一种普卢利沙星组合物及其制备方法、及原料药的合成方法

专利名称：：一种普卢利沙星组合物及其制备方法、及原料药的合成方法
技术领域：
：本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种普卢利沙星组合物及其制备方法、及原料药的合成方法。
背景技术：
：感染性疾病是临床上最常见的一类疾病，几乎涉及临床所有专科，也是引起患者死亡的最常见的原因之一。据世界卫生组织1997年报告，患感染性疾病死亡的人数高达各类原因死亡人数总和的33.3%。抗感染药是人类与感染性疾病作斗争的有力武器，其数量最大、种类最多、发展最快，并且这方面药物的市场需求历来十分旺盛。据统计，抗感染类药物的销售额占世界药品销售额的15%左右，仅次于心血管类药物。在我国，抗感染药占整个药品销售14%左右的市场份额，在所有药品类型中名列第一。普卢利沙星同氧氟沙星、环丙沙星一样，属喹诺酮类抗菌药。其为新的广谱氟喹诺酮抗菌药NM-394的前体药物，可改善口服后的胃肠吸收程度。本品对革兰氏阴性菌和阳性苗均有效，特别是对绿脓杆菌、沙雷氏菌、肠杆菌属等革兰氏阴性菌具有较强的抗菌力，尤其是对绿脓杆菌的抗菌活性优于其它所有同类药物，也超过目前上市的其他抗生素药物。本品的活性代谢产物NM-394的最小杀菌浓度与最低抑菌浓度相近，并在低于最低抑菌浓度时即显示出较强的杀菌效果。动物实验表明，本品口服活性优于环丙沙星，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的小鼠全身感染，本品的作用优于环丙沙星、氧氟沙星和依诺沙星，对绿脓杆菌引起的小鼠实验性呼吸系统和尿路感染均有较好的治疗作用。本品毒副作用小，口服吸收好，反复给药在体内无蓄积性，因此研究开发本品具有广阔的市场前景。专利申请200410024277.4公开了一种普卢利沙星的合成方法，其采用式(IV)所示的4-溴甲基-5-甲基-l，3-二氧杂环戊烯二酮为原料，与式(V)所示的哌嗪进行加成反应，得到式(II)所示的化合物，然后再与式(I)所示的化合物进行反应，从而得到式(III)所示的普卢利沙星。其最后还使用20倍的乙腈进行重结晶，得到普卢利沙星的精品。总收率为57%。,N\(IV)(V)然而试验发现，其最后得到的普卢利沙星，杂质含量非常大，重结晶也很难将其控制在1%以下，这远远超出了国家药品申报要求的上限。专利申请200410037101提供了一种普卢利沙星的片剂和胶囊，其具体组成为普卢利沙星100g、淀粉34g、低取代羟丙基纤维素13.5g、微晶纤维素50g、羟丙基纤维素llg、羧甲基淀粉钠5.5g、羧甲基淀粉钠(外)6.5g、微晶纤维素(外)5.5g、硬脂酸镁(外)2.Og、纯水适量、包衣材料适量。其制备为分别将各原辅料过100目筛备用，将处方量内加的原辅料加入混和器中，干混10分钟，将混合好的原辅料中加入适量的淀粉浆，混合制成软材，用36目筛网制粒，将颗粒在60士5t:电热干燥箱中干燥6小时，将处方量外加的辅料加入干颗粒中混合均匀，以36目筛整粒，压片或装胶囊即得。该专利所提供的普卢利沙星组合物处方过于复杂，不利于患者的用药安全。专利申请200610007557公开了一种普卢利沙星片剂，其组成为普卢利沙星132.lg、乳糖100g、微晶纤维素100g、羧甲基淀粉钠34g、聚维酮10g、滑石粉2g。制备为将普卢利沙星、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚维酮分别粉碎过300目筛备用，将上述原辅料混合均匀后制粒，先将其压制成0.5g的片子，硬度控制在34kg，再将其用摇摆式制粒机，24目筛网制成较为均匀、少细粉的颗粒。然后进行整粒，用20目筛整粒。加入助流剂，混合均匀，放置密闭容器内，检验合格后压片，检验合格后包装。所提供的普卢利沙星采用了滑石粉作为润滑剂，然而滑石粉具有一定的药理作用，用于作为药用辅料并不是很严谨。且滑石粉已经被证实对肠道具有剌激作用，这进一步影响了用药的安全性。为了提供一种更为合理的普卢利沙星合成方法和药物产品，特提出本发明。
发明内容本发明目的在于提供一种普卢利沙星原料药的合成方法，所述的合成方法得到的有效成分含量高，收率高。本发明第二目的在于提供一种普卢利沙星组合物，所述组合物崩解快，药物溶出度高。本发明第三目的在于提供上述普卢利沙星组合物的制备方法，所述制备方法能够进一步提高所述组合物的质量。本发明第四目的在于提供含有上述普卢利沙星组合物的普卢利沙星片剂。本发明第五目的在于提供含有上述普卢利沙星组合物的普卢利沙星胶囊。为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案—种普卢利沙星组合物，所述组合物含有如下成分普卢利沙星130135份、乳糖3545份、羟丙基纤维素910份、硬脂酸镁1.52.5份、、聚维酮K301520份；优选为普卢利沙星132.1份、乳糖40份、羟丙基纤维素9.5份、硬脂酸镁2份、聚维酮K301.8份。根据前面所述的普卢利沙星组合物，所述普卢利沙星按照如下步骤制备(1)、6，7-二氟-1_甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2_a]喹啉-3-羧酸(I)的合成将6，7-二氟-1_甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2_a]喹啉_3_羧酸乙酯和6.45倍的冰醋酸、0.97倍的浓盐酸、0.64倍的水，6876。C下反应12小时，减压浓縮，稀释后过滤洗涤，干燥得化合物(I);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(2)5-甲基-4-哌嗪甲基-1，3-二氧杂环戊烯二酮(II)的合成分别配制无水哌嗪和4-溴甲基-5-甲基_1，3-二氧杂环戊烯二酮的DMF溶液，将2/3的4溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯二酮DMF溶液缓慢滴加到搅拌的无水哌嗪DMF溶液中，搅拌速度为120140转/min，优选为130转/min，匀速滴加，滴毕室温反应20min，再均匀滴加剩余的4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯二酮DMF溶液，滴加时间为1015min，继续室温反应1.5h，过滤，滤液加入冰水，用氯代烷烃提取，有机层水洗后干燥，浓縮得化合物(11)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>所述匀速滴加的滴加时间满足^=7^/1.5，其中y为滴加时间，单位为min;x为4-溴甲基_5-甲基-l，3-二氧杂环戊烯二酮，单位为g;其中无水哌嗪和4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯二酮摩尔比为1.78，无水哌嗪DMF溶液中DMF体积为无水哌嗪质量的2.90倍，4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯二酮DMF溶液中DMF体积为4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯二酮质量的2.59倍；(3)普卢利沙星(III)的合成:将碱金属碳酸氢盐加入到6.67倍的DMF中，搅拌均匀，加入化合物(I)，室温搅拌12小时，再缓慢匀速加入化合物(II)，控制加入时间为2535min，优选为30min，加入时搅拌速度为90100转/min，优选为95转/min，4555。