一种多西他赛药物组合物注射剂及其制备方法

专利名称：：一种多西他赛药物组合物注射剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种用于治疗癌症的组合物，更具体的，涉及一种多西他赛药物组合物注射剂及其制备方法，还涉及一种多西他赛组合物用稀释剂。
背景技术：
：目前，国内外由癌症的引发的死亡率逐年上升，我国因癌症死亡人数占死亡人数的20%。乳腺癌、肺癌、前列腺癌和结肠直肠癌等最为常见，常用的抗癌药物有紫杉醇、多烯紫杉醇、卡培他滨等。多西他赛(又名多烯紫杉醇)是一种从红豆杉的树皮或针叶中提取并进行半合成而得到的紫杉烷类抗肿瘤药物。在临床上广泛应用于治疗食管癌、卵巢癌、宫颈癌，晚期非小细胞肺癌、胃癌、鼻咽癌、晚期乳腺癌。它具有阻断细胞有丝分裂的作用，其对肿瘤细胞周期的阻滞作用以得到公认。可以使大部分细胞在G2-M期阻滞后死亡，死亡方式有坏死和凋亡。可以破坏微管的完整性，导致bcl-2磷酸化，促使细胞凋亡。目前的研究表明，还能调节细胞免疫功能，作用于巨噬细胞的肿瘤坏死因子(INF)受体，促使INF-al、白介素l(IL-1)、IL-2、IL-6，a干扰素(INF-a)，以及INF-{3的释放，从而对肿瘤细胞产生生长抑制和杀伤作用。多西他赛(Docetaxel)结构式为:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其化学名称为[2aR-[2aa，，4aP，6P，9a(aR*，gS*)，11a，12a，12aa，12ba]]-e-[[(l，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-a-羟基苯丙酸[12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧—2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b—十二氢—4，6，11—三羟基—4a，8，13，13—四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环癸五烯并[3，4]苯并[1，2-b]氧杂丁环-9-基]酯。多西他赛的水溶性很差，lml水中大约溶解4霱多西他赛，几乎不溶于水，口服吸收率仅为2%-4%，多西他赛可溶于有机溶剂，如无水乙醇等，但是有机溶剂配制的药物溶液加入生理盐水后立即析出药物，无法静脉滴注。现在临床上应用的紫杉醇注射制剂使用增溶剂聚氧乙烯蓖麻油，紫杉醇药物溶液以聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇(50:50的体积比)为复合溶媒制成的无色粘稠状浓溶液，由于增溶剂的存在，用药时将其加入生理盐水中药物就不会立即析出。但该注射制剂稳定时间较短，静脉注射时需要短时间内滴完，否则药物仍会析出，另外，增溶剂聚氧乙烯蓖麻油毒副作用大，用药后病人易出现呼吸困难、面红、心跳加快、皮疹等过敏反应，通常在给药前，患者需要服用抗过敏的药物加以预防。为解决多西他赛的水溶性问题，现有技术也有使用聚山梨醇酯-80作增溶剂，例如专利申请CN200710049357.9公开了一种多西他赛注射液，由如下重量比配比的组分制成多西他赛O.7-1.3、聚山梨酯20-35、路易斯酸O.1-0.3、乙醇250-450以及水0-20，该多西他赛注射液加入路易斯酸增强活性成分的分子结构，但是在这种酸性条件下注入人体会产生不适，增加了患者的痛苦，同时由于制剂中水的存在，也会导致活性成分容易析晶。专利申请CN200610032942.3公开了一种多西他赛注射剂，其包括如下组分活性物质多西他赛、溶剂聚山梨酯-80以及抗氧剂，所述的抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、硫代甘油、依地酸二钠或柠檬酸等的任意混合物。现有技术中为了提高多西他赛的水溶性，在注射剂中加入助溶剂、乙醇等物质，注射剂中的成分比较复杂，或者得到的多西他赛注射剂在存储时的稳定性较差或者多西他赛注射剂在加入到大输液溶液中在很短时间内有不溶物析出等缺陷，针对现有技术的多西他赛注射剂的上述缺陷，提出本发明的多西他赛组合物。
