一种核黄素磷酸钠组合物注射液及制备方法
专利名称：一种核黄素磷酸钠组合物注射液及制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种不会产生结晶、澄明度稳定性好的核黄素磷酸钠组合物注射液及制备方法。
背景技术：
核黄素是人体新陈代谢酶系统的一个组成部分，也是生物生命活动中不可缺少的维生素之一，它与人体内碳水化合物、脂肪、蛋白质、核酸代谢有着密切的关系，核黄素在体内的生物活性是黄素单核苷酸(FMN)和黄素嘌呤二苷酸(FAD)两种黄素辅酶，这两种黄素辅酶可与多种蛋白形成黄素蛋白，参与生物机体的生物氧化反应和能量代谢，它们也是机体细胞内混合功能氧化酶系统的必要组分，此酶系统是化学致癌在机体内代谢活化或解毒的主要酶系统。口服核黄素的吸收率只有15％，制成注射液的吸收率则将大大提高。核黄素虽为水溶性维生素，但在水中却微溶，如果将其5’位上进行磷酸酯化后变为钠盐，即核黄素5’-(二氢磷酸酯)单钠盐(核黄素磷酸钠)，核黄素磷酸钠在水中的溶解度大大增加，就可制成注射液供临床使用。然而，核黄素磷酸钠中的磷酯键极易断裂生成游离核黄素，使得溶解度下降，溶液容易产生结晶，影响溶液的澄明度而影响药品的内在质量。
传统的核黄素磷酸钠注射液是由核黄素磷酸钠、枸橼酸和氢氧化钠组成的，溶液用pH调节pH至5.6-6.5，在放置一段时间后会出现片状沉淀物，而且溶液的pH值不稳定。可见，其稳定性较差，而核黄素磷酸钠注射液在国家检验标准中是不允许有结晶和沉淀的，结晶也容易被误认为是玻璃屑而被判定该药为不能使用的劣药。因此这两个问题严重影响了该产品的成品率和内在质量，增加该产品的市场风险。
申请号为200410093401.2的中国专利申请公开了一种核黄素磷酸钠注射液，每支注射液中含核黄素磷酸钠5mg-100mg，β-环糊精10mg-20mg，每支加注射用水至2ml-10ml。用pH值调节剂调至pH 3-8，pH值调节剂为氢氧化钠或碳酸氢钠或碳酸钠中的一种或两种以上。其制备工艺为取处方量的核黄素磷酸钠与β-环糊精，置研磨机中研磨20-50分钟取出，用注射用水适量搅拌使溶解，再加入注射用水到全量，用pH值调节剂调节pH值至3-8，经过滤，灌装，充氮，熔封，高温无菌，降温后灯检，包装、检验即得。本发明中利用β-环糊精对核黄素磷酸钠进行包合的工艺，虽然能够有效地增加核黄素磷酸钠在水中的溶解度和溶解速度，但其制备工艺复杂，是否改善了其稳定性也难以确证。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种核黄素磷酸钠组合物注射液，该核黄素磷酸钠组合物注射液不会产生结晶、澄明度好、稳定性好，且对提高该产品的出产率、降低该产品的市场风险、更好地应用于临床治疗有着很大的帮助。
本发明的第二目的在于提供本发明所述的核黄素磷酸钠组合物注射液的制备方法，该方法简单易行，所制备的核黄素磷酸钠组合物注射液不会产生结晶、澄明度好、稳定性好。
为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案 一种核黄素磷酸钠组合物注射液，其中，每支所述的核黄素磷酸钠组合物注射液是通过下列配方的原料制备的 核黄素磷酸钠5-15份 枸橼酸 2.0-2.2份 氯化钠 2-4份 氢氧化钠0.6-0.8份 注射用水2-5份 其中核黄素磷酸钠的量以核黄素计，所述的份注射用水为体积份，其它为质量份。
优选，每支所述的核黄素磷酸钠组合物注射液是通过下列配方的原料制备的 核黄素磷酸钠 5-10份 枸橼酸2.1份 氯化钠2-4份 氢氧化钠 0.6-0.8份。
更优选，每支所述的核黄素磷酸钠组合物注射液是通过下列配方的原料制备的 核黄素磷酸钠5份 枸橼酸 2.1份 氯化钠 2-3份 氢氧化钠0.6-0.8份。
本发明所述的核黄素磷酸钠组合物注射液是采用如下方法制备的 取上述用量的枸橼酸，加注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH值至5.9～6.2，再加入氯化钠搅拌溶解，加入注射用水，边搅拌边加入核黄素磷酸钠，待完全溶解后补注射用水至全量，加入活性炭搅拌，经过滤、回流、灌装、充氮、熔封、高温灭菌、降温后灯检、包装和检验，即得核黄素磷酸钠组合物注射液。
本发明中，所述的活性炭的用量为0.05％～0.1％。
本发明中，所述的搅拌是在温度55～65℃下搅拌20～30分钟。
本发明中，所述的高温灭菌是在115～121℃下灭菌8～30min，优选在121℃下灭菌8～15min，更优选在121℃下灭菌8min。
为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案 本发明所述的核黄素磷酸钠组合物注射液的制备方法，其中，该方法包括如下步骤 取枸橼酸，加注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH值至5.9～6.2，再加入氯化钠搅拌溶解，加入注射用水，边搅拌边加入核黄素磷酸钠，待完全溶解后补注射用水至全量，加入活性炭搅拌，经过滤、回流、灌装、充氮、熔封、高温灭菌、降温后灯检、包装和检验，即得核黄素磷酸钠组合物注射液。
根据前述的制备方法，其中，所述的活性炭的用量为0.05％～0.1％。
根据前述的制备方法，其中，所述的搅拌是在温度55～65℃下搅拌20～30分钟。
根据前述的制备方法，所述的高温灭菌是在115～121℃下灭菌8～30min，优选在121℃下灭菌8～15min，更优选在121℃下灭菌8min。
以下对本发明作更加详细的阐述 本发明一方面提供一种核黄素磷酸钠组合物注射液，其中，每支所述的核黄素磷酸钠组合物注射液是通过下列配方的原料制备的 核黄素磷酸钠5-15份 枸橼酸 2.0-2.2份 氯化钠 2-4份 氢氧化钠0.6-0.8份 注射用水2-5份 其中核黄素磷酸钠的量以核黄素计，所述的份注射用水为体积份，其它为质量份。
传统的核黄素磷酸钠注射液是由核黄素磷酸钠、枸橼酸和氢氧化钠组成的，该注射液在放置一段时间后会出现片状沉淀和结晶现象。
