一种厄多司坦组合物及其制备方法
专利名称：一种厄多司坦组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种厄多司坦组合物及其制备方法。
背景技术：
痰是呼吸道炎症的产物，可刺激呼吸道粘膜，引起咳嗽及哮喘，并可加重感染。急慢性支气管炎或慢性肺病患者呼吸衰竭时，如病人痰液粘稠度过高或形成痰栓，可阻塞呼吸道而导致窒息。因此，使用粘痰调节剂，使患者粘痰溶解，变稀，粘度降低，加速呼吸道粘膜纤毛运动，改善转运功能，具有十分重要的意义。
目前上市的粘痰调节剂如溴己新、巯乙磺酸钠、羧甲斯坦等，均具有不同程度的粘痰调节作用，但其药理或临床上存在一些缺陷。分子结构中游离的巯基会吸附胃肠道粘蛋白，口服后会产生胃肠道局部损伤，副作用较大，会减弱青霉素、头孢类抗生素、红霉素、四环素等的抗菌活性，不宜联合用药，对某些呼吸参数如痰粘度等的改善效力不高等。
厄多司坦是一种前体药物，其结构中带有非游离的封闭的巯基，对局部粘蛋白无活性作用，口服后经代谢产生三个含有游离巯基的代谢产物而发挥药理作用，因而口服后无明显胃肠道副作用。实验证明，厄多司坦体内代谢物能使支气管分泌物中粘蛋白的二硫键断裂，并改变分泌物组成和流变学性质，降低痰液粘度，改善受抑制的呼吸功能，本品能清除自由基，有效保护a1-抗胰蛋白酶免受烟、尘诱发的氧化灭活作用，防止对肺弹性蛋白及中性粒细胞的损伤。本品还能明显增加IgA/白蛋白、乳铁蛋白/白蛋白的比值，减弱局部炎症，增强和改善抗生素对支气管粘膜的渗透作用，有利于呼吸道各种炎症的治疗。国外临床临床研究显示与同类产品如乙酰半胱氨酸、羧甲斯坦、氨溴索等比较，本品对急慢性支气管炎具有很好的疗效，对某些呼吸功能参数的改善更为有效，大剂量给药未发生药物蓄积，肝、肾功能中度障碍对本品药动学特征无明显改变。
分散片又称水分散片，是指在水中能迅速均匀分散的片剂。除具有普通片剂的稳定性好、便于携带、服用方便等优点外，还有生物利用度较高的优点，可直接吞服、嚼服或投入水中分散后服用，特别适于吞服困难的患者，且口感好，提高了患者的依从性。
如“分散片处方、工艺特点及其进展”(《药品评价》2005年第5卷第3期)公开了多种适合制备分散片的辅料，如低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠可作为崩解剂使用。其中提到低取代羟丙基纤维素最佳用量为2～5％。
此外，《中国药用辅料》(化学工业出版社，2006年版，罗明生等主编)公开了羧甲基淀粉钠采用外加方式效果最好，而微晶纤维素通常不适合于作为崩解剂使用。
厄多司坦溶解性较差，制成普通剂型生物利用度较差，因此，本发明在上述公开的文献基础上进行了大量的试验研究，提出了本发明所述的厄多司坦分散片及其制备方法。
发明内容
本发明目的之一在于提供一种厄多司坦组合物，所提供的厄多司坦组合物处方合理，分散速度更快，溶出效率更高。
本发明目的之二在于提供一种含有所述的厄多司坦组合物的分散片制备方法，所述的制备方法能够进一步提高厄多司坦组合物分散片的质量。
为实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案 一种厄多司坦组合物，所述组合物由如下质量分组分组成厄多司坦130～170份、乳糖35～65份、微晶纤维素30～70份、低取代羟丙基纤维素20～40份、安赛蜜1～5份、羧甲基淀粉钠10～30份，硬脂酸镁0.1～0.5份；优选为厄多司坦140～160份、乳糖45～55份、微晶纤维素40～60份、低取代羟丙基纤维素25～35份、安赛蜜1～2份、羧甲基淀粉钠15～25份，硬脂酸镁0.2～0.4份；更优选为厄多司坦150份、乳糖50份、微晶纤维素50份、低取代羟丙基纤维素30份、安赛蜜1份、羧甲基淀粉钠20份，硬脂酸镁0.3份。
一种含有前面所述厄多司坦组合物的分散片的制备方法，所述制备方法包括如下步骤 (1)备料微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠过筛，乳糖、安赛蜜粉碎后过筛； (2)制粒将厄多司坦、低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过筛，然后加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，加入无水乙醇15～25ml，优选为20ml，湿混，然后再湿混切割，制得的湿颗粒进行干燥，干燥后得到的干颗粒进行整粒； (3)压片将整粒后的颗粒和微晶纤维素使用三维混合机混合均匀，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁混合均匀，进行压片，检验合格后分装即得。
根据前面所述的制备方法，步骤(1)乳糖、安赛蜜粉碎过100～140目筛，微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过70～90目筛，羧甲基淀粉钠过100～140目筛；优选为乳糖、安赛蜜粉碎过120目筛，微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过80目筛，羧甲基淀粉钠过120目筛。
根据前面所述的制备方法，步骤(2)所述过筛为过90～110目筛，优选为过100目筛。
根据前面所述的制备方法，步骤(2)所述干混为转速35～55转/min，干混5～15min，优选为转速45转/min，干混10min。
根据前面所述的制备方法，步骤(2)所述湿混为转速25～35转/min，湿混2～5min，优选为转速30转/min，湿混3min。
根据前面所述的制备方法，步骤(2)所述湿混切割时间为1～5min，优选为2min。
根据前面所述的制备方法，步骤(2)所述干燥为60～70℃下干燥15～30min，优选为65℃下干燥20～25min。
根据前面所述的制备方法，步骤(3)颗粒和微晶纤维素混合为转速30～40转/min，混合10～20min；加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁混合为转速25～35转/min，混合8～12min；优选颗粒和微晶纤维素混合为转速35转/min，混合15min；加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁混合为转速30转/min，混合10min。
根据前面所述的制备方法，步骤(3)所述压片压力为2～5N，优选为3N。
下面对本发明技术方案进行更为详细的说明 《中国药用辅料》提到微晶纤维素溶胀度低，不适合于作为崩解剂使用。然而，本发明却意外发现，使用溶胀度高的羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素与微晶纤维素组合搭配使用，可以很好的提高分散均匀性和溶出速度。
分析可能是羧甲基淀粉钠等高溶胀性物质在水溶液中崩解后，形成的胶状液包裹在药物颗粒的外面，阻碍了颗粒中药粉的进一步溶出。
而本发明使用微晶纤维素和羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素组合搭配，不但分散均匀性时间短，而且药物有效成分溶出速度快。
本发明在组合物中采用乳糖作为填充剂，制得的片剂外观好，不易掉粉。效果明显好于其它填充剂材料。
此外，还需注意控制微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素比例，当比例较大时，不能达到很好的分散效果，分散时间超出了国家药典标准。
试验发现，当厄多司坦130～170份、乳糖35～65份、微晶纤维素30～70份、低取代羟丙基纤维素20～40份、安赛蜜1～5份、羧甲基淀粉钠10～30份，硬脂酸镁0.1～0.5份时能够达到很好的分散溶出效果；当进一步优选为厄多司坦140～160份、乳糖45～55份、微晶纤维素40～60份、低取代羟丙基纤维素25～35份、安赛蜜1～2份、羧甲基淀粉钠15～25份，硬脂酸镁0.2～0.4份时可以再提高分散溶出效果；当再优选为厄多司坦150份、乳糖50份、微晶纤维素50份、低取代羟丙基纤维素30份、安赛蜜1份、羧甲基淀粉钠20份，硬脂酸镁0.3份时，分散溶出能够达到最佳效果。
