脂肪酸甘油酯等硬脂基料、甘油明胶基料、聚乙二醇类及它们的 混合物。气雾剂载体可以为氢氟烷HFA类。粉雾剂载体可以为乳糖、甘露醇、葡萄糖、果糖、 木糖醇、山梨醇，苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、精氨酸、亮氨酸、甘氨酸等氨基酸。在 实际操作中优选水溶性辅料。本发明所述药物组合物抗病毒作用，涉及艾滋病病毒(HIV)、乙肝病毒(HBV)、冠 状病毒(SARS相关病毒)、疱疹病毒、流感病毒、乙型脑炎病毒等DNA或RNA病毒，朊病毒，以 及未来可能出现的新生病毒。本发明所使用的高纯度的1-脱氧野尻霉素(含量>98%)，可通过以下途径获 得桑叶切碎成细丝或粗粉，加10-20倍量纯化水，80-100°C搅拌提取3次，每次1_2 小时，滤过，合并滤液，60-80°C减压浓缩至相对密度1. 1-1. 3g/ml，得水提物浸膏，取水提浸 膏60-80°C减压真空干燥8-12小时，得干浸膏，粉碎，取干浸膏5080倍量的甲醇或乙醇， 搅拌下加入浸膏粉，升温80-100°C搅拌回流提取1小时，滤过，同法操作3次，合并滤液， 60-80°C减压浓缩至相对密度1. 1-1. 3g/ml，60-80°C减压真空干燥6_8小时，得纯化浸膏。 纯化浸膏加入1-2倍纯化水溶解后作为上样溶液，以纯化浸膏中所含1-脱氧野尻霉素(g) 对732H阳离子交换树脂(钠型)体积量(L)比例为0.8-1. 5，计算出所用阳离子交换树脂 (钠型)用量，填充于串联的层析柱内，使径高比约为1 50-1 100，起始柱顶端密封通 过导液管用恒流泵将上样液导入后，调整流速(流速ml/min =树脂柱总体积*1/500)先用 纯化水冲洗至流出液近无色时，改用0. 25mol/L的氨水洗脱，收集洗脱液至无生物碱反应 停止收集，将洗脱液60-80°C减压浓缩至相对密度1. l-1.3g/ml，60-80°C真空干燥8小时得 淡黄色固体粗品(1-DNJ含量> 85% )，取粗品量100-150倍体积甲醇或乙醇，搅拌下加入 粗品粉末及粗品量1 %的活性炭粉末，升温80-90°C回流搅拌溶解1小时，热过滤，滤液浓缩 至原体积的1/10-1Λ0，温室放置，析晶24小时，滤过结晶，60-80°C真空干燥8小时得到精 品1-脱氧野尻霉素类白色多面体晶体粉末，以干品计I-DNJ含量> 98%，产品提取得率> 90%。上述1-脱氧野尻霉素原料制备方法中，桑叶药材、各中间体及1-脱氧野尻霉素精 品含量控制方法以及各药物组合经过适当处理后，均可采用文献(中成药.2007，29 (11) 1654-1657)报道的高效液相色谱法检测，这为上述各药物组合物提供了科学、稳定质量控 制方法，从而保证药物组合物产品稳定的药效。高效液相色谱法操作如下1)色谱条件用十八烷基键合相硅胶为填充剂(C18，5ym 4. 6X250mm色谱柱)； 以乙腈-0. 冰乙酸(25 75)为流动相，流速1.0ml/min;紫外检测器，检测波长 265nm。理论板数按1_脱氧野尻霉素峰计算应不低于3000，1-脱氧野尻霉素峰与相邻杂质 峰的分离度应符合要求。2)对照品溶液的制备精密称取1-脱氧野尻霉素对照品(Sigma)适量，加50%甲 醇制成每ImL含IOmg的溶液，摇勻。精密量取上述溶液lmL，置25mL量瓶中，加人0. 4mol/ L的硼酸-氯化钾缓冲液(pH = 8. 5) ImL,再加入lOmmol/L的FMOC-Cl乙睛溶液2mL，室温 下超声处理20min，加0. 