吡唑并[4,3-d]嘧啶类化合物的用途的制作方法
专利名称：吡唑并[4,3-d]嘧啶类化合物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I化合物和其生理可接受的盐和溶剂化物在制备用于抑制肿瘤细胞生长的药物中的用途 其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3和R4彼此独立地为H或A，X为R5、R6或R7，它们均被R8单取代，R5为1-10个碳原子的直链或支链的亚烷基，其中的一个或两个CH2基团可被-CH＝CH-基团、O、S或SO代替，R6为5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R7为苯基或苯基甲基，R8为COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A为1-6个碳原子的烷基，且Hal为F、Cl、Br或I。
嘧啶衍生物描述于例如EP 201 188和WO 93/06104。
其它化合物的用途描述于US 5,948,911。
本发明的目的是找到具有有价值的性质的新化合物，特别是那些可用于制备药物的新化合物。
式I的化合物和其盐具有非常有价值的药理学性质，且耐受性很好。具体而言，它们显示出对cGPM磷酸二酯酶(PDE V)具有特异性抑制作用。
具有cGPM磷酸二酯酶抑制活性的喹唑啉化合物描述于例如下述文献中J.Med.Chem.36，3765(1993)和同一杂志，37，2106(1994)。
式I化合物的生物学活性可由例如WO 93/06104中所述的方法测定。本发明化合物对cGMP和cAMP磷酸二酯酶的亲和性通过测量其IC50值(实现酶活性50％抑制率所需的抑制剂的浓度)来确定。
测定可用通过公知方法分离出来的酶(例如W. J.Thompson等，Biochem.1971，10，311)来进行。实验可采用改进的W. J.Thompson和M.M.Appleman的批处理法(Biochem.1979，18，5228)来进行。
因此，该化合物适用于治疗心血管系统疾病、特别是心功能不全，以及用于治疗阳萎(勃起机能障碍)。
取代的吡唑并嘧啶酮化合物在治疗阳萎中的用途描述于例如WO94/28902中。
该化合物在兔海绵体标本中是去氧肾上腺素诱导的收缩的有效抑制剂。该生物学作用可通过例如F.Holmquist等，J.Urol.，150，1310-1315(1993)中描述的方法测定。
对收缩的抑制作用证实了本发明化合物在治疗阳萎中的效力。
令人惊奇地是，现已发现式I的化合物适用于治疗癌症。
本发明涉及式I化合物和其生理可接受的盐和/或溶剂化物在制备用于抑制肿瘤细胞生长的药物中的用途。
术语肿瘤细胞是指癌细胞。
本发明还涉及式I化合物和其生理可接受的盐和/或溶剂化物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
本发明还涉及式I化合物和其生理可接受的盐和/或溶剂化物在制备用于治疗肿瘤损害的药物中的用途。
本发明还涉及式I化合物和其生理可接受的盐和/或溶剂化物在制备用于治疗癌前期病变的药物中的用途。
术语癌前期病变是指例如可以导致肠癌的肠中的良性肿瘤。
术语癌前期病变具体是指US 5,948,911第4栏第49-60行所指的病变。
在细胞凋亡(细胞死亡)中的异常情况在形成癌前期病变中起着重要的作用。
已知细胞凋亡的调节在与细胞生长异常有关的疾病中起着重要作用，例如良性前列腺增生、神经变性疾病如帕金森氏病、自身免疫性疾病，包括多发性硬化症以及类风湿性关节炎，或者传染性疾病如AIDS。
式I的化合物可调节细胞凋亡，并可用于治疗或预防癌症。
因此，本发明涉及式I化合物和其生理可接受的盐和/或溶剂化物在制备用于调节人类细胞的细胞凋亡的药物中的用途。
式I化合物可用作人药和兽药中的药物活性成分。
式I化合物及其盐可通过如下方法制备，其特征在于a)使式II的化合物 其中R3、R4和X如前所定义，且L为Cl、Br、OH、SCH3或反应性酯化的OH基团，与式III的化合物反应 其中R1和R2如前所定义，或者b)将式I化合物中的基团X转化成另一个基团X，例如将酯基团水解成COOH基团，或者将COOH基团转化成酰胺或转化成氰基，和/或将式I的化合物转化成其盐。
式I化合物的溶剂化物是指惰性溶剂分子在式I化合物上的加合物，它是由它们之间的相互吸引力的作用形成的。溶剂化物可以是例如单或二水合物或醇合物。
在本发明中，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和L如式I、II和III中所定义，除非另有说明。
A是1-6个碳原子的烷基。
在上式中，烷基优选为直链的并且具有1、2、3、4、5或6个碳原子，优选甲基、乙基或丙基，此外还优选异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，但也可以为正戊基、新戊基、异戊基或己基。
X为R5、R6或R7，其可被R8单取代。
R5为1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，其中，亚烷基的优选实例为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚戊基、1-、2-或3-甲基亚丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基亚丙基、1-乙基亚丙基、亚己基、1-、2-、3-或4-甲基亚戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基亚丁基、1-或2-乙基亚丁基、1-乙基-1-甲基亚丙基、1-乙基-2-甲基亚丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基亚丙基、直链或支链的亚庚基、亚辛基、亚壬基或亚癸基。R5还可以是例如亚丁-2-烯基或亚己-3-烯基。优选地，R5中的一个CH2基团可被氧代替。特别优选亚乙基、亚丙基、亚丁基或CH2-O-CH2。
R6为5-12个碳原子的环烷基亚烷基，其优选的实例为环戊基亚甲基、环己基亚甲基、环己基亚乙基、环己基亚丙基或环己基亚丁基。
R6也可以是环烷基，优选具有5-7个碳原子。环烷基的实例为环戊基、环己基或环庚基。
Hal优选F、Cl或Br，但也可以是I。
基团R1和R2可以相同或不同，优选位于苯环的3-或4位。例如，在每种情形下，它们彼此独立地为H、烷基、OH、F、Cl、Br或I，或者合在一起为亚烷基，如亚丙基、亚丁基或亚戊基，以及亚乙基氧基、亚甲二氧基或亚乙二氧基。优选地，它们也可在每种情形下为烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。
基团R8的优选实例为COOH、COOA，例如COOCH3或COOC2H5、CONH2、CON(CH3)2、CONHCH3或CN，但特别优选COOH或COOA。
在本发明中，所有多次出现的基团均可以相同或不同，即它们之间是彼此独立的。
本发明具体涉及如下式I化合物的用途，其中，至少一个所述的基团具有如上指示的优选含义。某些优选的化合物可由以下的子结构式Ia-If所表示，其与式I是一致的，且其中未详细指明的基团如式I所定义，但其中在Ia中X为R5、苯基或苯基甲基，它们均被下述基团取代COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN；在Ib中R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为R5、苯基或苯基甲基，它们均被下述基团取代COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN；在Ic中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者
R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为R5、苯基或苯基甲基，它们均被下述基团取代COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN；在Id中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯基甲基，它们均被R8单取代，R3为1-6个碳原子的烷基，R4为1-6个碳原子的烷基，R8为COOH或COOA，A为1-6个碳原子的烷基，Hal为F、Cl、Br或I；在Ie中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3为1-6个碳原子的烷基，R4为1-6个碳原子的烷基，X为-(CH2)2-5-R8、4-R8-环己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)-苯基；在If中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，
R3为1-6个碳原子的烷基，R4为1-6个碳原子的烷基，X为-(CH2)2-5-R8，其中可以有一个CH2基团被氧代替、4-R8-环己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)-苯基，R8为COOH或COOA。
此外，式I的化合物和用于制备式I化合物的原料可通过公知的方法、如文献中所述的方法(例如，在标准著作如Houben-Weyl，Methodender organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart中所描述的方法)制备，反应在公知的且适用于所述反应的条件下进行。也可以采用公知的其它方式，但在此不作更详细地阐述。
在式II或式III的化合物中，R1、R2、R3、R4和X具有如前所示的含义，特别是优选的含义。
如果L为反应性酯化的OH基团，则其优选为1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基)或6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰氧基，也可以是2-萘磺酰氧基)。
式I的化合物优选通过使式II的化合物与式III的化合物反应获得。如果需要的话，原料也可以就地形成，无需从反应混合物中分离出原料化合物，而是直接将其进一步转化成式I的化合物。另一方面，也可以分步骤进行所述反应。
式II和式III的原料化合物是公知的。如果它们是未知的，它们可通过公知的方法制备。式II的化合物可由文献中公知的方法制备，例如，从4-氨基-3-烷氧羰基吡唑通过用腈环化然后再将环化产物与磷酰氯反应进行制备(与Houben Weyl E9b/2类似)。
更详细地讲，式II化合物与式III化合物的反应在存在或不存在惰性溶剂的条件下、在约-20℃至约150℃的温度下进行，优选在20℃至100℃下进行。
向反应中加入酸结合试剂，如碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或碱金属或碱土金属的其它弱酸盐，优选钾、钠或钙盐，或加入有机碱如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉或过量的胺组分可能是有利的。