本发明所提供的厄多司坦组合物的制备可以参考现有技术任何组合物的制备方法，本领域技术人员在阅读本发明后，能够结合自身掌握的现有技术通过简单试验来制备这种厄多司坦组合物。但为了进一步提高这种厄多司坦组合物的质量，进一步提高分散溶出效果，本发明同时提供了一种优选的制备方法 一种前面所述厄多司坦组合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤 (1)备料微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠过筛，乳糖、安赛蜜粉碎后过筛； 上述辅料先进行过筛，可以将材料控制在一定的粒度范围内，这样有利于在后面的混合步骤中混合更加均匀，分散性更好。本领域技术人员通常知晓所述的过筛应该过多少目筛，现有技术的过筛即可制备出质量合格的组合物，但本发明优选的是乳糖、安赛蜜粉碎过100～140目筛，微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过70～90目筛，羧甲基淀粉钠过100～140目筛；更优选为乳糖、安赛蜜粉碎过120目筛，微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过80目筛，羧甲基淀粉钠过120目筛。
(2)制粒将厄多司坦、低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过筛，然后加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，加入无水乙醇15～25ml，优选为20ml，湿混，然后再湿混切割，制得的湿颗粒进行干燥，干燥后得到的干颗粒进行整粒； 将厄多司坦和低取代羟丙基纤维素混合后一起粉碎，可以使得低取代羟丙基纤维素和有效成分之间作用更加紧密，当药片遇水崩解出药物颗粒后，低取代羟丙基纤维素能够更有效的再次崩解，释放出药物本身，从而大大增强了药物的溶出度。这主要是由于低取代羟丙基纤维素表面结构粗糙，可以增强药粉和颗粒的镶嵌作用。如果将羧甲基淀粉钠同时加入，三者一起粉碎，溶出度虽然较普通方法有所提高，但并不能达到本发明方法的程度。
其次，厄多司坦和低取代羟丙基纤维素混合后一起粉碎，还能够将药物和崩解剂更好的分散开，均匀性更加良好。
本发明将羧甲基淀粉钠在制粒前和粉碎好的药粉混合均匀，可以进一步增强分散效果，加速分散速度。
步骤(2)其中所述过筛可以为现有技术适合的任何过筛，本领域技术人员通常知晓应该过多少目的筛，但为了增强药物的均一性，进一步增强溶出效率，本发明可以优选的是过90～110目筛，更优选过100目筛。
在将羧甲基淀粉钠加入后进行干混，是为了在湿混前将药粉混合均匀，防止加入液体后药粉变得粘稠难以混合均匀。干混时的搅拌可以参考现有技术干混的搅拌，如果搅拌过于剧烈，会使得部分结合紧密的厄多司坦和低取代羟丙基纤维素分离开来，降低了溶出速度，但依然能够符合国家药典的要求。但为了进一步提高这种组合物的溶出速度，本发明经过试验，优选所述干混的转速为35～55转/min，干混时间为5～15min，更优选为转速45转/min，干混时间为10min。
所述的湿混也可以参考现有技术任何湿混操作，但为了兼顾生产效率和混合效果，本发明可以优选所述湿混转速为25～35转/min，湿混时间为2～5min，更优选转速为30，湿混时间为3min。
步骤(2)所述湿混切割也可参考现有技术任何湿混切割操作，本领域技术人员可以根据现有技术并通过简单试验来制定所述的湿混切割。无需再付出更多的创造性劳动，然而本发明可以优选所述湿混切割时间为1～5min，更优选为2min。
步骤(2)所述干燥也可以为现有技术的干燥，本领域技术人员可以根据厄多司坦和其它辅料的性质来确定所述的干燥操作。本发明优选的干燥为60～70℃下干燥15～30min，更优选为65℃下干燥20～25min。
(3)压片将整粒后的颗粒和微晶纤维素使用三维混合机混合均匀，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁混合均匀，进行压片，检验合格后分装即得。
步骤(3)所述的混合为使用三维混合机进行，其具体操作也可以参考现有技术使用三维混合机的操作。但经过多次试验发现，过于剧烈的操作会使少部分制得的颗粒破裂，导致了部分药片外观稍差，但并不影响药片本身质量。本发明为了提高药品整体均一性，本发明优选颗粒和微晶纤维素混合为转速30～40转/min，混合10～20min；加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁混合为转速25～35转/min，混合8～12min；更优选颗粒和微晶纤维素混合为转速35转/min，混合15min；加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁混合为转速30转/min，混合10min。
步骤(3)其中所述压片对药片具有一定影响，压力过大会降低崩解速度，过小药片容易掉粉。但是本领域技术人员通常知晓类似的片剂应该采用的压力范围，本领域技术人员可以根据本发明提供的厄多司坦组合物所用辅料种类，结合其自身掌握的现有技术，并通过简单试验即可确定一个合理的压力范围。但本发明为了得到最佳质量的厄多司坦组合物分散片，优选压力为2～5N，更优选为3N。
本发明的技术方案具有如下优势 (1)本发明提供的厄多司坦组合物分散片分散均匀性好，药物溶出效率高。
(2)本发明所提供的制备方法简单易行，适合工业大规模生产。
(3)本发明所提供的制备方法可以进一步提高产品质量，进一步提高制得的厄多司坦组合物分散片的给药效果。
具体实施例方式 下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。
实施例1 厄多司坦150g 乳糖50g 微晶纤维素 50g 低取代羟丙基纤维素 30g 安赛蜜 1g 羧甲基淀粉钠20g 硬酯酸镁0.3g 制成1000片 将处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过80目筛，乳糖、安赛蜜、羧甲基淀粉钠过120目筛。将厄多司坦和低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过100目筛，加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，转速为45转/min，混合10min，加入无水乙醇20ml后进行湿混，转速为30转/min，混合3min，然后湿混切割2min，制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在65℃烘干20～25分钟，停机，清滤袋，放料，干颗粒整粒。整粒后的颗粒用真空吸料法加入三维混合机，加入微晶纤维素混合，混合机转速为35转/min，混合15min，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁继续混合，转速为30转/min，混合10min，混合均匀的药粉进行压片，压片硬度为3N，压好的基片检验合格后包装即得。
实施例2 厄多司坦 150g 乳糖 50g 微晶纤维素 50g 低取代羟丙基纤维素 30g 安赛蜜1g 羧甲基淀粉钠 20g 硬酯酸镁 0.3g 制成1000片 将处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过70目筛，乳糖、安赛蜜、羧甲基淀粉钠过100目筛。将厄多司坦和低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过100目筛，加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，转速为35转/min，混合5min，加入无水乙醇20ml后进行湿混，转速为30转/min，混合3min，然后湿混切割2min，制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在60℃烘干15～20分钟，停机，清滤袋，放料，干颗粒整粒。整粒后的颗粒用真空吸料法加入三维混合机，加入微晶纤维素混合，混合机转速为35转/min，混合15min，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁继续混合，转速为30转/min，混合10min，混合均匀的药粉进行压片，压片硬度为3N，压好的基片检验合格后包装即得。
