一种盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂及其制备方法

专利名称：：一种盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂及其制备方法
技术领域：
：本发明属于药物合成及制剂领域，更具体的说，本发明涉及的是一种盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂及其制备方法。
背景技术：
：头孢替安是由日本武田公司研发，1981年首次在日本上市的第二代半合成头孢菌素。本品对革兰阳性菌的作用与头孢唑林(cefazolin)接近，对革兰阴性菌，如嗜血杆菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等作用较优，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。临床使用稳定的二盐酸盐静注给药，用于治疗敏感菌所致的感染，如肺炎、支气管炎、胆道感染、腹膜炎、尿路感染以及手术和外伤所致的感染和败血症等。盐酸头孢替安的英文名称为CefotiamHydrochloride,其化学名称为(6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基]-3-[1-(2-二甲基氨基乙基]-lH-四唑-5-基-硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐。结构式如下(式1)中国医药工业杂志2004，35(8)第507-508页，名称为"盐酸头孢替安合成路线图解"的文章中公开了现有盐酸头孢替安合成路线图解，其中介绍了现有的几种合成盐酸头孢替安的方法，这些方法步骤繁多，而且所得到的盐酸头孢替安产品外观颜色不佳，纯度不高。专利号为ZL01808592，名称为"头孢菌素中间体"的专利中公开一种盐酸头孢替安的制备方法。在该发明中，公开了以四氢硼酸盐形式的7-ACA为原料，将其与三正丁基胺反应，然后加入盐酸盐形式的2-甲酰氨基噻唑基乙酰氯进行反应，最后在上述反应的反应产物中加入水和盐酸进行处理，得到二盐酸盐形式的头孢替安。该制备方法弥补了之前制备方法中原料不易得、步骤繁多等缺陷，但该合成方法收率低，所得到的产品纯度也低。申请号为CN200610010235.4，名称为"头孢替安二水二盐酸盐的制备方法"的专利申请中公开了一种头孢替安二水二盐酸盐的制备方法，所述方法以7-氨基头孢霉烷酸和[(化-二甲基-氨基-乙基]-5-巯基-四氮唑反应制得[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-l-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-lH-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]盐酸，然后反应产物与甲酰胺基-噻唑基-4-乙酰氯反应，生成甲酰头孢替安，加入无机酸做溶剂，生成盐酸头孢替安粗品，然后进一步精制得到盐酸头孢替安。该方法合成的头孢替安粗品含量高，色极好，杂质残留的非常少。在头孢替安无菌粉的生产中，对成品头孢外观颜色在反应体系中加入硫代硫酸钠试剂，使其外观颜色好，但是得到产品的收率低，且溶剂残留量高。综上所述，现有技术虽然已经公开了盐酸头孢替安的多种合成方法，但现有的合成方法存在着所得到的盐酸头孢替安纯度低，步骤繁多，收率低等缺陷，于是，研究人员从现有技术出发，通过选择好的合成方法，并严格控制每一步的工艺条件，从而达到解决现有技术的缺陷的目的，有鉴于此，特提出此发明。
发明内容本发明的第一目的在于提供一种盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂。所述的盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂，其作为注射用盐酸头孢替安组合物时，稳定性好，纯度高。为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为一种盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂，所述的盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂包括盐酸头孢替安500-600重量份，无水碳酸钠110-150重量份，优选所述的组合物包括盐酸头孢替安500重量份，无水碳酸钠121重量份，其中的盐酸头孢替安以头孢替安计。