取代的2-苯胺基苯并咪唑及其作为nhe抑制剂的用途的制作方法
专利名称：取代的2-苯胺基苯并咪唑及其作为nhe抑制剂的用途的制作方法
取代的苯并咪唑，它们的制备方法，它们作用药物的用途和包含它们的药物。
本发明涉及式I的取代的苯并咪唑及其药学耐受盐或三氟乙酸盐 其中R1和R5彼此独立地为F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R1和R5为具有3-7个碳原子的环烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R1和R5为OH或具有1-4个碳原子的O-烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R1和R5为OCOR10、NR11R12、COR13、COOH、COOR14、CONR11R12、-(O)n-SOmR15；n为0或1；m为0、1或2；或者R1和R5为O-苯基，所述基团未被取代或被1-3个选自以下的取代基取代F、Cl、Br、I、具有1-4个碳原子的烷基、OH、具有1-4个碳原子的O-烷基、NR16R17、CN或(C1-C4)-烷基磺酰基，所述基团未被取代或者部分或完全被氟化；R16和R17为H或具有1-4个碳原子的烷基，其中烷基未被取代或者部分或全部被氟化；R10为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；R11和R12彼此独立地为H、具有1-4个碳原子的烷基，所述基团可以部分或全部被氟化，且任何CH2基团可以被O或NR18取代；或者R11和R12一起为5-、6-或7-元环；或者R11和R12为COR19或SO2R20；R18、R19和R20彼此独立地为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；R13和R14为具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；R15为具有1-4个碳原子的烷基或O-烷基，其中烷基未被取代或者部分或全部被氟化；或者R15为OH或NR21R22；R21和R22彼此独立地为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代，其中任何CH2基团可以被O或NR23取代；R23为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R21和R22一起形成5-、6-或7-元环；但R1和R5必须不同时为Cl或CH3；R2、R3和R4为H，或者R2、R3或R4中的一个基团可以为F；R6、R7、R8和R9彼此独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷基或O-烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R6、R7、R8和R9为具有3-7个碳原子的环烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R6、R7、R8和R9彼此独立地为OH、OCOR24或NR25R26；R24为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；R25和R26彼此独立地为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R25和R26为COR27；或者R25和R26与它们结合的氮原子一起形成5-、6-或7-元环，其中任何CH2基团可以被O或NR18取代；R27为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代。
优选是以下的式I化合物及其药学耐受盐或三氟乙酸盐，其中R1和R5彼此独立地为F、Cl、Br、CN、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3、CF2CF3、具有3-7个碳原子的环烷基、具有1-4个碳原子的O-烷基、OH、OCF3、OCH2CF3、OCF2CF3、OCOR10、NR11R12、COR13、COOH、COOR14、CONR11R12、-Om-SO2R15或O-苯基；m为0或1；R10为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3；R11和R12彼此独立地为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3、CF2CF3，其中任何CH2基团可以被O或NR18取代，且其中R11和R12可以与它们结合氮原子一起形成5-、6-或7-元环；或者R11和R12为COR19或SO2R20；R18、R19和R20彼此独立地为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3；R13和R14为具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3；R15为具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3、CF2CF3、OH、具有1-4个碳原子的O-烷基、OCF3、OCH2CF3、OCF2CF3或NR21R22；R21和R22彼此独立地为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3；或者R21和R22与它们结合的氮原子一起为-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N-R30-(CH2)2；R30为H、CH3或CF3；但R1和R5必须不同时为Cl或CH3；R2、R3和R4为H，或者R2、R3或R4中的一个基团可以为F；R6、R7、R8和R9彼此独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3、CF2CF3、具有3-7个碳原子的环烷基、OH、具有1-4个碳原子的O-烷基、OCF3、OCH2CF3、OCF2CF3、OCOR24或NR25R26；R24为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3；R25和R26彼此独立地为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3、CF2CF3或COR27；或者R25和R26与它们结合的氮原子一起为5-、6-或7-元环；R27为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3。
特别优选的是以下的式I化合物及其药学耐受盐或三氟乙酸盐，其中R1和R5彼此独立地为F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、CF3、环丙基、OH、O-甲基、O-乙基、O-异丙基、OCF3、O-乙酰基、NH2、NMe2、NEt2、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、N-(N′-甲基)-哌嗪基、NHSO2Me、乙酰基、COOH、COOR14、CONR11R12、SO2R15或O-苯基；R11和R12彼此独立地为H、甲基或乙基；R14为甲基或乙基；R15为CH3、CF3、OH、OCH3、OCF3或NR21R22；
R21和R22彼此独立地为H或甲基；但R1和R5不同时为Cl或CH3；R2、R3和R4为H；R6、R7、R8和R9彼此独立地为H、F、Cl、CN、CH3、C2H5、异丙基、CF3、环丙基、OH、OCH3、OCF3、O-乙酰基或NR25R26；R25和R26彼此独立地为H、甲基或乙酰基。
非常特别优选的是以下的式I化合物及其药学耐受盐或三氟乙酸盐，其中R1和R5彼此独立地为F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、CF3、环丙基、OH、O-甲基、O-乙基、O-异丙基、OCF3、O-乙酰基、NH2、NMe2、NEt2、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、N-(N′-甲基)-哌嗪基、NHSO2Me、乙酰基、COOH、COOR14、CONR11R12、SO2R15或O-苯基；R11和R12彼此独立地为H、甲基或乙基；R14为甲基或乙基；R15为CH3、CF3、OH、OCH3、OCF3或NR21R22；R21和R22彼此独立地为H或甲基；但R1和R5不同时为Cl或CH3；R2、R3和R4为H；R6和R9彼此独立地为H、F、Cl、CN、CH3、CF3、环丙基、OH、OCH3、OCF3、O-乙酰基或NR25R26；R25和R26彼此独立地为H、甲基或乙酰基；R7和R8彼此独立地为H、F或OH。
非常特别地具体优选的化合物为(1H-苯并咪唑-2-基)-(2，6-二氯苯基)胺；2-(2，6-二氯苯基氨基)-1H-苯并咪唑-4-醇；(1H-苯并咪唑-2-基)-(2，6-二甲基苯基)胺；(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-氯-6-甲基苯基)胺；(2，6-二氯苯基)-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)胺；
(2，6-二氯苯基)-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)胺；(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-氯-6-氟苯基)胺；(1H-苯并咪唑-2-基)-(2，6-二溴苯基)胺；2-(2，6-二氯苯基氨基)-5-氟苯并咪唑；2-(2，6-二氯苯基氨基)-4-氟苯并咪唑；2-(2-三氟甲基-6-氯苯基氨基)苯并咪唑；2-(2，6-二氯苯基氨基)-4，5-二氟苯并咪唑；2-(2，6-二氯苯基氨基)-5-羟基苯并咪唑；2-(2，6-二氯苯基氨基)-4，5，6，7-四氟苯并咪唑；2-(2，6-二氯苯基氨基)-4，6-二氟苯并咪唑；(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-氯苯基)胺；(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-三氟甲基苯基)胺；(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-溴苯基)胺；或(1H-苯并咪唑-2-基)-O-甲苯基胺；和它们的药学耐受盐或三氟乙酸盐。
此外，本发明包括式I的取代的苯并咪唑和它们的药学耐受盐用于生产治疗受NHE3交换抑制剂影响的疾病的药物的用途，其中R1和R5彼此独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R1和R5为具有3-7个碳原子的环烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R1和R5为OH或具有1-4个碳原子的O-烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R1和R5为OCOR10、NR11R12、COR13、COOH、COOR14、CONR11R12、-(O)n-SOmR15；n为0或1；
m为0、1或2；或者R1和R5为O-苯基，所述基团未被取代或被1-3个选自以下的取代基取代F、Cl、Br、I、具有1-4个碳原子的烷基、OH、具有1-4个碳原子的O-烷基、NR16R17、CN或(C1-C4)-烷基磺酰基，所述基团未被取代或者部分或完全被氟化；R16和R17为H或具有1-4个碳原子的烷基，其中烷基未被取代或者部分或全部被氟化；R10为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；R11和R12彼此独立地为H、具有1-4个碳原子的烷基，所述基团可以部分或全部被氟化，且任何CH2基团可以被O或NR18取代；或者R11和R12一起为5-、6-或7-元环；或者R11和R12为COR19或SO2R20；R18、R19和R20彼此独立地为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；R13和R14为具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；R15为烷基或具有1-4个碳原子的O-烷基，其中烷基未被取代或者部分或全部被氟化；或者R15为OH或NR21R22；R21和R22彼此独立地为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代，其中任何CH2基团可以被O或NR23取代；R23为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R21和R22一起形成5-、6-或7-元环；
R2、R3和R4为H或F；R6、R7、R8和R9彼此独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷基或O-烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R6、R7、R8和R9为具有3-7个碳原子的环烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R6、R7、R8和R9彼此独立地为OH、OCOR24或NR25R26；R24为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；R25和R26彼此独立地为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R25和R26为COR27；或者R25和R26与它们结合的氮原子一起形成5-、6-或7-元环，基中任何CH2基团可以被O或NR18取代；R27为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代。
优选以下式I的化合物及其药学耐受盐的用途，其中R1和R5彼此独立地为H、F、Cl、Br、CN、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3、CF2CF3、具有3-7个碳原子的环烷基、具有1-4个碳原子的O-烷基、OH、OCF3、OCH2CF3、OCF2CF3、OCOR10、NR11R12、COR13、COOH、COOR14、CONR11R12、-Om-SO2R15或O-苯基；m为0或1；R10为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3；R11和R12彼此独立地为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3、CF2CF3，其中任何CH2基团可以被O或NR18取代，且其中R11和R12可以与它们结合氮原子一起形成5-、6-或7-元环；或者R11和R12为COR19或SO2R20；R18、R19和R20彼此独立地为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3；R13和R14为具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3；R15为具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3、CF2CF3、OH、具有1-4个碳原子的O-烷基、OCF3、OCH2CF3、OCF2CF3或NR21R22；R21和R22彼此独立地为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3；或者R21和R22与它们结合的氮原子一起为-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N-R30-(CH2)2；R30为H、CH3或CF3；但R1和R5必须不同时为Cl或CH3，且其中取代基R1和R5中至多一个可以为氢；R2、R3和R4为H或F；R6、R7、R8和R9彼此独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3、CF2CF3、具有3-7个碳原子的环烷基、OH、具有1-4个碳原子的O-烷基、OCF3、OCH2CF3、OCF2CF3、OCOR24或NR25R26；R24为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3；R25和R26彼此独立地为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3、CF2CF3或COR27；或者R25和R26与它们结合的氮原子一起为5-、6-或7-元环；R27为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3。