本发明中，所用的枸橼酸与氢氧化钠溶液为一缓冲溶液，调节溶液的pH值，但是经试验后，发现枸橼酸用量大了产生结晶，用量少了放置一段时间会产生沉淀。本发明人研究后发现按一定比例加入一定量的氯化钠后结晶明显减少直至没有。在对核黄素磷酸钠注射液结晶问题的研究中，本发明人在经过数十次试验后找到了枸橼酸与氯化钠用量合适的比例，不仅解决了沉淀与结晶的问题，溶液的澄明度变好，而且产品质量稳定。
本发明所提供的核黄素磷酸钠组合物注射液优选，每支所述的核黄素磷酸钠组合物注射液是通过下列配方的原料制备的 核黄素磷酸钠5-10份 枸橼酸 2.1份 氯化钠 2-4份 氢氧化钠0.6-0.8份。
更优选，每支所述的核黄素磷酸钠组合物注射液是通过下列配方的原料制备的 核黄素磷酸钠5份 枸橼酸 2.1份 氯化钠 2-3份 氢氧化钠0.6-0.8份。
本发明人经过大量的试验研究发现，当所述的核黄素磷酸钠组合物注射液为上述更优选配方时，所得的注射液的质量最佳，稳定性最好。
本发明另一方面提供本发明所述的核黄素磷酸钠组合物注射液的制备方法，该方法简单易行，所制备的核黄素磷酸钠组合物注射液不会产生结晶、澄明度好、稳定性好。
本发明所提供的制备方法包括取处方量的枸橼酸，加注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH值至5.9～6.2，再加入氯化钠搅拌溶解，加入注射用水，边搅拌边加入核黄素磷酸钠，待完全溶解后补注射用水至全量，加入活性炭搅拌，经过滤、回流、灌装、充氮、熔封、高温灭菌、降温后灯检、包装和检验，即得核黄素磷酸钠组合物注射液。
本发明人认为pH值对沉淀的产生影响很大，如果用pH＝5.9～6.2的枸橼酸缓冲液配制溶液，能稳定溶液的pH值。本发明所述的枸橼酸与氢氧化钠溶液为一缓冲溶液，控制该缓冲溶液的pH值为5.9～6.2，然后加入氯化钠使溶液稳定不易产生结晶。
按照本发明方法制得的核黄素磷酸钠组合物注射液经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定。经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。
本发明所述的制备方法中，所述的活性炭的用量为0.05％～0.1％。
本发明所述的制备方法中，所述的搅拌是在温度55～65℃下搅拌20～30分钟。
加入适量活性炭既能提高注射液的澄明度，又能吸附热源、色素，但同时活性炭对核黄素磷酸钠也有吸附作用。本发明人采用分光光度法测定核黄素磷酸钠的含量，考察了活性炭、温度、吸附时间对注射液中核黄素磷酸钠含量的影响。结果表明，活性炭用量在0.05％～0.1％、吸附时间20～30分钟、吸附温度55～65℃时，效果最佳。
本发明所述的制备方法中，所述的高温灭菌是在115～121℃下灭菌8～30min，优选在121℃下灭菌8～15min，更优选在121℃下灭菌8min。
本发明产品为核黄素磷酸钠的灭菌水溶液，灭菌条件很关键，既要达到灭菌效果，又不能破坏溶液，本发明人对灭菌条件进行了考察，详见试验例4。结果表明，在115～121℃下灭菌8～30min效果较好，其中以在121℃下灭菌8～15min效果更好，又以在121℃下灭菌8min效果最佳。
早年核黄素临床上主要用于防治核黄素缺乏病，如舌炎、口角炎、阴囊炎等，近年来随着对核黄素研究的深入，发现核黄素还有利尿、防癌、降血脂和改善心功能等作用。研究显示补充适量的核黄素有利于生长激素和胰岛素的分泌，从而有利于生长；核黄素对铁的吸收、贮藏、利用有直接关系无论是治疗核黄素缺乏病还是铁性贫血，同时补充铁和核黄素都是有益的；大量的病理学和动物实验表明，核黄素等微量营养素具有防癌和抗癌作用。与现有技术相比，本发明具有如下优点 (1)本发明所提供的新的核黄素磷酸钠组合物注射液彻底解决了核黄素磷酸钠注射液的结晶及稳定性的问题； (2)本发明所提供的新的核黄素磷酸钠组合物注射液对于提高该产品的出产率、降低该产品的市场风险、更好地应用于临床治疗有着很大的帮助； (3)本发明所提供的新的核黄素磷酸钠组合物注射液经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害； (4)本发明所提供的核黄素磷酸钠组合物注射液的制备方法不仅简单易行，而且所制备的核黄素磷酸钠组合物注射液不会产生结晶、澄明度好、稳定性好。
具体实施例方式 下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1 配方1000ml分装为500支2ml:5mg 核黄素磷酸钠 2.5g 枸橼酸 2.1g 氯化钠 2g 氢氧化钠0.4g 注射用水加至1000ml 制备方法取处方量的枸橼酸，加适量的注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH值至6.0，再加入氯化钠搅拌溶解，加入适量的注射用水，边搅拌边加入核黄素磷酸钠，待完全溶解后补注射用水至全量，加入0.08％(w/v)活性炭在温度60℃下搅拌23分钟，经过滤、回流、灌装、充氮、熔封、在高温121℃灭菌10min、降温后灯检、包装和检验，即得核黄素磷酸钠组合物注射液。
实施例2 配方1000ml分装为500支2ml:10mg 核黄素磷酸钠5g 枸橼酸 2.1g 氯化钠 1g 氢氧化钠0.4g 注射用水加至1000ml 制备方法取处方量的枸橼酸，加适量的注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH值至6.1，再加入氯化钠搅拌溶解，加入适量的注射用水，边搅拌边加入核黄素磷酸钠，待完全溶解后补注射用水至全量，加入0.05％(w/v)活性炭在温度55℃下搅拌20分钟，经过滤、回流、灌装、充氮、熔封、在高温121℃灭菌8min、降温后灯检、包装和检验，即得核黄素磷酸钠组合物注射液。
实施例3 配方1000ml分装为200支5ml:15mg 核黄素磷酸钠3g 枸橼酸 2.1g 氯化钠 1g 氢氧化钠0.4g 注射用水加至1000ml 制备方法取处方量的枸橼酸，加适量的注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH值至5.9，再加入氯化钠搅拌溶解，加入适量的注射用水，边搅拌边加入核黄素磷酸钠，待完全溶解后补注射用水至全量，加入0.05％(w/v)活性炭在温度55℃下搅拌20分钟，经过滤、回流、灌装、充氮、熔封、在高温115℃灭菌30min、降温后灯检、包装和检验，即得核黄素磷酸钠组合物注射液。