本发明所述的盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂的制备方法包括(1)中间体l的制备以7-ACA为原料，在无水乙腈、三氟化硼乙醚络合物存在的条件下，与5-巯基-l-二甲氨基-乙基-lH-四氮唑反应，再加入盐酸，然后用氨水调节pH值后得到中间体l;、中间体l(2)中间体2的制备在2-甲酰氨基-噻唑基-4-乙酸中，分批边加边搅拌加入PC15，反应完毕后过滤得到中间体2;CH^COOHPCI5H中间体2CI(3)中间体3的制备在中间体l中加入乙腈和三乙胺，冷却，得到中间体l溶液；在中间体2中加入乙腈:却，得到中间体2溶液，将中间体2溶液加入至中间体1溶液中，反应后得到中间，^;H，s^十。《似一『油N冷中问体i中间体20,OH中问体3(4)盐酸头孢替安粗品的制备将中间体3分批加入水和盐酸的混合溶液中，升温，再加入水和丙酮，然后进一步加丙酮，得到盐酸头孢替安粗品；(5)盐酸头孢替安粗品的精制将盐酸头孢替安粗品在水中溶解，再加入活性炭进行吸附，粗滤脱炭，滤液用0.22微米的微孔滤膜精滤，精滤液加入丙酮析晶，后用丙酮洗涤，干燥后得到盐酸头孢替安。本发明所述的步骤(1)中，7-ACA、5-巯基-l-二甲氨基-乙基-lH-四氮唑、三氟化硼这三种物质的摩尔比为l:(1-1.5):3;优选所述的摩尔比为l:1:3。本发明中用氨水调节PH值时，氨水的浓度为25-28%的氨水，优选所述氨水的浓度为28%，所述的百分比为质量百分比。本发明中在用氨水调节PH值后还包括过滤，干燥的步骤，其中干燥的温度为40-45。C。本发明所述的步骤(1)具体包括以7-ACA为原料，将其加入至无水乙腈中，在形成的悬液中再加入5-巯基-1-二甲氨基-乙基-1H-四氮唑形成混合溶液，将混合溶液的温度保持在-551:时加入三氟化硼-乙醚络合物，混合均匀后在30-38。C下反应2-2.5小时，再冷却后滴加盐酸，用氨水调节PH值后得到中间体1。本发明所述的步骤(2)具体包括将2-甲酰氨基-噻唑基-4-乙酸溶解在二氯甲烷中，冷却至-2(TC，分批加入PC15，加入的同时进行搅拌，搅拌的速度为110-130转/分钟，加入完毕后，再继续进行搅拌1.5-3小时，搅拌的速度为60-80转/分钟，再经过滤、干燥后得到中间体2。本发明所述的步骤(3)具体包括将中间体l悬浮在乙腈中，冷却至-15-2(TC，滴加三乙胺后，将其搅拌均匀、再冷却至-35-45°C，得到混合液；另将中间体2加到100m1150ml乙腈中，预冷到-25-35。C后加入前述混合液中，在-40-45。C搅拌7090分钟，升温至-15-25。C，获得晶体，再经过滤、-40-451:干燥后得中间体3。本发明所述的步骤(5)具体包括将盐酸头孢替安粗品，加入12-18"C的水进行溶解，再加入活性炭进行吸附，活性炭的加入量为盐酸头孢替安粗品质量的5-8%，吸附时间为25-40分钟，粗滤脱炭，所得滤液用O.22微米的微孔滤膜精滤，精滤液加入丙酮析晶，再用丙酮洗涤，干燥即得盐酸头孢替安。本发明中所述的步骤(4)具体包括将水和HC1(37%)混合形成混合液，中间体3分批缓慢加入至混合液中，升温至30-35度保持4-5小时，再加入水和丙酮；进一步加丙酮，将得到的晶体干燥后得到盐酸头孢替安粗品。本发明的第二目的在于提供一种盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂的制备方法。为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为一种盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂的制备方法，所述的方法包括分别称取处方量盐酸头孢替安和无水碳酸钠，于无菌容器中混合均匀。下面对本发明进行详细描述一种盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂，所述的盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂包括盐酸头孢替安500-600重量份，无水碳酸钠110-150重量份，优选所述的盐酸头孢替安组合物无菌粉针剂包括盐酸头孢替安500重量份，无水碳酸钠121重量份，其中的盐酸头孢替安以头孢替安计。本发明所述的盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂，其稳定性好，纯度高，有关物质含量低。本发明中盐酸头孢替安的制备方法具体包括(1)以7-ACA为原料，将其加入至无水乙腈中，在形成的悬液中再加入5-巯基-l-二甲氨基-乙基-lH-四氮唑形成混合溶液，将混合溶液的温度保持在-55。