适宜的惰性溶剂的实例为烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃，如三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；甘醇醚，如乙二醇单甲基或单乙基醚或乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲亚砜(DMSO)；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
此外，还可将式I化合物中的基团X转化成另一种基团X，例如，通过水解将酯或氰基基团转化成COOH基团。酯基团可被皂化，例如用NaOH或KOH在水、水/THF或水/二噁烷中进行，反应温度为0-100℃。可将羧酸用例如亚硫酰氯转化成相应的酰氯，并可将这些酰氯转化成酰胺。以公知的方法从其中消去水制得腈。
可以用碱将式I的酸转化成缔合的酸加成盐，例如使等量的酸与碱在惰性溶剂如乙醇中进行反应，随后进行蒸发。适用于该反应的碱具体为那些能够得到生理可接受的盐的碱。因此，可以用碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)将式I的酸转化成相应的金属盐、特别是碱金属盐或碱土金属盐，或者转化成相应的铵盐。同样适用于该反应的是可以给出生理可接受的盐的有机碱，例如乙醇胺。
另一方面，可以用酸将式I的碱转化成缔合的酸加成盐，例如使等量的碱与酸在惰性溶剂如乙醇中进行反应，随后进行蒸发。适用于该反应的酸具体为那些能够得到生理可接受的盐的酸。因此，可以使用无机酸如硫酸、硝酸、氢卤酸，如盐酸或氢溴酸、磷酸，如正磷酸或氨基磺酸，以及有机酸、特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸和萘二磺酸或十二烷基硫酸。与生理不可接受的酸形成的盐如苦味酸盐可用于分离和/或纯化式I的化合物。
此外，本发明还涉及式I化合物和/或其生理可接受的盐在生产药物制剂、特别是通过非化学方法生产药物制剂中的用途。可将它们与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂及选择性加入的一种或多种其它活性成分一起制成适宜的剂型。
这些制剂可用作人药或兽药。适宜的赋形剂为有机或无机物质，它们适用于肠道(如口服)、非肠道或局部给药且不会与新化合物反应，它们可以是例如水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物，如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石或凡士林。适用于口服的制剂具体为片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、糖浆、果汁或滴剂；适用于直肠给药的制剂为栓剂；适用于非肠道给药的制剂为溶液、优选油溶液或水溶液，以及混悬液、乳液或植入制剂；适用于局部给药的制剂为软膏剂、霜剂或散剂或鼻喷雾剂。也可将该新化合物进行冷冻干燥并将得到的冻干物用于例如制备注射制剂。所述的制剂可以进行灭菌和/或包含助剂，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、着色剂和矫味剂和/或多种其它活性成分，例如一种或多种维生素。
式I化合物和其生理可接受的盐可用于治疗其中cGMP(环鸟苷酸)水平的增加可以抑制或预防炎症并引起肌肉松驰的疾病。
就本发明的用途而言，式I的物质通常优选的给药剂量为每剂量单位约1至500mg、特别是5至100mg。日剂量优选为约0.02至10mg/kg体重。但是，对每一患者的具体剂量取决于多种因素，例如，所采用的具体化合物的效力、年龄、体重、总的健康状况、性别、膳食、给药的时间和方法、排泄速率、药物联用及所治疗的具体疾病的严重程度。优选采用口服给药。
本发明中，所有的温度均指℃。在以下实施例中，“常规处理”是指在需要时加入水，并在需要时根据终产物的结构将pH设定为2-10，将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，进行相分离，将有机相用硫酸钠干燥并蒸发，将产物通过硅胶色谱和/或结晶纯化。质谱(MS)EI(电子碰撞电离)M+FAB(快速原子轰击)(M+H)+
“A”与2-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-乙酸甲酯进行类似的反应得到2-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-乙酸甲酯。
3，4-亚甲二氧基苄基胺与3-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸甲酯进行类似的反应得到3-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸甲酯。
“A”与4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸甲酯进行类似的反应得到4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸甲酯。
3，4-亚甲二氧基苄基胺与4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸甲酯进行类似的反应得到4-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸甲酯。
“A”与5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸甲酯进行类似的反应得到5-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸甲酯。
3，4-亚甲二氧基苄基胺与5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸甲酯进行类似的反应得到5-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸甲酯。
“A”与7-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸甲酯进行类似的反应得到7-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸甲酯。
3，4-亚甲二氧基苄基胺与7-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸甲酯进行类似的反应得到7-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸甲酯。
“A”与2-[4-(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]-嘧啶-5-基)-环己-1-基]-乙酸甲酯进行类似的反应得到2-{4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己-1-基}-乙酸甲酯。
3，4-亚甲二氧基苄基胺与2-[4-(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]-嘧啶-5-基)-环己-1-基]-乙酸甲酯进行类似的反应得到2-{4-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己-1-基}-乙酸甲酯。
苄基胺与3-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸甲酯进行类似的反应得到3-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸甲酯；与4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸甲酯进行类似的反应得到4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸甲酯；与5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸甲酯进行类似的反应得到5-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸甲酯。
“A”与4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己烷甲酸甲酯进行类似的反应得到4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己烷甲酸甲酯。
3，4-亚甲二氧基苄基胺与4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己烷甲酸甲酯进行类似的反应得到4-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己烷甲酸甲酯。
与等量的氢氧化钾的甲醇溶液一起蒸发得到酸的钾盐，为无定形粉末。
用实施例1列出的酯进行类似的反应得到下述化合物2-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-乙酸，3-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸，4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.152℃；4-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.172℃；5-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，m.p.159℃；5-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，乙醇胺盐，m.p.160℃；
7-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸，7-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸，2-{4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己-1-基}-乙酸，2-{4-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己-1-基}-乙酸，3-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸，4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，5-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，m.p.185℃；4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己烷甲酸，4-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己烷甲酸。