实施例3 厄多司坦150g 乳糖50g 微晶纤维素 50g 低取代羟丙基纤维素 30g 安赛蜜 1g 羧甲基淀粉钠20g 硬酯酸镁0.3g 制成1000片 将处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过80目筛，乳糖、安赛蜜、羧甲基淀粉钠过100目筛。将厄多司坦和低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过100目筛，加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，转速为45转/min，混合10min，加入无水乙醇25ml后进行湿混，转速为30转/min，混合2min，然后湿混切割2min，制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在60℃烘干15～20分钟，停机，清滤袋，放料，干颗粒整粒。整粒后的颗粒用真空吸料法加入三维混合机，加入微晶纤维素混合，混合机转速为30转/min，混合15min，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁继续混合，转速为30转/min，混合8min，混合均匀的药粉进行压片，压片硬度为3N，压好的基片检验合格后包装即得。
实施例4 厄多司坦150g 乳糖50g 微晶纤维素 50g 低取代羟丙基纤维素 30g 安赛蜜 1g 羧甲基淀粉钠20g 硬酯酸镁0.3g 制成1000片 将处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过90目筛，乳糖、安赛蜜、羧甲基淀粉钠过100目筛。将厄多司坦和低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过90目筛，加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，转速为35转/min，混合10min，加入无水乙醇15ml后进行湿混，转速为35转/min，混合2min，然后湿混切割2min，制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在60℃烘干25～30分钟，停机，清滤袋，放料，干颗粒整粒。整粒后的颗粒用真空吸料法加入三维混合机，加入微晶纤维素混合，混合机转速为30转/min，混合10min，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁继续混合，转速为25转/min，混合9min，混合均匀的药粉进行压片，压片硬度为3N，压好的基片检验合格后包装即得。
实施例5 厄多司坦150g 乳糖50g 微晶纤维素 50g 低取代羟丙基纤维素 30g 安赛蜜 1g 羧甲基淀粉钠20g 硬酯酸镁0.3g 制成1000片 将处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过70目筛，乳糖、安赛蜜、羧甲基淀粉钠过140目筛。将厄多司坦和低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过90目筛，加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，转速为45转/min，混合15min，加入无水乙醇15ml后进行湿混，转速为35转/min，混合2min，然后湿混切割2min，制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在60℃烘干25～30分钟，停机，清滤袋，放料，干颗粒整粒。整粒后的颗粒用真空吸料法加入三维混合机，加入微晶纤维素混合，混合机转速为30转/min，混合12min，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁继续混合，转速为25转/min，混合10min，混合均匀的药粉进行压片，压片硬度为2N，压好的基片检验合格后包装即得。
实施例6 厄多司坦140g 乳糖45g 微晶纤维素 40g 低取代羟丙基纤维素 25g 安赛蜜 1g 羧甲基淀粉钠15g 硬酯酸镁0.2g 制成1000片 将处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过80目筛，乳糖、安赛蜜、羧甲基淀粉钠过140目筛。将厄多司坦和低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过110目筛，加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，转速为35转/min，混合15min，加入无水乙醇15ml后进行湿混，转速为35转/min，混合3min，然后湿混切割1min，制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在70℃烘干20～25分钟，停机，清滤袋，放料，干颗粒整粒。整粒后的颗粒用真空吸料法加入三维混合机，加入微晶纤维素混合，混合机转速为40转/min，混合13min，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁继续混合，转速为25转/min，混合8min，混合均匀的药粉进行压片，压片硬度为4N，压好的基片检验合格后包装即得。
实施例7 厄多司坦 160g 乳糖 55g 微晶纤维素 60g 低取代羟丙基纤维素 35g 安赛蜜 2g 羧甲基淀粉钠25g 硬酯酸镁0.4g 制成1000片 将处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过90目筛，乳糖、安赛蜜、羧甲基淀粉钠过140目筛。将厄多司坦和低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过110目筛，加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，转速为55转/min，混合10min，加入无水乙醇20ml后进行湿混，转速为35转/min，混合3min，然后湿混切割1min，制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在70℃烘干20～25分钟，停机，清滤袋，放料，干颗粒整粒。整粒后的颗粒用真空吸料法加入三维混合机，加入微晶纤维素混合，混合机转速为40转/min，混合14min，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁继续混合，转速为35转/min，混合11min，混合均匀的药粉进行压片，压片硬度为4N，压好的基片检验合格后包装即得。
实施例8 厄多司坦 145g 乳糖 52g 微晶纤维素 55g 低取代羟丙基纤维素 28g 安赛蜜 1.5g 羧甲基淀粉钠 16g 硬酯酸镁 0.3g 制成1000片 将处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过90目筛，乳糖、安赛蜜、羧甲基淀粉钠过100目筛。将厄多司坦和低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过100目筛，加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，转速为55转/min，混合15min，加入无水乙醇20ml后进行湿混，转速为35转/min，混合3min，然后湿混切割3min，制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在70℃烘干15～20分钟，停机，清滤袋，放料，干颗粒整粒。整粒后的颗粒用真空吸料法加入三维混合机，加入微晶纤维素混合，混合机转速为40转/min，混合20min，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁继续混合，转速为35转/min，混合11min，混合均匀的药粉进行压片，压片硬度为5N，压好的基片检验合格后包装即得。