特别优选以下式I的化合物及其药学耐受盐的用途，其中R1和R5彼此独立地为H、F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、CF3、环丙基、OH、O-甲基、O-乙基、O-异丙基、OCF3、O-乙酰基、NH2、NMe2、NEt2、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、N-(N′-甲基)-哌嗪基、NHSO2Me、乙酰基、COOH、COOR14、CONR11R12、SO2R15或O-苯基；
R11和R12彼此独立地为H、甲基或乙基；R14为甲基或乙基；R15为CH3、CF3、OH、OCH3、OCF3或NR21R22；R21和R22彼此独立地为H或甲基；但R1和R5不同时为Cl或CH3，且其中取代基R1和R5中至多一个为氢；R2、R3和R4为H；R6、R7、R8和R9彼此独立地为H、F、Cl、CN、CH3、C2H5、异丙基、CF3、环丙基、OH、OCH3、OCF3、O-乙酰基或NR25R26；R25和R26彼此独立地为H、甲基或乙酰基。
非常特别优选以下式I的化合物及其药学耐受盐的用途，其中R1和R5彼此独立地为F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、CF3、环丙基、OH、O-甲基、O-乙基、O-异丙基、OCF3、O-乙酰基、NH2、NMe2、NEt2、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、N-(N′-甲基)-哌嗪基、NHSO2Me、乙酰基、COOH、COOR14、CONR11R12、SO2R15或O-苯基；R11和R12彼此独立地为H、甲基或乙基；R14为甲基或乙基；R15为CH3、CF3、OH、OCH3、OCF3或NR21R22；R21和R22彼此独立地为H或甲基；但R1和R5不同时为Cl或CH3，且取代基R1和R5中至多一个为氢；R2、R3和R4为H；R6和R9彼此独立地为H、F、Cl、CN、CH3、CF3、环丙基、OH、OCH3、OCF3、O-乙酰基或NR25R26；R25和R26彼此独立地为H、甲基或乙酰基；R7和R8彼此独立地为H、F或OH。
非常特别地具体优选以下式I的化合物及其药学耐受盐的用途，所述化合物为
1(1H-苯并咪唑-2-基)-(2，6-二氯苯基)胺；22-(2，6-二氯苯基氨基)-1H-苯并咪唑-4-醇；3(1H-苯并咪唑-2-基)-(2，6-二甲基苯基)胺；4(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-氯-6-甲基苯基)胺；5(2，6-二氯苯基)-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)胺；6(2，6-二氯苯基)-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)胺；7(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-氯-6-氟苯基)胺；8(1H-苯并咪唑-2-基)-(2，6-二溴苯基)胺；92-(2，6-二氯苯基氨基)-5-氟苯并咪唑；102-(2，6-二氯苯基氨基)-4-氟苯并咪唑；112-(2-三氟甲基-6-氯苯基氨基)苯并咪唑；122-(2，6-二氯苯基氨基)-4，5-二氟苯并咪唑；132-(2，6-二氯苯基氨基)-5-羟基苯并咪唑；142-(2，6-二氯苯基氨基)-4，5，6，7-四氟苯并咪唑；152-(2，6-二氯苯基氨基)-4，6-二氟苯并咪唑；16(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-氯苯基)胺；17(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-三氟甲基苯基)胺；18(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-溴苯基)胺；和19(1H-苯并咪唑-2-基)-邻甲苯基胺如果式I的化合物含有一个或多个不对称中心，该化合物可以是S或R构型。这些化合物可以表现为一种光学异构体、非对映异构体、外消旋体或它们的混合物。
式I的化合物还可以表现为互变异构体或互变异构结构的混合物。在苯并咪唑结构的对应的N原子上取代的情况下，该化合物可以表现为多种双键异构体的形式或作为双键异构体的混合物。
指定的烷基或者部分或全部氟化的烷基可以是直链或支链。
CH2单元还可以是烷基链末端的CH3基团，所述基团就此而论为CH2-H基团。
还描述了所用化合物的制备方法。因此可以本领域技术人员已知的方式，由下面的异硫氰酸酯II和对应的苯二胺制备式I所述的物质。 通过以下物质将这里中间形成的硫脲环化为对应的式I的苯并咪唑氧化汞(II)(J.Med.Chem.，18，90-99(1975))、碘甲烷(Synthesis(合成)，41-42(1974))或碳化二亚胺(Synthesis(合成)，864-865(1977))。这里所用的式II的异硫氰酸酯，如果不能商购得到的话，可以文献中已知的方式由对应的苯胺制备，所述制备采用本领域技术人员已知的方法，例如用硫光气(J.Med.Chem.，18，90-99(1975))或硫代羰基二咪唑(Justus Liebigs Ann.Chem.，657(1962))处理。
同样，从苯胺开始，通过在文献中已知的方法中用NaOH、二硫化碳和碘甲烷处理，可以制备对应的N-芳基二硫代氨基甲酸酯(Synthesis(合成)，961(1981))，进而由这些化合物制备式IV的N-芳基二硫代亚氨酸酯(Synthesis(合成)，375(1983))，该化合物可以在式III的苯二胺存在下，在高温下反应得到目标式I的化合物。 最后，可以由苯胺和对应的式V的2-取代的苯并咪唑通过加热制备所述的化合物I。
X在这种情况下为离去基团，例如Cl、Br或SO3H(J.Org.Chem.，51，1882(1986))。
英国专利说明书1171904描述一种通式，该通式甚至允许苯胺部分的o，o-双取代。但它没有提示实际上考虑具有o，o-双取代模式的I型化合物，更不用说实验描述。在该英国专利说明书1 174 904中所述的化合物在该专利中作为具有抗菌活性的物质受到保护。在本发明化合物的情况下，不可能借助一种例举的化合物来检测任何抗菌活性，因而根据英国专利说明书1 171 904的物质种类在其结构和其药理学性能上都明显地区别于本发明的化合物而且，本发明的某些苯并咪唑可以由描述为磷脂酶抑制剂的WO9808818构建。但是，在该专利中没有在实验和药理学方面描述这类化合物中的个别代表。
可以表明式I的化合物是突出的钠-氢交换剂(NHE)的抑制剂，特别是亚型3的钠-氢交换剂(NHE3)的抑制剂。
考虑这些性能，该化合物适于治疗由氧缺乏导致的疾病。由于它们的药理学性能，该化合物特别适于作为具有用于预防梗塞和治疗梗塞以及治疗心绞痛的心保护组分的抗心律失常药，它还预防性抑制或大大减少形成局部缺血诱导的损害，特别是引发局部缺血诱导的心律不齐的病理生理学过程。由于对病理性低氧或局部缺血症的保护作用，作为细胞Na+/H+交换机理的抑制作用的结果，式I的化合物可以用作治疗所有由局部缺血诱导的急性或慢性损害或其原发性或继发性疾病的药物。这涉及它们作为外科治疗，如器官移植药物的用途，其中该化合物可以用于在移出之前或期间保护供者器官，用于保护移出的器官，例如在用生理性液体处理或保存移出期间和在手术转移到受者身体期间保护移出的器官。同样，该化合物在对心脏和末梢血管实施造影外科治疗时是有用的预防作用药物。与它们抗局部缺血诱导的损害的保护作用对应的是，该化合物还适于作为治疗中枢系统，特别是CNS局部缺血的药物，其中它们适于治疗中风或脑水肿。而且，本发明所用的式I的化合物同样适于治疗休克，如过敏性、心原性、血量减少性和细菌性休克的形成。
而且，该化合物诱导呼吸驱动改善，因而用于治疗以下临床病症和疾病中的呼吸病症受干扰的中枢呼吸驱动(例如中枢睡眠呼吸暂停、婴儿瘁死、术后缺氧)、与肌肉有关的呼吸疾病、长期呼吸后的呼吸疾病、适应高原地区期间的呼吸疾病、阻塞或混合型睡眠呼吸暂停和急性与慢性肺病与缺氧和血碳酸过多症。该化合物还增加上导气管的肌紧张性从而抑制打鼾。
NHE抑制剂与碳酸酐酶抑制剂(如乙酰唑胺)的组合(其中后者产生代谢性酸中毒因而已经增加呼吸活性)证明由于增强的作用和减少活性物质的使用而是有利的。
已表明本发明的所用的化合物具有轻微的缓泻作用，因而可以有利地用作轻泻剂或在危胁性肠阻塞中使用，其中对伴有肠区阻塞的局部缺血损害的预防特别有利。
还存在预防胆石形成的可能性。
而且，本发明所用的式I的化合物以对细胞增殖，如成纤维细胞增殖和血管平滑肌细胞增殖的强抑制作用而著名。因此，式I的化合物适于作为细胞增殖为原发性或继发性病因的疾病的有用治疗剂，因而可以用作抗动脉粥样硬化药，抗糖尿病晚期并发症、癌症、纤维变性疾病如肺纤维化、肝纤维化或肾纤维化和器官肥大和增生，特别是前列腺增生或前列腺肥大的药物。
本发明所用的化合物是细胞钠-质子反向转运剂(Na/H交换剂)的有效抑制剂，所述抑制剂在许多疾病(如原发性高血压、动脉硬化症、糖尿病)中，甚至在可测定的细胞如红细胞、血小板或白细胞中升高。因此，本发明所用的化合物适于在其作为检测和鉴别某些形式的高血压和动脉硬化症、糖尿病和增殖性疾病的诊断剂的用途中作为优越而简单的科学工具。而且，式I的化合物适于预防治疗，以预防高血压如原发性高血压的发生。
还已发现NHE抑制剂表现出有利的血清脂蛋白影响。通常已知关于动脉硬化血管变化的形成，尤其是心脏病的动脉硬化血管变化的形成，过高的血脂水平，所谓的“高脂蛋白血”是显著的风险因素。因此为了预防和复原动脉粥样硬化变化，降低升高的血清脂蛋白是非常重要的。因此本发明所用的化合物可以用于通过排除偶然性风险因素而预防和复原动脉粥样硬化变化。由于这种抗内皮功能异常综合征的血管保护作用，式I的化合物是用于预防和治疗冠状动脉痉挛、动脉粥样化形成和动脉硬化症、左心室肥大和扩张性心肌病和溶解血栓疾病的有用药物。
因此所述的化合物有利地用于生产预防和治疗睡眠呼吸暂停和与肌肉有关的呼吸疾病的药物；用于生产预防和治疗打鼾的药物；用于生产降低血压的药物；用于生产预防和治疗由局部缺血和中枢与周围器官再灌注诱导的疾病，如急性肾衰、休克、休克的内生性症状和肠疾病的药物；用于生产治疗糖尿病晚期损害和慢性肾病，特别是所有与增加的蛋白质/白清蛋分泌有关的肾炎(nephritides)的药物；用于生产治疗人和兽医的体外寄生物攻击的药物；用于生产与降血压物质联合，一般与血管紧张素-转移酶(ACE)抑制剂联合，与利尿剂和促尿食盐排泄药如速尿、二氢氯噻、假醛甾酮拮抗剂和醛甾酮拮抗剂联合，以及与血管紧张素受体拮抗剂联合用于治疗所述疾病的药物。
要求式I的钠-质子交换抑制剂作为新的降低升高的血脂水平的药物的给药，和钠-质子交换抑制剂与具有降血压和/或降脂肪作用的药物的联合给药。
优选，所述的化合物有利地用于生产预防和治疗睡眠呼吸暂停和与肌肉有关的呼吸疾病的药物；用于生产预防和治疗打鼾的药物；用于生产降低血压的药物；用于生产和治疗由局部缺血和中枢与周围器官再灌注诱导的疾病，如急性肾衰和肠疾病的药物；用于生产治疗糖尿病晚期损害和慢性肾病，特别是所有与增加的蛋白质/白清蛋分泌有关的肾炎(nephritides)的药物；用于生产治疗人和兽医的体外寄生物攻击的药物；用于生产与降血压物质联合，优选与血管紧张素-转移酶(ACE)抑制剂联合，与利尿剂和促尿食盐排泄药如速尿、二氢氯噻、假醛甾酮拮抗剂和醛甾酮拮抗剂联合，与血管紧张素受体拮抗剂联合，特别是与腺苷受体活化剂(A2激动剂)和与血管紧张素受体拮抗剂联合用于治疗所述疾病的药物。
在这种情况下含有式I的化合物的药物可以口服、肠外、静脉内、直肠、透皮或吸入给药，其中优选的给药取决于具体的临床疾病表现。在这种情况下式I的化合物可以单独或与药物赋形剂一起在兽医和人医中给药。
本领域技术人员根据他们的专业知识熟悉适于目标药剂的赋形剂。除了溶剂、凝胶形成剂、栓剂基质、片剂赋形剂和其它活性化合物载体以外，可以使用抗氧剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、稳定剂或着色剂。
对于口服给药剂型，可以将活性化合物与其适宜的添加剂如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合，并通过常规方法使其变为适宜的给药剂型，如片剂、包衣片、硬明胶胶囊、水性、醇性或油性溶液。例如，可以使用的惰性赋形剂为阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。在这种情况下，可以制成无水和潮湿的颗粒。例如适宜的油性赋形剂和溶剂为植物油或动物油，如向日葵油或鳕鱼肝油。
对于皮下或静脉内给药，将所用的活性化合物，如果需要的话与其常规物质如增溶剂、乳化剂或其它赋形剂一起处理成溶液、悬浮液或乳液。例如，可能的溶剂为水、生理盐水溶液或醇(如乙醇、丙醇和甘油)。此外，其它可能的溶剂为糖溶液如葡萄糖或甘露糖溶液，或可选择的多种所述溶剂的混合物。
例如，适于以气溶胶或喷雾剂形式给药的药剂为在药学上可接受的溶剂如乙醇或水或者这些溶剂的混合物中的式I的活性化合物的溶液、悬浮液或乳液。
如果需要的话，该制剂还可以包含其它药物赋形剂如表面活性剂、乳化剂和稳定剂与抛射剂。这种制剂通常包含浓度大约为0.1-10wt％，一般为大约0.3-3wt％的活性化合物。
待给药的式I的活性化合物的剂量和给药频率取决于所用化合物的效力和作用的持续时间；而且还取决于待治疗的疾病的性质和严重程度和待治疗的哺乳动物的性别、年龄、体重和个体反应。
平均地，在患者体重为大约75kg的情况下式I的化合物的日剂量为至少0.001mg/kg，优选0.01mg/kg，至多10mg/kg，通常1mg/kg体重。在疾病急性发作的情况下，例如在患上心脏梗塞之后不久，即使较高，特别是更大频率的剂量也是必需的，例如至多4个单独剂量每天。具体而言，在静脉内给药的情况下，例如在加护病房的梗塞患者的情况下，可能需要至多200mg每天。
实验描述和实施例所用的缩写列表EA 乙酸乙酯Rt 保留时间 RT室温TFA 三氟乙酸 THF 四氢呋喃LCMS 液相色谱-质谱MS 质谱Cl 化学电离概要以下所示的保留时间(Rt)涉及具有以下参数的LCMS测定固定相Merck Purospher 3μ2×55mm移动相95％H2O(0.05％TFA)→95％乙腈；4分钟；95％乙腈；1.5分钟→5％乙腈；1分钟；0.5ml/分实施例1(1H-苯并咪唑-2-基)-(2，6-二氯苯基)胺盐酸盐
根据由文献(J.Med.Chem.，18，90(1975))已知的方法制备(1H-苯并咪唑-2-基)-(2，6-二氯苯基)胺。用热的稀盐酸重结晶产生对应的盐酸盐，为一种无色固体。(MS-Cl278.2，280.0；LCMS-Rt＝3.605分)。
实施例22-(2，6-二氯苯基氨基)-1H-苯并咪唑-4-醇盐酸盐 中间产物11-(2-氨基-6-羟基苯基)-3-(2，6-二氯苯基)硫脲用1.0当量的2，3-二氨基酚在乙酸乙酯中处理1.0当量的2，6-二氯苯基异硫氰酸酯，并加热回流1小时。在冷却至室温后，抽滤出沉淀，用醚洗涤并干燥。得到目标硫脲，产率为61％。(M.p.202-204℃)。
2-(2，6-二氯苯基氨基)-1H-苯并咪唑-4-醇盐酸盐将中间产物1溶于乙醇并用8当量的碘甲烷处理。将混合物加热回流8小时。在冷却至室温后，通过活性碳过滤反应溶液，并真空浓缩滤液。用0.5N HCl处理残余物，并在30分钟后抽滤出沉淀。再次与乙酸乙酯一起搅拌残余物并干燥。可以分离标题化合物，产率为47％。(M.p.333-335℃；MS(Cl+)294.1；296.1)。