类似地获得下述化合物5-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-异丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，环己基胺盐，m.p.148℃；4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.176℃；4-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.187℃；4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.206℃；4-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.177℃；
4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.208℃；4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.250℃；4-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.225℃；4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.201℃；5-[7-(4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，m.p.160℃；5-[7-(3-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，m.p.141℃；5-[7-(4-氯-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，m.p.148℃；5-[7-(3-氯-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，m.p.151℃。
与实施例2类似，用1.2g的酯得到1.0g的4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸，乙醇胺盐，m.p.139℃。
与实施例1类似，用″B″和3，4-亚甲二氧基苄基胺反应得到4-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸甲酯，将其进行酯水解得到4-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸。
类似地得到下述化合物4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯基乙酸，葡糖胺盐，m.p.114℃和4-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯基乙酸。
与3，4-二氯苄基胺进行类似的反应得到下述化合物4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.209℃；3-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸，5-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，
7-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸，2-{4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己-1-基}-乙酸，4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己烷甲酸，4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸，4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯基乙酸。
与3-氯-4-乙氧基苄基胺进行类似的反应得到下述化合物4-[7-(3-氯-4-乙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，3-[7-(3-氯-4-乙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸，5-[7-(3-氯-4-乙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，7-[7-(3-氯-4-乙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸，2-{4-[7-(3-氯-4-乙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己-1-基}-乙酸，4-[7-(3-氯-4-乙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己烷甲酸，4-[7-(3-氯-4-乙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸，4-[7-(3-氯-4-乙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯基乙酸。
与3-氯-4-异丙氧基苄基胺进行类似的反应得到下述化合物4-[7-(3-氯-4-异丙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，3-[7-(3-氯-4-异丙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸，5-[7-(3-氯-4-异丙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，7-[7-(3-氯-4-异丙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸，2-{4-[7-(3-氯-4-异丙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己-1-基}-乙酸，4-[7-(3-氯-4-异丙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己烷甲酸，4-[7-(3-氯-4-异丙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸，4-[7-(3-氯-4-异丙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯基乙酸。
以下实施例涉及药物制剂
权利要求
1.式I化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物在制备用于抑制肿瘤细胞生长的药物中的用途 其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3和R4彼此独立地为H或A，X为R5、R6或R7，它们均被R8单取代，R5为1-10个碳原子的直链或支链的亚烷基，其中的一个或两个CH2基团可被-CH＝CH-基团、O、S或SO代替，R6为5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R7为苯基或苯基甲基，R8为COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A为1-6个碳原子的烷基，且Hal为F、Cl、Br或I。
2.根据权利要求1的权利要求1中所述化合物的用途，其中X为R5、苯基或苯基甲基，它们均被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代。
3.根据权利要求1的权利要求1中所述化合物的用途，其中R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为R5、苯基或苯基甲基，它们均被下述基团取代COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN。
4.根据权利要求1的权利要求1中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为R5、苯基或苯基甲基，它们均被下述基团取代COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN。
5.根据权利要求1的权利要求1中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯基甲基，它们均被R8单取代，R3为1-6个碳原子的烷基，R4为1-6个碳原子的烷基，R8为COOH或COOA，A为1-6个碳原子的烷基，Hal为F、Cl、Br或I。
6.根据权利要求1的权利要求1中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3为1-6个碳原子的烷基，R4为1-6个碳原子的烷基，X为-(CH2)2-5-R8、4-R8-环己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)-苯基。
7.根据权利要求1的权利要求1中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3为1-6个碳原子的烷基，R4为1-6个碳原子的烷基，X为-(CH2)2-5-R8，其中可以有一个CH2基团被氧代替，或为4-R8-环己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)-苯基，R8为COOH或COOA。
8.根据权利要求1的权利要求1中所述化合物的用途，所述化合物选自a)5-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸；b)4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸；c)4-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸；d)5-[7-(苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸；e)[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸。
9.式I化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途 其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3和R4彼此独立地为H或A，X为R5、R6或R7，它们均被R8单取代，R5为1-10个碳原子的直链或支链的亚烷基，其中的一个或两个CH2基团可被-CH＝CH-基团、O、S或SO代替，R6为5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R7为苯基或苯基甲基，R8为COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A为1-6个碳原子的烷基，且Hal为F、Cl、Br或I。