C反应3小时，加水稀释，过滤干燥，得到普卢利沙星粗品(III):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中化合物(11)、(I)和碱金属碳酸氢盐的摩尔比为1.2:1:6;(4)普卢利沙星(III)的重结晶:将步骤(3)得到的普卢利沙星粗品加入15倍506(TC乙腈中，搅拌溶解，保持搅拌速度为100110转/min，优选为105转/min，降温至40°C，降温时间为V^/12，其中m为普卢利沙星粗品质量，调节搅拌速度为2935转/min，优选为32转/min，自然降温至25t:，静置8h以上，过滤，乙腈洗涤后干燥得普卢利沙星精品。根据前面所述的普卢利沙星组合物，步骤(1)中所述稀释为使用体积为6，7_二氟-l-甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉_3_羧酸乙酯质量16.13倍的水；所述洗涤为洗涤至PH为中性。根据前面所述的普卢利沙星组合物，步骤(2)中所述冰水的体积为DMF体积的10倍；所述氯代烷烃为氯仿或二氯甲烷，优选为氯仿；氯代烷烃每次用量为DMF体积的2.5倍；所述提取为提取23次，优选为2次；所述水洗为使用05t:的水洗，水每次用量为氯代烷烃每次用量的2倍，洗涤23次，优选为2次。根据前面所述的普卢利沙星组合物，步骤(3)中所述碱金属碳酸氢盐为碳酸氢钾或碳酸氢钠，优选为碳酸氢钾；所述搅拌均匀为搅拌812min，优选为10min。根据前面所述的普卢利沙星组合物，步骤(4)所述乙腈洗涤为使用05°C乙腈洗涤23次，优选为2次，每次用量体积为普卢利沙星粗品质量的0.7倍。前面所述普卢利沙星组合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤(1)备料聚维酮K30加70%乙醇制成10%溶液，普卢利沙星和羟丙基纤维素混合均匀后用机械粉碎机粉碎，过筛，乳糖粉碎后过筛；(2)制粒将普卢利沙星和羟丙基纤维素混合粉末加入乳糖使用三维混合机混合均匀，转速为15-30转/分，混合时间为5-10分钟，再加入配制的聚维酮K30溶液，混合均匀，制粒，干燥后整粒；(3)混料将硬脂酸镁加入到步骤(2)制备的颗粒中，使用三维混合机混合均匀，转速为30-60转/分，混合时间为5-20分钟。根据前面所述的制备方法，步骤(1)所述过筛为过100目筛；步骤(2)所述制粒为使用20目筛制粒，所述整粒为使用18目筛整粒。—种前面所述组合物制备的普卢利沙星胶囊，所述普卢利沙星胶囊由权利要求6所述的组合物制备而成。—种前面所述组合物制备的普卢利沙星片，所述普卢利沙星片除了含有权利要求6所述的组合物外，还含有羧甲基淀粉钠57份，优选为6份。以下对上述技术方案进行详细说明—种普卢利沙星组合物，所述组合物含有如下成分普卢利沙星130135份、乳糖3545份、羟丙基纤维素910份、硬脂酸镁1.52.5份、、聚维酮K301520份；其中硬脂酸镁使用上更加安全可靠。但是试验却发现，如果使用微晶纤维素作为崩解剂，当其和硬脂酸镁混合后，制成的片剂崩解时间较长。且有随着混合时间延长而延长的趋势。通过对羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠等崩解辅料进行筛选，发现使用羟丙基纤维素效果最好。并且当普卢利沙星、羟丙基纤维素和硬脂酸镁三者达到如上比例范围时，能够起到更好的崩解效果，且药物溶出更加迅速。其中羟丙基纤维素用量如果太大，会在药物周围局部形成胶层，反而会阻碍药物的进一步溶出，降低了药效。此外，乳糖用量也不能太大，如果其用量太大，为了保持外观，需要加入更多的其它辅料，同样会降低药效发挥。其中为了达到最佳效果，可以更为优选如下比例的组分普卢利沙星132.1份、乳糖40份、羟丙基纤维素9.5份、硬脂酸镁2份、聚维酮K3018份。所述的普鲁里沙星可以是市售的任何可以用来制备制剂产品的原料药，这种可以用来制备制剂产品的原料药质量要求是本领域公知。然而，本发明优选采用如下方法制备的普鲁里沙星原料，其可以进一步提高产品质量，以增强用药的安全性。根据前面所述的普卢利沙星组合物，其特征在于，所述普卢利沙星按照如下步骤制备(1)、6，7-二氟-1_甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2_a]喹啉-3-羧酸(I)的合成将6，7-二氟-1_甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2_a]喹啉_3_羧酸乙酯和6.45倍的冰醋酸、0.97倍的浓盐酸、0.64倍的水，6876。C下反应12小时，减压浓縮，稀释后过滤洗涤，干燥得化合物(I);(I)(2)5-甲基-4-哌嗪甲基-l，3-二氧杂环戊烯二酮(II)的合成在化合物(II)的合成中，主要问题在于哌嗪为对称结构，两个N均有机会和4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯二酮进行反应，虽然当其中一个N反应后能够产生一定的空间位阻，但实验证明，其并不能妨碍对位的N继续反应。如果不采取措施，会有大量的杂质产生。专利申请200410024277虽然也提到了采用滴加的方式，但本发明发现，并非任意的滴加都可以解决这个问题。此外，在一定的滴定速度条件下，还需满足一定的搅拌速度。实验发现，该反应进行时，尽可能的降低滴加速度，尤其在滴加的后段时间中，反应液中仍会有局部的4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯二酮浓度较高，会产生少量的杂质。为了避免这种情况发生，本发明采取了分段滴定的方法，采取了如下的合成操作分别配制无水哌嗪和4-溴甲基-5-甲基-1，3_二氧杂环戊烯二酮的DMF溶液，将2/3的4溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯二酮DMF溶液缓慢滴加到搅拌的无水哌嗪DMF溶液中，搅拌速度为120140转/min，优选为130转/min，匀速滴加，滴毕室温反应20min，再均匀滴加剩余的4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯二酮DMF溶液，滴加时间为1015min，继续室温反应1.5h，过滤，滤液加入冰水，用氯代烷烃提取，有机层水洗后干燥，浓縮得化合物(11)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>所述匀速滴加的滴加时间满足^=7^/1.5，其中y为滴加时间，单位为min;x为4-溴甲基_5-甲基-l，3-二氧杂环戊烯二酮，单位为g;其中无水哌嗪和4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯二酮摩尔比为1.78，无水哌嗪DMF溶液中DMF体积为无水哌嗪质量的2.90倍，4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯二酮DMF溶液中DMF体积为4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯二酮质量的2.59倍；在本发明的操作中，采取了相配合的搅拌和滴加速度，这样可以确保滴加进去的4-溴甲基_5-甲基-l，3-二氧杂环戊烯二酮迅速的分散开同哌嗪充分的反应。