C时加入三氟化硼-乙醚络合物，混合均匀后在30-38'C下反应2-2.5小时，再冷却后滴加盐酸，用氨水调节PH值后得到中间体l。、<image>imageseeoriginaldocumentpage8</image>上述反应中，7-ACA、5-巯基-l-二甲氨基-乙基-lH-四氮唑、三氟化硼这三种物质的摩尔比为l:(1-1.5):3;优选所述的摩尔比为l:1:3。本发明中在用氨水调节PH值后还包括过滤，干燥的步骤，其中干燥的温度为40-45。C。本发明中用氨水调节pH值时，氨水的浓度为25-28%的氨水，优选所述氨水的浓度为28%，所述的百分比为质量百分比。所述的pH值为3.0。之所以采用25-28。/。的氨水作为PH调节剂，是由于氨水为弱碱性溶液，所以相对现有技术采用强碱比如氢氧化钠溶液而言，氨水在加入的过程中不会使溶液局部的pH值上升太快，从而避免目标产物晶体在形成时速度太快而导致将一些杂质原子或未反应的原料分子包裹在晶体中，使得所得到的目标产物不需要经过复杂的后处理方式(只需要将晶体用丙酮洗涤后即可)，也能达到高的纯度。(2)将2-甲酰氨基-噻唑基-4-乙酸溶解在二氯甲烷中，冷却至-2(TC，分批加入PC15，加入的同时进行搅拌，搅拌的速度为110-130转/分钟，加入完毕后，再继续进行搅拌1.5-3小时，搅拌的速度为60-80转/分钟，再经过滤、干燥后得到中间体2。所述的干燥为真空干燥，在28-32。C下进行。本发明在盐酸头孢替安合成的过程中，步骤比较多，为了使最终产品得到高的收率和纯度，每一步反应中对副反应的控制非常重要，研究人员在研究的过程中发现，通过控制搅拌的速度和时间可以使得这一步骤所得到的目标产物的收率和纯度高。可能是因为在分批加PC15时，搅拌的速度为110-130转/分钟，这样就避免了在加入时反应体系中某一区域的浓度突然变高，减少了下面副反应的发生。而在加入完毕并搅拌1.5-3小时后，反应溶液已经充分混合均匀，将搅拌的速度降为60-80转/分钟，这样反而有利于主反应的发生，保证主反应反应物之间进行充分的反应，从而获得目标产物。(3)将中间体l悬浮在乙腈中，冷却至-15-2(TC，滴加三乙胺后，将其搅拌均匀、再冷却至-35-45。C，得到混合液；另将中间体2加到100m1150ml乙腈中，预冷到-25-35卩后加入前述混合液中，在-40-45。C搅拌7090分钟，升温至-15-25°C，获得晶体，再经过滤、40-45。C干燥后得中间体3。该步骤中，中间体1与中间体2的加入量为摩尔比为1:1，将中间体1与中间体2混合后，先在-40-45。C搅拌7090分钟，然后升温至-15-25°C，该段的升温速度为每分钟1-2。C，之所以要控制升温的速率，由于在升温的过程当中，也是晶体形成的过程，研究人员发现，控制这样的升温速度，能使晶体保持良好的外观形状，即白色至淡黄色结晶或结晶性粉末，而升温速度过快，则会使晶体外观发黄，使得其在作为注射液使用的时候，产品的澄清度9较好。而升温速度过慢，则使得中间体1与中间体2的反应速度慢，使得副反应增加，产品收率降低。(4)将水和HC1(37%)混合形成混合液，中间体3分批缓慢加入至混合液中，升温至30-35"C保持4-5小时，再加入水和丙酮；进一步加丙酮，出现结晶，将得到的晶体干燥后得到盐酸头孢替安粗品。(5)将盐酸头孢替安粗品，加入12-18'C的水进行溶解，再加入活性炭进行吸附，活性炭的加入量为盐酸头孢替安粗品质量的5-8%，吸附时间为25-40分钟，粗滤脱炭，所得滤液用O.22微米的微孔滤膜精滤，精滤液加入丙酮析晶，再用丙酮洗涤，干燥即得盐酸头孢替安本发明中在将盐酸头孢替安粗品进行精制的过程中，先用12-18'C的水将其进行溶解，然后往其中加入适量活性炭进行吸附，活性炭既能提高盐酸头孢替安使用时溶液的澄明度，又能吸附热源、色素，但同时活性炭对盐酸头孢替安也有一定的吸附作用。因此，本发明考察了温度、吸附时间对盐酸头孢替安组合物中盐酸头孢替安的影响。结果表明，吸附时间25-40分钟、吸附温度12-18。C时，效果最佳。本发明的有益效果是本发明所述的盐酸头孢替安，其外观为白色至淡黄色结晶或结晶性粉末，其含量高，有关物质较低，控制在2%以下。用本发明所述的盐酸头孢替安组合物作为粉针剂使用时，其澄清度好，稳定性高，且头孢替安聚合物的含量低，为0.2%以下。具体实施例方式实施例1(1)称取27.2克7-ACA，将其加入至140mL无水乙腈中，形成了悬液；在形成的悬液中再加入17.3克5-巯基-l-二甲氨基-乙基-lH-四氮唑，形成混合溶液，将混合溶液的温度保持在-55。C时加入三氟化硼-乙醚络合物160mL(含三氟化硼20克、0.3mo1，混合均匀后在30r下反应2.5小时，再冷却至5。C后滴入30mL37。/。