10.根据权利要求9的权利要求9中所述化合物的用途，其中X为R5、苯基或苯基甲基，它们均被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代。
11.根据权利要求9的权利要求9中所述化合物的用途，其中R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为R5、苯基或苯基甲基，它们均被下述基团取代COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN。
12.根据权利要求9的权利要求9中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为R5、苯基或苯基甲基，它们均被下述基团取代COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN。
13.根据权利要求9的权利要求9中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯基甲基，它们均被R8单取代，R3为1-6个碳原子的烷基，R4为1-6个碳原子的烷基，R8为COOH或COOA，A为1-6个碳原子的烷基，Hal为F、Cl、Br或I。
14.根据权利要求9的权利要求9中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3为1-6个碳原子的烷基，R4为1-6个碳原子的烷基，X为-(CH2)2-5-R8、4-R8-环己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)-苯基。
15.根据权利要求9的权利要求9中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3为1-6个碳原子的烷基，R4为1-6个碳原子的烷基，X为-(CH2)2-5-R8，其中可以有一个CH2基团被氧代替，或为4-R8-环己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)-苯基，R8为COOH或COOA。
16.根据权利要求9的权利要求9中所述化合物的用途，所述化合物选自a)5-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸；b)4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸；c)4-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸；d)5-[7-(苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸；e)[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸。
17.式I化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物在制备用于治疗癌前期病变的药物中的用途 其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3和R4彼此独立地为H或A，X为R5、R6或R7，它们均被R8单取代，R5为1-10个碳原子的直链或支链的亚烷基，其中的一个或两个CH2基团可被-CH＝CH-基团、O、S或SO代替，R6为5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R7为苯基或苯基甲基，R8为COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A为1-6个碳原子的烷基，且Hal为F、Cl、Br或I。
18.根据权利要求17的权利要求17中所述化合物的用途，其中X为R5、苯基或苯基甲基，它们均被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代。
19.根据权利要求17的权利要求17中所述化合物的用途，其中R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为R5、苯基或苯基甲基，它们均被下述基团取代COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN。
20.根据权利要求17的权利要求17中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为R5、苯基或苯基甲基，它们均被下述基团取代COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN。
21.根据权利要求17的权利要求17中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯基甲基，它们均被R8单取代，R3为1-6个碳原子的烷基，R4为1-6个碳原子的烷基，R8为COOH或COOA，A为1-6个碳原子的烷基，Hal为F、Cl、Br或I。
22.根据权利要求17的权利要求17中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3为1-6个碳原子的烷基，R4为1-6个碳原子的烷基，X为-(CH2)2-5-R8、4-R8-环己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)-苯基。
23.根据权利要求17的权利要求17中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3为1-6个碳原子的烷基，R4为1-6个碳原子的烷基，X为-(CH2)2-5-R8，其中可以有一个CH2基团被氧代替，或为4-R8-环己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)-苯基，R8为COOH或COOA。
24.根据权利要求17的权利要求17中所述化合物的用途，所述化合物选自a)5-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸；b)4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸；c)4-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸；d)5-[7-(苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸；e)[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸。
25.式I化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物在制备用于调节人类细胞的细胞凋亡的药物中的用途 其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3和R4彼此独立地为H或A，X为R5、R6或R7，它们均被R8单取代，R5为1-10个碳原子的直链或支链的亚烷基，其中的一个或两个CH2基团可被-CH＝CH-基团、O、S或SO代替，R6为5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R7为苯基或苯基甲基，R8为COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A为1-6个碳原子的烷基，且Hal为F、Cl、Br或I。
26.根据权利要求25的权利要求25中所述化合物的用途，其中X为R5、苯基或苯基甲基，它们均被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代。
27.根据权利要求25的权利要求25中所述化合物的用途，其中R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为R5、苯基或苯基甲基，它们均被下述基团取代COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN。
28.根据权利要求25的权利要求25中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为R5、苯基或苯基甲基，它们均被下述基团取代COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN。
29.根据权利要求25的权利要求25中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯基甲基，它们均被R8单取代，R3为1-6个碳原子的烷基，R4为1-6个碳原子的烷基，R8为COOH或COOA，A为1-6个碳原子的烷基，Hal为F、Cl、Br或I。
30.根据权利要求25的权利要求25中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3为1-6个碳原子的烷基，R4为1-6个碳原子的烷基，X为-(CH2)2-5-R8、4-R8-环己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)-苯基。
31.根据权利要求25的权利要求25中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3为1-6个碳原子的烷基，R4为1-6个碳原子的烷基，X为-(CH2)2-5-R8，其中可以有一个CH2基团被氧代替，或为4-R8-环己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)-苯基，R8为COOH或COOA。
32.根据权利要求25的权利要求25中所述化合物的用途，所述化合物选自a)5-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸；b)4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸；c)4-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸；d)5-[7-(苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸；e)[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸。
全文摘要
本发明提供了式(I)的吡唑并[4，3－d]嘧啶化合物及其生理可接受的盐和/或溶剂化物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
文档编号A61P25/00GK1479619SQ01820073
公开日2004年3月3日 申请日期2001年11月9日 优先权日2000年12月5日
发明者H-M·埃根韦莱, H-M 埃根韦莱 申请人:默克专利有限公司
技术领域：