此外，分段滴加，也可以进一步避免杂质的生成。(3)普卢利沙星(III)的合成:将碱金属碳酸氢盐加入到6.67倍的DMF中，搅拌均匀，加入化合物(I)，室温搅拌12小时，再缓慢匀速加入化合物(II)，控制加入时间为2535min，优选为30min，加入时搅拌速度为90100转/min，优选为95转/min，4555。C反应3小时，加水稀释，过滤干燥，得到普卢利沙星粗品(III):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中化合物(11)、(I)和碱金属碳酸氢盐的摩尔比为1.2:1:6;在本步骤中，会有少量6位的F发生反应。也可采取控制滴加和搅拌速度来避免副反应的发生。此外，化合物(II)和(I)的比例为1.2能够最大程度的减少杂质的产生。普卢利沙星(III)的重结晶为了进一步提高合成的普卢利沙星含量，以满足药品生产申报的要求，还需要对普卢利沙星粗品进行重结晶。专利申请200410024277合成的普卢利沙星粗品中杂质含量很高，需要采取大倍数的乙腈，这样其收率非常低，通过实验发现，仅仅能够达到55%左右。本发明由于在合成中采取了更合理的控制操作，使得粗品中普卢利沙星含量较高，这就降低了重结晶过程的负担。此外，本发明还通过实验，找到了适合普卢利沙星晶体析出的降温速度。而且采取了先快速降温，使得普卢利沙星晶体析出，然后再缓慢降温，避免了其他杂质的析出。从而进一步提高了重结晶的效率。本发明采取的重结晶方案为将步骤(3)得到的普卢利沙星粗品加入15倍506(TC乙腈中，搅拌溶解，保持搅拌速度为100110转/min，优选为105转/min，降温至4(TC，降温时间为V^/12其中m为普卢利沙星粗品质量，调节搅拌速度为2935转/min，优选为32转/min，自然降温至25t:，静置8h以上，过滤，乙腈洗涤后干燥得普卢利沙星精品。根据前面所述的普卢利沙星组合物，步骤(1)中所述稀释可以为任何的稀释，只要稀释能够使得产品充分的析出即可。本发明可以优选的是使用体积为6，7-二氟-1_甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯质量16.13倍的水；所述洗涤为洗涤至pH为中性。根据前面所述的普卢利沙星组合物，步骤(2)中所述的滤液加入冰水，其中的冰水体积优选为DMF体积的10倍；所述氯代烷烃优选为氯仿或二氯甲烷，更优选为氯仿；氯代烷烃每次用量优选为DMF体积的2.5倍；所述提取优选为提取23次，更优选为2次；所述水洗优选为使用05t:的水洗，水每次用量优选为氯代烷烃每次用量的2倍，优选洗涤23次，更优选为2次。根据前面所述的普卢利沙星组合物，步骤(3)中所述碱金属碳酸氢盐优选为碳酸氢钾或碳酸氢钠，更优选为碳酸氢钾；所述搅拌均匀优选为搅拌812min，更优选为10min。根据前面所述的普卢利沙星组合物，步骤(4)所述乙腈洗涤优选为使用05°C乙腈洗涤23次，更优选为2次，每次用量体积优选为普卢利沙星粗品质量的0.7倍。根据专利申请200610007557公开的普卢利沙星片，其采用了滑石粉作为润滑剂。然而，滑石粉对肠道具有剌激性，此外，被其污染的组织容易产生肉芽肿。因此，需要对普卢利沙星的辅料进行调整。经过试验，本发明提出了如下组成的普卢利沙星组合物所述的普卢利沙星组合物中普卢利沙星原料可以采用现有技术中任何符合国家药品要求的普卢利沙星，本发明对此不做进一步限定。只要普卢利沙星的含量符合了国家药物申报要求，即可用于制备本发明所述的组合物。本发明此目的的实现不受其原料来源的限制。但为了提高所述组合物的质量，可以优选为采用本发明所提供的合成方法的普卢利沙星，由于其具有更低的杂质含量，得到的组合物用药安全性得以提高。本发明所述的普卢利沙星组合物可以按照现有技术任何合理的方法制备。本领域技术人员根据其掌握的现有技术，并通过简单试验，完全可以制备出符合国家药品质量要求的这种组合物。即上述发明目的的实现也可不受其制备方法的限定。但是为了进一步提高所述组合物的质量，本发明优选提供如下的制备方法所述制备方法包括如下步骤(1)备料聚维酮K30加70%乙醇制成10%溶液，普卢利沙星和羟丙基纤维素混合均匀后用机械粉碎机粉碎，过筛，乳糖粉碎后过筛；本发明将普卢利沙星和羟丙基纤维素混合均匀后粉碎，能够增强二者之间的结合，从而大大增强普卢利沙星的溶出效果。试验发现，通过该方法，能够将普卢利沙星的溶出时间縮短10%。所述的机械粉碎机可以为现有技术中任何的机械粉碎机，譬如冲击式粉碎机或球磨机。(2)制粒将普卢利沙星和羟丙基纤维素混合粉末加入乳糖使用三维混合机混合均匀，三维混合机的混合速度、时间可以为现有技术通常的三维混合机使用参数。但如果混合过于剧烈，部分结合紧密的普卢利沙星和羟丙基纤维素会被分离，从而稍微降低了溶出效果，本发明优选转速为15-30转/分，混合时间为5-10分钟，再加入配制的聚维酮K30溶液，混合均匀，制粒，干燥后整粒；(3)混料将硬脂酸镁加入到步骤(2)制备的颗粒中，使用三维混合机混合均匀，本发明优选的转速为30-60转/分，混合时间为5-20分钟。根据前面所述的制备方法，步骤(1)所述过筛可以为现有技术任何适合的过筛，本发明优选的为过100目筛；步骤(2)所述制粒、整粒也可以是现有技术任何适合的制粒、整粒方法，但本发明优选为使用20目筛制粒，所述整粒为使用18目筛整粒。前面所述的崩解时间、溶出时间都是将所述组合物和对照片按照相同方法压片后比较测得。所述普卢利沙星组合物是一种制药的中间产品，其可以进一步加工成药物产品，其后的制备可以为现有技术相适应的合理的制备方法。譬如可以进一步制备成片剂、胶囊—种前面所述组合物制备的普卢利沙星胶囊，所述普卢利沙星胶囊由前面所述的组合物制备而成。所述的普卢利沙星胶囊的制备可以为现有技术任何适合的胶囊制备方法，譬如将所述组合物分装在胶囊里即可。—种前面所述组合物制备的普卢利沙星片，由于片剂硬度高，更加致密，需要进一步添加崩解辅料。所述普卢利沙星片除了含有前面所述的组合物外，还含有羧甲基淀粉钠57份，优选为6份。所述的普卢利沙星片的制备可以是将所述的组合物按照现有技术压片的方法制备，只要制备出的片剂性能符合国家要求即可，本发明中所述的国家要求可以参考中国药典2005版的相关内容，本领域技术人员一般都知晓所述的国家要求。本发明优选将羧甲基淀粉钠采用外加法，即在组合物制备的步骤(3)中将羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁同时加入，或者是加入硬脂酸镁搅拌均匀后再加入羧甲基淀粉钠，再搅拌均匀。搅拌参数可参照前面步骤(3)所述的搅拌。此外，考虑到压片时压力对于药品外观和崩解时间的影响，本发明可以优选压片时压力为56kg/cm2。