实施例3(1H-苯并咪唑-2-基)-(2，6-二甲基苯基)胺三氟乙酸盐 在烧瓶中混合2，6-二甲基苯胺(0.5g)和2-氯苯并咪唑(0.63g)，然后在200℃下保持2小时。冷却后，在烧瓶中在煮沸加热下用1N HCl将残留物溶出。然后在室温下将溶解的物质搅拌30分钟，随后抽滤出不溶物并蒸发滤液。通过RP-18上的制备型HPLC法，使用乙腈/水(0.05％TFA)纯化残留物。合并澄清的馏分，浓缩，然后用乙腈/水重结晶。得到500mg白色结晶。
LCMS-Rt3.30分；MS(ES+，M+H+)238.1实施例4(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-氯-6-甲基苯基)胺盐酸盐 在烧瓶中混合2-氯-6-甲基苯胺(0.46g)和2-氯苯并咪唑(0.5g)，然后在170℃下保持30分钟。冷却后，在烧瓶中在煮沸加热下用1N HCl和10％乙醇将残留物溶出。然后在室温下将溶解的物质搅拌30分钟，随后抽滤出不溶物并蒸发滤液。通过RP-18上的制备型HPLC法，使用乙腈/水(0.05％TFA)纯化残留物。合并澄清的馏分，汽提出乙腈，用碳酸钾溶液将残留物调节至pH10，用EA萃取三次，然后将合并相干燥，过滤并浓缩。用HCl/水处理残留物并冻干。得到227mg标题化合物。LCMS-Rt3.71分；MS(ES+，M+H+)258.0实施例5(2，6-二氯苯基)-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)胺盐酸盐 RT下在THF(15ml)中搅拌2，6-二氯苯基异硫氰酸酯(0.3g)和4，5-二氟-1，2-苯二胺(0.21g)，然后浓缩并在高度真空下干燥。将泡沫残留物溶于乙醇并搅拌加热到70℃。然后滴加碘甲烷(0.73ml)。3小时后，停止加热并将此批料静置过夜。浓缩后，用水和EA进行处理，分离出EA相，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过RP-18上的制备型HPLC法，使用乙腈/水(0.05％TFA)纯化残留物。合并澄清的馏分，汽提出乙腈，用碳酸钾溶液将残留物调节至pH10，用EA萃取三次，然后干燥合并相，过滤并浓缩。用2N HCl处理残留物并冻干。得到55mg标题化合物。
LCMS-Rt3.83分；MS(Cl+，M+H+)314.1实施例6(2，6-二氯苯基)-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)胺三氟乙酸盐 将2，6-二氯苯基异硫氰酸酯(0.15g)和2，3-二氨基甲苯(0.09g)溶于THF(15ml)，在RT下将溶液搅拌4小时，然后用N，N′-二环己基碳化二亚胺(0.23g)处理，并在回流下将混合物煮沸6小时。在静置过夜后，将反应混合物浓缩，用乙腈/水(80∶20)处理，滤出不溶物，并通过RP-18上的制备型HPLC法，使用乙腈/水(0.05％TFA)纯化溶液。合并含有产物的馏分，并将其干燥。用EA/醚/庚烷结晶得到85mg标题化合物。LCMS-Rt3.81分；MS(ES+，M+H+)292.0实施例7(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-氯-6-氟苯基)胺盐酸盐 在烧瓶中混合2-氯-6-氟苯胺(0.48g)和2-氯苯并咪唑(0.5g)，然后在170℃下保持30分钟。冷却后，在烧瓶中在煮沸加热下用1N HCl和10％乙醇将残留物溶出。然后在室温下将溶出物搅拌30分钟，随后抽滤出不溶物并蒸发滤液。通过RP-18上的制备型HPLC法，使用乙腈/水(0.05％TFA)纯化残留物。合并澄清的馏分，汽提出乙腈，用碳酸钾溶液将残留物调节至pH10，用EA萃取三次，然后将合并相干燥，过滤并浓缩。用HCl/水处理残留物并冻干。得到27mg标题化合物。LCMS-Rt3.45分；MS(ES+，M+H+)262.0实施例8(1H-苯并咪唑-2-基)-(2，6-二溴苯基)胺三氟乙酸盐 将2，6-二溴苯胺(0.5g)溶于绝对二氧己环(5ml)，通过隔膜滴加三甲基甲硅烷基氯(0.22g)，然后在RT下将混合物搅拌2小时。然后加入溶于二氧己环的2-氯苯并咪唑(0.3g)，并在回流下煮沸混合物。4小时后，进行冷却，汽提出二氧己环，并在190℃下将残留物加热10分钟。冷却后，在烧瓶中在煮沸加热下用1N HCl将残留物溶出。然后滤出不溶物，并蒸发滤液。通过RP-18上的制备型HPLC法，使用乙腈/水(0.05％TFA)纯化残留物。合并澄清的馏分并冻干。得到2.4mg标题化合物。LCMS-Rt3.74分；MS(ES+，M+H+)369.2。
实施例92-(2，6-二氯苯基氨基)-5-氟苯并咪唑盐酸盐 a)1-(2-氨基-5-氟苯基)-3-(2，6-二氯苯基)硫脲将在150ml EA中的4.37g(0.0346mol)4-氟-1，2-二氨基苯和7.07g(0.0346mol)2，6-二氯苯基异硫氰酸酯的混合物在回流下煮沸3小时。在蒸馏出溶剂后，将残留物溶于甲醇，用活性碳处理，蒸馏出2/3溶剂体积，并在冰浴中将硫脲结晶几小时。得到8.9g目标产物。无色结晶，第一m.p.175-178℃；第二m.p.294-296℃.MS(ES+，M+H+)329.9b)2-(2，6-二氯苯基氨基)-5-氟苯并咪唑盐酸盐将1-(2-氨基-5-氟苯基)-3-(2，6-二氯苯基)-硫脲溶于乙醇并用8当量的碘甲烷处理。将混合物加热回流6小时。滤出溶剂，用水处理残留物，然后通过加入饱和碳酸氢钠溶液使混合物变成弱碱性并萃取。蒸馏出溶剂后，用硅胶柱色谱法，使用二氯甲烷和甲醇(10∶1)的混合物纯化残留物。减压下蒸馏出溶剂后，用EA溶解残留物，并用过量的醚制盐酸处理溶液。在RT下将混合物搅拌大约30分钟，滤出结晶物质，并用EA和乙醇的混合物再结晶。无色结晶产物，m.p.294-296℃.MS(Cl+，M+H+)296。
实施例102-(2，6-二氯苯基氨基)-4-氟苯并咪唑盐酸盐a)3-氟-2-硝基-苯基肼RT下在30ml THF中将0.01M 2，6-二氟硝基苯和0.01M肼水合物(99％浓度)的混合物搅拌过夜(放热反应)，并在通过二异丙醚处理而蒸馏出溶剂之后将残留物结晶。结晶物质，m.p.93-95℃.MS(Cl+，M+H+)172.1b)通过以下方法得到2，3-二氨基氟苯使用担载在碳上的钯(10％浓度)作为催化剂氢化在50ml甲醇中的0.0038mol 3-氟-2-硝基苯基肼直至氢吸收结束。过滤后，得到2，3-二氨基氟苯，为一种黄色油状物质。
MS(Cl+，M+H+)127.2
c)通过以下方法得到1-(2-氨基-6-氟苯基)-3-(2，6-二氯苯基)硫脲使0.011M 2，3-二氨基氟苯和0.011M 2，6-二氯苯基异硫氰酸酯在30ml无水THF中在RT下反应，蒸馏出溶剂后，在EA下结晶硫脲。结晶固体，m.p.315℃。
MS(Cl+，M+H+)330.1d)与实施例9所述的方法类似，通过1-(2-氨基-6-氟苯基)-3-(2，6-二氯苯基)硫脲与8当量的碘甲烷在乙醇中反应得到2-(2，6-二氯苯基氨基)-4-氟苯并咪唑盐酸盐。无色结晶固体具有宽熔点范围268-296℃，并起泡MS(Cl+，M+H+)296.1实施例112-(2-三氟甲基-6-氯苯基氨基)苯并咪唑盐酸盐SO104134，32902-118-15968 a)通过以下方法得到1-(2-氨基苯基)-3-(6-氯-2-三氟甲基苯基)脲使等量的1，2-二氨基苯和2-三氟甲基-6-氯苯基异腈酸酯在无水THF中反应，短时间后结晶出目标脲衍生物。在RT下将混合物搅拌大约20小时，并过滤出结晶沉淀。分解点310℃MS(E+，M+H+)330.1b)2-(2-三氟甲基-6-氯苯基氨基)苯并咪唑盐酸盐在回流条件下将0.8g 1-(2-氨基苯基)-3-(6-氯-2-三氟甲基苯基)脲在10ml的POCl3中加热5小时，得到一种澄清溶液。减压下蒸馏出磷酰氯后，用水处理油状残留物，发生缓慢的结晶。滤出结晶，并使用10份二氯甲烷和1份甲醇的混合物进行硅胶色谱处理。蒸馏出溶剂后，将残留物溶于EA，并使用在二乙醚中的氯化氢气体饱和溶液使其成强酸性。滤出结晶沉淀。无色至浅黄色结晶。M.p.255-288℃MS(Cl+，M+H+)312.2实施例122-(2，6-二氯苯基氨基)-4，5-二氟苯并咪唑盐酸盐 a)通过以下方法得到1-(2-氨基-5，6-二氟苯基)-3-(2，6-二氯苯基)硫脲在50ml EA中将0.01M 1，2-二氨基-3，4-二氟苯与0.01M 2，6-二氯苯基异硫氰酸酯的混合物煮沸24小时。蒸馏出溶剂后，使硫脲在二异丙醚下结晶。结晶固体。M.p.＞310℃MS(Cl+，M+H+)348.0b)与实施例9.b)所述的方法类似，由3.2g 1-(2-氨基-5，6-二氟苯基)-3-(2，6-二氯苯基)硫脲和10.6g碘甲烷得到2-(2，6-二氯苯基氨基)-4，5-二氟苯并咪唑盐酸盐。结晶固体，m.p.228-230℃MS(Cl+，M+H+)314.0实施例132-(2，6-二氯苯基氨基)-5-羟基苯并咪唑氢溴酸盐 a)与实施例12a)所述的方法类似，由0.005M 1，2-二氨基-4-甲氧基苯和0.005M 2，6-二氯苯基异硫氰酸酯得到1-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-3-(2，6-二氯苯基)硫脲。结晶固体。M.p.164-166℃，重新结晶；分解点200℃MS(ES+，M+)342.0b)与实施例9所述的方法类似，通过0.0025M 1-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-3-(2，6-二氯苯基)硫脲与0.0205M碘甲烷在20ml乙醇中反应得到2-(2，6-二氯苯基氨基)-5-甲氧基苯并咪唑盐酸盐。蒸馏出溶剂后，将残留物溶于少量乙酸乙酯，用在二乙醚中的氯化氢气体饱和溶液使溶液成为强酸性，并在数小时后过滤出结晶。M.p.172-174℃，MS(Cl+，M+H+)308.0c)2-(2，6-二氯苯基氨基)-5-羟基苯并咪唑氢溴酸盐将0.05g 2-(2，6-二氯苯基氨基)-5-甲氧基苯并咪唑盐酸盐、0.5ml冰醋酸和0.5ml氢溴酸(48％浓度)的混合物煮沸回流3小时，然后蒸馏出溶剂。用少量乙酸乙酸结晶固体残留物。得到0.02g 2-(2，6-二氯苯基氨基)-5-羟基苯并咪唑氢溴酸盐，熔点为265-269℃，MS(Cl+，M+H+)294.1实施例142-(2，6-二氯苯基氨基)-4，5，6，7-四氟苯并咪唑盐酸盐 a)通过以下方法得到1-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-3-(2，6-二氯苯基)硫脲将在30ml无水THF中的1g 1，2-二氨基-3，4，5，6-四氟苯与1.13g 2，6-二氯苯基异硫氰酸酯的混合物煮沸4小时。蒸馏出溶剂后，用二异丙醚下结晶硫脲，得到1.88g 1-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-3-(2，6-二氯-苯基)硫脲，为一种结晶固体。M.p.＞300℃MS(ES+，M+H+)384.06b)与实施例9b所述的方法类似，由1.5g 1-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-3-(2，6-二氯苯基)硫脲和4.4g碘甲烷，以及随后使用10份EA、5份正庚烷、5份二氯甲烷，5份甲醇和1份浓氨水溶液的混合物硅胶柱色谱法得到2-(2，6-二氯苯基氨基)-4，5，6，7-四氟苯并咪唑盐酸盐。结晶固体，m.p.220-222℃MS(Cl+，M+H+)350.2实施例152-(2，6-二氯苯基氨基)-4，6-二氟苯并咪唑盐酸盐a)通过以下方法得到1，2-二氨基-3，5-二氟苯在RT和常压下用0.8g担载在碳上的钯催化剂氢化5g 2-氨基-3，5-二氟硝基苯。蒸馏出溶剂后，得到一种部分结晶的黑色油，将其不经进一步纯化情况下用于步骤b的制备。
b)通过以下方法得到1-(2-氨基-4，6-二氟苯基)-3-(2，6-二氯苯基)硫脲室温下使0.01M 1，2-二氨基-3，5-二氟苯与0.01M 2，6-二氯苯基异硫氰酸酯在60ml无水THF中的混合物静置过周末。蒸馏出溶剂后，用二异丙醚结晶硫脲。结晶固体，m.p.310-314℃.MS(Cl+，M+H+)348.1c)与实施例9b所述的方法类似，由2g 1-(2-氨基-4，6-二氟苯基)-3-(2，6-二氯苯基)硫脲和6.4g碘甲烷得到2-(2，6-二氯苯基氨基)-4，5-二氟苯并咪唑盐酸盐。结晶固体，m.p.232-234℃.MS(Cl+，M+H+)314.2实施例16(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-氯苯基)胺三氟乙酸盐 在烧瓶中混合2-氯苯胺(0.5g)和2-氯苯并咪唑(0.6g)，并在225℃下保持2小时。冷却后，在烧瓶中在煮沸加热下使用1N HCI将残留物溶出，抽滤出不溶物，用碳酸钾将滤液调节到pH9-10并浓缩。用热甲醇处理残留物，滤出不溶物，用醚处理母液，再次滤出沉淀。浓缩母液并再次用甲醇/醚结晶残留物。抽滤出结晶后，浓缩母液并通过RP-18上的制备型HPLC法，使用乙腈/水(0.05％TFA)纯化残留物。合并澄清的馏分并冻干。得到100 mg标题化合物。
LCMS-Rt3.16分；MS(Cl+，M+H+)244.0实施例17(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-三氟甲基苯基)胺三氟乙酸盐 在烧瓶中混合2-氨基三氟苯(0.5g)和2-氯苯并咪唑(0.47g)，然后在225℃下保持2小时。冷却后，在烧瓶中在煮沸加热下用1N HCI溶出残留物，冷却后抽滤出不溶物。浓缩滤液并通过RP-18上的制备型HPLC法使用乙腈/水(0.05％TFA)纯化残留物。合并澄清的馏分并冻干。得到52mg标题化合物。
LCMS-Rt3.65分；MS(Cl+，M+H+)278.1实施例18(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-溴苯基)胺三氟乙酸盐
根据实施例17使2-溴苯胺(0.5g)和2-氯苯并咪唑(0.44g)反应。得到117mg标题化合物。
LCMS-Rt3.55分；MS(ES+，M+H+)288.0实施例19(1H-苯并咪唑-2-基)-邻-甲苯基胺盐酸盐 在烧瓶中混合2-甲基苯胺(0.5g)和2-氯苯并咪唑(0.71g)，然后在250℃下保持2小时。冷却后，在烧瓶中在煮沸加热下用1N HCl溶出残留物，抽滤出不溶物并蒸发滤液。通过RP-18上的制备型HPLC法使用乙腈/水(0.05％TFA)纯化残留物。合并澄清的馏分，汽提出乙腈，用碳酸钾溶液使残余物变成碱性，用EA萃取三次，然后干燥合并相，过滤并浓缩。用2N HCI处理残余物并将溶液冻干。得到110mg标题化合物。
LCMS-Rt3.54分；MS(Cl+，M+H+)224.1药理学数据试验描述在此试验中，测定酸化后细胞内pH(pHi)的复原，即使在不含碳酸氢盐的条件下这种复原也用于功能性NHE。为此，用pH敏感性荧光染料BCECF(Calbiochem，使用前体BCECF-AM)测定pHi。首先用BCECF装填细胞。在“比率荧光分光计”(Photon TechnologyInternational，South Brunswick，N.J.，USA)中，在505和440nm的激发波长和535nm的发射波长下测定BCECF荧光，并通过标准曲线将其转化为pHi。在NH4CI缓冲液缓冲液(pH7.4)中培养细胞，即使在BCECF装填(NH4Cl缓冲液115mM NaCl，20mM NH4Cl，5mM KCl，1mM CaCl2，1mM MgSO4，20mM Hepes，5m葡萄糖，1mg/ml BSA；用1M NaOH设定pH7.4)的情况下。通过将975μl不含NH4Cl的缓冲液(见以下)加到在NH4Cl缓冲液中培养的25μl等分试样的细胞而诱导细胞内酸化。记载随后的pH复原速率，在NHE1的情况下记录2分钟，在NHE2的情况下记录5分钟，在NHE3的情况下记录3分钟。为计算试验物质的抑制效力，首先在缓冲液中研究细胞，其中发生完全pH复原或根本不发生pH复原。关于完全pH复原(100％)，在含Na+的缓冲液(133.8mM NaCl，4.7mM KCl，1.25mM CaCl2，1.25mM MgCl2，0.97mM Na2HPO4，0.23mM Na2HPO4，5mM Hepes，5mM葡萄糖；使用1M NaOH设定pH为7.0)中培养细胞。关于0％值的测定，在不含Na+的缓冲液(133.8mM氯化胆碱，4.7mM KCl，1.25mM CaCl2，1.25mM MgCl2，0.97mM K2HPO4，0.23mM KH2PO4，5mM Hepes，5mM葡萄糖；使用1M NaOH设定pH为7.0)中培养细胞。将待试验的物质应用于含有Na+的缓冲液。每一物质的试验浓度下的细胞内pH的复原表示为最大复原的百分率。通过程序Sigma-Plot由pH复原的百分率值计算单个NHE亚型的相关物质的IC值。