发明内容本发明的一个目的是提供一种多西他赛药物组合物注射剂，该组合物的组分简单，药物稳定性好，长期放置不会有析晶现象，符合注射剂对不溶性微粒的质量规定。本发明的另一个目的是提供一种多西他赛药物组合物注射剂用稀释剂。本发明的最后一目的是提供一种多西他赛药物组合物注射剂的制备方法，由于所用的辅料比较简单，该方法操作工序也相应的简单，且易于控制。为实现本发明的第一个目的，提供一种多西他赛药物组合物注射剂，该组合物由多西他赛、无水乙醇以及聚山梨醇酯-80组成。该多西他赛组合物作为注射剂使用。所述的多西他赛药物组合物注射剂的组分含量为多西他赛15-25重量份无水乙醇10-15重量份聚山梨醇酯-80550-700重量份。所述的多西他赛药物组合物注射剂的组分含量优选如下多西他赛18-23重量份无水乙醇11-13重量份聚山梨醇酯-80560-630重量份。本发明提供的多西他赛药物组合物中，活性成分多西他赛的水溶性很差，加入适合比例的增溶剂聚山梨醇酯-80与乙醇，增加多西他赛的溶解性，得到的多西他赛注射液的稳定性好，与专利申请CN200710049357.9、专利申请CN200610032942.3公开的多西他赛注射液相比，辅料使用的种类少，且乙醇的用量大大减少，通过实验例l比较来分析，本发明的多西他赛组合物的稳定性基本相同。本发明的多西他赛组合物中，优选无水乙醇与聚山梨醇酯-80的重量比为1015:550700，现有技术中多西他赛注射剂中的乙醇的用量比较大，虽然能够将多西他赛很好的溶解，但是多西他赛的浓度相对来说较低，本发明所述的乙醇的用量很少。为实现本发明的另一个目的，提供一种多西他赛药物组合物注射剂用稀释剂，所述的多西他赛药物组合物使用稀释溶剂为乙醇和注射用水的混合液，所述的乙醇为质量百分比为95%的乙醇，其中95%乙醇与注射用水的体积比为1:6.48.5，其优选95%乙醇与注射用水的体积比为l:7.08.0。本发明所述的多西他赛药物组合物在使用时，根据病人的药用量，先将该药用量的多西他赛组合物用适量的稀释剂进行稀释得到混合液，然后该混合液再加入到注射用大输液溶液中，例如O.9%氯化钠注射液、不同浓度的葡萄糖注射液或果糖注射液等。本发明优选的多他他赛药物组合物注射剂与稀释剂的用量如下多西他赛药物组合物注射剂为多西他赛1525g无水乙醇1015g聚山梨醇酯-80550700g，多西他赛药物组合物注射剂用稀释剂为95%乙醇200250mL注射用水16001700mL。其更优选多西他赛药物组合物注射剂为多西他赛1823g无水乙醇1113g聚山梨醇酯-80560630g，多西他赛药物组合物注射剂用稀释剂为95%乙醇210240mL注射用水16501700mL。本发明的多西他赛药物组合物注射剂先在专用稀释剂抓乙醇和注射用水的溶液中进行稀释，多西他赛组合物加入到稀释剂中之后，在稀释剂中，聚山梨醇酯-80在该稀释剂中形成具有壳-核结构的胶束，多西他赛利用疏水作用、静电作用等包封于胶束内核，少部分没有包封进胶束内核的多西他赛能够很好的溶解于稀释剂中，然后将稀释后的混合物加入到注射用大输液溶液中，这种壳-核结构的胶束仍然可以稳定存在，少部分未包封于胶束内核的多西他赛在大输液溶液中也能更好的溶解，所以本发明的多西他赛组合物在注射液中能够很好的存在，在长时间内不会有不溶性微粒析出。