实施例9 厄多司坦155g 乳糖47g 微晶纤维素 45g 低取代羟丙基纤维素 33g 安赛蜜 2g 羧甲基淀粉钠23g 硬酯酸镁0.4g 制成1000片 将处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过70目筛，乳糖、安赛蜜、羧甲基淀粉钠过100目筛。将厄多司坦和低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过110目筛，加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，转速为35转/min，混合5min，加入无水乙醇20ml后进行湿混，转速为25转/min，混合3min，然后湿混切割3min，制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在70℃烘干15～20分钟，停机，清滤袋，放料，干颗粒整粒。整粒后的颗粒用真空吸料法加入三维混合机，加入微晶纤维素混合，混合机转速为40转/min，混合18min，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁继续混合，转速为25转/min，混合12min，混合均匀的药粉进行压片，压片硬度为3N，压好的基片检验合格后包装即得。
实施例10 厄多司坦147g 乳糖48g 微晶纤维素 48g 低取代羟丙基纤维素 26g 安赛蜜 1g 羧甲基淀粉钠18g 硬酯酸镁0.3g 制成1000片 将处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过80目筛，乳糖、安赛蜜、羧甲基淀粉钠过120目筛。将厄多司坦和低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过90目筛，加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，转速为35转/min，混合10min，加入无水乙醇20ml后进行湿混，转速为25转/min，混合5min，然后湿混切割4min，制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在68℃烘干25～30分钟，停机，清滤袋，放料，干颗粒整粒。整粒后的颗粒用真空吸料法加入三维混合机，加入微晶纤维素混合，混合机转速为40转/min，混合19min，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁继续混合，转速为30转/min，混合10min，混合均匀的药粉进行压片，压片硬度为4N，压好的基片检验合格后包装即得。
实施例11 厄多司坦130g 乳糖35g 微晶纤维素 30g 低取代羟丙基纤维素 20g 安赛蜜 1g 羧甲基淀粉钠10g 硬酯酸镁0.1g 制成1000片 将处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过100目筛，乳糖、安赛蜜、羧甲基淀粉钠过140目筛。将厄多司坦和低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过90目筛，加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，转速为45转/min，混合7min，加入无水乙醇25ml后进行湿混，转速为25转/min，混合5min，然后湿混切割4min，制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在62℃烘干25～30分钟，停机，清滤袋，放料，干颗粒整粒。整粒后的颗粒用真空吸料法加入三维混合机，加入微晶纤维素混合，混合机转速为35转/min，混合16min，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁继续混合，转速为25转/min，混合9min，混合均匀的药粉进行压片，压片硬度为3N，压好的基片检验合格后包装即得。
实施例12 厄多司坦170g 乳糖65g 微晶纤维素 70g 低取代羟丙基纤维素 40g 安赛蜜 5g 羧甲基淀粉钠30g 硬酯酸镁0.5g 制成1000片 将处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过70目筛，乳糖、安赛蜜、羧甲基淀粉钠过120目筛。将厄多司坦和低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过110目筛，加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，转速为45转/min，混合12min，加入无水乙醇25ml后进行湿混，转速为25转/min，混合4min，然后湿混切割5min，制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在64℃烘干20～25分钟，停机，清滤袋，放料，干颗粒整粒。整粒后的颗粒用真空吸料法加入三维混合机，加入微晶纤维素混合，混合机转速为35转/min，混合17min，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁继续混合，转速为25转/min，混合11min，混合均匀的药粉进行压片，压片硬度为4N，压好的基片检验合格后包装即得。
实施例13 厄多司坦135g 乳糖65g 微晶纤维素 33g 低取代羟丙基纤维素 37g 安赛蜜 4g 羧甲基淀粉钠28g 硬酯酸镁0.4g 制成1000片 将处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过70目筛，乳糖、安赛蜜、羧甲基淀粉钠过140目筛。将厄多司坦和低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过100目筛，加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，转速为55转/min，混合13min，加入无水乙醇25ml后进行湿混，转速为25转/min，混合4min，然后湿混切割5min，制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在69℃烘干15～25分钟，停机，清滤袋，放料，干颗粒整粒。整粒后的颗粒用真空吸料法加入三维混合机，加入微晶纤维素混合，混合机转速为30转/min，混合15min，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁继续混合，转速为35转/min，混合11min，混合均匀的药粉进行压片，压片硬度为5N，压好的基片检验合格后包装即得。
实施例14 厄多司坦168g 乳糖38g 微晶纤维素 68g 低取代羟丙基纤维素 22g 安赛蜜 1g 羧甲基淀粉钠12g 硬酯酸镁0.2g 制成1000片 将处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过90目筛，乳糖、安赛蜜、羧甲基淀粉钠过100目筛。将厄多司坦和低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过110目筛，加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，转速为55转/min，混合8min，加入无水乙醇25ml后进行湿混，转速为30转/min，混合4min，然后湿混切割5min，制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在70℃烘干20～30分钟，停机，清滤袋，放料，干颗粒整粒。整粒后的颗粒用真空吸料法加入三维混合机，加入微晶纤维素混合，混合机转速为40转/min，混合13min，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁继续混合，转速为30转/min，混合8min，混合均匀的药粉进行压片，压片硬度为3N，压好的基片检验合格后包装即得。