本发明所提供的技术方案具有如下优势(1)本发明第一目的所提供的合成方法更加合理，得到的普卢利沙星含量更高，杂质含量低，收率更高。本发明第二目的所提供的普卢利沙星组合物处方更加合理，提高了用药的安全性。本发明第二目的所提供的普卢利沙星组合物崩解时间更短，溶出效率更高，药物的生物利用度进一步提高。本发明第三目的所提供的普卢利沙星组合物制备方法能够进一步提高所述组合物的质量，进一步降低崩解时间，提高溶出效率。本发明第四、五目的所提供的普卢利沙星片和胶囊更加安全有效。具体实施例方式下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。实施例1处方普卢利沙星乳糖羟丙基纤维素硬脂酸镁聚维酮K30羧甲基淀粉钠132.lg40g9.5g2g18g6g(片剂)制成1000粒所述的普卢利沙星可以是市售产品或按照如下方法制备(1)6，7-二氟-1-甲基-4-氧代_4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2_a]喹啉-3-羧酸(I)的合成将6，7-二氟-1_甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2_a]喹啉_3_羧酸乙酯100g和645ml的冰醋酸、970ml的浓盐酸、640ml的水，72"下反应12小时，减压浓縮，使用16.13倍水稀释后过滤洗涤至pH为中性，干燥得化合物(1)88.5g，收率97.3X，元素分析C^H^N03S，计算值C50.88%，H2.49%，F13.41%，N4.94%，016.95%，S11.32%;实测值C50.86%，H2.47%，F13.40%，N4.96%，016.98%，S11.33%。[O109](2)5-甲基-4-哌嗪甲基-l，3-二氧杂环戊烯二酮(II)的合成将57.3g无水哌嗪溶于166.2mlDMF中，72.lg4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯二酮溶于186.7mlDMF，将其中2/3的4-溴甲基-5-甲基_1，3_二氧杂环戊烯二酮DMF溶液缓慢滴加到搅拌的无水哌嗪DMF溶液中，搅拌速度为130转/min，匀速滴加，滴加时间为5.7111111，滴毕室温反应20111111，再均匀滴加剩余的4-溴甲基-5-甲基-l，3-二氧杂环戊烯二酮DMF溶液，滴加时间为13min，继续室温反应1.5h，过滤，滤液加入冰水，冰水的体积为DMF体积的10倍，用氯仿提取，每次用量为DMF体积的2.5倍，提取2次，有机层用05t:的水洗，每次用量为氯仿每次用量的2倍，洗涤2次，干燥，浓縮得化合物(n)70g，收率94.5%，元素分析(:91114^03，计算值。54.53%，H7.12%，N14.13%，024.21%;实测值C54.52%，H7.14%，N14.11%，024.23%。(3)普卢利沙星(III)的合成:将169.4g碳酸氢钾加入到1130.3ml的DMF中，搅拌10min至均匀，加入化合物(D80g，室温搅拌2小时，再缓慢匀速加入化合物(11)67.2g，控制加入时间为30min，加入时搅拌速度为95转/min，50°C反应3小时，加水稀释，过滤干燥，得到普卢利沙星粗品(111)123.6g，收率94.8%，元素分析C^H加FN306S，计算值C54.66%，H4.37%，F4.12%，N9.11%，020.80%，S6.95X;实测值C54.67%，H4.35%，F4.11%，N9.12%，020.78%，S6.97%。(4)普卢利沙星(III)的重结晶:将步骤(3)得到的普卢利沙星粗品100g加入1500ml506(TC乙腈中，搅拌溶解，保持搅拌速度为105转/min，降温至40°C，降温时间为0.83min，调节搅拌速度为32转/min，自然降温至25°C，静置8h以上，过滤，用05°C乙腈洗涤2次，每次70ml，干燥得普卢利沙星精品76.7g，收率76.7%，HPLC为99.9%。取处方量上述主料和辅料，其中主料普卢利沙星可以为质量合格的任何市售产品或按照上述方法合成，聚维酮K30加70%乙醇制成10%溶液，普卢利沙星和羟丙基纤维素混合均匀后用机械粉碎机粉碎，过IOO目筛，乳糖粉碎后过120目筛；将普卢利沙星和羟丙基纤维素混合粉末加入乳糖使用三维混合机混合均匀，转速为15转/分，混合时间为IO分钟，再加入配制的聚维酮K30溶液，混合均匀，用20目筛制粒，干燥后用18目筛整粒；将硬脂酸镁加入到制备的颗粒中，使用三维混合机混合均匀，转速为30转/分，混合时间为5分钟，检验合格后装入胶囊即得；或者在加入乳糖的同时加入羧甲基淀粉钠，其它操作同上，检验合格后压片得片剂。实施例2处方普卢利沙星132.lg乳糖40g羟丙基纤维素9.5g硬脂酸镁2g聚维酮K3018g羧甲基淀粉钠6g(片剂)制成1000粒所述的普卢利沙星可以是市售产品或按照如下方法制备(1)6，7-二氟1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2_a]喹啉_3_羧酸(I)的合成:将6，7-二氟-1_甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2_a]喹啉_3_羧酸乙酯100g和645ml的冰醋酸、970ml的浓盐酸、640ml的水，68t:下反应12小时，减压浓縮，使用16.13倍水稀释后过滤洗涤至pH为中性，干燥得化合物(1)89.0g，收率97.8X;(2)5-甲基-4-哌嗪甲基-1，3-二氧杂环戊烯二酮(II)的合成将59.6g无水哌嗪溶于166.2mlDMF中，75g4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯二酮溶于194.3mlDMF，将其中2/3的4_溴甲基-5_甲基_1，3-二氧杂环戊烯二酮DMF溶液缓慢滴加到搅拌的无水哌嗪DMF溶液中，搅拌速度为125转/min，匀速滴加，滴加时间为5.8111111，滴毕室温反应20111111，再均匀滴加剩余的4-溴甲基-5-甲基-l，3-二氧杂环戊烯二酮DMF溶液，滴加时间为llmin，继续室温反应1.5h，过滤，滤液加入冰水，冰水的体积为DMF体积的10倍，用氯仿提取，每次用量为DMF体积的2.5倍，提取2次，有机层用05°C的水洗，每次用量为氯仿每次用量的2倍，洗涤2次，干燥，浓縮得化合物(n)73g，收率94.8^;(3)普卢利沙星(III)的合成:将169.4g碳酸氢钾加入到1130.3ml的DMF中，搅拌llmin至均匀，加入化合物(1)80g，室温搅拌2小时，再缓慢匀速加入化合物(11)67.2g，控制加入时间为33min，加入时搅拌速度为97转/min，52°C反应3小时，加水稀释，过滤干燥，得到普卢利沙星粗品(111)123.3g，收率94.6%;(4)普卢利沙星(III)的重结晶:将步骤(3)得到的普卢利沙星粗品100g加入1500ml57°C乙腈中，搅拌溶解，保持搅拌速度为102转/min，降温至40°C，降温时间为0.83min，调节搅拌速度为31转/min，自然降温至25°C，静置8h以上，过滤，用05°C乙腈洗涤2次，每次70ml，干燥得普卢利沙星精品77.lg，收率77.1%，HPLC为99.8%。