在实验例2分别对多西他赛组合物稀释后的混合液在不同注射用大输液溶液中的多西他赛析出的时间进行研究，实验结果表明，本发明的多西他赛组合物稀释液在所用常用的注射用大输液溶液中，均在10小时以上才会有多西他赛析出。反之如果将本发明多西他赛组合物直接加入到注射用大输液溶液中，由于聚山梨醇酯-so的浓度很低，没有达到临界胶束浓度，不能形成具有壳-核结构的胶束，在加入不久，就会有多西他赛析出。在专利申请CN200510115531.6中公开了一种紫杉醇静脉注射液制剂，该制剂由紫杉醇、助溶剂和稀释剂，助溶剂为聚氧乙烯蓖麻油或吐温-80，稀释剂为乙醇，其中聚氧乙烯蓖麻油与乙醇的体积为l:1，该制剂仅仅选用葡萄糖、果糖、右旋糖酐、甘油的注射用大输液溶液，且对于上述溶液不同的浓度对紫杉醇析出的时间有很大的影响，给使用带来了不便。本发明的多西他赛组合物稀释混合物不受注射用大输液溶液的种类及其浓度的限制，均能长时间的、很稳定的溶解在大输液溶液中，即不会有多西他赛析出。专利申请CN200710049357.9公开的多西他赛注射剂，并且指出，该多西他赛注射剂通过两种途径给药，其一、用注射器吸取计算得到的病人用药量，注入到稀释剂中，混匀后的的混合药液稀释到5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液中，混合均匀后缓慢点滴，其二、多西他赛注射剂直接加入到250ml的5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液，混合均匀后缓慢点滴。该多西他赛注射剂无论通过哪种途径给药，在水溶液中，可能由于路易斯酸的存在，聚山梨醇酯在这种酸性条件下水解，降低了聚山梨醇酯的增溶效果，有少量的多西他赛晶粒析出，同时聚山梨醇酯水解后的产物自身的溶解性也降低，会出现不溶性微粒，所以在注射液中会有不溶性微粒出现。本发明所述的多西他赛药物药物组合物注射剂用稀释剂采用95%乙醇与注射用水的体积比为l:6.48.5，在该配比下的稀释剂与多西他赛组合物的混合液可以形成结果稳定的包封多西他赛的聚山梨醇酯胶束，乙醇的含量太大，影响该胶束的形成，并且含有大量的乙醇注射入人体也是不妥当的，如果乙醇的含量太少，未包封的多西他赛会析出。为实现本发明的最后一个目的，提供一种多西他赛药物组合物注射剂的制备方法，采用如下技术方案将处方量的多西他赛在搅拌下缓慢加入到处方量的聚山梨醇酯-80中，搅拌均匀后，加入处方量的无水乙醇，搅拌后得到混合溶液，将混合溶液通过微孔滤膜过滤，所得滤液分装，即为多西他赛组合物。本发明在制备多西他赛药物组合物注射剂时，先将多西他赛加入到聚山梨醇酯-80中，使多西他赛很均匀的分散于聚山梨醇酯-80中，然后再加入无水乙醇，这样得到的多西他赛组合物稳定性好，其在稀释于乙醇与注射用水的溶液过程中，能够很好的将多西他赛包封于聚散梨醇内。在现有技术中，在制备多西他赛组合物时，先将多西他赛溶解于乙醇中，然后再加入助溶剂，多西他赛溶于乙醇后，由于氢键等因素，多西他赛分子被乙醇分子包围，在使用时，该组合物稀释到水溶液中，不能很好的将多西他赛包封于胶束内部，即助溶剂不能充分发挥其增溶作用，长时间会有多西他赛析出。为了多西他赛能很好的分散于聚山梨醇酯-80内，在加入之前，可先将多西他赛粉碎，过200500目筛，其优选过200300目筛。同时，多西他赛加入的速度对于溶解性能也是至关重要的，如果加入速度太快影响多西他赛在聚山梨醇的分散效果，加入太慢又降低生产效率，本发明优选多西他赛加入聚山梨醇-80的速度为对于lkg的多西他赛，每分钟加入药粉质量为它本身质量的1/151/17。上述制备方法中，所述的搅拌均为转速为100160转/min，优选转速为120140转/min。上述多西他赛药物组合物注射剂用稀释剂的制备方法，包括如下步骤取处方量的95%乙醇和注射用水，混合均匀后，混合溶液经0.22ym除菌滤膜过滤，滤液分装即可。