实施例4 配方1000ml分装为1000支1ml:15mg 核黄素磷酸钠15g 枸橼酸 2.2g 氯化钠 4g 氢氧化钠0.6g 注射用水加至1000ml 制备方法取处方量的枸橼酸，加适量的注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH值至5.9，再加入氯化钠搅拌溶解，加入适量的注射用水，边搅拌边加入核黄素磷酸钠，待完全溶解后补注射用水至全量，加入0.05％(w/v)活性炭在温度55℃下搅拌20分钟，经过滤、回流、灌装、充氮、熔封、在高温121℃灭菌8min、降温后灯检、包装和检验，即得核黄素磷酸钠组合物注射液。
实施例5 配方1000ml分装为1000支1ml:10mg 核黄素磷酸钠10g 枸橼酸 2.0g 氯化钠 2g 氢氧化钠0.8g 注射用水加至1000ml 制备方法取处方量的枸橼酸，加适量的注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH值至6.2，再加入氯化钠搅拌溶解，加入适量的注射用水，边搅拌边加入核黄素磷酸钠，待完全溶解后补注射用水至全量，加入0.1％(w/v)活性炭在温度65℃下搅拌30分钟，经过滤、回流、灌装、充氮、熔封、在高温121℃灭菌15min、降温后灯检、包装和检验，即得核黄素磷酸钠组合物注射液。
实施例6 配方1000ml分装为1000支1ml:8mg 核黄素磷酸钠8g 枸橼酸 2.1g 氯化钠 3g 氢氧化钠0.7g 注射用水加至1000ml 制备方法取处方量的枸橼酸，加适量的注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH值至6.0，再加入氯化钠搅拌溶解，加入适量的注射用水，边搅拌边加入核黄素磷酸钠，待完全溶解后补注射用水至全量，加入0.08％(w/v)活性炭在温度60℃下搅拌25分钟，经过滤、回流、灌装、充氮、熔封、在高温115℃灭菌30min、降温后灯检、包装和检验，即得核黄素磷酸钠组合物注射液。
实施例7 配方1000ml分装为1000支1ml:8mg 核黄素磷酸钠12g 枸橼酸 2.1g 氯化钠 3g 氢氧化钠0.7g 注射用水加至1000ml 制备方法取处方量的枸橼酸，加适量的注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH值至6.0，再加入氯化钠搅拌溶解，加入适量的注射用水，边搅拌边加入核黄素磷酸钠，待完全溶解后补注射用水至全量，加入0.08％(w/v)活性炭在温度60℃下搅拌25分钟，经过滤、回流、灌装、充氮、熔封、在高温115℃灭菌30min、降温后灯检、包装和检验，即得核黄素磷酸钠组合物注射液。
实施例8 配方1000ml分装为1000支1ml:8mg 核黄素磷酸钠8g 枸橼酸 2.1g 氯化钠 2g 氢氧化钠0.6g 注射用水加至1000ml 制备方法取处方量的枸橼酸，加适量的注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH值至6.0，再加入氯化钠搅拌溶解，加入适量的注射用水，边搅拌边加入核黄素磷酸钠，待完全溶解后补注射用水至全量，加入0.08％(w/v)活性炭在温度60℃下搅拌25分钟，经过滤、回流、灌装、充氮、熔封、在高温115℃灭菌30min、降温后灯检、包装和检验，即得核黄素磷酸钠组合物注射液。
试验例1 该试验例用于考察核黄素磷酸钠溶液中不同用量的枸橼酸与氯化钠对所得到的溶液的澄明度、结晶及沉淀的影响情况。
结果见表1 表1 试验例2 该试验例用于考察核黄素磷酸钠溶液中不同用量的枸橼酸与氯化钠对所得到的溶液的澄明度、结晶及沉淀的影响情况。
结果见表2 表2 以上实验数据可以充分说明在枸橼酸和氯化钠的用量一定的情况下，核黄素磷酸钠的用量的不同对是否产生沉淀与结晶也有密切的关系，在枸橼酸为2.1mg、氯化钠为23mg的情况下，核黄素磷酸钠的用量为515时可以得到质量好、澄清、且稳定、不产生结晶和沉淀的核黄素磷酸钠的注射液。
试验例3 该试验例在于考察本发明所提供的核黄素磷酸钠组合物注射液的稳定性。
一、核黄素磷酸钠注射液的长期试验 1、试验目的 在接近药物的实际贮存条件下，通过长期观察药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为制定药物的有效期提供依据。
2、试验方法 按照本发明实施例1的方法制备三批核黄素磷酸钠注射液(批号分别为D13718、D13719、D13720)按照市售包装，将样品装于纸盒中，存放于产品贮藏条件下，于不同时间定期取样进行分析。
3、考察项目 参考“中国药典2005年版二部附录XI X C原料药及药物制剂稳定性试验指导原则”中“原料药及药物制剂稳定性重点考察项目参考表”中注射剂项下的项目 重点考察性状、pH值、澄明度和含量。
4、试验数据见下表 表3.本品(批号D13718)长期试验结果 样品名称核黄素磷酸钠注射液 规格5mg 批号D13718 包装棕色注射剂瓶、丁基橡胶、铝塑复合盖，外加纸盒。
温度常温留样，10-30℃ 表4.本品(批号D13719)长期试验结果 样品名称核黄素磷酸钠注射液 规格5mg 批号D13719 包装棕色注射剂瓶、丁基橡胶、铝塑复合盖，外加纸盒。
温度常温留样，10-30℃ 表5.本品(批号D13720)长期试验结果 样品名称核黄素磷酸钠注射液 规格5mg 批号D13720 包装棕色注射剂瓶、丁基橡胶、铝塑复合盖，外加纸盒。
温度常温留样，10-30℃ 从以上三表中可以看出本品在室温条件下(25℃±2℃)放置24个月各项检测指标与0月相比无明显差异，稳定性良好。
对本发明其它实施例的产品也进行了相同的试验，其获得了相似的结果。