实施例15 厄多司坦 138g 乳糖 36g 微晶纤维素32g 低取代羟丙基纤维素38g 安赛蜜2g 羧甲基淀粉钠 28g 硬酯酸镁 0.1g 制成1000片 将处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过70目筛，乳糖、安赛蜜、羧甲基淀粉钠过100目筛。将厄多司坦和低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过110目筛，加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，转速为35转/min，混合8min，加入无水乙醇23ml后进行湿混，转速为35转/min，混合2min，然后湿混切割2min，制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在65℃烘干20～25分钟，停机，清滤袋，放料，干颗粒整粒。整粒后的颗粒用真空吸料法加入三维混合机，加入微晶纤维素混合，混合机转速为35转/min，混合10min，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁继续混合，转速为35转/min，混合12min，混合均匀的药粉进行压片，压片硬度为2N，压好的基片检验合格后包装即得。
本发明还提供了如下试验例，以说明本发明所提供片剂及制备方法的优点 试验例1 本试验例考察了厄多司坦分散片的分散均匀性和溶出度。检测方法为按照《中国药典》2005版第二部附录XA分散均匀性检测法和附录XC溶出度测定法 表1、辅料种类的筛选 其中MCC为微晶纤维素、LS-HPS为低取代羟丙基纤维素、PVP为聚乙烯吡咯烷酮、CMS-Na为羧甲基淀粉钠、cCMC-Na为交联羧甲基纤维素钠。上表处方一为采用实施例1所述的处方制备，结果说明，采用本发明所述种类辅料效果优于其它辅料。
表2、辅料用量的筛选
其中处方一为按照实施例1处方制备的厄多司坦分散片，处方二为按照实施例8制备的厄多司坦分散片，处方三为按照实施例14处方制备。
上述两表的片剂制备采用了相同的制备方法，所述的制备方法是参照现有技术普通分散片的制备，具体为 原辅料粉碎过100目筛，取厄多司坦、乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素、安赛蜜加入高速混合制粒机中，密封高速干混10分钟。加入15～20ml乙醇湿混3分钟，湿混后，湿混切割2分钟，即得。将制作的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在50～60℃烘干40分钟，停机，清滤袋，放料。将干颗粒加入整粒机，启动按钮，进行整粒。将干颗粒加入硬脂酸镁和羧甲基淀粉钠，加入三维混合机混合，压片即得。
试验例2 本试验例考察了制备方法对于分散片溶出的影响 本试验例采用实施例1的处方配比，对所述厄多司坦分散片的制备方法进行考察，当对某一因素进行考察时，其它因素均保持一致，并按照实施例所述进行。
其中方法1的制备为按照实施例1的方法进行； 方法2、3对于步骤(2)的粉碎方法进行考察，方法2采用的是将厄多司坦和低取代羟丙基纤维素分别粉碎后再混合；方法3采用的是将厄多司坦、低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠三者混合均匀后共同粉碎。
方法4、5考察了对步骤(2)干混的混合时间和混合速度，其中方法4的混合速度为70转/min，混合时间10min；方法5混合速度为45转/min，混合时间20min。
方法6为试验例1中所述的制备方法。
上表数据表明，采取本发明所述的制备方法，可以进一步提高产品的溶出效果，干混的混合速度和混合时间对于溶出有所影响，但超出本发明技术方案范围的产品溶出性能依然能够达到常规方法所制备的。
经试验，本发明其它实施例、以及权利要求中其它参数组合的产品溶出性能也符合上述试验例的趋势，本发明不再一一阐述。
权利要求
1.一种厄多司坦组合物，其特征在于，所述组合物由如下质量分组分组成厄多司坦130～170份、乳糖35～65份、微晶纤维素30～70份、低取代羟丙基纤维素20～40份、安赛蜜1～5份、羧甲基淀粉钠10～30份，硬脂酸镁0.1～0.5份；优选为厄多司坦140～160份、乳糖45～55份、微晶纤维素40～60份、低取代羟丙基纤维素25～35份、安赛蜜1～2份、羧甲基淀粉钠15～25份，硬脂酸镁0.2～0.4份；更优选为厄多司坦150份、乳糖50份、微晶纤维素50份、低取代羟丙基纤维素30份、安赛蜜1份、羧甲基淀粉钠20份，硬脂酸镁0.3份。
2.一种含有权利要求1所述厄多司坦组合物的分散片制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤
(1)备料微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠过筛，乳糖、安赛蜜粉碎后过筛；
(2)制粒将厄多司坦、低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过筛，然后加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，加入无水乙醇15～25ml，优选为20ml，湿混，然后再湿混切割，制得的湿颗粒进行干燥，干燥后得到的干颗粒进行整粒；
(3)压片将整粒后的颗粒和微晶纤维素使用三维混合机混合均匀，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁混合均匀，进行压片，检验合格后分装即得。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)乳糖、安赛蜜粉碎过100～140目筛，微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过70～90目筛，羧甲基淀粉钠过100～140目筛；优选为乳糖、安赛蜜粉碎过120目筛，微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过80目筛，羧甲基淀粉钠过120目筛。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述过筛为过90～110目筛，优选为过100目筛。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述干混为转速35～55转/min，干混5～15min，优选为转速45转/min，干混10min。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述湿混为转速25～35转/min，湿混2～5min，优选为转速30转/min，湿混3min。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述湿混切割时间为1～5min，优选为2min。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述干燥为60～70℃下干燥15～30min，优选为65℃下干燥20～25min。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)颗粒和微晶纤维素混合为转速30～40转/min，混合10～20min；加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁混合为转速25～35转/min，混合8～12min；优选颗粒和微晶纤维素混合为转速35转/min，混合15min；加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁混合为转速30转/min，混合10min。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述压片硬度为2～5N，优选为3N。
全文摘要
本发明提供一种厄多司坦组合物，所述组合物由如下质量分组分组成厄多司坦130～170份、乳糖35～65份、微晶纤维素30～70份、低取代羟丙基纤维素20～40份、安赛蜜1～5份、羧甲基淀粉钠10～30份，硬脂酸镁0.1～0.5份；本发明还提供了一种所述厄多司坦组合物的制备方法，包括备料，制粒将厄多司坦、低取代羟丙基纤维素混合均匀后粉碎，加入羧甲基淀粉钠，加无水乙醇，湿混切割，干燥整粒，压片颗粒和微晶纤维素混合均匀，加乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁进行压片，分装即得。本发明提供的组合物分散均匀性好，药物溶出效率高。