结果
权利要求
1.式I的取代的苯并咪唑或其药学耐受盐或三氟乙酸盐 其中R1和R5彼此独立地为F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R1和R5为具有3-7个碳原子的环烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R1和R5为OH或具有1-4个碳原子的O-烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R1和R5为OCOR10、NR11R12、COR13、COOH、COOR14、CONR11R12、-(O)n-SOmR15；n为0或1；m为0、1或2；或者R1和R5为O-苯基，所述基团未被取代或被1-3个选自以下的取代基取代F、Cl、Br、I、具有1-4个碳原子的烷基、OH、具有1-4个碳原子的O-烷基、NR16R17、CN或(C1-C4)-烷基磺酰基，所述基团未被取代或者部分或完全被氟化；R16和R17为H或具有1-4个碳原子的烷基，其中烷基未被取代或者部分或全部被氟化；R10为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；R11和R12彼此独立地为H、具有1-4个碳原子的烷基，所述基团可以部分或全部被氟化，且任何目标CH2基团可以被O或NR18取代；或者R11和R12一起为5-、6-或7-元环；或者R11和R12为COR19或SO2R20；R18、R19和R20彼此独立地为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；R13和R14为具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；R15为烷基或具有1-4个碳原子的O-烷基，其中烷基未被取代或者部分或全部被氟化；或者R15为OH或NR21R22；R21和R22彼此独立地为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代，其中任何CH2基团可以被O或NR23取代；R23为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R21和R22一起形成5-、6-或7-元环；但R1和R5必须不同时为Cl或CH3；R2、R3和R4为H，或者R2、R3或R4中的一个基团可以为F；R6、R7、R8和R9彼此独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷基或O-烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R6、R7、R8和R9为具有3-7个碳原子的环烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R6、R7、R8和R9彼此独立地为OH、OCOR24或NR25R26；R24为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；R25和R26彼此独立地为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R25和R26为COR27；或者R25和R26与它们结合的氮原子一起形成5-、6-或7-元环，其中任何CH2基团可以被O或NR18取代；R27为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代。
2.如权利要求1所要求的式I的化合物或其药学耐受盐或三氟乙酸盐，其中R1和R5彼此独立地为F、Cl、Br、CN、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3、CF2CF3、具有3-7个碳原子的环烷基、具有1-4个碳原子的O-烷基、OH、OCF3、OCH2CF3、OCF2CF3、OCOR10、NR11R12、COR13、COOH、COOR14、CONR11R12、-Om-SO2R15或O-苯基；m为0或1；R10为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3；R11和R12彼此独立地为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3、CF2CF3，其中任何CH2基团可以被O或NR18取代，且其中R11和R12可以与它们结合氮原子一起形成5-、6-或7-元环；或者R11和R12为COR19或SO2R20；R18、R19和R20彼此独立地为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3；R13和R14为具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3；R15为具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3、CF2CF3、OH、具有1-4个碳原子的O-烷基、OCF3、OCH2CF3、OCF2CF3或NR21R22；R21和R22彼此独立地为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3；或者R21和R22与它们结合的氮原子一起为-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N-R30-(CH2)2；R30为H、CH3或CF3；但R1和R5必须不同时为Cl或CH3；R2、R3和R4为H，或者R2、R3或R4中的一个基团可以为F；R6、R7、R8和R9彼此独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3、CF2CF3、具有3-7个碳原子的环烷基、OH、具有1-4个碳原子的O-烷基、OCF3、OCH2CF3、OCF2CF3、OCOR24或NR25R26；R24为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3；R25和R26彼此独立地为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3、CF2CF3或COR27；或者R25和R26与它们结合的氮原子一起为5-、6-或7-元环；R27为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3。
3.如权利要求1所要求的式I的化合物或其药学耐受盐或三氟乙酸盐，其中R1和R5彼此独立地为F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、CF3、环丙基、OH、O-甲基、O-乙基、O-异丙基、OCF3、O-乙酰基、NH2、NMe2、NEt2、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、N-(N′-甲基)-哌嗪基、NHSO2Me、乙酰基、COOH、COOR14、CONR11R12、SO2R15或O-苯基；R11和R12彼此独立地为H、甲基或乙基；R14为甲基或乙基；R15为CH3、CF3、OH、OCH3、OCF3或NR21R22；R21和R22彼此独立地为H或甲基；但R1和R5不同时为Cl或CH3；R2、R3和R4为H；R6、R7、R8和R9彼此独立地为H、F、Cl、CN、CH3、C2H5、异丙基、CF3、环丙基、OH、OCH3、OCF3、O-乙酰基或NR25R26；R25和R26彼此独立地为H、甲基或乙酰基。
4.如权利要求1所要求的式I的化合物或其药学耐受盐或三氟乙酸盐，其中R1和R5彼此独立地为F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、CF3、环丙基、OH、O-甲基、O-乙基、O-异丙基、OCF3、O-乙酰基、NH2、NMe2、NEt2、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、N-(N′-甲基)-哌嗪基、NHSO2Me、乙酰基、COOH、COOR14、CONR11R12、SO2R15或O-苯基；R11和R12彼此独立地为H、甲基或乙基；R14为甲基或乙基；R15为CH3、CF3、OH、OCH3、OCF3或NR21R22；R21和R22彼此独立地为H或甲基；但R1和R5不同时为Cl或CH3；R2、R3和R4为H；R6和R9彼此独立地为H、F、Cl、CN、CH3、CF3、环丙基、OH、OCH3、OCF3、O-乙酰基或NR25R26；R25和R26彼此独立地为H、甲基或乙酰基；R7和R8彼此独立地为H、F或OH。
5.如权利要求1所要求的式I的化合物或其药学耐受盐或三氟乙酸盐，所述化合物为(1H-苯并咪唑-2-基)-(2，6-二氯苯基)胺；2-(2，6-二氯苯基氨基)-1H-苯并咪唑-4-醇；(1H-苯并咪唑-2-基)-(2，6-二甲基苯基)胺；(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-氯-6-甲基苯基)胺；(2，6-二氯苯基)-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)胺；(2，6-二氯苯基)-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)胺；(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-氯-6-氟苯基)胺；(1H-苯并咪唑-2-基)-(2，6-二溴苯基)胺；2-(2，6-二氯苯基氨基)-5-氟苯并咪唑；2-(2，6-二氯苯基氨基)-4-氟苯并咪唑；2-(2-三氟甲基-6-氯苯基氨基)苯并咪唑；2-(2，6-二氯苯基氨基)-4，5-二氟苯并咪唑；2-(2，6-二氯苯基氨基)-5-羟基苯并咪唑；2-(2，6-二氯苯基氨基)-4，5，6，7-四氟苯并咪唑；2-(2，6-二氯苯基氨基)-4，6-二氟苯并咪唑；(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-氯苯基)胺；(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-三氟甲基苯基)胺；(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-溴苯基)胺；或(1H-苯并咪唑-2-基)-O-甲苯基胺。
6.式I的化合物或它们的药学耐受盐用于生产治疗受Na+/H+交换剂的抑制作用影响的疾病的药物的用途，其中R1和R5彼此独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R1和R5为具有3-7个碳原子的环烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R1和R5为OH或具有1-4个碳原子的O-烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R1和R5为OCOR10、NR11R12、COR13、COOH、COOR14、CONR11R12、-(O)n-SOmR15；n为0或1；m为0、1或2；或者R1和R5为O-苯基，所述基团未被取代或被1-3个选自以下的取代基取代F、Cl、Br、I、具有1-4个碳原子的烷基、OH、具有1-4个碳原子的O-烷基、NR16R17、CN或(C1-C4)-烷基磺酰基，所述基团未被取代或者部分或完全被氟化；R16和R17为H或具有1-4个碳原子的烷基，其中烷基未被取代或者部分或全部被氟化；R10为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；R11和R12彼此独立地为H、具有1-4个碳原子的烷基，所述基团可以部分或全部被氟化，且任何CH2基团可以被O或NR18取代；或者R11和R12一起为5-、6-或7-元环；或者R11和R12为COR19或SO2R20；R18、R19和R20彼此独立地为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；R13和R14为具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；R15为烷基或具有1-4个碳原子的O-烷基，其中烷基未被取代或者部分或全部被氟化；或者R15为OH或NR21R22；R21和R22彼此独立地为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代，其中任何CH2基团可以被O或NR23取状；R23为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R21和R22一起形成5-、6-或7-元环；但R1和R5必须不同时为Cl或CH3；R2、R3和R4为H或F；R6、R7、R8和R9彼此独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷基或O-烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R6、R7、R8和R9为具有3-7个碳原子的环烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R6、R7、R8和R9彼此独立地为OH、OCOR24或NR25R26；R24为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；R25和R26彼此独立地为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R25和R26为COR27；或者R25和R26与它们结合的氮原子一起形成5-、6-或7-元环，其中任何CH2基团可以被O或NR18取代；R27为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代。
7.如权利要求6所要求的化合物I的用途，用于生产治疗或预防呼吸驱动疾病的药物。
8.如权利要求6所要求的化合物I的用途，用于生产治疗或预防呼吸疾病，特别是与睡眠有关的呼吸疾病如睡眠呼吸暂停的药物。
9.如权利要求6所要求的化合物I的用途，用于生产治疗或预防打鼾的药物。
10.如权利要求6所要求的化合物I的用途，用于生产治疗或预防急性或慢性肾病，特别是急性肾衰和慢性肾衰的药物。
11.如权利要求6所要求的化合物I的用途，用于生产治疗或预防肠功能疾病的药物。
12.如权利要求6所要求的化合物I的用途，用于生产治疗或预防胆汁功能疾病的药物。
13.如权利要求6所要求的化合物I的用途，用于生产治疗或预防外周与中枢神经系统局部缺血症和中风的药物。
14.如权利要求6所要求的化合物I的用途，用于生产治疗或预防周围器官和肢体局部缺血症的药物。
15.如权利要求6所要求的化合物I的用途，用于生产治疗休克症的药物。
16.如权利要求6所要求的化合物I的用途，用于生产在外科手术和器官移植中使用的药物。
17.如权利要求6所要求的化合物I的用途，用于生产用于保藏和保存外科手术移植物的药物。
18.如权利要求6所要求的化合物I的用途，用于生产治疗细胞增殖是原发性或继发性病因的疾病的药物。
19.如权利要求6所要求的化合物I的用途，用于生产治疗或预防脂类代谢疾病的药物。
20.如权利要求6所要求的化合物I的用途，用于生产治疗人和兽医的体外寄生物攻击的药物。
21.一种包含如权利要求1所要求的式I的化合物的药物。
全文摘要
本发明涉及式I的具体化合物以及用于生产治疗可以受Na
文档编号A61P13/08GK1478081SQ01820044
公开日2004年2月25日 申请日期2001年11月22日 优先权日2000年12月5日