的盐酸，冰浴下用28。/。的氨水调节PH值至3.0，养晶1小时，过滤，滤饼用50ml丙酮洗涤，在45r干燥后得到33.l克中间体l。(2)将18.6克2-甲酰氨基-噻唑基-4-乙酸溶解在250mL二氯甲烷中，冷却至-2(TC，分批加入PC15，加入的同时进行搅拌，搅拌的速度为130转/分钟，加入完毕后，再继续进行搅拌2小时，搅拌的速度为80转/分钟，再经过滤得到沉淀，将沉淀在32'C真空干燥后得到21.6克中间体2。(3)将16.8克中间体1悬浮在乙腈中，冷却至-15。C，滴加25mL三乙胺后，将其搅拌均匀、再冷却至-4(TC，得到混合液；另将10.6克中间体2加到100ml乙腈中，预冷到-3(TC后加入前述混合液中，在-4(TC搅拌80分钟，升温至-2(TC，出现悬浮晶体，再经过滤、4(TC干燥后得22.16克中间体3。(4)将12mL水和8mlHCl(37%)混合形成混合液，13克中间体3分批缓慢加入至混合液中，混合液升温至3(TC保持4.5小时，再加入12mL水和200mL丙酮；进一步加200mL丙酮，出现结晶，养晶1小时后，将得到的晶体过滤并于5(TC干燥3小时后得到10.8克盐酸头孢替安粗品。(5)将10.8g盐酸头孢替安粗品，加入18'C的50mL水进行溶解，再加入O.54克活性炭进行吸附，活性炭的加入量为盐酸头孢替安粗品质量的5%，吸附时间为30分钟，粗滤脱炭，所得滤液用O.22微米的微孔滤膜精滤，精滤液加入丙酮析晶，再用丙酮洗涤，干燥即得8.96克盐酸头孢替安。实施例2(1)称取27.2克7-ACA，将其加入至140mL无水乙腈中，形成了悬液；在形成的悬液中再加入25.95克5-巯基-l-二甲氨基-乙基-lH-四氮唑，形成混合溶液，将混合溶液的温度保持在05。C时加入三氟化硼-乙醚络合物170mL(含三氟化硼23克、0.35mol)，混合均匀后在38。C下反应2小时，再冷却至5。C后滴入28mL37。/。的盐酸，冰浴下用25。/。的氨水调节pH值至3.0，养晶1.5小时，过滤，滤饼用50ml丙酮洗涤，在40。C干燥后得到32.8克中间体1。(2)将18.6克2-甲酰氨基-噻唑基-4-乙酸溶解在250mL二氯甲烷中，冷却至-2(TC，分批加入PC15，加入的同时进行搅拌，搅拌的速度为120转/分钟，加入完毕后，再继续进行搅拌l.5小时，搅拌的速度为70转/分钟，再经过滤得到沉淀，将沉淀在28'C真空干燥后得到21.9克中间体2。(3)将16.8克中间体1悬浮在乙腈中，冷却至-2(TC，滴加28ml三乙胺后，将其搅拌均匀、再冷却至-35。C，得到混合液；另将11.2克中间体2加到100ml乙腈中，预冷到-35。C后加入前述混合液中，在-45。C搅拌70分钟，升温至-15。C，获得晶体，再经过滤、4(TC干燥后得21.96克中间体3。(4)将12mL水和8mlHCl(37%)混合形成混合液，14克中间体3分批缓慢加入至混合液中，混合液升温至35。C保持4小时，再加入12mL水和180mL丙酮；进一步加180mL丙酮，出现结晶，养晶1小时后，将得到的晶体过滤并于45'C干燥3.5小时后得到11.5克盐酸头孢替安粗品。(5)将10.8g盐酸头孢替安粗品，加入12。C的60mL水进行溶解，再加入O.864克活性炭11进行吸附，活性炭的加入量为盐酸头孢替安粗品质量的8%，吸附时间为25分钟，粗滤脱炭，所得滤液用O.22微米的微孔滤膜精滤，精滤液加入丙酮析晶，再用丙酮洗涤，干燥即得8.89克盐酸头孢替安。实施例3(1)称取27.2克7-ACA，将其加入至140mL无水乙腈中，形成了悬液；在形成的悬液中再加入13.84克5-巯基-l-二甲氨基-乙基-lH-四氮唑，形成混合溶液，将混合溶液的温度保持在-22。C时加入三氟化硼-乙醚络合物160mL(含三氟化硼20克、0.3mo1，混合均匀后在30-38'C下反应2-2.5小时，再冷却至2'C后滴入37。/。的盐酸，冰浴下用27。/。的氨水调节PH值至3.0，养晶1小时，过滤，滤饼用50ml丙酮洗涤，在45r干燥后得到33.l克中间体l。(2)将18.6克2-甲酰氨基-噻唑基-4-乙酸溶解在250mL二氯甲烷中，冷却至-2(TC，分批加入PC15，加入的同时进行搅拌，搅拌的速度为110转/分钟，加入完毕后，再继续进行搅拌3小时，搅拌的速度为60转/分钟，再经过滤得到沉淀，将沉淀在28-32'C真空干燥后得到21.6克中间体2。(3)将16.8克中间体1悬浮在乙腈中，冷却至-15。C，滴加30mL三乙胺后，将其搅拌均匀、再冷却至-45。C，得到混合液；另将IO.l克中间体2加到125mL乙腈中，预冷到-3(TC后加入前述混合液中，在-42'C搅拌90分钟，升温至-18'C，获得晶体，再经过滤、45'C干燥后得21.51克中间体3。