1 %的醋酸溶液至刻度，摇勻，即得。3)供试品溶液的制备取1-脱氧野尻霉素样品细粉20mg，精密称定，用80mL0. 05mol/L盐酸超声处理20min，过滤，滤液转移至IOOmL量瓶中，加0. 05mol/L盐酸 稀释至刻度。精密量取上述溶液lmL，置IOmL量瓶中，加入0. 4mol/L的硼酸-氯化钾缓冲 液(pH = 8. 5) ImL,再加入IOmmol/L的FMOC-Cl乙腈溶液2mL,室温下超声处理20min。加
0.1 %的醋酸溶液至刻度，摇勻，0. 45 μ m滤膜滤过，取续滤液即得。4)测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20 μ L，注入液相色谱仪，测 定，即得。注各试剂的配置方法1) 0. 4mol/L硼酸-氯化钾缓冲液(pH = 8. 5)的配置方法 为0. 8mol/L硼酸溶液称取硼酸24. 74g加水至500ml ；0. 8mol/L的氯化钾溶液称取氯化 钾30. 22g加水至500ml，两种溶液混勻后再以饱和氢氧化钠溶液调节pH = 8. 5即得。2) FMOC-Cl中文名氯甲酸-9-芴甲酯。本发明提供了可产业化的适于非胃肠道给药的含有1-脱氧野尻霉素和/或其药 学可接受盐用于抗病毒治疗的组合物，具有如下优点本发明所述的药物组合物所用高纯度1-脱氧野尻霉素(含量> 98% )，所含杂质 少，有利于减少不良反应的发生，增强药物组合物的稳定性，便于贮藏。高纯度ι-脱氧野尻 霉素由桑科植物桑Morus alba L.鲜或干燥叶提取纯化而得，方法操作简便，设备要求低， 提取纯化分离工艺环保，所用树脂可进行0. 5mol/L盐酸溶液洗、0. 5mol/L氢氧化钠溶液洗 后再生应用，生产过程中可将所收集的氨水、盐酸液、氢氧化钠进行中和后回收水，从而实 现水的无污染排放。生产中所用桑叶原药材均可从人工规范化种植所得，有利于保证原药 材的基源和产地稳定可控，符合可持续发展要求，分离操作中所用阳离子交换树脂可再生 处理重复使用数次，保证了分离工艺的低成本特性，所用提取分离设备自动化程度高适合 工业化生产。本发明所述的药物组合物在采用适宜的药用辅料通过药学已知技术制成适于非 胃肠道给药的制剂后，可使1-脱氧野尻霉素进入体内，使其生物利用度增大，充分发挥其 体内抗病毒作用。本发明所述的药物组合物非胃肠道给药剂型符合药物制剂未来的发展趋势，符合 中药现代化产业实施的目标。本发明所述的药物组合物采用先进、科学的质量控制方法，有利于保证产品发挥 稳定的药效，更有利于产品的国际化。
具体实施例方式以下通过具体实施例，对本说明作更为详细的说明，但本发明不仅限于这些实施 例。实施例1. 1-脱氧野尻霉素原料的制备干燥桑叶20kg (产地浙江，I-DNJ含量0. 286% )粉碎成粗粉，加10倍量去离子 纯化水，80°C搅拌提取3次，每次1. 5小时，滤过，合并滤液，70°C减压浓缩至相对密度1. 2g/ ml，得水提物浸膏，取水提浸膏70°C减压真空干燥12小时，得干浸膏4. 28kg(l_DNJ含量
1.323% )，粉碎，取50倍量的甲醇或乙醇，搅拌下加入浸膏粉，升温90°C搅拌回流提取1小 时，滤过，同法操作3次，合并滤液，70°C减压浓缩至相对密度1. lg/ml，70°C减压真空干燥8 小时，得纯化浸膏0. 46kg(l-DNJ含量12. 10% )0纯化浸膏加入2倍纯化水溶解后作为上