发明者A·霍夫迈斯特, U·海内尔特, H-J·朗, M·布莱希, K·维尔特, M·格克莱, A 霍夫迈斯特, 死, 诙, 诚 申请人:阿文蒂斯药物德国有限公司
取代的苯并咪唑，它们的制备方法，它们作用药物的用途和包含它们的药物。
本发明涉及式I的取代的苯并咪唑及其药学耐受盐或三氟乙酸盐 其中R1和R5彼此独立地为F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R1和R5为具有3-7个碳原子的环烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R1和R5为OH或具有1-4个碳原子的O-烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R1和R5为OCOR10、NR11R12、COR13、COOH、COOR14、CONR11R12、-(O)n-SOmR15；n为0或1；m为0、1或2；或者R1和R5为O-苯基，所述基团未被取代或被1-3个选自以下的取代基取代F、Cl、Br、I、具有1-4个碳原子的烷基、OH、具有1-4个碳原子的O-烷基、NR16R17、CN或(C1-C4)-烷基磺酰基，所述基团未被取代或者部分或完全被氟化；R16和R17为H或具有1-4个碳原子的烷基，其中烷基未被取代或者部分或全部被氟化；R10为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；R11和R12彼此独立地为H、具有1-4个碳原子的烷基，所述基团可以部分或全部被氟化，且任何CH2基团可以被O或NR18取代；或者R11和R12一起为5-、6-或7-元环；或者R11和R12为COR19或SO2R20；R18、R19和R20彼此独立地为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；R13和R14为具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；R15为具有1-4个碳原子的烷基或O-烷基，其中烷基未被取代或者部分或全部被氟化；或者R15为OH或NR21R22；R21和R22彼此独立地为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代，其中任何CH2基团可以被O或NR23取代；R23为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R21和R22一起形成5-、6-或7-元环；但R1和R5必须不同时为Cl或CH3；R2、R3和R4为H，或者R2、R3或R4中的一个基团可以为F；R6、R7、R8和R9彼此独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷基或O-烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R6、R7、R8和R9为具有3-7个碳原子的环烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R6、R7、R8和R9彼此独立地为OH、OCOR24或NR25R26；R24为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；R25和R26彼此独立地为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R25和R26为COR27；或者R25和R26与它们结合的氮原子一起形成5-、6-或7-元环，其中任何CH2基团可以被O或NR18取代；R27为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代。
优选是以下的式I化合物及其药学耐受盐或三氟乙酸盐，其中R1和R5彼此独立地为F、Cl、Br、CN、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3、CF2CF3、具有3-7个碳原子的环烷基、具有1-4个碳原子的O-烷基、OH、OCF3、OCH2CF3、OCF2CF3、OCOR10、NR11R12、COR13、COOH、COOR14、CONR11R12、-Om-SO2R15或O-苯基；m为0或1；R10为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3；R11和R12彼此独立地为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3、CF2CF3，其中任何CH2基团可以被O或NR18取代，且其中R11和R12可以与它们结合氮原子一起形成5-、6-或7-元环；或者R11和R12为COR19或SO2R20；R18、R19和R20彼此独立地为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3；R13和R14为具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3；R15为具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3、CF2CF3、OH、具有1-4个碳原子的O-烷基、OCF3、OCH2CF3、OCF2CF3或NR21R22；R21和R22彼此独立地为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3；或者R21和R22与它们结合的氮原子一起为-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N-R30-(CH2)2；R30为H、CH3或CF3；但R1和R5必须不同时为Cl或CH3；R2、R3和R4为H，或者R2、R3或R4中的一个基团可以为F；R6、R7、R8和R9彼此独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3、CF2CF3、具有3-7个碳原子的环烷基、OH、具有1-4个碳原子的O-烷基、OCF3、OCH2CF3、OCF2CF3、OCOR24或NR25R26；R24为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3；R25和R26彼此独立地为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3、CF2CF3或COR27；或者R25和R26与它们结合的氮原子一起为5-、6-或7-元环；R27为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3。
特别优选的是以下的式I化合物及其药学耐受盐或三氟乙酸盐，其中R1和R5彼此独立地为F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、CF3、环丙基、OH、O-甲基、O-乙基、O-异丙基、OCF3、O-乙酰基、NH2、NMe2、NEt2、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、N-(N′-甲基)-哌嗪基、NHSO2Me、乙酰基、COOH、COOR14、CONR11R12、SO2R15或O-苯基；R11和R12彼此独立地为H、甲基或乙基；R14为甲基或乙基；R15为CH3、CF3、OH、OCH3、OCF3或NR21R22；
R21和R22彼此独立地为H或甲基；但R1和R5不同时为Cl或CH3；R2、R3和R4为H；R6、R7、R8和R9彼此独立地为H、F、Cl、CN、CH3、C2H5、异丙基、CF3、环丙基、OH、OCH3、OCF3、O-乙酰基或NR25R26；R25和R26彼此独立地为H、甲基或乙酰基。
非常特别优选的是以下的式I化合物及其药学耐受盐或三氟乙酸盐，其中R1和R5彼此独立地为F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、CF3、环丙基、OH、O-甲基、O-乙基、O-异丙基、OCF3、O-乙酰基、NH2、NMe2、NEt2、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、N-(N′-甲基)-哌嗪基、NHSO2Me、乙酰基、COOH、COOR14、CONR11R12、SO2R15或O-苯基；R11和R12彼此独立地为H、甲基或乙基；R14为甲基或乙基；R15为CH3、CF3、OH、OCH3、OCF3或NR21R22；R21和R22彼此独立地为H或甲基；但R1和R5不同时为Cl或CH3；R2、R3和R4为H；R6和R9彼此独立地为H、F、Cl、CN、CH3、CF3、环丙基、OH、OCH3、OCF3、O-乙酰基或NR25R26；R25和R26彼此独立地为H、甲基或乙酰基；R7和R8彼此独立地为H、F或OH。
非常特别地具体优选的化合物为(1H-苯并咪唑-2-基)-(2，6-二氯苯基)胺；2-(2，6-二氯苯基氨基)-1H-苯并咪唑-4-醇；(1H-苯并咪唑-2-基)-(2，6-二甲基苯基)胺；(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-氯-6-甲基苯基)胺；(2，6-二氯苯基)-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)胺；
(2，6-二氯苯基)-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)胺；(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-氯-6-氟苯基)胺；(1H-苯并咪唑-2-基)-(2，6-二溴苯基)胺；2-(2，6-二氯苯基氨基)-5-氟苯并咪唑；2-(2，6-二氯苯基氨基)-4-氟苯并咪唑；2-(2-三氟甲基-6-氯苯基氨基)苯并咪唑；2-(2，6-二氯苯基氨基)-4，5-二氟苯并咪唑；2-(2，6-二氯苯基氨基)-5-羟基苯并咪唑；2-(2，6-二氯苯基氨基)-4，5，6，7-四氟苯并咪唑；2-(2，6-二氯苯基氨基)-4，6-二氟苯并咪唑；(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-氯苯基)胺；(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-三氟甲基苯基)胺；(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-溴苯基)胺；或(1H-苯并咪唑-2-基)-O-甲苯基胺；和它们的药学耐受盐或三氟乙酸盐。
此外，本发明包括式I的取代的苯并咪唑和它们的药学耐受盐用于生产治疗受NHE3交换抑制剂影响的疾病的药物的用途，其中R1和R5彼此独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R1和R5为具有3-7个碳原子的环烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R1和R5为OH或具有1-4个碳原子的O-烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R1和R5为OCOR10、NR11R12、COR13、COOH、COOR14、CONR11R12、-(O)n-SOmR15；n为0或1；
m为0、1或2；或者R1和R5为O-苯基，所述基团未被取代或被1-3个选自以下的取代基取代F、Cl、Br、I、具有1-4个碳原子的烷基、OH、具有1-4个碳原子的O-烷基、NR16R17、CN或(C1-C4)-烷基磺酰基，所述基团未被取代或者部分或完全被氟化；R16和R17为H或具有1-4个碳原子的烷基，其中烷基未被取代或者部分或全部被氟化；R10为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；R11和R12彼此独立地为H、具有1-4个碳原子的烷基，所述基团可以部分或全部被氟化，且任何CH2基团可以被O或NR18取代；或者R11和R12一起为5-、6-或7-元环；或者R11和R12为COR19或SO2R20；R18、R19和R20彼此独立地为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；R13和R14为具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；R15为烷基或具有1-4个碳原子的O-烷基，其中烷基未被取代或者部分或全部被氟化；或者R15为OH或NR21R22；R21和R22彼此独立地为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代，其中任何CH2基团可以被O或NR23取代；R23为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R21和R22一起形成5-、6-或7-元环；
R2、R3和R4为H或F；R6、R7、R8和R9彼此独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷基或O-烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R6、R7、R8和R9为具有3-7个碳原子的环烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R6、R7、R8和R9彼此独立地为OH、OCOR24或NR25R26；R24为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；R25和R26彼此独立地为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R25和R26为COR27；或者R25和R26与它们结合的氮原子一起形成5-、6-或7-元环，基中任何CH2基团可以被O或NR18取代；R27为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代。
优选以下式I的化合物及其药学耐受盐的用途，其中R1和R5彼此独立地为H、F、Cl、Br、CN、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3、CF2CF3、具有3-7个碳原子的环烷基、具有1-4个碳原子的O-烷基、OH、OCF3、OCH2CF3、OCF2CF3、OCOR10、NR11R12、COR13、COOH、COOR14、CONR11R12、-Om-SO2R15或O-苯基；m为0或1；R10为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3；R11和R12彼此独立地为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3、CF2CF3，其中任何CH2基团可以被O或NR18取代，且其中R11和R12可以与它们结合氮原子一起形成5-、6-或7-元环；或者R11和R12为COR19或SO2R20；R18、R19和R20彼此独立地为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3；R13和R14为具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3；R15为具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3、CF2CF3、OH、具有1-4个碳原子的O-烷基、OCF3、OCH2CF3、OCF2CF3或NR21R22；R21和R22彼此独立地为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3；或者R21和R22与它们结合的氮原子一起为-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N-R30-(CH2)2；R30为H、CH3或CF3；但R1和R5必须不同时为Cl或CH3，且其中取代基R1和R5中至多一个可以为氢；R2、R3和R4为H或F；R6、R7、R8和R9彼此独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3、CF2CF3、具有3-7个碳原子的环烷基、OH、具有1-4个碳原子的O-烷基、OCF3、OCH2CF3、OCF2CF3、OCOR24或NR25R26；R24为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3；R25和R26彼此独立地为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3、CF2CF3或COR27；或者R25和R26与它们结合的氮原子一起为5-、6-或7-元环；R27为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3。