文档编号A61J3/10GK101606931SQ200910305298
公开日2009年12月23日 申请日期2009年8月6日 优先权日2009年8月6日
发明者李明华, 雨 陈, 宋良伟 申请人:山东罗欣药业股份有限公司
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种厄多司坦组合物及其制备方法。
背景技术：
痰是呼吸道炎症的产物，可刺激呼吸道粘膜，引起咳嗽及哮喘，并可加重感染。急慢性支气管炎或慢性肺病患者呼吸衰竭时，如病人痰液粘稠度过高或形成痰栓，可阻塞呼吸道而导致窒息。因此，使用粘痰调节剂，使患者粘痰溶解，变稀，粘度降低，加速呼吸道粘膜纤毛运动，改善转运功能，具有十分重要的意义。
目前上市的粘痰调节剂如溴己新、巯乙磺酸钠、羧甲斯坦等，均具有不同程度的粘痰调节作用，但其药理或临床上存在一些缺陷。分子结构中游离的巯基会吸附胃肠道粘蛋白，口服后会产生胃肠道局部损伤，副作用较大，会减弱青霉素、头孢类抗生素、红霉素、四环素等的抗菌活性，不宜联合用药，对某些呼吸参数如痰粘度等的改善效力不高等。
厄多司坦是一种前体药物，其结构中带有非游离的封闭的巯基，对局部粘蛋白无活性作用，口服后经代谢产生三个含有游离巯基的代谢产物而发挥药理作用，因而口服后无明显胃肠道副作用。实验证明，厄多司坦体内代谢物能使支气管分泌物中粘蛋白的二硫键断裂，并改变分泌物组成和流变学性质，降低痰液粘度，改善受抑制的呼吸功能，本品能清除自由基，有效保护a1-抗胰蛋白酶免受烟、尘诱发的氧化灭活作用，防止对肺弹性蛋白及中性粒细胞的损伤。本品还能明显增加IgA/白蛋白、乳铁蛋白/白蛋白的比值，减弱局部炎症，增强和改善抗生素对支气管粘膜的渗透作用，有利于呼吸道各种炎症的治疗。国外临床临床研究显示与同类产品如乙酰半胱氨酸、羧甲斯坦、氨溴索等比较，本品对急慢性支气管炎具有很好的疗效，对某些呼吸功能参数的改善更为有效，大剂量给药未发生药物蓄积，肝、肾功能中度障碍对本品药动学特征无明显改变。
分散片又称水分散片，是指在水中能迅速均匀分散的片剂。除具有普通片剂的稳定性好、便于携带、服用方便等优点外，还有生物利用度较高的优点，可直接吞服、嚼服或投入水中分散后服用，特别适于吞服困难的患者，且口感好，提高了患者的依从性。
如“分散片处方、工艺特点及其进展”(《药品评价》2005年第5卷第3期)公开了多种适合制备分散片的辅料，如低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠可作为崩解剂使用。其中提到低取代羟丙基纤维素最佳用量为2～5％。
此外，《中国药用辅料》(化学工业出版社，2006年版，罗明生等主编)公开了羧甲基淀粉钠采用外加方式效果最好，而微晶纤维素通常不适合于作为崩解剂使用。
厄多司坦溶解性较差，制成普通剂型生物利用度较差，因此，本发明在上述公开的文献基础上进行了大量的试验研究，提出了本发明所述的厄多司坦分散片及其制备方法。
发明内容
本发明目的之一在于提供一种厄多司坦组合物，所提供的厄多司坦组合物处方合理，分散速度更快，溶出效率更高。
本发明目的之二在于提供一种含有所述的厄多司坦组合物的分散片制备方法，所述的制备方法能够进一步提高厄多司坦组合物分散片的质量。
为实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案 一种厄多司坦组合物，所述组合物由如下质量分组分组成厄多司坦130～170份、乳糖35～65份、微晶纤维素30～70份、低取代羟丙基纤维素20～40份、安赛蜜1～5份、羧甲基淀粉钠10～30份，硬脂酸镁0.1～0.5份；优选为厄多司坦140～160份、乳糖45～55份、微晶纤维素40～60份、低取代羟丙基纤维素25～35份、安赛蜜1～2份、羧甲基淀粉钠15～25份，硬脂酸镁0.2～0.4份；更优选为厄多司坦150份、乳糖50份、微晶纤维素50份、低取代羟丙基纤维素30份、安赛蜜1份、羧甲基淀粉钠20份，硬脂酸镁0.3份。
一种含有前面所述厄多司坦组合物的分散片的制备方法，所述制备方法包括如下步骤 (1)备料微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠过筛，乳糖、安赛蜜粉碎后过筛； (2)制粒将厄多司坦、低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过筛，然后加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，加入无水乙醇15～25ml，优选为20ml，湿混，然后再湿混切割，制得的湿颗粒进行干燥，干燥后得到的干颗粒进行整粒； (3)压片将整粒后的颗粒和微晶纤维素使用三维混合机混合均匀，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁混合均匀，进行压片，检验合格后分装即得。
根据前面所述的制备方法，步骤(1)乳糖、安赛蜜粉碎过100～140目筛，微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过70～90目筛，羧甲基淀粉钠过100～140目筛；优选为乳糖、安赛蜜粉碎过120目筛，微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过80目筛，羧甲基淀粉钠过120目筛。
根据前面所述的制备方法，步骤(2)所述过筛为过90～110目筛，优选为过100目筛。
根据前面所述的制备方法，步骤(2)所述干混为转速35～55转/min，干混5～15min，优选为转速45转/min，干混10min。
根据前面所述的制备方法，步骤(2)所述湿混为转速25～35转/min，湿混2～5min，优选为转速30转/min，湿混3min。
根据前面所述的制备方法，步骤(2)所述湿混切割时间为1～5min，优选为2min。
根据前面所述的制备方法，步骤(2)所述干燥为60～70℃下干燥15～30min，优选为65℃下干燥20～25min。
根据前面所述的制备方法，步骤(3)颗粒和微晶纤维素混合为转速30～40转/min，混合10～20min；加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁混合为转速25～35转/min，混合8～12min；优选颗粒和微晶纤维素混合为转速35转/min，混合15min；加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁混合为转速30转/min，混合10min。
根据前面所述的制备方法，步骤(3)所述压片压力为2～5N，优选为3N。
下面对本发明技术方案进行更为详细的说明 《中国药用辅料》提到微晶纤维素溶胀度低，不适合于作为崩解剂使用。然而，本发明却意外发现，使用溶胀度高的羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素与微晶纤维素组合搭配使用，可以很好的提高分散均匀性和溶出速度。
分析可能是羧甲基淀粉钠等高溶胀性物质在水溶液中崩解后，形成的胶状液包裹在药物颗粒的外面，阻碍了颗粒中药粉的进一步溶出。
而本发明使用微晶纤维素和羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素组合搭配，不但分散均匀性时间短，而且药物有效成分溶出速度快。
本发明在组合物中采用乳糖作为填充剂，制得的片剂外观好，不易掉粉。效果明显好于其它填充剂材料。
此外，还需注意控制微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素比例，当比例较大时，不能达到很好的分散效果，分散时间超出了国家药典标准。
试验发现，当厄多司坦130～170份、乳糖35～65份、微晶纤维素30～70份、低取代羟丙基纤维素20～40份、安赛蜜1～5份、羧甲基淀粉钠10～30份，硬脂酸镁0.1～0.5份时能够达到很好的分散溶出效果；当进一步优选为厄多司坦140～160份、乳糖45～55份、微晶纤维素40～60份、低取代羟丙基纤维素25～35份、安赛蜜1～2份、羧甲基淀粉钠15～25份，硬脂酸镁0.2～0.4份时可以再提高分散溶出效果；当再优选为厄多司坦150份、乳糖50份、微晶纤维素50份、低取代羟丙基纤维素30份、安赛蜜1份、羧甲基淀粉钠20份，硬脂酸镁0.3份时，分散溶出能够达到最佳效果。