(4)将12mL水和8mLHCl(37%)混合形成混合液，12克中间体3分批缓慢加入至混合液中，混合液升温至32。C保持5小时，再加入12mL水和200mL丙酮；进一步加200mL丙酮，出现结晶，养晶1小时后，将得到的晶体过滤并于5(TC干燥3小时后得到9.9克盐酸头孢替安粗品(5)将9g盐酸头孢替安粗品，加入15'C的40mL水进行溶解，再加入O.585克活性炭进行吸附，活性炭的加入量为盐酸头孢替安粗品质量的6.5%，吸附时间为40分钟，粗滤脱炭，所得滤液用O.22微米的微孔滤膜精滤，精滤液加入丙酮析晶，再用丙酮洗涤，干燥即得7.41克盐酸头孢替安。实施例4一、处方工艺规格l:0.5g(按头孢替安C^H23N904S3计)盐酸头孢替安(按C^H23N904S3计)500g12无水碳酸钠121g制成IOOO瓶二、制备方法1.内包材处理抗生素玻璃瓶、胶塞、铝盖按常规工艺清洗、烘干、灭菌，备用。2.具体步骤①、称取处方量盐酸头孢替安、无水碳酸钠，于无菌容器中混合均匀.②、中间品检验。③、按规格进行无菌分装。④、抽真空、压塞、轧盖。、包装、全检、入库。实施例5一、处方工艺规格2:l.Og(按头孢替安C^H23N904S3计)盐酸头孢替安(按C^H23N904S3计)1000g无水碳酸钠242g制成IOOO瓶:、制备方法1.内包材处理抗生素玻璃瓶、胶塞、铝盖按常规工艺清洗、烘干、灭菌，备用。2.操作工艺①、称取处方量盐酸头孢替安、无水碳酸钠，于无菌容器中混合均匀.②、中间品检验。③、按规格进行无菌分装。④、抽真空、压塞、轧盖。、包装、全检、入库。实施例6一、处方工艺规格3:2.0g(按头孢替安C^H23N904S3计)盐酸头孢替安(按Ci8H23N904S3计)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>二、制备方法1.内包材处理抗生素玻璃瓶、胶塞、铝盖按常规工艺清洗、烘干、灭菌，备用。2.操作工艺①、称取处方量盐酸头孢替安、无水碳酸钠，于无菌容器中混合均匀。②、中间品检验。③、按规格进行无菌分装。④、抽真空、压塞、轧盖。、包装、全检、入库。试验例l本试验例l涉及本发明所制备的盐酸头孢替安的质量检测一、样品及对照品来源供试品实施例l、实施例2、实施例3分别得到的产品质量对比用对照品为上市注射用盐酸头孢替安精制所得。二、质量检测本发明中实施例l所制备的盐酸头孢替安产品的相关质量检测的结果如表l所示。表l盐酸头孢替安产品的质量检测结果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>三、影响因素为探讨药物的固有稳定性，了解影响药品稳定性的因素及可能降解途径与降解产物，为生产工艺、包装、贮藏条件与建立降解产物的分析方法提供科学的依据，进行影响因素试验。取本品，进行如下试验。1、高温试验取本品(实施例l产品)，开口置洁净培养皿中，摊成《5mm厚的薄层，于4(TC和6(TC温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与O天比较，试验结果见表2、表3。表2盐酸头孢替安影响因素高温试验结果(40°C)时间(天)性状比旋度吸收系数酸度o天微黄色结晶性粉末+67.97°269.801.395天微黄色结晶性粉末+67.47°270.061.40io天微黄色结晶性粉末+67.77°269.561.41溶液的澄清度与颜色浅于0.5号，浅于Y4浅于0.5号，浅于Y4浅于0.5号，浅于Y4水分(％)4.374.084.01可见异物符合规定符合规定符合规定不溶性微粒符合规定/符合规定有关物质(％)0.820.751.02聚合物(％)0.134/0.156含量(％)87.5287.7487.97表3盐酸头孢替安影响因素高温试验结果(60°C)时间(天)性状比旋度o天微黄色结晶性粉末+67.97°5天微黄色结晶性粉末+67.10°io天淡黄色结晶性粉末+66.98°吸收系数269.80269.68268.95酸度1.391.431.45溶液的澄清度与颜色浅于0.5号，浅于Y4浅于0.5号，浅于Y4浅于0.5号，浅于Y5水分(％)4.373.923.76可见异物符合规定符合规定符合规定不溶性微粒符合规定/符合规定有关物质(％)0.820.921.85聚合物(％)0.134/0.201含量(％)87.5287.0386.492、高湿试验取本品(批号实施例l产品)，开口置洁净培养皿中，摊成《5mm厚的薄层，共两份，分别放入恒湿密闭容器中，在25卩分别于相对湿度92.5%与75%的条件下放置IO天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与O天比较，试验结果见表4、表5。