取处方量上述主料和辅料，其中主料普卢利沙星可以为质量合格的任何市售产品或按照上述方法合成，聚维酮K30加70%乙醇制成10%溶液，普卢利沙星和羟丙基纤维素混合均匀后用机械粉碎机粉碎，过IOO目筛，乳糖粉碎后过120目筛；将普卢利沙星和羟丙基纤维素混合粉末加入乳糖使用三维混合机混合均匀，转速为30转/分，混合时间为5分钟，再加入配制的聚维酮K30溶液，混合均匀，用20目筛制粒，干燥后用18目筛整粒；将硬脂酸镁加入到制备的颗粒中，使用三维混合机混合均匀，转速为15转/分，混合时间为10分钟，检验合格后装入胶囊即得。或者在加入乳糖的同时加入羧甲基淀粉钠，其它操作同上，检验合格后压片得片剂。实施例3处方普卢利沙星132.lg乳糖40g羟丙基纤维素9.5g[OH2]硬脂酸镁2g聚维酮K3018g[OH4]羧甲基淀粉钠6g(片剂)制成1000粒所述的普卢利沙星可以是市售产品或按照如下方法制备(1)6，7-二氟-1_甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2_a]喹啉_3_羧酸(I)的合成将6，7-二氟-1_甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2_a]喹啉_3_羧酸乙酯10kg和64.5L的冰醋酸、9.7L的浓盐酸、6.4L的水，76。C下反应12小时，减压浓縮，使用16.13倍水稀释后过滤洗涤至pH为中性，干燥得化合物(1)8.87kg，收率97.5%;[OH9](2)5-甲基-4-哌嗪甲基-l，3-二氧杂环戊烯二酮(II)的合成将6.36kg无水哌嗪溶于18.4LDMF中，8kg4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯二酮溶于20.7LDMF，将其中2/3的4-溴甲基-5-甲基_1，3_二氧杂环戊烯二酮DMF溶液缓慢滴加到搅拌的无水哌嗪DMF溶液中，搅拌速度为135转/min，匀速滴加，滴加时间为59.6min，滴毕室温反应20min，再均匀滴加剩余的4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯二酮DMF溶液，滴加时间为14min，继续室温反应1.5h，过滤，滤液加入冰水，冰水的体积为DMF体积的10倍，用二氯甲烷提取，每次用量为DMF体积的2.5倍，提取3次，有机层用05t:的水洗，每次用量为二氯甲烷每次用量的2倍，洗涤2次，干燥，浓縮得化合物(11)7.76kg，收率94.4%;(3)普卢利沙星(III)的合成:将18kg碳酸氢钾加入到120L的DMF中，搅拌9min至均匀，加入化合物(I)8.5kg，室温搅拌1.5小时，再缓慢匀速加入化合物(11)7.lkg，控制加入时间为27min，加入时搅拌速度为92转/min，47t:反应3小时，加水稀释，过滤干燥，得到普卢利沙星粗品(111)13.lkg，收率94.5%;(4)普卢利沙星(III)的重结晶将步骤(3)得到的普卢利沙星粗品13kg加入195L57°C乙腈中，搅拌溶解，保持搅拌速度为107转/min，降温至40°C，降温时间为9.5min，调节搅拌速度为34转/min，自然降温至25°C，静置8h以上，过滤，用05°C乙腈洗涤3次，每次9.1L，干燥得普卢利沙星精品10.Okg，收率76.9%，HPLC为99.8%。取处方量上述主料和辅料，其中主料普卢利沙星可以为质量合格的任何市售产品或按照上述方法合成，聚维酮K30加70%乙醇制成10%溶液，普卢利沙星和羟丙基纤维素混合均匀后用机械粉碎机粉碎，过100目筛，乳糖粉碎后过120目筛；将普卢利沙星和羟丙基纤维素混合粉末加入乳糖使用三维混合机混合均匀，转速为25转/分，混合时间为7分钟，再加入配制的聚维酮K30溶液，混合均匀，用20目筛制粒，干燥后用18目筛整粒；将硬脂酸镁加入到制备的颗粒中，使用三维混合机混合均匀，转速为20转/分，混合时间为8分钟，检验合格后装入胶囊即得。或者在加入乳糖的同时加入羧甲基淀粉钠，其它操作同上，检验合格后压片得片剂。实施例4处方普卢利沙星132.lg乳糖40g羟丙基纤维素9.5g硬脂酸镁2g聚维酮K3018g羧甲基淀粉钠6g(片剂)制成1000粒所述的普卢利沙星可以是市售产品或按照如下方法制备(1)6，7-二氟-1_甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2_a]喹啉_3_羧酸(I)的合成将6，7-二氟-1_甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2_a]喹啉_3_羧酸乙酯15kg和96.75L的冰醋酸、14.55L的浓盐酸、9.6L的水，7(TC下反应12小时，减压浓縮，使用16.13倍水稀释后过滤洗涤至pH为中性，干燥得化合物(1)13.3kg，收率97.6X;(2)5-甲基-4-哌嗪甲基-l，3-二氧杂环戊烯二酮(II)的合成将7.9kg无水哌嗪溶于22.9LDMF中，10kg4_溴甲基_5_甲基_1，3_二氧杂环戊烯二酮溶于25.9LDMF，将其中2/3的4_溴甲基-5_甲基_1，3-二氧杂环戊烯二酮DMF溶液缓慢滴加到搅拌的无水哌嗪DMF溶液中，搅拌速度为140转/min，匀速滴加，滴加时间为66.7min，滴毕室温反应20min，再均匀滴加剩余的4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯二酮DMF溶液，滴加时间为15min，继续室温反应1.5h，过滤，滤液加入冰水，冰水的体积为DMF体积的10倍，用二氯甲烷提取，每次用量为DMF体积的2.5倍，提取2次，有机层用05t:的水洗，每次用量为二氯甲烷每次用量的2倍，洗涤3次，干燥，浓縮得化合物(11)9.7kg，收率94.5%;(3)普卢利沙星(III)的合成:将2.75kg碳酸氢钾加入到18.34L的DMF中，搅拌12min至均匀，加入化合物(I)1.3kg，室温搅拌2小时，再缓慢匀速加入化合物(II)1.09kg，控制加入时间为25min，加入时搅拌速度为100转/min，45t:反应3小时，加DMF用量80倍水稀释，过滤干燥，得到普卢利沙星粗品(ni)2.0kg，收率94.7X;(4)普卢利沙星(III)的重结晶:将步骤(3)得到的普卢利沙星粗品2kg加入30L60°C乙腈中，搅拌溶解，保持搅拌速度为110转/min，降温至40°C，降温时间为3.7min，调节搅拌速度为35转/min，自然降温至25°C，静置8h以上，过滤，用05°C乙腈洗涤2次，每次1.4L，干燥得普卢利沙星精品1.54kg，收率77.0%，HPLC为99.7%。取处方量上述主料和辅料，其中主料普卢利沙星可以为质量合格的任何市售产品或按照上述方法合成，聚维酮K30加70%乙醇制成10%溶液，普卢利沙星和羟丙基纤维素混合均匀后用机械粉碎机粉碎，过IOO目筛，乳糖粉碎后过120目筛；将普卢利沙星和羟丙基纤维素混合粉末加入乳糖使用三维混合机混合均匀，转速为30转/分，混合时间为5分钟，再加入配制的聚维酮K30溶液，混合均匀，用20目筛制粒，干燥后用18目筛整粒；将硬脂酸镁加入到制备的颗粒中，使用三维混合机混合均匀，转速为30转/分，混合时间为7分钟，检验合格后装入胶囊即得。