本发明相对于现有技术，具有如下优点本发明提供的多西他赛药物组合物注射剂的处方简单，稳定性良好，适合长期贮藏，有效期可达到2年以上。本发明的多西他赛药物组合物注射剂稀释到本发明的提供的专用稀释剂之后，然后再稀释到注射用大输液溶液之后，在长时间内不会有多西他赛析出，不受注射用大输液溶液的种类及浓度的限制，常用的注射用大输液溶液O.9%氯化钠注射液、不同浓度的葡萄糖注射液或果糖注射液等均可。具体实施例方式实施例1处方所述的多西他赛药物组合物注射剂的组分含量为多西他赛20g无水乙醇11.8g聚山梨醇酯-80586.6gIOOO瓶制备方法将处方量的多西他赛在搅拌下缓慢加入到处方量的聚山梨醇酯-80中，搅拌均匀后，加入处方量的无水乙醇，搅拌后得到混合溶液，将混合溶液通过微孔滤膜过滤，所得滤液分装，即为多西他赛组合物。该组合物作为注射剂使用。实施例2处方所述的多西他赛药物组合物注射剂的组分含量为多西他赛23g无水乙醇11g聚山梨醇酯-80656g9IOOO瓶制备方法将处方量的多西他赛在搅拌下缓慢加入到处方量的聚山梨醇酯-80中，搅拌均匀后，加入处方量的无水乙醇，搅拌后得到混合溶液，将混合溶液通过微孔滤膜过滤，所得滤液分装，即为多西他赛组合物。该组合物作为注射剂使用。实施例3处方所述的多西他赛药物组合物注射剂的组分含量为多西他赛18g无水乙醇12.5g聚山梨醇酯-80560gIOOO瓶制备方法将处方量的多西他赛粉碎过300目筛，过筛后的多西他赛以每分钟加入其总质量的1/17的速度、在搅拌下缓慢加入到处方量的聚山梨醇酯-80中，转速控制在130转/min搅拌均匀后，加入处方量的无水乙醇，搅拌后得到混合溶液，将混合溶液通过微孔滤膜过滤，所得滤液分装，即为多西他赛组合物。实施例4处方所述的多西他赛药物组合物注射剂的组分含量为多西他赛20g无水乙醇13g聚山梨醇酯-80612.6gIOOO瓶制备方法将处方量的多西他赛粉碎过300目筛，过筛后的多西他赛以每分钟加入其总质量的1/17的速度、在搅拌下缓慢加入到处方量的聚山梨醇酯-80中，转速控制在130转/min搅拌均匀后，加入处方量的无水乙醇，搅拌后得到混合溶液，将混合溶液通过微孔滤膜过滤，所得滤液分装，即为多西他赛组合物。该组合物作为注射剂使用。实施例5处方所述的多西他赛药物组合物注射剂的组分含量为多西他赛20g无水乙醇15g聚山梨醇酯-80550gIOOO瓶制备方法将处方量的多西他赛粉碎过200目筛，过筛后的多西他赛以每分钟加入其总质量的1/15的速度、在搅拌下缓慢加入到处方量的聚山梨醇酯-80中，转速控制在120转/min搅拌均匀后，加入处方量的无水乙醇，搅拌后得到混合溶液，将混合溶液通过微孔滤膜过滤，所得滤液分装，即为多西他赛组合物。实施例6多西他赛药物组合物注射剂为多西他赛20g无水乙醇11.8g聚山梨醇酯-80560mLIOOO瓶多西他赛药物组合物注射剂用稀释剂为95%乙醇225.8mL注射用水1650mLIOOO瓶制备方法将处方量的多西他赛粉碎过300目筛，过筛后的多西他赛以每分钟加入其总质量的1/16的速度、在搅拌下缓慢加入到处方量的聚山梨醇酯-80中，转速控制在140转/min搅拌均匀后，加入处方量的无水乙醇，搅拌后得到混合溶液，将混合溶液通过微孔滤膜过滤，所得滤液分装，即为多西他赛组合物。该组合物作为注射剂使用。取处方量的95%乙醇和注射用水，混合均匀后，混合溶液经0.22ym除菌滤膜过滤，滤液分装即可。实施例7多西他赛药物组合物注射剂为多西他赛20g无水乙醇11.8g聚山梨醇酯-80593.6gIOOO瓶多西他赛药物组合物注射剂用稀释剂为95%乙醇225.8mL注射用水1650mLIOOO瓶制备方法将处方量的多西他赛在搅拌下缓慢加入到处方量的聚山梨醇酯-80中，搅拌均匀后，加入处方量的无水乙醇，搅拌后得到混合溶液，将混合溶液通过微孔滤膜过滤，所得滤液分装，即为多西他赛组合物。