表4盐酸头孢替安影响因素高湿试验结果(75%)时间(天)性状比旋度吸收系数酸度o天微黄色结晶性粉末+67.97°269.801.395天淡黄色结晶性粉末+66.95°268.381.42io天黄色结晶性粉末+66.46°267.691.44溶液的澄清度与颜色浅于0.5号，浅于Y4浅于0.5号，浅于Y6浅于0.5号，浅于Y7水分(％)4.377.689.72可见异物符合规定符合规定符合规定不溶性微粒符合规定/符合规定有关物质(％)0.820.841.29聚合物(％)0.134/0.693含量(％)87.5287.1386.5716表5盐酸头孢替安影响因素高湿试验结果(92.5%)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>7.3光照试验取本品(实施例l产品)，开口置洁净培养皿中，摊成《5mm厚的薄层，置光照强度为45001x的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与O天比较。结果见表6。表6盐酸头孢替安影响因素光照试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>87.5287.2386.81试验例2本试验例涉及的是盐酸头孢替安粗品精制的过程中活性炭的用量对该产品的影响。为有效除去细菌内毒素，选用活性炭除细菌内毒素。为保证产品的收率，对本品活性炭用量进行考察，分别选用不同浓度的活性炭进行试验，选用0%、5%、6.5%、8%(w/w)四种浓度的活性炭，在12。C18。C条件下保温搅拌吸附30分钟，检验各项重要指标。结果如下:表7.活性炭用量的选择活性炭浓度(w/w)性状可见异物细菌内毒素含量(％)0%浅于O.5号不符合规定不符合规定100.55%浅于O.5号符合规定符合规定98.86.5%浅于O.5号符合规定符合规定95.68%浅于O.5号符合规定符合规定86.9由上表可以看出，本品加活性炭吸附后，可见异物及细菌内毒素均合格，但6.5%及8%(wAO的活性炭浓度对主药吸附较大，在有效除尽细菌内毒素前提下，并适应生产条件，确定本品的活性炭用量为5%(w/w)。试验例3本试验例涉及搅拌速度和时间对制备中间体2的收率的影响。表8搅拌速度和时间对中间体2的收率的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>由上表可以看出，采用本发明的搅拌速度，能使得中间体2的收率得到较大的提高，从而使得盐酸头孢替安的收率也得到了提高。试验例3本试验例涉及盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂处方设计和筛选。1、原料药的性状盐酸头孢替安为白色至淡黄色结晶或结晶性粉末；无臭或微有特殊臭。其溶解性为在水或甲醇中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚中几乎不溶。2、剂型的选择本品为盐酸头孢替安加适量碳酸钠制成的无菌粉末。3、无水碳酸钠用量考察取盐酸头孢替安约1.2g(按头孢替安(C18H23N904S3)计为l.Og)加适量无水碳酸钠混匀，加10ml水溶解，考察溶解情况。试验结果如下:表9无水碳酸钠用量考察试验结果盐酸头孢替安(g)无水碳酸钠(g)溶解情况pH值1.1948—易粘团，溶解速度慢1.431.19520.2137生成大量气泡，溶解速度快5.721.19400.2447生成大量气泡，溶解速度快6.321.20030.2932生成大量气泡，溶解速度快6.991.19570.3250生成大量气泡，溶解速度快7.18结论当加入无水碳酸钠为0.21370.3250g时(即lg头孢替安中加入量)，溶液的pH值在5.727.18之间，试验品溶解速度快。因本品含有无水碳酸钠，在溶解时会产生二氧化碳，故分装完成后，将瓶内制成负压。4、研制品性状考察、酸碱度考察。按上述处方比例制备样品，考察混粉的性状、酸碱度。结果如下表10研制品性状考察和酸碱度考察结果序号性状酸碱度1微黄色结晶性粉末6.412微黄色结晶性粉末6.393微黄色结晶性粉末6.41195、研制品的溶解状况考察取上述制备的样品，使用临床中常用的溶解液进行溶解状况考察，结果如下:表ll研制品在临床溶解液中溶解状况考察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>结论1.0g(按头孢替安(C18H23N904S3)计)的药品可用不大于5ml的溶解液溶解，临床使用方便。6、湿度考察精密称定上述制备样品三份，置于已称量好的具塞称量瓶中。