二、加速试验 按照本发明实施例1的方法制备三批核黄素磷酸钠注射液(批号分别为D13718、D13719、D13720)，模拟市售包装，在40℃±2℃，RH75％±5％的条件下放置6个月，期间分别于第1、2、3、6个月取样，按照稳定性检查项目检测，并与0天数据对比 表6、D13718批样品加速试验结果 表7、D13719批样品加速试验结果 表8、D13720批样品加速试验结果 从以上三表中可以看出本品在40℃±2℃，RH75％±5％的条件下放置6个月各项检测指标与0月相比无明显差异，稳定性良好。
对本发明其它实施例的产品也进行了相同的试验，其获得了相似的结果。
试验例4 本试验例在于考察活性炭用量、温度、吸附时间对注射液中核黄素磷酸钠含量的影响。
1、核黄素磷酸钠样品溶液的制备精密称取核黄素磷酸钠约0.68g，置5000ml容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，测定含量，作为备用液。
2、不同时间和不同用量活性炭对核黄素磷酸钠吸附的影响分别取备用液100ml25份，每5份为一组，分别加入活性炭0，0.05，0.10，0.15，0.20g，每组中的5份分别在60℃恒温水浴锅中搅拌15、20、25、30、35min，冷却至室温，过滤，取续滤液照含量项下方法测定吸收度，计算含量，结果见表a 表a.活性炭不同用量和不同搅拌时间对核黄素磷酸钠含量的影响(％)
从表a可以看出，活性炭的用量大于0.1％时，核黄素磷酸钠的含量明显下降，吸附时间越长，含量下降越明显，因此在制备过程中活性炭用量在0.05％～0.1％之间，吸附时间在20～30分钟为宜。
试验例5 本试验例在于考察灭菌条件下温度对核黄素磷酸钠注射液含量的影响 本品为核黄素磷酸钠的灭菌水溶液，灭菌条件很关键，既要达到灭菌效果，又不能破坏溶液，本发明人对灭菌条件进行了考察，按处方配制一定体积的核黄素磷酸钠溶液后，封装于安瓿中分别于115℃30min、121℃8min、121℃15min、121℃20min灭菌，观察灭菌后溶液中主药含量结果下表。
表b.灭菌条件对核黄素磷酸钠注射液溶液的影响 从表b可以看出灭菌温度条件对本品影响不大，选择121℃8min，F0＞8，达到灭菌效果，对溶液含量几乎无影响。
比较例1 按照本发明实施例1的方法制备一批核黄素磷酸钠注射液(批号分别为D13718)按照市售包装，将样品装于纸盒中，于10-30℃常温留样；取对照品市售的核黄素磷酸钠注射液(其中不含氯化钠)，将样品装于纸盒中，于10-30℃常温留样。结果见表9 表9、本发明核黄素磷酸钠注射液与市售的核黄素磷酸钠注射液的长期试验比较结果
从上表可以看出，市售的核黄素磷酸钠注射液在放置12个月后，有少许沉淀和结晶出现，其pH值变化较大，不稳定，含量也有变化；而按照本发明实施例1的方法制备的核黄素磷酸钠注射液在放置24个月后依然澄清，无沉淀和结晶出现，pH值和含量均无明显的变化，其稳定性良好。
对本发明其它实施例的产品也进行了上述比较，获得了相似的结果。
权利要求
1.一种核黄素磷酸钠组合物注射液，其特征在于，每支所述的核黄素磷酸钠组合物注射液是通过下列配方的原料制备的
核黄素磷酸钠 5-15份
枸橼酸 2.0-2.2份
氯化钠 2-4份
氢氧化钠 0.6-0.8份
注射用水 2-5份
其中核黄素磷酸钠的量以核黄素计，所述的份注射用水为体积份，其它为质量份。
2.根据权利要求1所述的核黄素磷酸钠组合物注射液，其特征在于，每支所述的核黄素磷酸钠组合物注射液是通过下列配方的原料制备的
核黄素磷酸钠 5-10份
枸橼酸 2.1份
氯化钠 2-4份
氢氧化钠 0.6-0.8份。
3.根据权利要求2所述的核黄素磷酸钠组合物注射液，其特征在于，每支所述的核黄素磷酸钠组合物注射液是通过下列配方的原料制备的
核黄素磷酸钠 5份
枸橼酸 2.1份
氯化钠 2-3份
氢氧化钠 0.6-0.8份。
4.权利要求1-3任意一项所述的核黄素磷酸钠组合物注射液的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤
取枸橼酸，加注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH值至5.9～6.2，再加入氯化钠搅拌溶解，加入注射用水，边搅拌边加入核黄素磷酸钠，待完全溶解后补注射用水至全量，加入活性炭搅拌，经过滤、回流、灌装、充氮、熔封、高温灭菌、降温后灯检、包装和检验，即得核黄素磷酸钠组合物注射液。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的活性炭的用量为0.05％～0.1％。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述的搅拌是在温度55～65℃下搅拌20～30分钟。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的高温灭菌是在115～121℃下灭菌8～30min。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的高温灭菌是在121℃下灭菌8～15min。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的高温灭菌是在121℃下灭菌8min。
全文摘要
本发明公开了一种核黄素磷酸钠组合物注射液及其制备方法，该核黄素磷酸钠组合物注射液由核黄素磷酸钠、枸橼酸、氢氧化钠和氯化钠组成，每支注射液中含有的核黄素磷酸钠5mg-15mg，枸橼酸2.1mg，氯化钠2mg-4mg，氢氧化钠0.6-0.8mg。其制备方法为将枸橼酸加注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH至6.2左右，再加入氯化钠搅拌溶解，加入注射用水，加入活性炭1g，边搅拌边加入核黄素磷酸钠，待完全溶解后补注射用水至全量，经过滤、回流、灌装、充氮、熔封、高温灭菌、降温后灯检、包装和检验，即得成品。该核黄素磷酸钠组合物注射液不会产生结晶、澄明度稳定性好的核黄素磷酸钠组合物注射液，对提高该产品的出产率、降低该产品的市场风险、更好地应用于临床治疗有着很大的帮助。
文档编号A61P7/00GK101601647SQ20091030416
公开日2009年12月16日 申请日期2009年7月9日 优先权日2009年7月9日