取处方量的95%乙醇和注射用水，混合均匀后，混合溶液经0.22ym除菌滤膜过滤，滤液分装即可。实施例8多西他赛药物组合物注射剂为多西他赛80g无水乙醇47.2g聚山梨醇酯-802441.6gIOOO瓶多西他赛药物组合物注射剂用稀释剂为:95%乙醇920mL注射用水6400mLIOOO瓶制备方法将处方量的多西他赛粉碎过300目筛，过筛后的多西他赛以每分钟加入其总质量的1/17的速度、在搅拌下缓慢加入到处方量的聚山梨醇酯-80中，转速控制在130转/min搅拌均匀后，加入处方量的无水乙醇，搅拌后得到混合溶液，将混合溶液通过微孔滤膜过滤，所得滤液分装，即为多西他赛组合物。取处方量的95%乙醇和注射用水，混合均匀后，混合溶液经0.22ym除菌滤膜过滤，滤液分装即可。实验例l本实验例是实施例l所得的多西他赛药物组合物注射剂与专利申请CN200710049357.9、专利申请CN200610032942.3中所述的多西他赛注射剂的稳定性的比较，将三种多西他赛注射剂同时按照中国药典2005版第二部的方法进行稳定性比较。具体数据见表l:表l本发明多西他赛组合物与CN200710049357.9、CN200610032942.3稳定性比较<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>从表l的结果看出，三种多西他赛注射剂的稳定性基本相同。本发明对除实施例l以外的其他实施例的多西他赛组合物进行上述实验，得到与实验例相似的结果。实验例2本实验例是实施例6的多西他赛药物组合物注射剂用稀释剂稀释以后的混合物，该混合物加入到不同输注液体中，不溶物出现的时间，详见表2:表2多西他赛组合物稀释后在输注液体中晶体析出时间的比较<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>从表中数据可以看出，本发明的多西他赛组合物经过稀释剂稀释以后，在常用的输注液体中均在比较长的时间才会有晶体析出。表3、表4分别是实施例6的多西他赛组合物用稀释剂稀释以后的混合物，该混合物加入到O.9%氯化钠溶液、0.5%葡萄糖溶液中药物稳定性的考察。表3多西他赛在O.9%氯化钠溶液中稳定<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表4多西他赛在O.5%葡萄糖溶液中稳定性<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>从表3、表4的实验结果可以得出，本发明的多西他赛组合物在输注液体中10小时内可以稳定存在，相对含量稳定。本发明对除实施例6以外的其他实施例的多西他赛组合物进行上述实验，得到与实验例相似的结果。实验例3本实验例为加入实施例6多西他赛组合物粉末时加入速度与搅拌速度对该多西他赛组合物在输注液体中晶体析出时间影响，所述的多西他赛组合物的处方以及制备方法参考实施例6，加入速度与搅拌速度除外，加入速度以每分钟加入药粉质量为总质量的l/n，搅拌速度为m转/min，晶体析出时间以小时计，以5%葡萄糖输注液体为例表5多西他赛加入速度、搅拌速度对多西他赛组合物在输注液体中析晶时间影响<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>从表5的实验数据分析，本发明的多西刊i赛组组合物，在多西他塞的加入速度控制在以每分钟加入药粉质量为总质量的1/15-1/17、搅拌速度控制在100-160转/min时，制得的多西他赛组合物经稀释后在输注液体中能够稳定存在更长时间。实验例4本实验例为实施例l的多西他赛组合物在室温条件下进行的稳定性实验，见表4、表6。