7样溶液，以纯化浸膏中所含1-脱氧野尻霉素量(g)对732H阳离子交换树脂(钠型)量(L) 比例为0.9，计算出所用732H阳离子交换树脂(钠型)用量60L，填充于4根长200cm，直径 IOcm聚丙烯材质层析柱内，使四根树脂柱串联，径高比约为1 80，顶端密封通过导液管用 恒流泵将上样液导入后，流速为120ml/min (流速ml/min =树脂柱总体积*1/500)先用纯 化水冲洗至流出液近无色时，改用0. 25mol/L的氨水洗脱，收集洗脱液70L至无生物碱反应 停止收集，将洗脱液70°C减压浓缩至相对密度1. lg/ml，70°C真空干燥8小时得淡黄色固体 粗品61. 28g(l-DNJ含量88. 93% )，取粗品量150倍体积甲醇或乙醇，搅拌下加入粗品粉末 及粗品量的活性炭粉末，升温80°C回流搅拌溶解1小时，热过滤，滤液浓缩至原体积的 1/10，温室放置，析晶过夜，滤过结晶，70°C真空干燥8小时得到精品1-脱氧野尻霉素类白 色结晶粉末53. 34g，以干品计I-DNJ含量98. 12%，产品得率91. 50%。2.注射液本品含1-脱氧野尻霉素应为标示量的95. 0% 105. 0%。处方1-脱氧野尻霉素IOg------------------------------------------------------加注射用水至IOOOml制法取1-脱氧野尻霉素，加注射用水适量，搅拌使溶解，加入10%盐酸溶液调 PH5 6，加注射用水至IOOOml量，精滤，超滤，灌封，灭菌，即得。用法用量肌内注射，一日2_4ml。重症患者静脉滴注一日10_20ml，以氯化钠注 射液IOOml稀释后使用。规格(1)2ml 20mg (2) IOml 0. Ig贮藏密封，阴凉避光。本发明所得组合物注射液为无色澄清透明溶液，性状稳定，质量可控，不选择制成 粉针原因是本品在溶液中性质稳定，且可降低粉针剂在临床用药溶解时所引起的污染风 险。3.滴丸本品含1-脱氧野尻霉素应为标示量的95. 0% 105. 0%。处方1-脱氧野尻霉素5g聚乙二醇-600020g聚乙二醇-40005g------------------------------------------------------制成1000 粒制法取聚乙二醇-6000和聚乙二醇-4000，加热熔融后，加入1_脱氧野尻霉素 粉末(100目)，搅拌均勻，保持温度在70 90°C，滴入冷却至5 10°C甲基硅油中，取出滴 丸，吸除冷凝液，干燥，即得。性状本品为类白色半透明滴丸。用法与用量舌下含服，一次2 4丸，一日3次。急性重症病毒感染一次10 20丸。规格每粒重30mg贮藏密封，置阴凉处。
4.舌下片本品含1-脱氧野尻霉素应为标示量的95. 0% 105. 0%o处方1-脱氧野尻霉素50g羧甲基淀粉钠10聚维酮PVP20g甘露醇78g乳糖40微粉硅胶Ig硬脂酸镁Ig-------------------------------制成1000 片制法取1-脱氧野尻霉素、羧甲基淀粉钠、聚维酮PVP、甘露醇、乳糖过80目筛混 合，干法制粒或70%乙醇湿法制粒(24目筛)干燥，整粒，加入微粉硅胶，硬脂酸镁，混合，压 片，即得。性状本品为白色片剂。用法与用量舌下含服，一次1片，一日2次。规格每片重0.2g贮藏密封，置阴凉处。本发明所得组合物舌下片为白色片剂，崩解迅速，药物溶出速度快，可形成局部高 浓度环境，利于成分迅速通过舌下静脉入血，产品性状稳定，质量可控。