发明者周晓东 申请人:周晓东
技术领域：
本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种不会产生结晶、澄明度稳定性好的核黄素磷酸钠组合物注射液及制备方法。
背景技术：
核黄素是人体新陈代谢酶系统的一个组成部分，也是生物生命活动中不可缺少的维生素之一，它与人体内碳水化合物、脂肪、蛋白质、核酸代谢有着密切的关系，核黄素在体内的生物活性是黄素单核苷酸(FMN)和黄素嘌呤二苷酸(FAD)两种黄素辅酶，这两种黄素辅酶可与多种蛋白形成黄素蛋白，参与生物机体的生物氧化反应和能量代谢，它们也是机体细胞内混合功能氧化酶系统的必要组分，此酶系统是化学致癌在机体内代谢活化或解毒的主要酶系统。口服核黄素的吸收率只有15％，制成注射液的吸收率则将大大提高。核黄素虽为水溶性维生素，但在水中却微溶，如果将其5’位上进行磷酸酯化后变为钠盐，即核黄素5’-(二氢磷酸酯)单钠盐(核黄素磷酸钠)，核黄素磷酸钠在水中的溶解度大大增加，就可制成注射液供临床使用。然而，核黄素磷酸钠中的磷酯键极易断裂生成游离核黄素，使得溶解度下降，溶液容易产生结晶，影响溶液的澄明度而影响药品的内在质量。
传统的核黄素磷酸钠注射液是由核黄素磷酸钠、枸橼酸和氢氧化钠组成的，溶液用pH调节pH至5.6-6.5，在放置一段时间后会出现片状沉淀物，而且溶液的pH值不稳定。可见，其稳定性较差，而核黄素磷酸钠注射液在国家检验标准中是不允许有结晶和沉淀的，结晶也容易被误认为是玻璃屑而被判定该药为不能使用的劣药。因此这两个问题严重影响了该产品的成品率和内在质量，增加该产品的市场风险。
申请号为200410093401.2的中国专利申请公开了一种核黄素磷酸钠注射液，每支注射液中含核黄素磷酸钠5mg-100mg，β-环糊精10mg-20mg，每支加注射用水至2ml-10ml。用pH值调节剂调至pH 3-8，pH值调节剂为氢氧化钠或碳酸氢钠或碳酸钠中的一种或两种以上。其制备工艺为取处方量的核黄素磷酸钠与β-环糊精，置研磨机中研磨20-50分钟取出，用注射用水适量搅拌使溶解，再加入注射用水到全量，用pH值调节剂调节pH值至3-8，经过滤，灌装，充氮，熔封，高温无菌，降温后灯检，包装、检验即得。本发明中利用β-环糊精对核黄素磷酸钠进行包合的工艺，虽然能够有效地增加核黄素磷酸钠在水中的溶解度和溶解速度，但其制备工艺复杂，是否改善了其稳定性也难以确证。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种核黄素磷酸钠组合物注射液，该核黄素磷酸钠组合物注射液不会产生结晶、澄明度好、稳定性好，且对提高该产品的出产率、降低该产品的市场风险、更好地应用于临床治疗有着很大的帮助。
本发明的第二目的在于提供本发明所述的核黄素磷酸钠组合物注射液的制备方法，该方法简单易行，所制备的核黄素磷酸钠组合物注射液不会产生结晶、澄明度好、稳定性好。
为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案 一种核黄素磷酸钠组合物注射液，其中，每支所述的核黄素磷酸钠组合物注射液是通过下列配方的原料制备的 核黄素磷酸钠5-15份 枸橼酸 2.0-2.2份 氯化钠 2-4份 氢氧化钠0.6-0.8份 注射用水2-5份 其中核黄素磷酸钠的量以核黄素计，所述的份注射用水为体积份，其它为质量份。
优选，每支所述的核黄素磷酸钠组合物注射液是通过下列配方的原料制备的 核黄素磷酸钠 5-10份 枸橼酸2.1份 氯化钠2-4份 氢氧化钠 0.6-0.8份。
更优选，每支所述的核黄素磷酸钠组合物注射液是通过下列配方的原料制备的 核黄素磷酸钠5份 枸橼酸 2.1份 氯化钠 2-3份 氢氧化钠0.6-0.8份。
本发明所述的核黄素磷酸钠组合物注射液是采用如下方法制备的 取上述用量的枸橼酸，加注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH值至5.9～6.2，再加入氯化钠搅拌溶解，加入注射用水，边搅拌边加入核黄素磷酸钠，待完全溶解后补注射用水至全量，加入活性炭搅拌，经过滤、回流、灌装、充氮、熔封、高温灭菌、降温后灯检、包装和检验，即得核黄素磷酸钠组合物注射液。
本发明中，所述的活性炭的用量为0.05％～0.1％。
本发明中，所述的搅拌是在温度55～65℃下搅拌20～30分钟。
本发明中，所述的高温灭菌是在115～121℃下灭菌8～30min，优选在121℃下灭菌8～15min，更优选在121℃下灭菌8min。
为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案 本发明所述的核黄素磷酸钠组合物注射液的制备方法，其中，该方法包括如下步骤 取枸橼酸，加注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH值至5.9～6.2，再加入氯化钠搅拌溶解，加入注射用水，边搅拌边加入核黄素磷酸钠，待完全溶解后补注射用水至全量，加入活性炭搅拌，经过滤、回流、灌装、充氮、熔封、高温灭菌、降温后灯检、包装和检验，即得核黄素磷酸钠组合物注射液。
根据前述的制备方法，其中，所述的活性炭的用量为0.05％～0.1％。
根据前述的制备方法，其中，所述的搅拌是在温度55～65℃下搅拌20～30分钟。
根据前述的制备方法，所述的高温灭菌是在115～121℃下灭菌8～30min，优选在121℃下灭菌8～15min，更优选在121℃下灭菌8min。
以下对本发明作更加详细的阐述 本发明一方面提供一种核黄素磷酸钠组合物注射液，其中，每支所述的核黄素磷酸钠组合物注射液是通过下列配方的原料制备的 核黄素磷酸钠5-15份 枸橼酸 2.0-2.2份 氯化钠 2-4份 氢氧化钠0.6-0.8份 注射用水2-5份 其中核黄素磷酸钠的量以核黄素计，所述的份注射用水为体积份，其它为质量份。
传统的核黄素磷酸钠注射液是由核黄素磷酸钠、枸橼酸和氢氧化钠组成的，该注射液在放置一段时间后会出现片状沉淀和结晶现象。