分别放置于25士rc、相对湿度为43%、59%、70%的条件下，于7小时后取出分别观察称重，结果如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>结论以上结果表明，本品在相对湿度为70%的环境下放置7小时未出现结块现象，但样品的吸湿增重明显增大。7、质量检测<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>以上试验数据表明，本发明所述的盐酸头孢替安组合物稳定，8、影响因素试验考察为探讨药物的固有稳定性，了解影响药品稳定性的因素及可能降解途径与降解产物，为生产工艺、包装、贮藏条件与建立降解产物的分析方法提供科学的依据，进行影响因素试验。取本品，进行如下试验。8.1高温试验取本品样品(实施例5产品)，于4(TC、6(TC温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较，试验结果见表12、表13。为考察本品与丁基胶塞相容性，将部分样品倒置，于6(TC温度下放置5天，测定其溶液的澄清度，试验结果见表14。表14盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂高温试验结果(4CTC)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>表15盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂高温试验结果(60°C)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>溶液的澄清度与颜色符合规定符合规定符合规定溶液的澄清度(与丁基胶塞相容性)浅于O.5号标准浊度液浅于O.5号标准浊度液/可见异物符合规定符合规定符合规定不溶性微粒符合规定/符合规定干燥失重(％)3.773.853.65有关物质(％)0.821.621.57聚合物(％)0.152/0.266含量(％)100.6699.4299.388.2强光照射试验取本品样品(实施例6产品)，置于照度为4500Lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与O天比较，试验结果见表16。表16盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂光照试验结果检査项目o天5天io天性状微黄色结晶性粉末微黄色结晶性粉末微黄色结晶性粉末酸碱度6.446.396.36溶液的澄清度与颜色符合规定符合规定符合规定可见异物符合规定符合规定符合规定不溶性微粒符合规定/符合规定干燥失重(％)3.773.723.76有关物质(％)0.820.861.15聚合物(％)0.152/0.146含量(％)100.66100.1599.82试验结果表明，本品在高温(4crc)禾]光照条件下放置10天，各项检査指标均无明显变化。本品在高温(6crc)条件下放置io天，有关物质、聚合物有所增加，含量略有降低2权利要求1.一种盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂，其特征在于，所述的盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂包括盐酸头孢替安500-600重量份，无水碳酸钠110-150重量份，优选所述的药物组合物无菌粉针剂包括盐酸头孢替安500重量份，无水碳酸钠121重量份，其中的盐酸头孢替安以头孢替安计。2.根据权利要求l所述的盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂，其特征在于，所述的盐酸头孢替安的制备方法包括(1)中间体l的制备以7-ACA为原料，在无水乙腈、三氟化硼乙醚络合物存在的条件下，与5-巯基-l-二甲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>氨基-乙基-lH-四氮唑反应，再加入盐酸，然后用氨水调节PH值后得到中间体1;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(2)中间体2的制备在2-甲酰氨基-噻唑基-4-乙酸中，分批边加边搅拌加入PC15，反应完毕后过滤得到中间体2;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(3)中间体3的制备在中间体l中加入乙腈和三乙胺，冷却，得到中间体l溶液；在中间体2中加入乙腈，冷却，得到中间体2溶液，将中间体2溶液加入至中间体1溶液中，反应后得到中间体3;(4)盐酸头孢替安粗品的制备将中间体3分批加入水和盐酸的混合溶液中，升温，再加入水和丙酮，然后进一步加丙酮，得到盐酸头孢替安粗品；(5)盐酸头孢替安粗品的精制将盐酸头孢替安粗品在水中溶解，再加入活性炭进行吸附，粗滤脱炭，滤液用0.22微米的微孔滤膜精滤，精滤液加入丙酮析晶，后用丙酮洗涤，干燥后得到盐酸头孢替安。