本发明涉及式I化合物和其生理可接受的盐和溶剂化物在制备用于抑制肿瘤细胞生长的药物中的用途 其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3和R4彼此独立地为H或A，X为R5、R6或R7，它们均被R8单取代，R5为1-10个碳原子的直链或支链的亚烷基，其中的一个或两个CH2基团可被-CH＝CH-基团、O、S或SO代替，R6为5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R7为苯基或苯基甲基，R8为COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A为1-6个碳原子的烷基，且Hal为F、Cl、Br或I。
嘧啶衍生物描述于例如EP 201 188和WO 93/06104。
其它化合物的用途描述于US 5,948,911。
本发明的目的是找到具有有价值的性质的新化合物，特别是那些可用于制备药物的新化合物。
式I的化合物和其盐具有非常有价值的药理学性质，且耐受性很好。具体而言，它们显示出对cGPM磷酸二酯酶(PDE V)具有特异性抑制作用。
具有cGPM磷酸二酯酶抑制活性的喹唑啉化合物描述于例如下述文献中J.Med.Chem.36，3765(1993)和同一杂志，37，2106(1994)。
式I化合物的生物学活性可由例如WO 93/06104中所述的方法测定。本发明化合物对cGMP和cAMP磷酸二酯酶的亲和性通过测量其IC50值(实现酶活性50％抑制率所需的抑制剂的浓度)来确定。
测定可用通过公知方法分离出来的酶(例如W. J.Thompson等，Biochem.1971，10，311)来进行。实验可采用改进的W. J.Thompson和M.M.Appleman的批处理法(Biochem.1979，18，5228)来进行。
因此，该化合物适用于治疗心血管系统疾病、特别是心功能不全，以及用于治疗阳萎(勃起机能障碍)。
取代的吡唑并嘧啶酮化合物在治疗阳萎中的用途描述于例如WO94/28902中。
该化合物在兔海绵体标本中是去氧肾上腺素诱导的收缩的有效抑制剂。该生物学作用可通过例如F.Holmquist等，J.Urol.，150，1310-1315(1993)中描述的方法测定。
对收缩的抑制作用证实了本发明化合物在治疗阳萎中的效力。
令人惊奇地是，现已发现式I的化合物适用于治疗癌症。
本发明涉及式I化合物和其生理可接受的盐和/或溶剂化物在制备用于抑制肿瘤细胞生长的药物中的用途。
术语肿瘤细胞是指癌细胞。
本发明还涉及式I化合物和其生理可接受的盐和/或溶剂化物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
本发明还涉及式I化合物和其生理可接受的盐和/或溶剂化物在制备用于治疗肿瘤损害的药物中的用途。
本发明还涉及式I化合物和其生理可接受的盐和/或溶剂化物在制备用于治疗癌前期病变的药物中的用途。
术语癌前期病变是指例如可以导致肠癌的肠中的良性肿瘤。
术语癌前期病变具体是指US 5,948,911第4栏第49-60行所指的病变。
在细胞凋亡(细胞死亡)中的异常情况在形成癌前期病变中起着重要的作用。
已知细胞凋亡的调节在与细胞生长异常有关的疾病中起着重要作用，例如良性前列腺增生、神经变性疾病如帕金森氏病、自身免疫性疾病，包括多发性硬化症以及类风湿性关节炎，或者传染性疾病如AIDS。
式I的化合物可调节细胞凋亡，并可用于治疗或预防癌症。
因此，本发明涉及式I化合物和其生理可接受的盐和/或溶剂化物在制备用于调节人类细胞的细胞凋亡的药物中的用途。
式I化合物可用作人药和兽药中的药物活性成分。
式I化合物及其盐可通过如下方法制备，其特征在于a)使式II的化合物 其中R3、R4和X如前所定义，且L为Cl、Br、OH、SCH3或反应性酯化的OH基团，与式III的化合物反应 其中R1和R2如前所定义，或者b)将式I化合物中的基团X转化成另一个基团X，例如将酯基团水解成COOH基团，或者将COOH基团转化成酰胺或转化成氰基，和/或将式I的化合物转化成其盐。
式I化合物的溶剂化物是指惰性溶剂分子在式I化合物上的加合物，它是由它们之间的相互吸引力的作用形成的。溶剂化物可以是例如单或二水合物或醇合物。
在本发明中，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和L如式I、II和III中所定义，除非另有说明。
A是1-6个碳原子的烷基。
在上式中，烷基优选为直链的并且具有1、2、3、4、5或6个碳原子，优选甲基、乙基或丙基，此外还优选异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，但也可以为正戊基、新戊基、异戊基或己基。
X为R5、R6或R7，其可被R8单取代。
R5为1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，其中，亚烷基的优选实例为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚戊基、1-、2-或3-甲基亚丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基亚丙基、1-乙基亚丙基、亚己基、1-、2-、3-或4-甲基亚戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基亚丁基、1-或2-乙基亚丁基、1-乙基-1-甲基亚丙基、1-乙基-2-甲基亚丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基亚丙基、直链或支链的亚庚基、亚辛基、亚壬基或亚癸基。R5还可以是例如亚丁-2-烯基或亚己-3-烯基。优选地，R5中的一个CH2基团可被氧代替。特别优选亚乙基、亚丙基、亚丁基或CH2-O-CH2。
R6为5-12个碳原子的环烷基亚烷基，其优选的实例为环戊基亚甲基、环己基亚甲基、环己基亚乙基、环己基亚丙基或环己基亚丁基。
R6也可以是环烷基，优选具有5-7个碳原子。环烷基的实例为环戊基、环己基或环庚基。
Hal优选F、Cl或Br，但也可以是I。
基团R1和R2可以相同或不同，优选位于苯环的3-或4位。例如，在每种情形下，它们彼此独立地为H、烷基、OH、F、Cl、Br或I，或者合在一起为亚烷基，如亚丙基、亚丁基或亚戊基，以及亚乙基氧基、亚甲二氧基或亚乙二氧基。优选地，它们也可在每种情形下为烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。
基团R8的优选实例为COOH、COOA，例如COOCH3或COOC2H5、CONH2、CON(CH3)2、CONHCH3或CN，但特别优选COOH或COOA。
在本发明中，所有多次出现的基团均可以相同或不同，即它们之间是彼此独立的。
本发明具体涉及如下式I化合物的用途，其中，至少一个所述的基团具有如上指示的优选含义。某些优选的化合物可由以下的子结构式Ia-If所表示，其与式I是一致的，且其中未详细指明的基团如式I所定义，但其中在Ia中X为R5、苯基或苯基甲基，它们均被下述基团取代COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN；在Ib中R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为R5、苯基或苯基甲基，它们均被下述基团取代COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN；在Ic中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者
R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为R5、苯基或苯基甲基，它们均被下述基团取代COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN；在Id中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯基甲基，它们均被R8单取代，R3为1-6个碳原子的烷基，R4为1-6个碳原子的烷基，R8为COOH或COOA，A为1-6个碳原子的烷基，Hal为F、Cl、Br或I；在Ie中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3为1-6个碳原子的烷基，R4为1-6个碳原子的烷基，X为-(CH2)2-5-R8、4-R8-环己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)-苯基；在If中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，
R3为1-6个碳原子的烷基，R4为1-6个碳原子的烷基，X为-(CH2)2-5-R8，其中可以有一个CH2基团被氧代替、4-R8-环己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)-苯基，R8为COOH或COOA。
此外，式I的化合物和用于制备式I化合物的原料可通过公知的方法、如文献中所述的方法(例如，在标准著作如Houben-Weyl，Methodender organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart中所描述的方法)制备，反应在公知的且适用于所述反应的条件下进行。也可以采用公知的其它方式，但在此不作更详细地阐述。
在式II或式III的化合物中，R1、R2、R3、R4和X具有如前所示的含义，特别是优选的含义。
如果L为反应性酯化的OH基团，则其优选为1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基)或6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰氧基，也可以是2-萘磺酰氧基)。
式I的化合物优选通过使式II的化合物与式III的化合物反应获得。如果需要的话，原料也可以就地形成，无需从反应混合物中分离出原料化合物，而是直接将其进一步转化成式I的化合物。另一方面，也可以分步骤进行所述反应。
式II和式III的原料化合物是公知的。如果它们是未知的，它们可通过公知的方法制备。式II的化合物可由文献中公知的方法制备，例如，从4-氨基-3-烷氧羰基吡唑通过用腈环化然后再将环化产物与磷酰氯反应进行制备(与Houben Weyl E9b/2类似)。
更详细地讲，式II化合物与式III化合物的反应在存在或不存在惰性溶剂的条件下、在约-20℃至约150℃的温度下进行，优选在20℃至100℃下进行。
向反应中加入酸结合试剂，如碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或碱金属或碱土金属的其它弱酸盐，优选钾、钠或钙盐，或加入有机碱如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉或过量的胺组分可能是有利的。
适宜的惰性溶剂的实例为烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃，如三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；甘醇醚，如乙二醇单甲基或单乙基醚或乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲亚砜(DMSO)；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