特别优选以下式I的化合物及其药学耐受盐的用途，其中R1和R5彼此独立地为H、F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、CF3、环丙基、OH、O-甲基、O-乙基、O-异丙基、OCF3、O-乙酰基、NH2、NMe2、NEt2、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、N-(N′-甲基)-哌嗪基、NHSO2Me、乙酰基、COOH、COOR14、CONR11R12、SO2R15或O-苯基；
R11和R12彼此独立地为H、甲基或乙基；R14为甲基或乙基；R15为CH3、CF3、OH、OCH3、OCF3或NR21R22；R21和R22彼此独立地为H或甲基；但R1和R5不同时为Cl或CH3，且其中取代基R1和R5中至多一个为氢；R2、R3和R4为H；R6、R7、R8和R9彼此独立地为H、F、Cl、CN、CH3、C2H5、异丙基、CF3、环丙基、OH、OCH3、OCF3、O-乙酰基或NR25R26；R25和R26彼此独立地为H、甲基或乙酰基。
非常特别优选以下式I的化合物及其药学耐受盐的用途，其中R1和R5彼此独立地为F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、CF3、环丙基、OH、O-甲基、O-乙基、O-异丙基、OCF3、O-乙酰基、NH2、NMe2、NEt2、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、N-(N′-甲基)-哌嗪基、NHSO2Me、乙酰基、COOH、COOR14、CONR11R12、SO2R15或O-苯基；R11和R12彼此独立地为H、甲基或乙基；R14为甲基或乙基；R15为CH3、CF3、OH、OCH3、OCF3或NR21R22；R21和R22彼此独立地为H或甲基；但R1和R5不同时为Cl或CH3，且取代基R1和R5中至多一个为氢；R2、R3和R4为H；R6和R9彼此独立地为H、F、Cl、CN、CH3、CF3、环丙基、OH、OCH3、OCF3、O-乙酰基或NR25R26；R25和R26彼此独立地为H、甲基或乙酰基；R7和R8彼此独立地为H、F或OH。
非常特别地具体优选以下式I的化合物及其药学耐受盐的用途，所述化合物为
1(1H-苯并咪唑-2-基)-(2，6-二氯苯基)胺；22-(2，6-二氯苯基氨基)-1H-苯并咪唑-4-醇；3(1H-苯并咪唑-2-基)-(2，6-二甲基苯基)胺；4(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-氯-6-甲基苯基)胺；5(2，6-二氯苯基)-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)胺；6(2，6-二氯苯基)-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)胺；7(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-氯-6-氟苯基)胺；8(1H-苯并咪唑-2-基)-(2，6-二溴苯基)胺；92-(2，6-二氯苯基氨基)-5-氟苯并咪唑；102-(2，6-二氯苯基氨基)-4-氟苯并咪唑；112-(2-三氟甲基-6-氯苯基氨基)苯并咪唑；122-(2，6-二氯苯基氨基)-4，5-二氟苯并咪唑；132-(2，6-二氯苯基氨基)-5-羟基苯并咪唑；142-(2，6-二氯苯基氨基)-4，5，6，7-四氟苯并咪唑；152-(2，6-二氯苯基氨基)-4，6-二氟苯并咪唑；16(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-氯苯基)胺；17(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-三氟甲基苯基)胺；18(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-溴苯基)胺；和19(1H-苯并咪唑-2-基)-邻甲苯基胺如果式I的化合物含有一个或多个不对称中心，该化合物可以是S或R构型。这些化合物可以表现为一种光学异构体、非对映异构体、外消旋体或它们的混合物。
式I的化合物还可以表现为互变异构体或互变异构结构的混合物。在苯并咪唑结构的对应的N原子上取代的情况下，该化合物可以表现为多种双键异构体的形式或作为双键异构体的混合物。
指定的烷基或者部分或全部氟化的烷基可以是直链或支链。
CH2单元还可以是烷基链末端的CH3基团，所述基团就此而论为CH2-H基团。
还描述了所用化合物的制备方法。因此可以本领域技术人员已知的方式，由下面的异硫氰酸酯II和对应的苯二胺制备式I所述的物质。 通过以下物质将这里中间形成的硫脲环化为对应的式I的苯并咪唑氧化汞(II)(J.Med.Chem.，18，90-99(1975))、碘甲烷(Synthesis(合成)，41-42(1974))或碳化二亚胺(Synthesis(合成)，864-865(1977))。这里所用的式II的异硫氰酸酯，如果不能商购得到的话，可以文献中已知的方式由对应的苯胺制备，所述制备采用本领域技术人员已知的方法，例如用硫光气(J.Med.Chem.，18，90-99(1975))或硫代羰基二咪唑(Justus Liebigs Ann.Chem.，657(1962))处理。
同样，从苯胺开始，通过在文献中已知的方法中用NaOH、二硫化碳和碘甲烷处理，可以制备对应的N-芳基二硫代氨基甲酸酯(Synthesis(合成)，961(1981))，进而由这些化合物制备式IV的N-芳基二硫代亚氨酸酯(Synthesis(合成)，375(1983))，该化合物可以在式III的苯二胺存在下，在高温下反应得到目标式I的化合物。 最后，可以由苯胺和对应的式V的2-取代的苯并咪唑通过加热制备所述的化合物I。
X在这种情况下为离去基团，例如Cl、Br或SO3H(J.Org.Chem.，51，1882(1986))。
英国专利说明书1171904描述一种通式，该通式甚至允许苯胺部分的o，o-双取代。但它没有提示实际上考虑具有o，o-双取代模式的I型化合物，更不用说实验描述。在该英国专利说明书1 174 904中所述的化合物在该专利中作为具有抗菌活性的物质受到保护。在本发明化合物的情况下，不可能借助一种例举的化合物来检测任何抗菌活性，因而根据英国专利说明书1 171 904的物质种类在其结构和其药理学性能上都明显地区别于本发明的化合物而且，本发明的某些苯并咪唑可以由描述为磷脂酶抑制剂的WO9808818构建。但是，在该专利中没有在实验和药理学方面描述这类化合物中的个别代表。
可以表明式I的化合物是突出的钠-氢交换剂(NHE)的抑制剂，特别是亚型3的钠-氢交换剂(NHE3)的抑制剂。
考虑这些性能，该化合物适于治疗由氧缺乏导致的疾病。由于它们的药理学性能，该化合物特别适于作为具有用于预防梗塞和治疗梗塞以及治疗心绞痛的心保护组分的抗心律失常药，它还预防性抑制或大大减少形成局部缺血诱导的损害，特别是引发局部缺血诱导的心律不齐的病理生理学过程。由于对病理性低氧或局部缺血症的保护作用，作为细胞Na+/H+交换机理的抑制作用的结果，式I的化合物可以用作治疗所有由局部缺血诱导的急性或慢性损害或其原发性或继发性疾病的药物。这涉及它们作为外科治疗，如器官移植药物的用途，其中该化合物可以用于在移出之前或期间保护供者器官，用于保护移出的器官，例如在用生理性液体处理或保存移出期间和在手术转移到受者身体期间保护移出的器官。同样，该化合物在对心脏和末梢血管实施造影外科治疗时是有用的预防作用药物。与它们抗局部缺血诱导的损害的保护作用对应的是，该化合物还适于作为治疗中枢系统，特别是CNS局部缺血的药物，其中它们适于治疗中风或脑水肿。而且，本发明所用的式I的化合物同样适于治疗休克，如过敏性、心原性、血量减少性和细菌性休克的形成。
而且，该化合物诱导呼吸驱动改善，因而用于治疗以下临床病症和疾病中的呼吸病症受干扰的中枢呼吸驱动(例如中枢睡眠呼吸暂停、婴儿瘁死、术后缺氧)、与肌肉有关的呼吸疾病、长期呼吸后的呼吸疾病、适应高原地区期间的呼吸疾病、阻塞或混合型睡眠呼吸暂停和急性与慢性肺病与缺氧和血碳酸过多症。该化合物还增加上导气管的肌紧张性从而抑制打鼾。
NHE抑制剂与碳酸酐酶抑制剂(如乙酰唑胺)的组合(其中后者产生代谢性酸中毒因而已经增加呼吸活性)证明由于增强的作用和减少活性物质的使用而是有利的。
已表明本发明的所用的化合物具有轻微的缓泻作用，因而可以有利地用作轻泻剂或在危胁性肠阻塞中使用，其中对伴有肠区阻塞的局部缺血损害的预防特别有利。
还存在预防胆石形成的可能性。
而且，本发明所用的式I的化合物以对细胞增殖，如成纤维细胞增殖和血管平滑肌细胞增殖的强抑制作用而著名。因此，式I的化合物适于作为细胞增殖为原发性或继发性病因的疾病的有用治疗剂，因而可以用作抗动脉粥样硬化药，抗糖尿病晚期并发症、癌症、纤维变性疾病如肺纤维化、肝纤维化或肾纤维化和器官肥大和增生，特别是前列腺增生或前列腺肥大的药物。
本发明所用的化合物是细胞钠-质子反向转运剂(Na/H交换剂)的有效抑制剂，所述抑制剂在许多疾病(如原发性高血压、动脉硬化症、糖尿病)中，甚至在可测定的细胞如红细胞、血小板或白细胞中升高。因此，本发明所用的化合物适于在其作为检测和鉴别某些形式的高血压和动脉硬化症、糖尿病和增殖性疾病的诊断剂的用途中作为优越而简单的科学工具。而且，式I的化合物适于预防治疗，以预防高血压如原发性高血压的发生。
还已发现NHE抑制剂表现出有利的血清脂蛋白影响。通常已知关于动脉硬化血管变化的形成，尤其是心脏病的动脉硬化血管变化的形成，过高的血脂水平，所谓的“高脂蛋白血”是显著的风险因素。因此为了预防和复原动脉粥样硬化变化，降低升高的血清脂蛋白是非常重要的。因此本发明所用的化合物可以用于通过排除偶然性风险因素而预防和复原动脉粥样硬化变化。由于这种抗内皮功能异常综合征的血管保护作用，式I的化合物是用于预防和治疗冠状动脉痉挛、动脉粥样化形成和动脉硬化症、左心室肥大和扩张性心肌病和溶解血栓疾病的有用药物。
因此所述的化合物有利地用于生产预防和治疗睡眠呼吸暂停和与肌肉有关的呼吸疾病的药物；用于生产预防和治疗打鼾的药物；用于生产降低血压的药物；用于生产预防和治疗由局部缺血和中枢与周围器官再灌注诱导的疾病，如急性肾衰、休克、休克的内生性症状和肠疾病的药物；用于生产治疗糖尿病晚期损害和慢性肾病，特别是所有与增加的蛋白质/白清蛋分泌有关的肾炎(nephritides)的药物；用于生产治疗人和兽医的体外寄生物攻击的药物；用于生产与降血压物质联合，一般与血管紧张素-转移酶(ACE)抑制剂联合，与利尿剂和促尿食盐排泄药如速尿、二氢氯噻、假醛甾酮拮抗剂和醛甾酮拮抗剂联合，以及与血管紧张素受体拮抗剂联合用于治疗所述疾病的药物。
要求式I的钠-质子交换抑制剂作为新的降低升高的血脂水平的药物的给药，和钠-质子交换抑制剂与具有降血压和/或降脂肪作用的药物的联合给药。
优选，所述的化合物有利地用于生产预防和治疗睡眠呼吸暂停和与肌肉有关的呼吸疾病的药物；用于生产预防和治疗打鼾的药物；用于生产降低血压的药物；用于生产和治疗由局部缺血和中枢与周围器官再灌注诱导的疾病，如急性肾衰和肠疾病的药物；用于生产治疗糖尿病晚期损害和慢性肾病，特别是所有与增加的蛋白质/白清蛋分泌有关的肾炎(nephritides)的药物；用于生产治疗人和兽医的体外寄生物攻击的药物；用于生产与降血压物质联合，优选与血管紧张素-转移酶(ACE)抑制剂联合，与利尿剂和促尿食盐排泄药如速尿、二氢氯噻、假醛甾酮拮抗剂和醛甾酮拮抗剂联合，与血管紧张素受体拮抗剂联合，特别是与腺苷受体活化剂(A2激动剂)和与血管紧张素受体拮抗剂联合用于治疗所述疾病的药物。
在这种情况下含有式I的化合物的药物可以口服、肠外、静脉内、直肠、透皮或吸入给药，其中优选的给药取决于具体的临床疾病表现。在这种情况下式I的化合物可以单独或与药物赋形剂一起在兽医和人医中给药。
本领域技术人员根据他们的专业知识熟悉适于目标药剂的赋形剂。除了溶剂、凝胶形成剂、栓剂基质、片剂赋形剂和其它活性化合物载体以外，可以使用抗氧剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、稳定剂或着色剂。
对于口服给药剂型，可以将活性化合物与其适宜的添加剂如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合，并通过常规方法使其变为适宜的给药剂型，如片剂、包衣片、硬明胶胶囊、水性、醇性或油性溶液。例如，可以使用的惰性赋形剂为阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。在这种情况下，可以制成无水和潮湿的颗粒。例如适宜的油性赋形剂和溶剂为植物油或动物油，如向日葵油或鳕鱼肝油。
对于皮下或静脉内给药，将所用的活性化合物，如果需要的话与其常规物质如增溶剂、乳化剂或其它赋形剂一起处理成溶液、悬浮液或乳液。例如，可能的溶剂为水、生理盐水溶液或醇(如乙醇、丙醇和甘油)。此外，其它可能的溶剂为糖溶液如葡萄糖或甘露糖溶液，或可选择的多种所述溶剂的混合物。
例如，适于以气溶胶或喷雾剂形式给药的药剂为在药学上可接受的溶剂如乙醇或水或者这些溶剂的混合物中的式I的活性化合物的溶液、悬浮液或乳液。
如果需要的话，该制剂还可以包含其它药物赋形剂如表面活性剂、乳化剂和稳定剂与抛射剂。这种制剂通常包含浓度大约为0.1-10wt％，一般为大约0.3-3wt％的活性化合物。
待给药的式I的活性化合物的剂量和给药频率取决于所用化合物的效力和作用的持续时间；而且还取决于待治疗的疾病的性质和严重程度和待治疗的哺乳动物的性别、年龄、体重和个体反应。
平均地，在患者体重为大约75kg的情况下式I的化合物的日剂量为至少0.001mg/kg，优选0.01mg/kg，至多10mg/kg，通常1mg/kg体重。在疾病急性发作的情况下，例如在患上心脏梗塞之后不久，即使较高，特别是更大频率的剂量也是必需的，例如至多4个单独剂量每天。具体而言，在静脉内给药的情况下，例如在加护病房的梗塞患者的情况下，可能需要至多200mg每天。
实验描述和实施例所用的缩写列表EA 乙酸乙酯Rt 保留时间 RT室温TFA 三氟乙酸 THF 四氢呋喃LCMS 液相色谱-质谱MS 质谱Cl 化学电离概要以下所示的保留时间(Rt)涉及具有以下参数的LCMS测定固定相Merck Purospher 3μ2×55mm移动相95％H2O(0.05％TFA)→95％乙腈；4分钟；95％乙腈；1.5分钟→5％乙腈；1分钟；0.5ml/分实施例1(1H-苯并咪唑-2-基)-(2，6-二氯苯基)胺盐酸盐
根据由文献(J.Med.Chem.，18，90(1975))已知的方法制备(1H-苯并咪唑-2-基)-(2，6-二氯苯基)胺。用热的稀盐酸重结晶产生对应的盐酸盐，为一种无色固体。(MS-Cl278.2，280.0；LCMS-Rt＝3.605分)。
实施例22-(2，6-二氯苯基氨基)-1H-苯并咪唑-4-醇盐酸盐 中间产物11-(2-氨基-6-羟基苯基)-3-(2，6-二氯苯基)硫脲用1.0当量的2，3-二氨基酚在乙酸乙酯中处理1.0当量的2，6-二氯苯基异硫氰酸酯，并加热回流1小时。在冷却至室温后，抽滤出沉淀，用醚洗涤并干燥。得到目标硫脲，产率为61％。(M.p.202-204℃)。
2-(2，6-二氯苯基氨基)-1H-苯并咪唑-4-醇盐酸盐将中间产物1溶于乙醇并用8当量的碘甲烷处理。将混合物加热回流8小时。在冷却至室温后，通过活性碳过滤反应溶液，并真空浓缩滤液。用0.5N HCl处理残余物，并在30分钟后抽滤出沉淀。再次与乙酸乙酯一起搅拌残余物并干燥。可以分离标题化合物，产率为47％。(M.p.333-335℃；MS(Cl+)294.1；296.1)。