本发明中，所用的枸橼酸与氢氧化钠溶液为一缓冲溶液，调节溶液的pH值，但是经试验后，发现枸橼酸用量大了产生结晶，用量少了放置一段时间会产生沉淀。本发明人研究后发现按一定比例加入一定量的氯化钠后结晶明显减少直至没有。在对核黄素磷酸钠注射液结晶问题的研究中，本发明人在经过数十次试验后找到了枸橼酸与氯化钠用量合适的比例，不仅解决了沉淀与结晶的问题，溶液的澄明度变好，而且产品质量稳定。
本发明所提供的核黄素磷酸钠组合物注射液优选，每支所述的核黄素磷酸钠组合物注射液是通过下列配方的原料制备的 核黄素磷酸钠5-10份 枸橼酸 2.1份 氯化钠 2-4份 氢氧化钠0.6-0.8份。
更优选，每支所述的核黄素磷酸钠组合物注射液是通过下列配方的原料制备的 核黄素磷酸钠5份 枸橼酸 2.1份 氯化钠 2-3份 氢氧化钠0.6-0.8份。
本发明人经过大量的试验研究发现，当所述的核黄素磷酸钠组合物注射液为上述更优选配方时，所得的注射液的质量最佳，稳定性最好。
本发明另一方面提供本发明所述的核黄素磷酸钠组合物注射液的制备方法，该方法简单易行，所制备的核黄素磷酸钠组合物注射液不会产生结晶、澄明度好、稳定性好。
本发明所提供的制备方法包括取处方量的枸橼酸，加注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH值至5.9～6.2，再加入氯化钠搅拌溶解，加入注射用水，边搅拌边加入核黄素磷酸钠，待完全溶解后补注射用水至全量，加入活性炭搅拌，经过滤、回流、灌装、充氮、熔封、高温灭菌、降温后灯检、包装和检验，即得核黄素磷酸钠组合物注射液。
本发明人认为pH值对沉淀的产生影响很大，如果用pH＝5.9～6.2的枸橼酸缓冲液配制溶液，能稳定溶液的pH值。本发明所述的枸橼酸与氢氧化钠溶液为一缓冲溶液，控制该缓冲溶液的pH值为5.9～6.2，然后加入氯化钠使溶液稳定不易产生结晶。
按照本发明方法制得的核黄素磷酸钠组合物注射液经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定。经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。
本发明所述的制备方法中，所述的活性炭的用量为0.05％～0.1％。
本发明所述的制备方法中，所述的搅拌是在温度55～65℃下搅拌20～30分钟。
加入适量活性炭既能提高注射液的澄明度，又能吸附热源、色素，但同时活性炭对核黄素磷酸钠也有吸附作用。本发明人采用分光光度法测定核黄素磷酸钠的含量，考察了活性炭、温度、吸附时间对注射液中核黄素磷酸钠含量的影响。结果表明，活性炭用量在0.05％～0.1％、吸附时间20～30分钟、吸附温度55～65℃时，效果最佳。
本发明所述的制备方法中，所述的高温灭菌是在115～121℃下灭菌8～30min，优选在121℃下灭菌8～15min，更优选在121℃下灭菌8min。
本发明产品为核黄素磷酸钠的灭菌水溶液，灭菌条件很关键，既要达到灭菌效果，又不能破坏溶液，本发明人对灭菌条件进行了考察，详见试验例4。结果表明，在115～121℃下灭菌8～30min效果较好，其中以在121℃下灭菌8～15min效果更好，又以在121℃下灭菌8min效果最佳。
早年核黄素临床上主要用于防治核黄素缺乏病，如舌炎、口角炎、阴囊炎等，近年来随着对核黄素研究的深入，发现核黄素还有利尿、防癌、降血脂和改善心功能等作用。研究显示补充适量的核黄素有利于生长激素和胰岛素的分泌，从而有利于生长；核黄素对铁的吸收、贮藏、利用有直接关系无论是治疗核黄素缺乏病还是铁性贫血，同时补充铁和核黄素都是有益的；大量的病理学和动物实验表明，核黄素等微量营养素具有防癌和抗癌作用。与现有技术相比，本发明具有如下优点 (1)本发明所提供的新的核黄素磷酸钠组合物注射液彻底解决了核黄素磷酸钠注射液的结晶及稳定性的问题； (2)本发明所提供的新的核黄素磷酸钠组合物注射液对于提高该产品的出产率、降低该产品的市场风险、更好地应用于临床治疗有着很大的帮助； (3)本发明所提供的新的核黄素磷酸钠组合物注射液经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害； (4)本发明所提供的核黄素磷酸钠组合物注射液的制备方法不仅简单易行，而且所制备的核黄素磷酸钠组合物注射液不会产生结晶、澄明度好、稳定性好。
具体实施例方式 下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1 配方1000ml分装为500支2ml:5mg 核黄素磷酸钠 2.5g 枸橼酸 2.1g 氯化钠 2g 氢氧化钠0.4g 注射用水加至1000ml 制备方法取处方量的枸橼酸，加适量的注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH值至6.0，再加入氯化钠搅拌溶解，加入适量的注射用水，边搅拌边加入核黄素磷酸钠，待完全溶解后补注射用水至全量，加入0.08％(w/v)活性炭在温度60℃下搅拌23分钟，经过滤、回流、灌装、充氮、熔封、在高温121℃灭菌10min、降温后灯检、包装和检验，即得核黄素磷酸钠组合物注射液。
实施例2 配方1000ml分装为500支2ml:10mg 核黄素磷酸钠5g 枸橼酸 2.1g 氯化钠 1g 氢氧化钠0.4g 注射用水加至1000ml 制备方法取处方量的枸橼酸，加适量的注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH值至6.1，再加入氯化钠搅拌溶解，加入适量的注射用水，边搅拌边加入核黄素磷酸钠，待完全溶解后补注射用水至全量，加入0.05％(w/v)活性炭在温度55℃下搅拌20分钟，经过滤、回流、灌装、充氮、熔封、在高温121℃灭菌8min、降温后灯检、包装和检验，即得核黄素磷酸钠组合物注射液。
实施例3 配方1000ml分装为200支5ml:15mg 核黄素磷酸钠3g 枸橼酸 2.1g 氯化钠 1g 氢氧化钠0.4g 注射用水加至1000ml 制备方法取处方量的枸橼酸，加适量的注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH值至5.9，再加入氯化钠搅拌溶解，加入适量的注射用水，边搅拌边加入核黄素磷酸钠，待完全溶解后补注射用水至全量，加入0.05％(w/v)活性炭在温度55℃下搅拌20分钟，经过滤、回流、灌装、充氮、熔封、在高温115℃灭菌30min、降温后灯检、包装和检验，即得核黄素磷酸钠组合物注射液。