此外，还可将式I化合物中的基团X转化成另一种基团X，例如，通过水解将酯或氰基基团转化成COOH基团。酯基团可被皂化，例如用NaOH或KOH在水、水/THF或水/二噁烷中进行，反应温度为0-100℃。可将羧酸用例如亚硫酰氯转化成相应的酰氯，并可将这些酰氯转化成酰胺。以公知的方法从其中消去水制得腈。
可以用碱将式I的酸转化成缔合的酸加成盐，例如使等量的酸与碱在惰性溶剂如乙醇中进行反应，随后进行蒸发。适用于该反应的碱具体为那些能够得到生理可接受的盐的碱。因此，可以用碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)将式I的酸转化成相应的金属盐、特别是碱金属盐或碱土金属盐，或者转化成相应的铵盐。同样适用于该反应的是可以给出生理可接受的盐的有机碱，例如乙醇胺。
另一方面，可以用酸将式I的碱转化成缔合的酸加成盐，例如使等量的碱与酸在惰性溶剂如乙醇中进行反应，随后进行蒸发。适用于该反应的酸具体为那些能够得到生理可接受的盐的酸。因此，可以使用无机酸如硫酸、硝酸、氢卤酸，如盐酸或氢溴酸、磷酸，如正磷酸或氨基磺酸，以及有机酸、特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸和萘二磺酸或十二烷基硫酸。与生理不可接受的酸形成的盐如苦味酸盐可用于分离和/或纯化式I的化合物。
此外，本发明还涉及式I化合物和/或其生理可接受的盐在生产药物制剂、特别是通过非化学方法生产药物制剂中的用途。可将它们与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂及选择性加入的一种或多种其它活性成分一起制成适宜的剂型。
这些制剂可用作人药或兽药。适宜的赋形剂为有机或无机物质，它们适用于肠道(如口服)、非肠道或局部给药且不会与新化合物反应，它们可以是例如水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物，如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石或凡士林。适用于口服的制剂具体为片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、糖浆、果汁或滴剂；适用于直肠给药的制剂为栓剂；适用于非肠道给药的制剂为溶液、优选油溶液或水溶液，以及混悬液、乳液或植入制剂；适用于局部给药的制剂为软膏剂、霜剂或散剂或鼻喷雾剂。也可将该新化合物进行冷冻干燥并将得到的冻干物用于例如制备注射制剂。所述的制剂可以进行灭菌和/或包含助剂，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、着色剂和矫味剂和/或多种其它活性成分，例如一种或多种维生素。
式I化合物和其生理可接受的盐可用于治疗其中cGMP(环鸟苷酸)水平的增加可以抑制或预防炎症并引起肌肉松驰的疾病。
就本发明的用途而言，式I的物质通常优选的给药剂量为每剂量单位约1至500mg、特别是5至100mg。日剂量优选为约0.02至10mg/kg体重。但是，对每一患者的具体剂量取决于多种因素，例如，所采用的具体化合物的效力、年龄、体重、总的健康状况、性别、膳食、给药的时间和方法、排泄速率、药物联用及所治疗的具体疾病的严重程度。优选采用口服给药。
本发明中，所有的温度均指℃。在以下实施例中，“常规处理”是指在需要时加入水，并在需要时根据终产物的结构将pH设定为2-10，将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，进行相分离，将有机相用硫酸钠干燥并蒸发，将产物通过硅胶色谱和/或结晶纯化。质谱(MS)EI(电子碰撞电离)M+FAB(快速原子轰击)(M+H)+
“A”与2-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-乙酸甲酯进行类似的反应得到2-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-乙酸甲酯。
3，4-亚甲二氧基苄基胺与3-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸甲酯进行类似的反应得到3-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸甲酯。
“A”与4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸甲酯进行类似的反应得到4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸甲酯。
3，4-亚甲二氧基苄基胺与4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸甲酯进行类似的反应得到4-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸甲酯。
“A”与5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸甲酯进行类似的反应得到5-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸甲酯。
3，4-亚甲二氧基苄基胺与5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸甲酯进行类似的反应得到5-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸甲酯。
“A”与7-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸甲酯进行类似的反应得到7-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸甲酯。
3，4-亚甲二氧基苄基胺与7-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸甲酯进行类似的反应得到7-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸甲酯。
“A”与2-[4-(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]-嘧啶-5-基)-环己-1-基]-乙酸甲酯进行类似的反应得到2-{4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己-1-基}-乙酸甲酯。
3，4-亚甲二氧基苄基胺与2-[4-(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]-嘧啶-5-基)-环己-1-基]-乙酸甲酯进行类似的反应得到2-{4-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己-1-基}-乙酸甲酯。
苄基胺与3-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸甲酯进行类似的反应得到3-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸甲酯；与4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸甲酯进行类似的反应得到4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸甲酯；与5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸甲酯进行类似的反应得到5-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸甲酯。
“A”与4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己烷甲酸甲酯进行类似的反应得到4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己烷甲酸甲酯。
3，4-亚甲二氧基苄基胺与4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己烷甲酸甲酯进行类似的反应得到4-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己烷甲酸甲酯。
与等量的氢氧化钾的甲醇溶液一起蒸发得到酸的钾盐，为无定形粉末。
用实施例1列出的酯进行类似的反应得到下述化合物2-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-乙酸，3-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸，4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.152℃；4-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.172℃；5-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，m.p.159℃；5-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，乙醇胺盐，m.p.160℃；
7-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸，7-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸，2-{4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己-1-基}-乙酸，2-{4-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己-1-基}-乙酸，3-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸，4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，5-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，m.p.185℃；4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己烷甲酸，4-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己烷甲酸。