实施例3(1H-苯并咪唑-2-基)-(2，6-二甲基苯基)胺三氟乙酸盐 在烧瓶中混合2，6-二甲基苯胺(0.5g)和2-氯苯并咪唑(0.63g)，然后在200℃下保持2小时。冷却后，在烧瓶中在煮沸加热下用1N HCl将残留物溶出。然后在室温下将溶解的物质搅拌30分钟，随后抽滤出不溶物并蒸发滤液。通过RP-18上的制备型HPLC法，使用乙腈/水(0.05％TFA)纯化残留物。合并澄清的馏分，浓缩，然后用乙腈/水重结晶。得到500mg白色结晶。
LCMS-Rt3.30分；MS(ES+，M+H+)238.1实施例4(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-氯-6-甲基苯基)胺盐酸盐 在烧瓶中混合2-氯-6-甲基苯胺(0.46g)和2-氯苯并咪唑(0.5g)，然后在170℃下保持30分钟。冷却后，在烧瓶中在煮沸加热下用1N HCl和10％乙醇将残留物溶出。然后在室温下将溶解的物质搅拌30分钟，随后抽滤出不溶物并蒸发滤液。通过RP-18上的制备型HPLC法，使用乙腈/水(0.05％TFA)纯化残留物。合并澄清的馏分，汽提出乙腈，用碳酸钾溶液将残留物调节至pH10，用EA萃取三次，然后将合并相干燥，过滤并浓缩。用HCl/水处理残留物并冻干。得到227mg标题化合物。LCMS-Rt3.71分；MS(ES+，M+H+)258.0实施例5(2，6-二氯苯基)-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)胺盐酸盐 RT下在THF(15ml)中搅拌2，6-二氯苯基异硫氰酸酯(0.3g)和4，5-二氟-1，2-苯二胺(0.21g)，然后浓缩并在高度真空下干燥。将泡沫残留物溶于乙醇并搅拌加热到70℃。然后滴加碘甲烷(0.73ml)。3小时后，停止加热并将此批料静置过夜。浓缩后，用水和EA进行处理，分离出EA相，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过RP-18上的制备型HPLC法，使用乙腈/水(0.05％TFA)纯化残留物。合并澄清的馏分，汽提出乙腈，用碳酸钾溶液将残留物调节至pH10，用EA萃取三次，然后干燥合并相，过滤并浓缩。用2N HCl处理残留物并冻干。得到55mg标题化合物。
LCMS-Rt3.83分；MS(Cl+，M+H+)314.1实施例6(2，6-二氯苯基)-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)胺三氟乙酸盐 将2，6-二氯苯基异硫氰酸酯(0.15g)和2，3-二氨基甲苯(0.09g)溶于THF(15ml)，在RT下将溶液搅拌4小时，然后用N，N′-二环己基碳化二亚胺(0.23g)处理，并在回流下将混合物煮沸6小时。在静置过夜后，将反应混合物浓缩，用乙腈/水(80∶20)处理，滤出不溶物，并通过RP-18上的制备型HPLC法，使用乙腈/水(0.05％TFA)纯化溶液。合并含有产物的馏分，并将其干燥。用EA/醚/庚烷结晶得到85mg标题化合物。LCMS-Rt3.81分；MS(ES+，M+H+)292.0实施例7(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-氯-6-氟苯基)胺盐酸盐 在烧瓶中混合2-氯-6-氟苯胺(0.48g)和2-氯苯并咪唑(0.5g)，然后在170℃下保持30分钟。冷却后，在烧瓶中在煮沸加热下用1N HCl和10％乙醇将残留物溶出。然后在室温下将溶出物搅拌30分钟，随后抽滤出不溶物并蒸发滤液。通过RP-18上的制备型HPLC法，使用乙腈/水(0.05％TFA)纯化残留物。合并澄清的馏分，汽提出乙腈，用碳酸钾溶液将残留物调节至pH10，用EA萃取三次，然后将合并相干燥，过滤并浓缩。用HCl/水处理残留物并冻干。得到27mg标题化合物。LCMS-Rt3.45分；MS(ES+，M+H+)262.0实施例8(1H-苯并咪唑-2-基)-(2，6-二溴苯基)胺三氟乙酸盐 将2，6-二溴苯胺(0.5g)溶于绝对二氧己环(5ml)，通过隔膜滴加三甲基甲硅烷基氯(0.22g)，然后在RT下将混合物搅拌2小时。然后加入溶于二氧己环的2-氯苯并咪唑(0.3g)，并在回流下煮沸混合物。4小时后，进行冷却，汽提出二氧己环，并在190℃下将残留物加热10分钟。冷却后，在烧瓶中在煮沸加热下用1N HCl将残留物溶出。然后滤出不溶物，并蒸发滤液。通过RP-18上的制备型HPLC法，使用乙腈/水(0.05％TFA)纯化残留物。合并澄清的馏分并冻干。得到2.4mg标题化合物。LCMS-Rt3.74分；MS(ES+，M+H+)369.2。
实施例92-(2，6-二氯苯基氨基)-5-氟苯并咪唑盐酸盐 a)1-(2-氨基-5-氟苯基)-3-(2，6-二氯苯基)硫脲将在150ml EA中的4.37g(0.0346mol)4-氟-1，2-二氨基苯和7.07g(0.0346mol)2，6-二氯苯基异硫氰酸酯的混合物在回流下煮沸3小时。在蒸馏出溶剂后，将残留物溶于甲醇，用活性碳处理，蒸馏出2/3溶剂体积，并在冰浴中将硫脲结晶几小时。得到8.9g目标产物。无色结晶，第一m.p.175-178℃；第二m.p.294-296℃.MS(ES+，M+H+)329.9b)2-(2，6-二氯苯基氨基)-5-氟苯并咪唑盐酸盐将1-(2-氨基-5-氟苯基)-3-(2，6-二氯苯基)-硫脲溶于乙醇并用8当量的碘甲烷处理。将混合物加热回流6小时。滤出溶剂，用水处理残留物，然后通过加入饱和碳酸氢钠溶液使混合物变成弱碱性并萃取。蒸馏出溶剂后，用硅胶柱色谱法，使用二氯甲烷和甲醇(10∶1)的混合物纯化残留物。减压下蒸馏出溶剂后，用EA溶解残留物，并用过量的醚制盐酸处理溶液。在RT下将混合物搅拌大约30分钟，滤出结晶物质，并用EA和乙醇的混合物再结晶。无色结晶产物，m.p.294-296℃.MS(Cl+，M+H+)296。
实施例102-(2，6-二氯苯基氨基)-4-氟苯并咪唑盐酸盐a)3-氟-2-硝基-苯基肼RT下在30ml THF中将0.01M 2，6-二氟硝基苯和0.01M肼水合物(99％浓度)的混合物搅拌过夜(放热反应)，并在通过二异丙醚处理而蒸馏出溶剂之后将残留物结晶。结晶物质，m.p.93-95℃.MS(Cl+，M+H+)172.1b)通过以下方法得到2，3-二氨基氟苯使用担载在碳上的钯(10％浓度)作为催化剂氢化在50ml甲醇中的0.0038mol 3-氟-2-硝基苯基肼直至氢吸收结束。过滤后，得到2，3-二氨基氟苯，为一种黄色油状物质。
MS(Cl+，M+H+)127.2
c)通过以下方法得到1-(2-氨基-6-氟苯基)-3-(2，6-二氯苯基)硫脲使0.011M 2，3-二氨基氟苯和0.011M 2，6-二氯苯基异硫氰酸酯在30ml无水THF中在RT下反应，蒸馏出溶剂后，在EA下结晶硫脲。结晶固体，m.p.315℃。
MS(Cl+，M+H+)330.1d)与实施例9所述的方法类似，通过1-(2-氨基-6-氟苯基)-3-(2，6-二氯苯基)硫脲与8当量的碘甲烷在乙醇中反应得到2-(2，6-二氯苯基氨基)-4-氟苯并咪唑盐酸盐。无色结晶固体具有宽熔点范围268-296℃，并起泡MS(Cl+，M+H+)296.1实施例112-(2-三氟甲基-6-氯苯基氨基)苯并咪唑盐酸盐SO104134，32902-118-15968 a)通过以下方法得到1-(2-氨基苯基)-3-(6-氯-2-三氟甲基苯基)脲使等量的1，2-二氨基苯和2-三氟甲基-6-氯苯基异腈酸酯在无水THF中反应，短时间后结晶出目标脲衍生物。在RT下将混合物搅拌大约20小时，并过滤出结晶沉淀。分解点310℃MS(E+，M+H+)330.1b)2-(2-三氟甲基-6-氯苯基氨基)苯并咪唑盐酸盐在回流条件下将0.8g 1-(2-氨基苯基)-3-(6-氯-2-三氟甲基苯基)脲在10ml的POCl3中加热5小时，得到一种澄清溶液。减压下蒸馏出磷酰氯后，用水处理油状残留物，发生缓慢的结晶。滤出结晶，并使用10份二氯甲烷和1份甲醇的混合物进行硅胶色谱处理。蒸馏出溶剂后，将残留物溶于EA，并使用在二乙醚中的氯化氢气体饱和溶液使其成强酸性。滤出结晶沉淀。无色至浅黄色结晶。M.p.255-288℃MS(Cl+，M+H+)312.2实施例122-(2，6-二氯苯基氨基)-4，5-二氟苯并咪唑盐酸盐 a)通过以下方法得到1-(2-氨基-5，6-二氟苯基)-3-(2，6-二氯苯基)硫脲在50ml EA中将0.01M 1，2-二氨基-3，4-二氟苯与0.01M 2，6-二氯苯基异硫氰酸酯的混合物煮沸24小时。蒸馏出溶剂后，使硫脲在二异丙醚下结晶。结晶固体。M.p.＞310℃MS(Cl+，M+H+)348.0b)与实施例9.b)所述的方法类似，由3.2g 1-(2-氨基-5，6-二氟苯基)-3-(2，6-二氯苯基)硫脲和10.6g碘甲烷得到2-(2，6-二氯苯基氨基)-4，5-二氟苯并咪唑盐酸盐。结晶固体，m.p.228-230℃MS(Cl+，M+H+)314.0实施例132-(2，6-二氯苯基氨基)-5-羟基苯并咪唑氢溴酸盐 a)与实施例12a)所述的方法类似，由0.005M 1，2-二氨基-4-甲氧基苯和0.005M 2，6-二氯苯基异硫氰酸酯得到1-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-3-(2，6-二氯苯基)硫脲。结晶固体。M.p.164-166℃，重新结晶；分解点200℃MS(ES+，M+)342.0b)与实施例9所述的方法类似，通过0.0025M 1-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-3-(2，6-二氯苯基)硫脲与0.0205M碘甲烷在20ml乙醇中反应得到2-(2，6-二氯苯基氨基)-5-甲氧基苯并咪唑盐酸盐。蒸馏出溶剂后，将残留物溶于少量乙酸乙酯，用在二乙醚中的氯化氢气体饱和溶液使溶液成为强酸性，并在数小时后过滤出结晶。M.p.172-174℃，MS(Cl+，M+H+)308.0c)2-(2，6-二氯苯基氨基)-5-羟基苯并咪唑氢溴酸盐将0.05g 2-(2，6-二氯苯基氨基)-5-甲氧基苯并咪唑盐酸盐、0.5ml冰醋酸和0.5ml氢溴酸(48％浓度)的混合物煮沸回流3小时，然后蒸馏出溶剂。用少量乙酸乙酸结晶固体残留物。得到0.02g 2-(2，6-二氯苯基氨基)-5-羟基苯并咪唑氢溴酸盐，熔点为265-269℃，MS(Cl+，M+H+)294.1实施例142-(2，6-二氯苯基氨基)-4，5，6，7-四氟苯并咪唑盐酸盐 a)通过以下方法得到1-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-3-(2，6-二氯苯基)硫脲将在30ml无水THF中的1g 1，2-二氨基-3，4，5，6-四氟苯与1.13g 2，6-二氯苯基异硫氰酸酯的混合物煮沸4小时。蒸馏出溶剂后，用二异丙醚下结晶硫脲，得到1.88g 1-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-3-(2，6-二氯-苯基)硫脲，为一种结晶固体。M.p.＞300℃MS(ES+，M+H+)384.06b)与实施例9b所述的方法类似，由1.5g 1-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-3-(2，6-二氯苯基)硫脲和4.4g碘甲烷，以及随后使用10份EA、5份正庚烷、5份二氯甲烷，5份甲醇和1份浓氨水溶液的混合物硅胶柱色谱法得到2-(2，6-二氯苯基氨基)-4，5，6，7-四氟苯并咪唑盐酸盐。结晶固体，m.p.220-222℃MS(Cl+，M+H+)350.2实施例152-(2，6-二氯苯基氨基)-4，6-二氟苯并咪唑盐酸盐a)通过以下方法得到1，2-二氨基-3，5-二氟苯在RT和常压下用0.8g担载在碳上的钯催化剂氢化5g 2-氨基-3，5-二氟硝基苯。蒸馏出溶剂后，得到一种部分结晶的黑色油，将其不经进一步纯化情况下用于步骤b的制备。
b)通过以下方法得到1-(2-氨基-4，6-二氟苯基)-3-(2，6-二氯苯基)硫脲室温下使0.01M 1，2-二氨基-3，5-二氟苯与0.01M 2，6-二氯苯基异硫氰酸酯在60ml无水THF中的混合物静置过周末。蒸馏出溶剂后，用二异丙醚结晶硫脲。结晶固体，m.p.310-314℃.MS(Cl+，M+H+)348.1c)与实施例9b所述的方法类似，由2g 1-(2-氨基-4，6-二氟苯基)-3-(2，6-二氯苯基)硫脲和6.4g碘甲烷得到2-(2，6-二氯苯基氨基)-4，5-二氟苯并咪唑盐酸盐。结晶固体，m.p.232-234℃.MS(Cl+，M+H+)314.2实施例16(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-氯苯基)胺三氟乙酸盐 在烧瓶中混合2-氯苯胺(0.5g)和2-氯苯并咪唑(0.6g)，并在225℃下保持2小时。冷却后，在烧瓶中在煮沸加热下使用1N HCI将残留物溶出，抽滤出不溶物，用碳酸钾将滤液调节到pH9-10并浓缩。用热甲醇处理残留物，滤出不溶物，用醚处理母液，再次滤出沉淀。浓缩母液并再次用甲醇/醚结晶残留物。抽滤出结晶后，浓缩母液并通过RP-18上的制备型HPLC法，使用乙腈/水(0.05％TFA)纯化残留物。合并澄清的馏分并冻干。得到100 mg标题化合物。
LCMS-Rt3.16分；MS(Cl+，M+H+)244.0实施例17(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-三氟甲基苯基)胺三氟乙酸盐 在烧瓶中混合2-氨基三氟苯(0.5g)和2-氯苯并咪唑(0.47g)，然后在225℃下保持2小时。冷却后，在烧瓶中在煮沸加热下用1N HCI溶出残留物，冷却后抽滤出不溶物。浓缩滤液并通过RP-18上的制备型HPLC法使用乙腈/水(0.05％TFA)纯化残留物。合并澄清的馏分并冻干。得到52mg标题化合物。
LCMS-Rt3.65分；MS(Cl+，M+H+)278.1实施例18(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-溴苯基)胺三氟乙酸盐
根据实施例17使2-溴苯胺(0.5g)和2-氯苯并咪唑(0.44g)反应。得到117mg标题化合物。
LCMS-Rt3.55分；MS(ES+，M+H+)288.0实施例19(1H-苯并咪唑-2-基)-邻-甲苯基胺盐酸盐 在烧瓶中混合2-甲基苯胺(0.5g)和2-氯苯并咪唑(0.71g)，然后在250℃下保持2小时。冷却后，在烧瓶中在煮沸加热下用1N HCl溶出残留物，抽滤出不溶物并蒸发滤液。通过RP-18上的制备型HPLC法使用乙腈/水(0.05％TFA)纯化残留物。合并澄清的馏分，汽提出乙腈，用碳酸钾溶液使残余物变成碱性，用EA萃取三次，然后干燥合并相，过滤并浓缩。用2N HCI处理残余物并将溶液冻干。得到110mg标题化合物。
LCMS-Rt3.54分；MS(Cl+，M+H+)224.1药理学数据试验描述在此试验中，测定酸化后细胞内pH(pHi)的复原，即使在不含碳酸氢盐的条件下这种复原也用于功能性NHE。为此，用pH敏感性荧光染料BCECF(Calbiochem，使用前体BCECF-AM)测定pHi。首先用BCECF装填细胞。在“比率荧光分光计”(Photon TechnologyInternational，South Brunswick，N.J.，USA)中，在505和440nm的激发波长和535nm的发射波长下测定BCECF荧光，并通过标准曲线将其转化为pHi。在NH4CI缓冲液缓冲液(pH7.4)中培养细胞，即使在BCECF装填(NH4Cl缓冲液115mM NaCl，20mM NH4Cl，5mM KCl，1mM CaCl2，1mM MgSO4，20mM Hepes，5m葡萄糖，1mg/ml BSA；用1M NaOH设定pH7.4)的情况下。通过将975μl不含NH4Cl的缓冲液(见以下)加到在NH4Cl缓冲液中培养的25μl等分试样的细胞而诱导细胞内酸化。记载随后的pH复原速率，在NHE1的情况下记录2分钟，在NHE2的情况下记录5分钟，在NHE3的情况下记录3分钟。为计算试验物质的抑制效力，首先在缓冲液中研究细胞，其中发生完全pH复原或根本不发生pH复原。关于完全pH复原(100％)，在含Na+的缓冲液(133.8mM NaCl，4.7mM KCl，1.25mM CaCl2，1.25mM MgCl2，0.97mM Na2HPO4，0.23mM Na2HPO4，5mM Hepes，5mM葡萄糖；使用1M NaOH设定pH为7.0)中培养细胞。关于0％值的测定，在不含Na+的缓冲液(133.8mM氯化胆碱，4.7mM KCl，1.25mM CaCl2，1.25mM MgCl2，0.97mM K2HPO4，0.23mM KH2PO4，5mM Hepes，5mM葡萄糖；使用1M NaOH设定pH为7.0)中培养细胞。将待试验的物质应用于含有Na+的缓冲液。每一物质的试验浓度下的细胞内pH的复原表示为最大复原的百分率。通过程序Sigma-Plot由pH复原的百分率值计算单个NHE亚型的相关物质的IC值。