或者在加入乳糖的同时加入羧甲基淀粉钠，其它操作同上，检验合格后压片得片剂。实施例5处方普卢利沙星132.lg乳糖40g羟丙基纤维素9.5g硬脂酸镁2g聚维酮K3018g羧甲基淀粉钠6g(片剂)制成1000粒所述的普卢利沙星可以是市售产品或按照如下方法制备(1)6，7-二氟-1_甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2_a]喹啉_3_羧酸(I)的合成将6，7-二氟-1_甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2_a]喹啉_3_羧酸乙酯200g和1290ml的冰醋酸、194ml的浓盐酸、128ml的水，75"下反应12小时，减压浓縮，使用16.13倍水稀释后过滤洗涤至pH为中性，干燥得化合物(1)177.2g，收率97.4X;(2)5-甲基-4-哌嗪甲基-l，3-二氧杂环戊烯二酮(II)的合成将123.2g无水哌嗪溶于357.3mlDMF中，155g4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯二酮溶于401.4mlDMF，将其中2/3的4-溴甲基-5-甲基_1，3_二氧杂环戊烯二酮DMF溶液缓慢滴加到搅拌的无水哌嗪DMF溶液中，搅拌速度为120转/min，匀速滴加，滴加时间为8.3min，滴毕室温反应20min，再均匀滴加剩余的4-溴甲基-5-甲基_1，3_二氧杂环戊烯二酮DMF溶液，滴加时间为10min，继续室温反应1.5h，过滤，滤液加入冰水，冰水的体积为DMF体积的10倍，用二氯甲烷提取，每次用量为DMF体积的2.5倍，提取3次，有机层用05t:的水洗，每次用量为二氯甲烷每次用量的2倍，洗涤3次，干燥，浓縮得化合物(11)150.6g，收率94.6%;(3)普卢利沙星(III)的合成:将360g碳酸氢钾加入到2.4L的DMF中，搅拌8min至均匀，加入化合物(I)170g，室温搅拌1小时，再缓慢匀速加入化合物(II)142.8g，控制加入时间为35min，加入时搅拌速度为90转/min，55t:反应3小时，加DMF用量80倍水稀释，过滤干燥，得到普卢利沙星粗品(ni)261.4g，收率94.4X;(4)普卢利沙星(III)的重结晶:将步骤(3)得到的普卢利沙星粗品260g加入3.9L50°C乙腈中，搅拌溶解，保持搅拌速度为100转/min，降温至40°C，降温时间为1.3min，调节搅拌速度为29转/min，自然降温至25"，静置8h以上，过滤，用05t:乙腈洗涤3次，每次182ml，干燥得普卢利沙星精品199.7g，收率76.8X，HPLC为99.7%。取处方量上述主料和辅料，其中主料普卢利沙星可以为质量合格的任何市售产品或按照上述方法合成，聚维酮K30加70%乙醇制成10%溶液，普卢利沙星和羟丙基纤维素混合均匀后用机械粉碎机粉碎，过IOO目筛，乳糖粉碎后过120目筛；将普卢利沙星和羟丙基纤维素混合粉末加入乳糖使用三维混合机混合均匀，转速为25转/分，混合时间为6分钟，再加入配制的聚维酮K30溶液，混合均匀，用20目筛制粒，干燥后用18目筛整粒；将硬脂酸镁加入到制备的颗粒中，使用三维混合机混合均匀，转速为40转/分，混合时间为10分钟，检验合格后装入胶囊即得。或者在加入乳糖的同时加入羧甲基淀粉钠，其它操作同上，检验合格后压片得片剂。实施例6处方普卢利沙星132.lg乳糖40g羟丙基纤维素9.5g硬脂酸镁2g聚维酮K3018g羧甲基淀粉钠6g(片剂)制成1000粒取处方量上述主料和辅料，其中主料普卢利沙星可以为质量合格的任何市售产品或按照上述实施例2方法合成，聚维酮K30加70%乙醇制成10%溶液，普卢利沙星和羟丙基纤维素混合均匀后用机械粉碎机粉碎，过100目筛，乳糖粉碎后过120目筛；将普卢利沙星和羟丙基纤维素混合粉末加入乳糖使用三维混合机混合均匀，转速为17转/分，混合时间为10分钟，再加入配制的聚维酮K30溶液，混合均匀，用20目筛制粒，干燥后用18目筛整粒；将硬脂酸镁加入到制备的颗粒中，使用三维混合机混合均匀，转速为50转/分，混合时间为6分钟，检验合格后装入胶囊即得。或者在加入乳糖的同时加入羧甲基淀粉钠，其它操作同上，检验合格后压片得片剂。实施例8处方普卢利沙星乳糖羟丙基纤维素孝硬脂酸^聚维酮K30羧甲基淀粉钠132.lg40g9.2g18g6g(片剂)制成1000粒取处方量上述主料和辅料，其中主料普卢利沙星可以为质量合格的任何市售产品或按照上述实施例3方法合成，聚维酮K30加70%乙醇制成10%溶液，普卢利沙星和羟丙基纤维素混合均匀后用机械粉碎机粉碎，过100目筛，乳糖粉碎后过120目筛；将普卢利沙星和羟丙基纤维素混合粉末加入乳糖，使用三维混合机混合均匀，转速为30转/分，混合时间为5分钟，再加入配制的聚维酮K30溶液，混合均匀，用20目筛制粒，干燥后用18目筛整粒；将硬脂酸镁加入到制备的颗粒中，使用三维混合机混合均匀，转速为30转/分，混合时间为20分钟，检验合格后装入胶囊即得；或者在加入乳糖的同时加入羧甲基淀粉钠，其它操作同上，检验合格后压片得片剂。实施例9处方普卢利沙星132.lg乳糖40g羟丙基纤维素9.5g硬脂酸镁2g聚维酮K3018g羧甲基淀粉钠6g(片剂)制成1000粒取处方量上述主料和辅料，其中主料普卢利沙星可以为质量合格的任何市售产品或按照上述实施例4方法合成，聚维酮K30加70%乙醇制成10%溶液，普卢利沙星和羟丙基纤维素混合均匀后用机械粉碎机粉碎，过100目筛，乳糖粉碎后过120目筛；将普卢利沙星和羟丙基纤维素混合粉末加入乳糖，使用三维混合机混合均匀，转速为20转/分，混合时间为5分钟，再加入配制的聚维酮K30溶液，混合均匀，用20目筛制粒，干燥后用18目筛整粒；将硬脂酸镁加入到制备的颗粒中，使用三维混合机混合均匀，转速为60转/分，混合时间为10分钟，检验合格后装入胶囊即得；或者在加入乳糖的同时加入羧甲基淀粉钠，其它操作同上，检验合格后压片得片剂。实施例10处方普卢利沙星134g乳糖38g羟丙基纤维素9.3g硬脂酸镁1.6g聚维酮K3016g羧甲基淀粉钠5g(片剂)制成1000粒取处方量上述主料和辅料，其中主料普卢利沙星可以为质量合格的任何市售产品或按照上述实施例3方法合成，聚维酮K30加70%乙醇制成10%溶液，普卢利沙星和羟丙基纤维素混合均匀后用机械粉碎机粉碎，过100目筛，乳糖粉碎后过120目筛；将普卢利沙星和羟丙基纤维素混合粉末加入乳糖，使用三维混合机混合均匀，转速为28转/分，混合时间为6分钟，再加入配制的聚维酮K30溶液，混合均匀，用20目筛制粒，干燥后用18目筛整粒；将硬脂酸镁加入到制备的颗粒中，使用三维混合机混合均匀，转速为55转/分，混合时间为15分钟，检验合格后装入胶囊即得；或者在加入乳糖的同时加入羧甲基淀粉钠，其它操作同上，检验合格后压片得片剂。实施例11处方普卢利沙星131g乳糖37g羟丙基纤维素9.7g硬脂酸镁2.2g聚维酮K3020g羧甲基淀粉钠7g(片剂)制成1000粒取处方量上述主料和辅料，其中主料普卢利沙星可以为质量合格的任何市售产品或按照上述实施例3方法合成，聚维酮K30加70%乙醇制成10%溶液，普卢利沙星和羟丙基纤维素混合均匀后用机械粉碎机粉碎，过100目筛，乳糖粉碎后过120目筛；将普卢利沙星和羟丙基纤维素混合粉末加入乳糖，使用三维混合机混合均匀，转速为30转/分，混合时间为5分钟，再加入配制的聚维酮K30溶液，混合均匀，用20目筛制粒，干燥后用18目筛整粒；将硬脂酸镁加入到制备的颗粒中，使用三维混合机混合均匀，转速为30转/分，混合时间为20分钟，检验合格后装入胶囊即得；或者在加入乳糖的同时加入羧甲基淀粉钠，其它操作同上，检验合格后压片得片剂。