类似地获得下述化合物5-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-异丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，环己基胺盐，m.p.148℃；4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.176℃；4-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.187℃；4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.206℃；4-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.177℃；
4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.208℃；4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.250℃；4-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.225℃；4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.201℃；5-[7-(4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，m.p.160℃；5-[7-(3-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，m.p.141℃；5-[7-(4-氯-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，m.p.148℃；5-[7-(3-氯-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，m.p.151℃。
与实施例2类似，用1.2g的酯得到1.0g的4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸，乙醇胺盐，m.p.139℃。
与实施例1类似，用″B″和3，4-亚甲二氧基苄基胺反应得到4-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸甲酯，将其进行酯水解得到4-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸。
类似地得到下述化合物4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯基乙酸，葡糖胺盐，m.p.114℃和4-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯基乙酸。
与3，4-二氯苄基胺进行类似的反应得到下述化合物4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.209℃；3-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸，5-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，
7-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸，2-{4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己-1-基}-乙酸，4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己烷甲酸，4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸，4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯基乙酸。
与3-氯-4-乙氧基苄基胺进行类似的反应得到下述化合物4-[7-(3-氯-4-乙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，3-[7-(3-氯-4-乙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸，5-[7-(3-氯-4-乙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，7-[7-(3-氯-4-乙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸，2-{4-[7-(3-氯-4-乙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己-1-基}-乙酸，4-[7-(3-氯-4-乙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己烷甲酸，4-[7-(3-氯-4-乙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸，4-[7-(3-氯-4-乙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯基乙酸。
与3-氯-4-异丙氧基苄基胺进行类似的反应得到下述化合物4-[7-(3-氯-4-异丙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，3-[7-(3-氯-4-异丙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸，5-[7-(3-氯-4-异丙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，7-[7-(3-氯-4-异丙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸，2-{4-[7-(3-氯-4-异丙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己-1-基}-乙酸，4-[7-(3-氯-4-异丙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-环己烷甲酸，4-[7-(3-氯-4-异丙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸，4-[7-(3-氯-4-异丙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯基乙酸。
以下实施例涉及药物制剂
权利要求
1.式I化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物在制备用于抑制肿瘤细胞生长的药物中的用途 其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3和R4彼此独立地为H或A，X为R5、R6或R7，它们均被R8单取代，R5为1-10个碳原子的直链或支链的亚烷基，其中的一个或两个CH2基团可被-CH＝CH-基团、O、S或SO代替，R6为5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R7为苯基或苯基甲基，R8为COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A为1-6个碳原子的烷基，且Hal为F、Cl、Br或I。
2.根据权利要求1的权利要求1中所述化合物的用途，其中X为R5、苯基或苯基甲基，它们均被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代。
3.根据权利要求1的权利要求1中所述化合物的用途，其中R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为R5、苯基或苯基甲基，它们均被下述基团取代COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN。
4.根据权利要求1的权利要求1中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为R5、苯基或苯基甲基，它们均被下述基团取代COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN。
5.根据权利要求1的权利要求1中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯基甲基，它们均被R8单取代，R3为1-6个碳原子的烷基，R4为1-6个碳原子的烷基，R8为COOH或COOA，A为1-6个碳原子的烷基，Hal为F、Cl、Br或I。
6.根据权利要求1的权利要求1中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3为1-6个碳原子的烷基，R4为1-6个碳原子的烷基，X为-(CH2)2-5-R8、4-R8-环己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)-苯基。
7.根据权利要求1的权利要求1中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3为1-6个碳原子的烷基，R4为1-6个碳原子的烷基，X为-(CH2)2-5-R8，其中可以有一个CH2基团被氧代替，或为4-R8-环己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)-苯基，R8为COOH或COOA。
8.根据权利要求1的权利要求1中所述化合物的用途，所述化合物选自a)5-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸；b)4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸；c)4-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸；d)5-[7-(苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸；e)[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸。
9.式I化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途 其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3和R4彼此独立地为H或A，X为R5、R6或R7，它们均被R8单取代，R5为1-10个碳原子的直链或支链的亚烷基，其中的一个或两个CH2基团可被-CH＝CH-基团、O、S或SO代替，R6为5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R7为苯基或苯基甲基，R8为COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A为1-6个碳原子的烷基，且Hal为F、Cl、Br或I。
10.根据权利要求9的权利要求9中所述化合物的用途，其中X为R5、苯基或苯基甲基，它们均被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代。