本发明所提供的厄多司坦组合物的制备可以参考现有技术任何组合物的制备方法，本领域技术人员在阅读本发明后，能够结合自身掌握的现有技术通过简单试验来制备这种厄多司坦组合物。但为了进一步提高这种厄多司坦组合物的质量，进一步提高分散溶出效果，本发明同时提供了一种优选的制备方法 一种前面所述厄多司坦组合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤 (1)备料微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠过筛，乳糖、安赛蜜粉碎后过筛； 上述辅料先进行过筛，可以将材料控制在一定的粒度范围内，这样有利于在后面的混合步骤中混合更加均匀，分散性更好。本领域技术人员通常知晓所述的过筛应该过多少目筛，现有技术的过筛即可制备出质量合格的组合物，但本发明优选的是乳糖、安赛蜜粉碎过100～140目筛，微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过70～90目筛，羧甲基淀粉钠过100～140目筛；更优选为乳糖、安赛蜜粉碎过120目筛，微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过80目筛，羧甲基淀粉钠过120目筛。
(2)制粒将厄多司坦、低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过筛，然后加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，加入无水乙醇15～25ml，优选为20ml，湿混，然后再湿混切割，制得的湿颗粒进行干燥，干燥后得到的干颗粒进行整粒； 将厄多司坦和低取代羟丙基纤维素混合后一起粉碎，可以使得低取代羟丙基纤维素和有效成分之间作用更加紧密，当药片遇水崩解出药物颗粒后，低取代羟丙基纤维素能够更有效的再次崩解，释放出药物本身，从而大大增强了药物的溶出度。这主要是由于低取代羟丙基纤维素表面结构粗糙，可以增强药粉和颗粒的镶嵌作用。如果将羧甲基淀粉钠同时加入，三者一起粉碎，溶出度虽然较普通方法有所提高，但并不能达到本发明方法的程度。
其次，厄多司坦和低取代羟丙基纤维素混合后一起粉碎，还能够将药物和崩解剂更好的分散开，均匀性更加良好。
本发明将羧甲基淀粉钠在制粒前和粉碎好的药粉混合均匀，可以进一步增强分散效果，加速分散速度。
步骤(2)其中所述过筛可以为现有技术适合的任何过筛，本领域技术人员通常知晓应该过多少目的筛，但为了增强药物的均一性，进一步增强溶出效率，本发明可以优选的是过90～110目筛，更优选过100目筛。
在将羧甲基淀粉钠加入后进行干混，是为了在湿混前将药粉混合均匀，防止加入液体后药粉变得粘稠难以混合均匀。干混时的搅拌可以参考现有技术干混的搅拌，如果搅拌过于剧烈，会使得部分结合紧密的厄多司坦和低取代羟丙基纤维素分离开来，降低了溶出速度，但依然能够符合国家药典的要求。但为了进一步提高这种组合物的溶出速度，本发明经过试验，优选所述干混的转速为35～55转/min，干混时间为5～15min，更优选为转速45转/min，干混时间为10min。
所述的湿混也可以参考现有技术任何湿混操作，但为了兼顾生产效率和混合效果，本发明可以优选所述湿混转速为25～35转/min，湿混时间为2～5min，更优选转速为30，湿混时间为3min。
步骤(2)所述湿混切割也可参考现有技术任何湿混切割操作，本领域技术人员可以根据现有技术并通过简单试验来制定所述的湿混切割。无需再付出更多的创造性劳动，然而本发明可以优选所述湿混切割时间为1～5min，更优选为2min。
步骤(2)所述干燥也可以为现有技术的干燥，本领域技术人员可以根据厄多司坦和其它辅料的性质来确定所述的干燥操作。本发明优选的干燥为60～70℃下干燥15～30min，更优选为65℃下干燥20～25min。
(3)压片将整粒后的颗粒和微晶纤维素使用三维混合机混合均匀，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁混合均匀，进行压片，检验合格后分装即得。
步骤(3)所述的混合为使用三维混合机进行，其具体操作也可以参考现有技术使用三维混合机的操作。但经过多次试验发现，过于剧烈的操作会使少部分制得的颗粒破裂，导致了部分药片外观稍差，但并不影响药片本身质量。本发明为了提高药品整体均一性，本发明优选颗粒和微晶纤维素混合为转速30～40转/min，混合10～20min；加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁混合为转速25～35转/min，混合8～12min；更优选颗粒和微晶纤维素混合为转速35转/min，混合15min；加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁混合为转速30转/min，混合10min。
步骤(3)其中所述压片对药片具有一定影响，压力过大会降低崩解速度，过小药片容易掉粉。但是本领域技术人员通常知晓类似的片剂应该采用的压力范围，本领域技术人员可以根据本发明提供的厄多司坦组合物所用辅料种类，结合其自身掌握的现有技术，并通过简单试验即可确定一个合理的压力范围。但本发明为了得到最佳质量的厄多司坦组合物分散片，优选压力为2～5N，更优选为3N。
本发明的技术方案具有如下优势 (1)本发明提供的厄多司坦组合物分散片分散均匀性好，药物溶出效率高。
(2)本发明所提供的制备方法简单易行，适合工业大规模生产。
(3)本发明所提供的制备方法可以进一步提高产品质量，进一步提高制得的厄多司坦组合物分散片的给药效果。
具体实施例方式 下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。
实施例1 厄多司坦150g 乳糖50g 微晶纤维素 50g 低取代羟丙基纤维素 30g 安赛蜜 1g 羧甲基淀粉钠20g 硬酯酸镁0.3g 制成1000片 将处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过80目筛，乳糖、安赛蜜、羧甲基淀粉钠过120目筛。将厄多司坦和低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过100目筛，加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，转速为45转/min，混合10min，加入无水乙醇20ml后进行湿混，转速为30转/min，混合3min，然后湿混切割2min，制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在65℃烘干20～25分钟，停机，清滤袋，放料，干颗粒整粒。整粒后的颗粒用真空吸料法加入三维混合机，加入微晶纤维素混合，混合机转速为35转/min，混合15min，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁继续混合，转速为30转/min，混合10min，混合均匀的药粉进行压片，压片硬度为3N，压好的基片检验合格后包装即得。
实施例2 厄多司坦 150g 乳糖 50g 微晶纤维素 50g 低取代羟丙基纤维素 30g 安赛蜜1g 羧甲基淀粉钠 20g 硬酯酸镁 0.3g 制成1000片 将处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过70目筛，乳糖、安赛蜜、羧甲基淀粉钠过100目筛。将厄多司坦和低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过100目筛，加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，转速为35转/min，混合5min，加入无水乙醇20ml后进行湿混，转速为30转/min，混合3min，然后湿混切割2min，制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在60℃烘干15～20分钟，停机，清滤袋，放料，干颗粒整粒。整粒后的颗粒用真空吸料法加入三维混合机，加入微晶纤维素混合，混合机转速为35转/min，混合15min，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁继续混合，转速为30转/min，混合10min，混合均匀的药粉进行压片，压片硬度为3N，压好的基片检验合格后包装即得。