实施例12处方普卢利沙星134g乳糖44g羟丙基纤维素9.2g硬脂酸镁1.7g聚维酮K3015g羧甲基淀粉钠5g(片剂)制成1000粒取处方量上述主料和辅料，其中主料普卢利沙星可以为质量合格的任何市售产品或按照上述实施例5方法合成，聚维酮K30加70%乙醇制成10%溶液，普卢利沙星和羟丙基纤维素混合均匀后用机械粉碎机粉碎，过100目筛，乳糖粉碎后过120目筛；将普卢利沙星和羟丙基纤维素混合粉末加入乳糖，使用三维混合机混合均匀，转速为25转/分，混合时间为10分钟，再加入配制的聚维酮K30溶液，混合均匀，用20目筛制粒，干燥后用18目筛整粒；将硬脂酸镁加入到制备的颗粒中，使用三维混合机混合均匀，转速为55转/分，混合时间为7分钟，检验合格后装入胶囊即得；或者在加入乳糖的同时加入羧甲基淀粉钠，其它操作同上，检验合格后压片得片剂。实施例13处方普卢利沙星130g乳糖45g羟丙基纤维素9.5g硬脂酸镁1.5g聚维酮K3018g羧甲基淀粉钠6g(片剂)制成1000粒取处方量上述主料和辅料，其中主料普卢利沙星可以为质量合格的任何市售产品或按照上述实施例3方法合成，聚维酮K30加70%乙醇制成10%溶液，普卢利沙星和羟丙基纤维素混合均匀后用机械粉碎机粉碎，过100目筛，乳糖粉碎后过120目筛；将普卢利沙星和羟丙基纤维素混合粉末加入乳糖，使用三维混合机混合均匀，转速为20转/分，混合时间为8分钟，再加入配制的聚维酮K30溶液，混合均匀，用20目筛制粒，干燥后用18目筛整粒；将硬脂酸镁加入到制备的颗粒中，使用三维混合机混合均匀，转速为35转/分，混合时间为20分钟，检验合格后装入胶囊即得；或者在加入乳糖的同时加入羧甲基淀粉钠，其它操作同上，检验合格后压片得片剂。实施例14处方普卢利沙星130g乳糖35g羟丙基纤维素9g硬脂酸镁1.5g聚维酮K3017g羧甲基淀粉钠7g(片剂)制成1000粒取处方量上述主料和辅料，其中主料普卢利沙星可以为质量合格的任何市售产品或按照上述实施例3方法合成，聚维酮K30加70%乙醇制成10%溶液，普卢利沙星和羟丙基纤维素混合均匀后用机械粉碎机粉碎，过100目筛，乳糖粉碎后过120目筛；将普卢利沙星和羟丙基纤维素混合粉末加入乳糖，使用三维混合机混合均匀，转速为25转/分，混合时间为7分钟，再加入配制的聚维酮K30溶液，混合均匀，用20目筛制粒，干燥后用18目筛整粒；将硬脂酸镁加入到制备的颗粒中，使用三维混合机混合均匀，转速为50转/分，混合时间为10分钟，检验合格后装入胶囊即得；或者在加入乳糖的同时加入羧甲基淀粉钠，其它操作同上，检验合格后压片得片剂。实施例15处方普卢利沙星135.Og乳糖45g羟丙基纤维素10g硬脂酸镁2.5g聚维酮K3018g羧甲基淀粉钠6g(片剂)制成1000粒取处方量上述主料和辅料，其中主料普卢利沙星可以为质量合格的任何市售产品或按照上述实施例3方法合成，聚维酮K30加70%乙醇制成10%溶液，普卢利沙星和羟丙基纤维素混合均匀后用机械粉碎机粉碎，过100目筛，乳糖粉碎后过120目筛；将普卢利沙星和羟丙基纤维素混合粉末加入乳糖，使用三维混合机混合均匀，转速为15转/分，混合时间为9分钟，再加入配制的聚维酮K30溶液，混合均匀，用20目筛制粒，干燥后用18目筛整粒；将硬脂酸镁加入到制备的颗粒中，使用三维混合机混合均匀，转速为40转/分，混合时间为18分钟，检验合格后装入胶囊即得；或者在加入乳糖的同时加入羧甲基淀粉钠，其它操作同上，检验合格后压片得片剂。本发明还提供如下试验例，以对本发明技术方案做进一步说明试验例1按照本发明所述方法合成普卢利沙星，不但总收率高，且合成的普卢利沙星纯度高，制备的制剂产品稳定性更好。本试验考察了不同合成方法制备的普卢利沙星的稳定性。本试验按照中国药典2005版第二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则进行。表1、加速试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>表2、长期试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>其中1原料药为实施例1方法合成，2原料药为实施例2方法合成，3的原料药为按照专利申请200410024277方法合成，4的原料药为市售产品，经检测HPLC含量为99.6%，然后分别按照实施例1的方法进行压片制得片剂。本试验中，虽然200410024277方法和本发明方法制备的产品(表中2、3)HPLC含量均为99.8X，但加速试验和长期试验结果却有所不同，这可能是由于本发明方法除去了能够加速普卢利沙星分解的杂质。本发明同时也检验了制得的胶囊的稳定性，得出于上述表格相似的结论，本发明不再详细列举。试验例2本试验对本发明所述的处方配比进行考察，以考察处方配比对产品崩解效果的影响，本试验按照中国药典2005版第二部附录XA崩解时限检查法进行。表3、片剂处方筛选<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>根据以上试验结果，可知处方四的各项指标都优于其它处方。上述处方均按照现有常规方法制备，其中处方四为实施例1的处方产品处方一将普卢利沙星、淀粉、微晶纤维素充分混匀后加粘合剂制软材，以20目筛制粒，6(TC烘箱中烘干，18目筛整粒，加入硬脂酸镁总混，压片。处方二将普卢利沙星、乳糖、羟丙基纤维素充分混匀后加粘合剂制软材，以20目筛制粒，6(TC烘箱中烘干，18目筛整粒，加入硬脂酸镁总混，压片。处方三将普卢利沙星、乳糖、羟丙基纤维素充分混匀后加粘合剂制软材，以20目筛制粒，6(TC烘箱中烘干，18目筛整粒，加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁总混，压片。处方四将普卢利沙星、乳糖、羟丙基纤维素充分混匀后加粘合剂制软材，以20目筛制粒，4(TC烘箱中烘干，18目筛整粒，加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁总混，压片。表5、胶囊处方筛选处方号<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>根据以上试验结果，可知处方三的各指标都优于其它处方。上述处方均按照现有常规方法制备将原辅料分别粉碎后过100目筛，称取处方量的原辅料充分混合均匀，加入粘合剂制软材，以20目筛制粒，4(TC烘箱中烘干，18目筛整粒，加入硬脂酸镁总混，装胶囊。试验例3本试验例考察了制备方法对于产品性能的影响，主要是考察本发明所述组合物的制备方法同现有技术比较对于产品崩解性能的影响，本试验按照中国药典2005版第二部附录XA崩解时限检查法进行。