11.根据权利要求9的权利要求9中所述化合物的用途，其中R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为R5、苯基或苯基甲基，它们均被下述基团取代COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN。
12.根据权利要求9的权利要求9中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为R5、苯基或苯基甲基，它们均被下述基团取代COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN。
13.根据权利要求9的权利要求9中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯基甲基，它们均被R8单取代，R3为1-6个碳原子的烷基，R4为1-6个碳原子的烷基，R8为COOH或COOA，A为1-6个碳原子的烷基，Hal为F、Cl、Br或I。
14.根据权利要求9的权利要求9中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3为1-6个碳原子的烷基，R4为1-6个碳原子的烷基，X为-(CH2)2-5-R8、4-R8-环己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)-苯基。
15.根据权利要求9的权利要求9中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3为1-6个碳原子的烷基，R4为1-6个碳原子的烷基，X为-(CH2)2-5-R8，其中可以有一个CH2基团被氧代替，或为4-R8-环己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)-苯基，R8为COOH或COOA。
16.根据权利要求9的权利要求9中所述化合物的用途，所述化合物选自a)5-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸；b)4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸；c)4-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸；d)5-[7-(苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸；e)[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸。
17.式I化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物在制备用于治疗癌前期病变的药物中的用途 其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3和R4彼此独立地为H或A，X为R5、R6或R7，它们均被R8单取代，R5为1-10个碳原子的直链或支链的亚烷基，其中的一个或两个CH2基团可被-CH＝CH-基团、O、S或SO代替，R6为5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R7为苯基或苯基甲基，R8为COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A为1-6个碳原子的烷基，且Hal为F、Cl、Br或I。
18.根据权利要求17的权利要求17中所述化合物的用途，其中X为R5、苯基或苯基甲基，它们均被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代。
19.根据权利要求17的权利要求17中所述化合物的用途，其中R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为R5、苯基或苯基甲基，它们均被下述基团取代COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN。
20.根据权利要求17的权利要求17中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为R5、苯基或苯基甲基，它们均被下述基团取代COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN。
21.根据权利要求17的权利要求17中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯基甲基，它们均被R8单取代，R3为1-6个碳原子的烷基，R4为1-6个碳原子的烷基，R8为COOH或COOA，A为1-6个碳原子的烷基，Hal为F、Cl、Br或I。
22.根据权利要求17的权利要求17中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3为1-6个碳原子的烷基，R4为1-6个碳原子的烷基，X为-(CH2)2-5-R8、4-R8-环己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)-苯基。
23.根据权利要求17的权利要求17中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3为1-6个碳原子的烷基，R4为1-6个碳原子的烷基，X为-(CH2)2-5-R8，其中可以有一个CH2基团被氧代替，或为4-R8-环己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)-苯基，R8为COOH或COOA。
24.根据权利要求17的权利要求17中所述化合物的用途，所述化合物选自a)5-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸；b)4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸；c)4-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸；d)5-[7-(苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸；e)[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸。
25.式I化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物在制备用于调节人类细胞的细胞凋亡的药物中的用途 其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3和R4彼此独立地为H或A，X为R5、R6或R7，它们均被R8单取代，R5为1-10个碳原子的直链或支链的亚烷基，其中的一个或两个CH2基团可被-CH＝CH-基团、O、S或SO代替，R6为5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R7为苯基或苯基甲基，R8为COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A为1-6个碳原子的烷基，且Hal为F、Cl、Br或I。
26.根据权利要求25的权利要求25中所述化合物的用途，其中X为R5、苯基或苯基甲基，它们均被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代。
27.根据权利要求25的权利要求25中所述化合物的用途，其中R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为R5、苯基或苯基甲基，它们均被下述基团取代COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN。
28.根据权利要求25的权利要求25中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为R5、苯基或苯基甲基，它们均被下述基团取代COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN。
29.根据权利要求25的权利要求25中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯基甲基，它们均被R8单取代，R3为1-6个碳原子的烷基，R4为1-6个碳原子的烷基，R8为COOH或COOA，A为1-6个碳原子的烷基，Hal为F、Cl、Br或I。
30.根据权利要求25的权利要求25中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3为1-6个碳原子的烷基，R4为1-6个碳原子的烷基，X为-(CH2)2-5-R8、4-R8-环己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)-苯基。
31.根据权利要求25的权利要求25中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此独立地为H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起为3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3为1-6个碳原子的烷基，R4为1-6个碳原子的烷基，X为-(CH2)2-5-R8，其中可以有一个CH2基团被氧代替，或为4-R8-环己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)-苯基，R8为COOH或COOA。
32.根据权利要求25的权利要求25中所述化合物的用途，所述化合物选自a)5-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸；b)4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸；c)4-[7-(3，4-亚甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸；d)5-[7-(苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸；e)[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸。
全文摘要
本发明提供了式(I)的吡唑并[4，3－d]嘧啶化合物及其生理可接受的盐和/或溶剂化物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
文档编号A61P25/00GK1479619SQ01820073
公开日2004年3月3日 申请日期2001年11月9日 优先权日2000年12月5日
发明者H-M·埃根韦莱, H-M 埃根韦莱 申请人:默克专利有限公司
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