实施例4 配方1000ml分装为1000支1ml:15mg 核黄素磷酸钠15g 枸橼酸 2.2g 氯化钠 4g 氢氧化钠0.6g 注射用水加至1000ml 制备方法取处方量的枸橼酸，加适量的注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH值至5.9，再加入氯化钠搅拌溶解，加入适量的注射用水，边搅拌边加入核黄素磷酸钠，待完全溶解后补注射用水至全量，加入0.05％(w/v)活性炭在温度55℃下搅拌20分钟，经过滤、回流、灌装、充氮、熔封、在高温121℃灭菌8min、降温后灯检、包装和检验，即得核黄素磷酸钠组合物注射液。
实施例5 配方1000ml分装为1000支1ml:10mg 核黄素磷酸钠10g 枸橼酸 2.0g 氯化钠 2g 氢氧化钠0.8g 注射用水加至1000ml 制备方法取处方量的枸橼酸，加适量的注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH值至6.2，再加入氯化钠搅拌溶解，加入适量的注射用水，边搅拌边加入核黄素磷酸钠，待完全溶解后补注射用水至全量，加入0.1％(w/v)活性炭在温度65℃下搅拌30分钟，经过滤、回流、灌装、充氮、熔封、在高温121℃灭菌15min、降温后灯检、包装和检验，即得核黄素磷酸钠组合物注射液。
实施例6 配方1000ml分装为1000支1ml:8mg 核黄素磷酸钠8g 枸橼酸 2.1g 氯化钠 3g 氢氧化钠0.7g 注射用水加至1000ml 制备方法取处方量的枸橼酸，加适量的注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH值至6.0，再加入氯化钠搅拌溶解，加入适量的注射用水，边搅拌边加入核黄素磷酸钠，待完全溶解后补注射用水至全量，加入0.08％(w/v)活性炭在温度60℃下搅拌25分钟，经过滤、回流、灌装、充氮、熔封、在高温115℃灭菌30min、降温后灯检、包装和检验，即得核黄素磷酸钠组合物注射液。
实施例7 配方1000ml分装为1000支1ml:8mg 核黄素磷酸钠12g 枸橼酸 2.1g 氯化钠 3g 氢氧化钠0.7g 注射用水加至1000ml 制备方法取处方量的枸橼酸，加适量的注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH值至6.0，再加入氯化钠搅拌溶解，加入适量的注射用水，边搅拌边加入核黄素磷酸钠，待完全溶解后补注射用水至全量，加入0.08％(w/v)活性炭在温度60℃下搅拌25分钟，经过滤、回流、灌装、充氮、熔封、在高温115℃灭菌30min、降温后灯检、包装和检验，即得核黄素磷酸钠组合物注射液。
实施例8 配方1000ml分装为1000支1ml:8mg 核黄素磷酸钠8g 枸橼酸 2.1g 氯化钠 2g 氢氧化钠0.6g 注射用水加至1000ml 制备方法取处方量的枸橼酸，加适量的注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH值至6.0，再加入氯化钠搅拌溶解，加入适量的注射用水，边搅拌边加入核黄素磷酸钠，待完全溶解后补注射用水至全量，加入0.08％(w/v)活性炭在温度60℃下搅拌25分钟，经过滤、回流、灌装、充氮、熔封、在高温115℃灭菌30min、降温后灯检、包装和检验，即得核黄素磷酸钠组合物注射液。
试验例1 该试验例用于考察核黄素磷酸钠溶液中不同用量的枸橼酸与氯化钠对所得到的溶液的澄明度、结晶及沉淀的影响情况。
结果见表1 表1 试验例2 该试验例用于考察核黄素磷酸钠溶液中不同用量的枸橼酸与氯化钠对所得到的溶液的澄明度、结晶及沉淀的影响情况。
结果见表2 表2 以上实验数据可以充分说明在枸橼酸和氯化钠的用量一定的情况下，核黄素磷酸钠的用量的不同对是否产生沉淀与结晶也有密切的关系，在枸橼酸为2.1mg、氯化钠为23mg的情况下，核黄素磷酸钠的用量为515时可以得到质量好、澄清、且稳定、不产生结晶和沉淀的核黄素磷酸钠的注射液。
试验例3 该试验例在于考察本发明所提供的核黄素磷酸钠组合物注射液的稳定性。
一、核黄素磷酸钠注射液的长期试验 1、试验目的 在接近药物的实际贮存条件下，通过长期观察药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为制定药物的有效期提供依据。
2、试验方法 按照本发明实施例1的方法制备三批核黄素磷酸钠注射液(批号分别为D13718、D13719、D13720)按照市售包装，将样品装于纸盒中，存放于产品贮藏条件下，于不同时间定期取样进行分析。
3、考察项目 参考“中国药典2005年版二部附录XI X C原料药及药物制剂稳定性试验指导原则”中“原料药及药物制剂稳定性重点考察项目参考表”中注射剂项下的项目 重点考察性状、pH值、澄明度和含量。
4、试验数据见下表 表3.本品(批号D13718)长期试验结果 样品名称核黄素磷酸钠注射液 规格5mg 批号D13718 包装棕色注射剂瓶、丁基橡胶、铝塑复合盖，外加纸盒。
温度常温留样，10-30℃ 表4.本品(批号D13719)长期试验结果 样品名称核黄素磷酸钠注射液 规格5mg 批号D13719 包装棕色注射剂瓶、丁基橡胶、铝塑复合盖，外加纸盒。
温度常温留样，10-30℃ 表5.本品(批号D13720)长期试验结果 样品名称核黄素磷酸钠注射液 规格5mg 批号D13720 包装棕色注射剂瓶、丁基橡胶、铝塑复合盖，外加纸盒。
温度常温留样，10-30℃ 从以上三表中可以看出本品在室温条件下(25℃±2℃)放置24个月各项检测指标与0月相比无明显差异，稳定性良好。
对本发明其它实施例的产品也进行了相同的试验，其获得了相似的结果。