5. 口腔贴片本品含1-脱氧野尻霉素应为标示量的95. 0% 105. 0%。处方1-脱氧野尻霉素IOOg卡波姆934P70g羟丙甲基纤维素K4M30g甘露醇40g乳糖55g蓝莓香精Ig微粉硅胶2g滑石粉2g---------------------------------制成1000 片制法取蓝莓香精油用微粉硅胶研磨吸附均勻，加至1-脱氧野尻霉素、卡波姆、羟 丙甲基纤维素、甘露醇、乳糖，过80目筛混合均勻，干法或70%乙醇湿法制粒(24目筛)，干 燥，整粒，加入滑石粉2g，混合，压片，即得。性状本品为白色片剂。用法与用量粘附于口腔上腭粘膜处，避免饮水或舌尖触碰，一次1片，一日1次， 饭后用，溶化后可咽下。儿童用药本品无12岁以下儿童使用经验。由于存在误吸的危险，不推荐在12岁以下的患者中使用本品。规格每片重0.30g。贮藏密封，置阴凉处。本发明所得组合物口腔贴片为白色片剂，与口腔粘膜接触后即可黏附，自然黏附 时间可达6小时，因本成分水溶性强，因此药物溶出速度快，0. 5-lh即可溶出70%以上，使 粘膜接触界面浓度升高，利于成分迅速入血，产品性状稳定，口感好，产品充分吸收溶化后， 无沙砾感，质量稳定可控。6. 口颊片本品含1-脱氧野尻霉素应为标示量的95. 0% 105. 0%。处方1-脱氧野尻霉素50g甘露醇40g乳糖IOOg糊精40羧甲基纤维素钠15g苹果粉末香精Ig柠檬酸2g滑石粉2g---------------------------------制成1000 片制法取1-脱氧野尻霉素、甘露醇、乳糖、糊精、羧甲基纤维素钠、苹果粉末香精、 柠檬酸过80目筛混勻，干法或70%乙醇湿法制粒(24目筛)干燥，整粒，加入滑石粉2g，混 合，压片，即得。性状本品为白色片剂。用法与用量将本品置于牙龈和龈颊沟间含服，一次一片，于饭后含服，一日二 次。规格每片重0.25g。贮藏密封，置阴凉处。本发明所得组合物制备的口颊片，外形美观，硬度适宜，其各项指标均符合质量标 准要求，20min和50min的释放度能够控制在标准限量的中间值(20min和50min的释放度 分别为32. 9和53. 8)，90min释放度大于80% (标准规定60%以上)，确保了质量的可靠性 和稳定性。7.直肠用栓剂本品含1-脱氧野尻霉素应为标示量的95. 0% 105. 0%处方I-脱氧野尻霉素50g或IOOg甘油200g水溶性壳聚糖800g聚乙二醇6000400g聚乙二醇4000350g-------------------------------------0117]制成1000粒
0118]制法取1-脱氧野尻霉素，加水200ml，搅拌使其溶解，加入甘油，搅勻，加人水溶 、生壳聚糖、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000g，加热搅拌使其溶解，搅勻，灌注于鱼雷形栓剂模 具中，冷凝后取出，包装，即得。
0119]性状本品为乳白色栓剂，完整光滑，无裂缝.不起霜，不变色。
0120]用法与用量肛门塞入直肠给药，每次1粒，一日1次。
0121]规格1)每粒重2g，含药50mg;2)每粒重2.5g，含药0. lg。
0122]贮藏密封，置阴凉处。
0123]本品发明所用水溶性壳聚糖，具有无毒无刺激性及良好的生物相容性、柔韧性、成 膜性，是一种优质的药用基质本品中加人水溶性壳聚糖.减小了药物对直肠黏膜的刺激 生。经直肠黏膜给药既避免了肝脏占过作用、胃肠道生理关卡效应，又降低了不良反应，增 强了药效。