表7、制备方法对胶囊的崩解时限的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>上述处方采用的是实施例所述胶囊的处方，其中1的制备方法为按照实施例1方法；2、3仅为对步骤(2)的混合时间或混合速度进行调整，其它参数相同；4为步骤(1)备料时将普卢利沙星和羟丙基纤维素分别粉碎后再混合均匀，其它参数同1。上述试验说明，采取本发明所述的组合物制备方法可以进一步提高产品崩解速度，这对于药效的发挥具有更好的作用。由于篇幅所限，前面3个试验例中，仅仅列举了个别实施例产品的试验数据，但其它实施例制备的产品也具有与上述试验数据相类似的趋势。也就是说本发明其它实施例产品应用于上述试验，也可得出相同结论。权利要求一种普卢利沙星组合物，其特征在于，所述组合物含有如下成分普卢利沙星130～135份、乳糖35～45份、羟丙基纤维素9～10份、硬脂酸镁1.5～2.5份、聚维酮K3015～20份；优选为普卢利沙星132.1份、乳糖40份、羟丙基纤维素9.5份、硬脂酸镁2份、聚维酮K3018份。2.根据权利要求1所述的普卢利沙星组合物，其特征在于，所述普卢利沙星按照如下步骤制备(1)、6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(I)的合成:将6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯和6.45倍的冰醋酸、0.97倍的浓盐酸、0.64倍的水，6876t:下反应12小时，减压浓縮，稀释后过滤洗涤，干燥得化合物(I);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(1)(2)5-甲基-4-哌嗪甲基-l，3-二氧杂环戊烯二酮(II)的合成分别配制无水哌嗪和4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯二酮的DMF溶液，将2/3的4溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯二酮DMF溶液缓慢滴加到搅拌的无水哌嗪DMF溶液中，搅拌速度为120140转/min，优选为130转/min，匀速滴加，滴毕室温反应20min，再均匀滴加剩余的4-溴甲基-5-甲基-l，3-二氧杂环戊烯二酮DMF溶液，滴加时间为1015min，继续室温反应1.5h，过滤，滤液加入冰水，用氯代烷烃提取，有机层水洗后干燥，浓縮得化合物(11)，所述匀速滴加的滴加时间满足^=7^/1-5，其中y为滴加时间，单位为min;x为4_溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯二酮质量，单位为g;其中无水哌嗪和4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯二酮摩尔比为1.78，无水哌嗪DMF溶液中DMF体积为无水哌嗪质量的2.90倍，4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯二酮DMF溶液中DMF体积为4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯二酮质量的2.59倍；(3)普卢利沙星(III)的合成:将碱金属碳酸氢盐加入到6.67倍的DMF中，搅拌均匀，加入化合物(I)，室温搅拌12小时，再缓慢匀速加入化合物(II)，控制加入时间为2535min，优选为30min，加入时搅拌速度为90100转/min，优选为95转/min，4555。C反应3小时，加水稀释，过滤干燥，得到普卢利沙星粗品(III):(III)其中化合物(n)、(i)和碱金属碳酸氢盐的摩尔比为1.2:i:6;(4)普卢利沙星(III)的重结晶:将步骤(3)得到的普卢利沙星粗品加入15倍506(TC乙腈中，搅拌溶解，保持搅拌速度为100110转/min，优选为105转/min，降温至4(TC，降温时间为N/^/U，其中m为普卢利沙星粗品质量，调节搅拌速度为2935转/min，优选为32转/min，自然降温至25°C，静置8h以上，过滤，乙腈洗涤后干燥得普卢利沙星精品。3.根据权利要求2所述的普卢利沙星组合物，其特征在于，步骤(1)中所述稀释为使用体积为6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯质量16.13倍的水；所述洗涤为洗涤至pH为中性。4.根据权利要求2所述的普卢利沙星组合物，其特征在于，步骤(2)中所述冰水的体积为DMF体积的10倍；所述氯代烷烃为氯仿或二氯甲烷，优选为氯仿；氯代烷烃每次用量为DMF体积的2.5倍；所述提取为提取23次，优选为2次；所述水洗为使用05°C的水洗，水每次用量为氯代烷烃每次用量的2倍，洗涤23次，优选为2次。5.根据权利要求2所述的普卢利沙星组合物，其特征在于，步骤(3)中所述碱金属碳酸氢盐为碳酸氢钾或碳酸氢钠，优选为碳酸氢钾；所述搅拌均匀为搅拌812min，优选为10min。6.根据权利要求2所述的普卢利沙星组合物，其特征在于，步骤(4)所述乙腈洗涤为使用05°C乙腈洗涤23次，优选为2次，每次用量体积为普卢利沙星粗品质量的0.7倍。7.权利要求1所述普卢利沙星组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤(1)备料聚维酮K30加70%乙醇制成10%溶液，普卢利沙星和羟丙基纤维素混合均匀后用机械粉碎机粉碎，过筛，乳糖粉碎后过筛；(2)制粒将普卢利沙星和羟丙基纤维素混合粉末加入乳糖使用三维混合机混合均匀，转速为15-30转/分，混合时间为5-10分钟，再加入配制的聚维酮K30溶液，混合均匀，制粒，干燥后整粒；(3)混料将硬脂酸镁加入到步骤(2)制备的颗粒中，使用三维混合机混合均匀，转速为30-60转/分，混合时间为5-20分钟。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述过筛为过100目筛；步骤(2)所述制粒为使用20目筛制粒，所述整粒为使用18目筛整粒。9.一种权利要求1所述组合物制备的普卢利沙星胶囊，其特征在于，所述普卢利沙星胶囊由权利要求1所述的组合物制备而成。10.—种权利要求1所述组合物制备的普卢利沙星片，其特征在于，所述普卢利沙星片除了含有权利要求1所述的组合物外，还含有羧甲基淀粉钠57份，优选为6份。全文摘要本发明提供一种普卢利沙星组合物，所述组合物含有如下成分普卢利沙星130～135份、乳糖35～45份、羟丙基纤维素9～10份、硬脂酸镁1.5～2.5份、聚维酮K3015～20份。所述普卢利沙星通过在合成中对反应物滴加速度等参数的调节，大大提高了普卢利沙星的质量和收率。所述组合物的制备为配制聚维酮K30乙醇溶液，普卢利沙星和羟丙基纤维素混合均匀后用机械粉碎机粉碎，过筛，乳糖粉碎后过筛；将普卢利沙星和羟丙基纤维素混合粉末加入乳糖使用三维混合机混合均匀，再加入配制的聚维酮K30溶液，混合均匀，制粒，干燥后整粒；将硬脂酸镁加入到制备的颗粒中，使用三维混合机混合均匀。所述方法制备的组合物质量好，崩解时间少，溶出效率高。文档编号A61K31/496GK101711763SQ200910305280公开日2010年5月26日申请日期2009年8月6日优先权日2009年8月6日发明者刘延珍,李明华,马红娟申请人:山东罗欣药业股份有限公司