3.根据权利要求2所述的盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂，其特征在于，所述的步骤(1)中，7-ACA、5-巯基-l-二甲氨基-乙基-lH-四氮唑、三氟乙醚这三种物质的摩尔比为l:(1-1.5):3;优选所述的摩尔比为l:1:3。4.根据权利要求2所述的盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂，其特征在于，用氨水调节PH值时，氨水的浓度为25-28%的氨水，优选所述氨水的浓度为28%，所述的百分比为质量百分比。5.根据权利要求2所述的盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂，其特征在于，在用氨水调节PH值后还包括过滤，干燥的步骤，其中干燥的温度为40-45。C。6.根据权利要求2所述的盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂，其特征在于，所述的步骤(1)具体包括以7-ACA为原料，将其加入至无水乙腈中，在形成的悬液中再加入5-巯基-1-二甲氨基-乙基-1H-四氮唑形成混合溶液，将混合溶液的温度保持在-551:时加入三氟化硼-乙醚络合物，混合均匀后在30-38。C下反应2-2.5小时，再冷却后滴加盐酸，用氨水调节PH值后得到中间体1。7.根据权利要求2所述的盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂，其特征在于，所述的步骤(2)具体包括将2-甲酰氨基-噻唑基-4-乙酸溶解在二氯甲烷中，冷却至-2(TC，分批加入PC15，加入的同时进行搅拌，搅拌的速度为110-130转/分钟，加入完毕后，再继续进行搅拌1.5-3小时，搅拌的速度为60-80转/分钟，再经过滤、干燥后得到中间体2。8.根据权利要求2所述的盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂，其特征在于，所述的步骤(3)具体包括将中间体l悬浮在乙腈中，冷却至-15-2(TC，滴加三乙胺后，将其搅拌均匀、再冷却至-35-45°C，得到混合液；另将中间体2加到100m1150ml乙腈中，预冷到-25-35。C后加入前述混合液中，在-40-45。C搅拌7090分钟，升温至-15-25°C，获得晶体，再经过滤、-40-451:干燥后得中间体3。9.根据权利要求2所述的盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂，其特征在于，所述的步骤(5)具体包括将盐酸头孢替安粗品，加入12-18"C的水进行溶解，再加入活性炭进行吸附，活性炭的加入量为盐酸头孢替安粗品质量的5-8%，吸附时间为25-40分钟，粗滤脱炭，所得滤液用O.22微米的微孔滤膜精滤，精滤液加入丙酮析晶，再用丙酮洗涤，干燥即得盐酸头孢替安。10.权利要求l-9中任意一项所述的盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂的制备方法，其特征在于，所述的方法包括分别称取处方量盐酸头孢替安和无水碳酸钠，于无菌容器中混合均匀。全文摘要本发明公开了一种盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂，所述的盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂包括盐酸头孢替安500-600重量份，无水碳酸钠110-150重量份。所述的盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂，其稳定性好，纯度高。还公开了所述盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂的制备方法，包括分别称取处方量盐酸头孢替安和无水碳酸钠，于无菌容器中混合均匀。所述方法简单可行，且制备得到的盐酸头孢替安的稳定性好。文档编号A61K31/546GK101584665SQ200910304459公开日2009年11月25日申请日期2009年7月17日优先权日2009年7月17日发明者宋良伟,朱全明,李明华申请人:山东罗欣药业股份有限公司