0124]8.直肠用软胶囊
0125]本品含1-脱氧野尻霉素应为标示量的95. 0% 105. 0%。
0126]处方1-脱氧野尻霉素50g
聚乙二醇400 甘油
囊壳材料 明胶400g
水400g
咖啡棕色素0.25
350g IOOg
甘油
羟苯乙酯 苋菜红色素
120g 0. 25g 0. 75g
0127]
0128]
0129]
0130]
0131]
0132]
0133]------------------------------------------------------
0134]制成1000粒
0135]制法取聚乙二醇400，加入甘油，搅拌下加入1-脱氧野尻霉素粉末(80目)，混 勻，备用。将咖啡棕色素、苋菜红色素溶于水，搅拌均勻，加热升温至50°C搅拌下加入处方 量的明胶搅拌溶解，加入甘油、羟苯乙酯搅拌溶解后，使成色泽均勻的棕红色混悬液，混悬 液加热升温至70°C，抽真空脱去气泡，过200目筛，转至贮液罐中60°C保温备用。圆柱形 模具，调整压丸机囊膜厚度为0. 70-0. 80mm，调整装量0. 5g，压制成型，先在转笼中定型2_4 小时，再转入干燥室以30°C干燥6小时，无水乙醇洗去表面油污，再于干燥转笼中30°C干燥 3-4小时，挑选整理，包装，即得。性状本品棕红色长圆柱形，内容物为无色透明液体。用法与用量肛门塞入直肠给药，每次1粒，一日1次。儿童用药适于病毒感染儿童患者规格每粒重0.5g，内含1-脱氧野尻霉素50mg。贮藏密封，置阴凉处。本品尤适于儿童给药，体积小于栓剂可减少栓剂产生的异物感，对温度的耐受强 于栓剂，便于贮藏和运输，因直肠部位水分有限，本品内容物为液体，不会出现因药物溶解 吸水而造成便秘现象，直肠给药便于药物成分快速吸收入血，且可避免肝脏首过效应。9.吸入用粉雾剂
本品含1-脱氧野尻霉素应为标示量的95. 0% 105. 0%。处方1-脱氧野尻霉素20g或50g乳糖200g精氨酸50g------------------------------------------------------制成1000 粒制法取1-脱氧野尻霉素、乳糖、精氨酸过60目筛混勻，置流化床超音速气流粉 碎机得到粒径1-5 μ m的超微干粉，控制生产环境20°C，相对湿度30%，填充于3号胶囊，即得。性状本品为白色粉末。检查1.干粉粒径检测取药物组合物微粉，用激光粒度测定仪进行粒度检测，小于5 μ m 粒径部分所占比例不得少于95%。2.粉末流动性测定采用固定漏斗法测定休止角，休止角不得大于55°。3.含量均勻度检测照中国药典2005年版二部XE检测不得过士 20%。用法与用量粉雾吸入成人一次50mg(按1-脱氧野尻霉素计)一日2次；小儿一 次20mg(按1-脱氧野尻霉素计)一日2次。临用前取胶囊1粒放入专用吸入器的刺孔槽 内用手指揿压侧按钮胶囊两端分别被4根细针刺孔然后将口吸器放入口腔深部用力吸气， 胶囊随着气流产生快速旋转，胶囊中的药粉即喷出胶壳并随气流进呼吸道。规格l)20mg;2)50mg。贮藏密封，置阴凉处。本发明所得胶囊内容物为白色粉末，流动性好，当乳糖与精氨酸共同作为载体时 可减少ι-脱氧野尻霉素的引湿性，避免胶囊在贮藏过程中，囊壳变脆。本发明中制成吸入 粉雾剂与气雾剂相比可降低成本，并有利于产品质量的稳定，且可减少气雾剂中所含抛射 剂对人体及环境的不良影响，尤适用于呼吸道感染病毒患者、急性病毒感染患者以及儿童 患者，产品性状稳定，临床用药依从性好。