二、加速试验 按照本发明实施例1的方法制备三批核黄素磷酸钠注射液(批号分别为D13718、D13719、D13720)，模拟市售包装，在40℃±2℃，RH75％±5％的条件下放置6个月，期间分别于第1、2、3、6个月取样，按照稳定性检查项目检测，并与0天数据对比 表6、D13718批样品加速试验结果 表7、D13719批样品加速试验结果 表8、D13720批样品加速试验结果 从以上三表中可以看出本品在40℃±2℃，RH75％±5％的条件下放置6个月各项检测指标与0月相比无明显差异，稳定性良好。
对本发明其它实施例的产品也进行了相同的试验，其获得了相似的结果。
试验例4 本试验例在于考察活性炭用量、温度、吸附时间对注射液中核黄素磷酸钠含量的影响。
1、核黄素磷酸钠样品溶液的制备精密称取核黄素磷酸钠约0.68g，置5000ml容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，测定含量，作为备用液。
2、不同时间和不同用量活性炭对核黄素磷酸钠吸附的影响分别取备用液100ml25份，每5份为一组，分别加入活性炭0，0.05，0.10，0.15，0.20g，每组中的5份分别在60℃恒温水浴锅中搅拌15、20、25、30、35min，冷却至室温，过滤，取续滤液照含量项下方法测定吸收度，计算含量，结果见表a 表a.活性炭不同用量和不同搅拌时间对核黄素磷酸钠含量的影响(％)
从表a可以看出，活性炭的用量大于0.1％时，核黄素磷酸钠的含量明显下降，吸附时间越长，含量下降越明显，因此在制备过程中活性炭用量在0.05％～0.1％之间，吸附时间在20～30分钟为宜。
试验例5 本试验例在于考察灭菌条件下温度对核黄素磷酸钠注射液含量的影响 本品为核黄素磷酸钠的灭菌水溶液，灭菌条件很关键，既要达到灭菌效果，又不能破坏溶液，本发明人对灭菌条件进行了考察，按处方配制一定体积的核黄素磷酸钠溶液后，封装于安瓿中分别于115℃30min、121℃8min、121℃15min、121℃20min灭菌，观察灭菌后溶液中主药含量结果下表。
表b.灭菌条件对核黄素磷酸钠注射液溶液的影响 从表b可以看出灭菌温度条件对本品影响不大，选择121℃8min，F0＞8，达到灭菌效果，对溶液含量几乎无影响。
比较例1 按照本发明实施例1的方法制备一批核黄素磷酸钠注射液(批号分别为D13718)按照市售包装，将样品装于纸盒中，于10-30℃常温留样；取对照品市售的核黄素磷酸钠注射液(其中不含氯化钠)，将样品装于纸盒中，于10-30℃常温留样。结果见表9 表9、本发明核黄素磷酸钠注射液与市售的核黄素磷酸钠注射液的长期试验比较结果
从上表可以看出，市售的核黄素磷酸钠注射液在放置12个月后，有少许沉淀和结晶出现，其pH值变化较大，不稳定，含量也有变化；而按照本发明实施例1的方法制备的核黄素磷酸钠注射液在放置24个月后依然澄清，无沉淀和结晶出现，pH值和含量均无明显的变化，其稳定性良好。
对本发明其它实施例的产品也进行了上述比较，获得了相似的结果。
权利要求
1.一种核黄素磷酸钠组合物注射液，其特征在于，每支所述的核黄素磷酸钠组合物注射液是通过下列配方的原料制备的
核黄素磷酸钠 5-15份
枸橼酸 2.0-2.2份
氯化钠 2-4份
氢氧化钠 0.6-0.8份
注射用水 2-5份
其中核黄素磷酸钠的量以核黄素计，所述的份注射用水为体积份，其它为质量份。
2.根据权利要求1所述的核黄素磷酸钠组合物注射液，其特征在于，每支所述的核黄素磷酸钠组合物注射液是通过下列配方的原料制备的
核黄素磷酸钠 5-10份
枸橼酸 2.1份
氯化钠 2-4份
氢氧化钠 0.6-0.8份。
3.根据权利要求2所述的核黄素磷酸钠组合物注射液，其特征在于，每支所述的核黄素磷酸钠组合物注射液是通过下列配方的原料制备的
核黄素磷酸钠 5份
枸橼酸 2.1份
氯化钠 2-3份
氢氧化钠 0.6-0.8份。
4.权利要求1-3任意一项所述的核黄素磷酸钠组合物注射液的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤
取枸橼酸，加注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH值至5.9～6.2，再加入氯化钠搅拌溶解，加入注射用水，边搅拌边加入核黄素磷酸钠，待完全溶解后补注射用水至全量，加入活性炭搅拌，经过滤、回流、灌装、充氮、熔封、高温灭菌、降温后灯检、包装和检验，即得核黄素磷酸钠组合物注射液。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的活性炭的用量为0.05％～0.1％。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述的搅拌是在温度55～65℃下搅拌20～30分钟。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的高温灭菌是在115～121℃下灭菌8～30min。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的高温灭菌是在121℃下灭菌8～15min。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的高温灭菌是在121℃下灭菌8min。
全文摘要
本发明公开了一种核黄素磷酸钠组合物注射液及其制备方法，该核黄素磷酸钠组合物注射液由核黄素磷酸钠、枸橼酸、氢氧化钠和氯化钠组成，每支注射液中含有的核黄素磷酸钠5mg-15mg，枸橼酸2.1mg，氯化钠2mg-4mg，氢氧化钠0.6-0.8mg。其制备方法为将枸橼酸加注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH至6.2左右，再加入氯化钠搅拌溶解，加入注射用水，加入活性炭1g，边搅拌边加入核黄素磷酸钠，待完全溶解后补注射用水至全量，经过滤、回流、灌装、充氮、熔封、高温灭菌、降温后灯检、包装和检验，即得成品。该核黄素磷酸钠组合物注射液不会产生结晶、澄明度稳定性好的核黄素磷酸钠组合物注射液，对提高该产品的出产率、降低该产品的市场风险、更好地应用于临床治疗有着很大的帮助。
文档编号A61P7/00GK101601647SQ20091030416
公开日2009年12月16日 申请日期2009年7月9日 优先权日2009年7月9日
发明者周晓东 申请人:周晓东
最新回复(0)