表6多西他赛组合物稳定性实验<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>从表6稳定性实验数据可知，实施例1的多西他赛组合物在室温条件可以有效保存2年。本发明对除实施例l以外的其他实施例的多西他赛组合物进行上述稳定性实验，得到与实验例相似的结果。权利要求1.一种多西他赛药物组合物注射剂，该组合物由多西他赛、无水乙醇以及聚山梨醇酯-80组成。2.根据权利要求l所述的多西他赛药物组合物注射剂，其特征在于，所述的多西他赛组合物的组分含量为多西他赛15-25重量份无水乙醇10-15重量份聚山梨醇酯-80550-700重量份。3.根据权利要求2所述的多西他赛药物组合物注射剂，其特征在于，所述的多西他赛组合物的组分含量如下多西他赛18-23重量份无水乙醇11-13重量份聚山梨醇酯-80560-630重量份。4.根据权利要求l-3任一项所述的多西他赛药物组合物注射剂，其特征在于，所述的多西他赛组合物使用稀释溶剂为乙醇和注射用水的混合液，所述的乙醇为质量百分比为95%的乙醇，其中95%乙醇与注射用水的体积比为1:6.4-8.5，其优选95%乙醇与注射用水的体积比为l:7.0-8.0。5.根据权利要求4所述的多西他赛药物组合物注射剂，其特征在于，多西他赛组合物为多西他赛15-25g无水乙醇10-15g聚山梨醇酯-80550-700g，多西他赛组合物用稀释剂为95%乙醇200-250mL注射用水1600-1700mL。6根据权利要求4或5所述的多西他赛药物组合物注射剂，其特征在于，多西他赛组合物为多西他赛18-23g无水乙醇11-13g聚山梨醇酯-80560-630g，多西他赛组合物用稀释剂为95%乙醇210-240mL注射用水1650-1700mL。7权利要求l-6任一项所述的多西他赛药物组合物注射剂的制备方法，包括如下步骤将处方量的多西他赛在搅拌下缓慢加入到处方量的聚山梨醇酯-80中，搅拌均匀后，加入处方量的无水乙醇，搅拌后得到混合溶液，将混合溶液通过微孔滤膜过滤，所得滤液分装，即为多西他赛组合物。8根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，多西他赛在加入聚山梨醇酯-80之前，将多西他赛粉碎，过200-500目筛，其优选过200-300目筛。9根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，多西他赛加入聚山梨醇-80的速度为对于lkg的多西他赛，每分钟加入药粉质量为它本身质量的1/15-1/17。10根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的搅拌均为转速为100-160转/min，优选转速为120-140转/min。全文摘要本发明提供一种多西他赛药物组合物注射剂，是由多西他赛、无水乙醇以及聚山梨醇酯-80组成，其中多西他赛、无水乙醇与聚山梨醇酯-80的重量比为15-25∶10-15∶550-700重量份，该组合物采用如下方法制备多西他赛在搅拌下缓慢加入到处方量的聚山梨醇酯-80中，搅拌均匀后，加入处方量的无水乙醇，搅拌后得到混合溶液通过微孔滤膜过滤，所得滤液分装即可，该多西他赛组合物使用稀释溶剂为乙醇和注射用水的混合液，95％乙醇与注射用水的体积比为1∶6.4-8.5。该多西他赛组合物的处方简单，稳定性良好，适合长期贮藏；组合物稀释到专用稀释剂之中，然后再稀释到注射用大输液溶液之后，在长时间内不会有多西他赛析出。文档编号A61K9/08GK101584659SQ20091030445公开日2009年11月25日申请日期2009年7月17日优先权日2009年7月17日发明者张世伟,李明华,王全园申请人:山东罗欣药业股份有限公司