结果
权利要求
1.式I的取代的苯并咪唑或其药学耐受盐或三氟乙酸盐 其中R1和R5彼此独立地为F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R1和R5为具有3-7个碳原子的环烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R1和R5为OH或具有1-4个碳原子的O-烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R1和R5为OCOR10、NR11R12、COR13、COOH、COOR14、CONR11R12、-(O)n-SOmR15；n为0或1；m为0、1或2；或者R1和R5为O-苯基，所述基团未被取代或被1-3个选自以下的取代基取代F、Cl、Br、I、具有1-4个碳原子的烷基、OH、具有1-4个碳原子的O-烷基、NR16R17、CN或(C1-C4)-烷基磺酰基，所述基团未被取代或者部分或完全被氟化；R16和R17为H或具有1-4个碳原子的烷基，其中烷基未被取代或者部分或全部被氟化；R10为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；R11和R12彼此独立地为H、具有1-4个碳原子的烷基，所述基团可以部分或全部被氟化，且任何目标CH2基团可以被O或NR18取代；或者R11和R12一起为5-、6-或7-元环；或者R11和R12为COR19或SO2R20；R18、R19和R20彼此独立地为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；R13和R14为具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；R15为烷基或具有1-4个碳原子的O-烷基，其中烷基未被取代或者部分或全部被氟化；或者R15为OH或NR21R22；R21和R22彼此独立地为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代，其中任何CH2基团可以被O或NR23取代；R23为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R21和R22一起形成5-、6-或7-元环；但R1和R5必须不同时为Cl或CH3；R2、R3和R4为H，或者R2、R3或R4中的一个基团可以为F；R6、R7、R8和R9彼此独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷基或O-烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R6、R7、R8和R9为具有3-7个碳原子的环烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R6、R7、R8和R9彼此独立地为OH、OCOR24或NR25R26；R24为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；R25和R26彼此独立地为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R25和R26为COR27；或者R25和R26与它们结合的氮原子一起形成5-、6-或7-元环，其中任何CH2基团可以被O或NR18取代；R27为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代。
2.如权利要求1所要求的式I的化合物或其药学耐受盐或三氟乙酸盐，其中R1和R5彼此独立地为F、Cl、Br、CN、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3、CF2CF3、具有3-7个碳原子的环烷基、具有1-4个碳原子的O-烷基、OH、OCF3、OCH2CF3、OCF2CF3、OCOR10、NR11R12、COR13、COOH、COOR14、CONR11R12、-Om-SO2R15或O-苯基；m为0或1；R10为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3；R11和R12彼此独立地为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3、CF2CF3，其中任何CH2基团可以被O或NR18取代，且其中R11和R12可以与它们结合氮原子一起形成5-、6-或7-元环；或者R11和R12为COR19或SO2R20；R18、R19和R20彼此独立地为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3；R13和R14为具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3；R15为具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3、CF2CF3、OH、具有1-4个碳原子的O-烷基、OCF3、OCH2CF3、OCF2CF3或NR21R22；R21和R22彼此独立地为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3；或者R21和R22与它们结合的氮原子一起为-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N-R30-(CH2)2；R30为H、CH3或CF3；但R1和R5必须不同时为Cl或CH3；R2、R3和R4为H，或者R2、R3或R4中的一个基团可以为F；R6、R7、R8和R9彼此独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3、CF2CF3、具有3-7个碳原子的环烷基、OH、具有1-4个碳原子的O-烷基、OCF3、OCH2CF3、OCF2CF3、OCOR24或NR25R26；R24为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3；R25和R26彼此独立地为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3、CF2CF3或COR27；或者R25和R26与它们结合的氮原子一起为5-、6-或7-元环；R27为H、具有1-4个碳原子的烷基、CF3、CH2CF3或CF2CF3。
3.如权利要求1所要求的式I的化合物或其药学耐受盐或三氟乙酸盐，其中R1和R5彼此独立地为F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、CF3、环丙基、OH、O-甲基、O-乙基、O-异丙基、OCF3、O-乙酰基、NH2、NMe2、NEt2、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、N-(N′-甲基)-哌嗪基、NHSO2Me、乙酰基、COOH、COOR14、CONR11R12、SO2R15或O-苯基；R11和R12彼此独立地为H、甲基或乙基；R14为甲基或乙基；R15为CH3、CF3、OH、OCH3、OCF3或NR21R22；R21和R22彼此独立地为H或甲基；但R1和R5不同时为Cl或CH3；R2、R3和R4为H；R6、R7、R8和R9彼此独立地为H、F、Cl、CN、CH3、C2H5、异丙基、CF3、环丙基、OH、OCH3、OCF3、O-乙酰基或NR25R26；R25和R26彼此独立地为H、甲基或乙酰基。
4.如权利要求1所要求的式I的化合物或其药学耐受盐或三氟乙酸盐，其中R1和R5彼此独立地为F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、CF3、环丙基、OH、O-甲基、O-乙基、O-异丙基、OCF3、O-乙酰基、NH2、NMe2、NEt2、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、N-(N′-甲基)-哌嗪基、NHSO2Me、乙酰基、COOH、COOR14、CONR11R12、SO2R15或O-苯基；R11和R12彼此独立地为H、甲基或乙基；R14为甲基或乙基；R15为CH3、CF3、OH、OCH3、OCF3或NR21R22；R21和R22彼此独立地为H或甲基；但R1和R5不同时为Cl或CH3；R2、R3和R4为H；R6和R9彼此独立地为H、F、Cl、CN、CH3、CF3、环丙基、OH、OCH3、OCF3、O-乙酰基或NR25R26；R25和R26彼此独立地为H、甲基或乙酰基；R7和R8彼此独立地为H、F或OH。
5.如权利要求1所要求的式I的化合物或其药学耐受盐或三氟乙酸盐，所述化合物为(1H-苯并咪唑-2-基)-(2，6-二氯苯基)胺；2-(2，6-二氯苯基氨基)-1H-苯并咪唑-4-醇；(1H-苯并咪唑-2-基)-(2，6-二甲基苯基)胺；(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-氯-6-甲基苯基)胺；(2，6-二氯苯基)-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)胺；(2，6-二氯苯基)-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)胺；(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-氯-6-氟苯基)胺；(1H-苯并咪唑-2-基)-(2，6-二溴苯基)胺；2-(2，6-二氯苯基氨基)-5-氟苯并咪唑；2-(2，6-二氯苯基氨基)-4-氟苯并咪唑；2-(2-三氟甲基-6-氯苯基氨基)苯并咪唑；2-(2，6-二氯苯基氨基)-4，5-二氟苯并咪唑；2-(2，6-二氯苯基氨基)-5-羟基苯并咪唑；2-(2，6-二氯苯基氨基)-4，5，6，7-四氟苯并咪唑；2-(2，6-二氯苯基氨基)-4，6-二氟苯并咪唑；(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-氯苯基)胺；(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-三氟甲基苯基)胺；(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-溴苯基)胺；或(1H-苯并咪唑-2-基)-O-甲苯基胺。
6.式I的化合物或它们的药学耐受盐用于生产治疗受Na+/H+交换剂的抑制作用影响的疾病的药物的用途，其中R1和R5彼此独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R1和R5为具有3-7个碳原子的环烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R1和R5为OH或具有1-4个碳原子的O-烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R1和R5为OCOR10、NR11R12、COR13、COOH、COOR14、CONR11R12、-(O)n-SOmR15；n为0或1；m为0、1或2；或者R1和R5为O-苯基，所述基团未被取代或被1-3个选自以下的取代基取代F、Cl、Br、I、具有1-4个碳原子的烷基、OH、具有1-4个碳原子的O-烷基、NR16R17、CN或(C1-C4)-烷基磺酰基，所述基团未被取代或者部分或完全被氟化；R16和R17为H或具有1-4个碳原子的烷基，其中烷基未被取代或者部分或全部被氟化；R10为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；R11和R12彼此独立地为H、具有1-4个碳原子的烷基，所述基团可以部分或全部被氟化，且任何CH2基团可以被O或NR18取代；或者R11和R12一起为5-、6-或7-元环；或者R11和R12为COR19或SO2R20；R18、R19和R20彼此独立地为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；R13和R14为具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；R15为烷基或具有1-4个碳原子的O-烷基，其中烷基未被取代或者部分或全部被氟化；或者R15为OH或NR21R22；R21和R22彼此独立地为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代，其中任何CH2基团可以被O或NR23取状；R23为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R21和R22一起形成5-、6-或7-元环；但R1和R5必须不同时为Cl或CH3；R2、R3和R4为H或F；R6、R7、R8和R9彼此独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷基或O-烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R6、R7、R8和R9为具有3-7个碳原子的环烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R6、R7、R8和R9彼此独立地为OH、OCOR24或NR25R26；R24为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；R25和R26彼此独立地为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代；或者R25和R26为COR27；或者R25和R26与它们结合的氮原子一起形成5-、6-或7-元环，其中任何CH2基团可以被O或NR18取代；R27为H或具有1-4个碳原子的烷基，所述基团未被取代或者部分或全部被氟取代。
7.如权利要求6所要求的化合物I的用途，用于生产治疗或预防呼吸驱动疾病的药物。
8.如权利要求6所要求的化合物I的用途，用于生产治疗或预防呼吸疾病，特别是与睡眠有关的呼吸疾病如睡眠呼吸暂停的药物。
9.如权利要求6所要求的化合物I的用途，用于生产治疗或预防打鼾的药物。
10.如权利要求6所要求的化合物I的用途，用于生产治疗或预防急性或慢性肾病，特别是急性肾衰和慢性肾衰的药物。
11.如权利要求6所要求的化合物I的用途，用于生产治疗或预防肠功能疾病的药物。
12.如权利要求6所要求的化合物I的用途，用于生产治疗或预防胆汁功能疾病的药物。
13.如权利要求6所要求的化合物I的用途，用于生产治疗或预防外周与中枢神经系统局部缺血症和中风的药物。
14.如权利要求6所要求的化合物I的用途，用于生产治疗或预防周围器官和肢体局部缺血症的药物。
15.如权利要求6所要求的化合物I的用途，用于生产治疗休克症的药物。
16.如权利要求6所要求的化合物I的用途，用于生产在外科手术和器官移植中使用的药物。
17.如权利要求6所要求的化合物I的用途，用于生产用于保藏和保存外科手术移植物的药物。
18.如权利要求6所要求的化合物I的用途，用于生产治疗细胞增殖是原发性或继发性病因的疾病的药物。
19.如权利要求6所要求的化合物I的用途，用于生产治疗或预防脂类代谢疾病的药物。
20.如权利要求6所要求的化合物I的用途，用于生产治疗人和兽医的体外寄生物攻击的药物。
21.一种包含如权利要求1所要求的式I的化合物的药物。
全文摘要
本发明涉及式I的具体化合物以及用于生产治疗可以受Na
文档编号A61P13/08GK1478081SQ01820044
公开日2004年2月25日 申请日期2001年11月22日 优先权日2000年12月5日
发明者A·霍夫迈斯特, U·海内尔特, H-J·朗, M·布莱希, K·维尔特, M·格克莱, A 霍夫迈斯特, 死, 诙, 诚 申请人:阿文蒂斯药物德国有限公司
最新回复(0)