权利要求
适于非胃肠道给药的药物组合物，其特征在于含有治疗有效量的1 脱氧野尻霉素成分和/或其药学可接受盐，以及药用赋形剂和/或药学上可接受载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于将药物组合物配制成适于非胃肠道 给药的固体或液体形式后，用于预防和/或治疗哺乳动物包括人体所患的病毒感染。
3.根据权利要求1所述的1-脱氧野尻霉素药学可接受盐，包括与无机酸形成的盐和/ 或与有机酸形成的盐。
4.根据权利要求2所述的适于非胃肠道给药的固体或液体形式的药物组合物，其特征 在于药物组合物配制成的剂型适于注射给药途径、通过口腔粘膜吸收、通过舌下静脉吸收、 通过呼吸道吸入给药、通过直肠给药、通过鼻腔粘膜吸收、透过皮肤吸收或眼部用药。
5.根据权利要求4所述的适于通过舌下静脉吸收的药物组合物，其特征在于它包含 1-脱氧野尻霉素成分0. 1-90%重量比、药学可接受赋形剂1-90%重量比，采用药学已知技 术可以配制成滴丸或舌下片。
6.根据权利要求4所述的适于通过口腔粘膜给药的药物组合物，其特征在于它包含 1-脱氧野尻霉素成分0. 1-90%重量比、药学可接受粘合剂1-80%重量比、药学可接受赋形 剂1-60%重量比、药学可接受崩解剂0. 1-50%重量比、药学可接受润滑剂0. 1-5%重量比， 和/或药学可接受甜味剂0. 1-10 %，和/或药学可接受矫臭矫味剂0. 01-10 %，采用药学已 知技术可以配制成口腔贴片或口颊片。
7.根据权利要求4所述的适于呼吸道吸入给药的药物组合物，其特征在于它包含1-脱 氧野尻霉素成分0. 1-90%重量比、药学上可接受载体1-99%重量比，采用药学已知技术可 以配制成吸入用气雾剂或吸入用粉雾剂。
8.根据权利要求4所述的适于通过直肠给药吸收的药物组合物，其特征在于它包含 1-脱氧野尻霉素成分0. 1-90 %重量比、药学上可接受载体1-95 %重量比和/或药学可接受 赋形剂1-90 %重量比，采用药学已知技术可以制成直肠用栓剂或胶囊。
9.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于适于非胃肠道给药的剂型选自滴 丸、舌下片、口腔贴片、口颊片、吸入用粉雾剂、直肠用软胶囊。
10.根据权利要求1所述的含有治疗有效量的1-脱氧野尻霉素成分的药物组合物，其 特征在于1-脱氧野尻霉素成分日用治疗剂量为0. lmg-1000mg。
全文摘要
本发明公开了可供非胃肠道给药的固体或液体形式的药物组合物，它们含有1-脱氧野尻霉素成分和/或其药学可接受盐，并将1-脱氧野尻霉素成分和/或其药学可接受盐与药学上可接受载体或赋形剂共同配制成适于非胃肠道给药的药物组合物。药物组合物非胃肠道给药的药物制剂可以是注射剂、滴丸、舌下片、口腔贴片、口颊片、呼吸道吸入气雾剂、吸入用粉雾剂、直肠用栓剂及胶囊、透皮吸收制剂。上述药物组合物经非胃肠道给药途径可用于预防和/或治疗哺乳动物包括人病毒感染，该组合物具有良好的广谱抗病毒作用，且安全性高。
文档编号A61K9/02GK101926801SQ20091030353
公开日2010年12月29日 申请日期2009年6月23日 优先权日2009年6月23日
发明者胡晓阳 申请人:胡晓阳
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