实施例3 厄多司坦150g 乳糖50g 微晶纤维素 50g 低取代羟丙基纤维素 30g 安赛蜜 1g 羧甲基淀粉钠20g 硬酯酸镁0.3g 制成1000片 将处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过80目筛，乳糖、安赛蜜、羧甲基淀粉钠过100目筛。将厄多司坦和低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过100目筛，加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，转速为45转/min，混合10min，加入无水乙醇25ml后进行湿混，转速为30转/min，混合2min，然后湿混切割2min，制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在60℃烘干15～20分钟，停机，清滤袋，放料，干颗粒整粒。整粒后的颗粒用真空吸料法加入三维混合机，加入微晶纤维素混合，混合机转速为30转/min，混合15min，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁继续混合，转速为30转/min，混合8min，混合均匀的药粉进行压片，压片硬度为3N，压好的基片检验合格后包装即得。
实施例4 厄多司坦150g 乳糖50g 微晶纤维素 50g 低取代羟丙基纤维素 30g 安赛蜜 1g 羧甲基淀粉钠20g 硬酯酸镁0.3g 制成1000片 将处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过90目筛，乳糖、安赛蜜、羧甲基淀粉钠过100目筛。将厄多司坦和低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过90目筛，加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，转速为35转/min，混合10min，加入无水乙醇15ml后进行湿混，转速为35转/min，混合2min，然后湿混切割2min，制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在60℃烘干25～30分钟，停机，清滤袋，放料，干颗粒整粒。整粒后的颗粒用真空吸料法加入三维混合机，加入微晶纤维素混合，混合机转速为30转/min，混合10min，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁继续混合，转速为25转/min，混合9min，混合均匀的药粉进行压片，压片硬度为3N，压好的基片检验合格后包装即得。
实施例5 厄多司坦150g 乳糖50g 微晶纤维素 50g 低取代羟丙基纤维素 30g 安赛蜜 1g 羧甲基淀粉钠20g 硬酯酸镁0.3g 制成1000片 将处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过70目筛，乳糖、安赛蜜、羧甲基淀粉钠过140目筛。将厄多司坦和低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过90目筛，加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，转速为45转/min，混合15min，加入无水乙醇15ml后进行湿混，转速为35转/min，混合2min，然后湿混切割2min，制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在60℃烘干25～30分钟，停机，清滤袋，放料，干颗粒整粒。整粒后的颗粒用真空吸料法加入三维混合机，加入微晶纤维素混合，混合机转速为30转/min，混合12min，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁继续混合，转速为25转/min，混合10min，混合均匀的药粉进行压片，压片硬度为2N，压好的基片检验合格后包装即得。
实施例6 厄多司坦140g 乳糖45g 微晶纤维素 40g 低取代羟丙基纤维素 25g 安赛蜜 1g 羧甲基淀粉钠15g 硬酯酸镁0.2g 制成1000片 将处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过80目筛，乳糖、安赛蜜、羧甲基淀粉钠过140目筛。将厄多司坦和低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过110目筛，加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，转速为35转/min，混合15min，加入无水乙醇15ml后进行湿混，转速为35转/min，混合3min，然后湿混切割1min，制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在70℃烘干20～25分钟，停机，清滤袋，放料，干颗粒整粒。整粒后的颗粒用真空吸料法加入三维混合机，加入微晶纤维素混合，混合机转速为40转/min，混合13min，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁继续混合，转速为25转/min，混合8min，混合均匀的药粉进行压片，压片硬度为4N，压好的基片检验合格后包装即得。
实施例7 厄多司坦 160g 乳糖 55g 微晶纤维素 60g 低取代羟丙基纤维素 35g 安赛蜜 2g 羧甲基淀粉钠25g 硬酯酸镁0.4g 制成1000片 将处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过90目筛，乳糖、安赛蜜、羧甲基淀粉钠过140目筛。将厄多司坦和低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过110目筛，加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，转速为55转/min，混合10min，加入无水乙醇20ml后进行湿混，转速为35转/min，混合3min，然后湿混切割1min，制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在70℃烘干20～25分钟，停机，清滤袋，放料，干颗粒整粒。整粒后的颗粒用真空吸料法加入三维混合机，加入微晶纤维素混合，混合机转速为40转/min，混合14min，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁继续混合，转速为35转/min，混合11min，混合均匀的药粉进行压片，压片硬度为4N，压好的基片检验合格后包装即得。
实施例8 厄多司坦 145g 乳糖 52g 微晶纤维素 55g 低取代羟丙基纤维素 28g 安赛蜜 1.5g 羧甲基淀粉钠 16g 硬酯酸镁 0.3g 制成1000片 将处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过90目筛，乳糖、安赛蜜、羧甲基淀粉钠过100目筛。将厄多司坦和低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过100目筛，加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，转速为55转/min，混合15min，加入无水乙醇20ml后进行湿混，转速为35转/min，混合3min，然后湿混切割3min，制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在70℃烘干15～20分钟，停机，清滤袋，放料，干颗粒整粒。整粒后的颗粒用真空吸料法加入三维混合机，加入微晶纤维素混合，混合机转速为40转/min，混合20min，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁继续混合，转速为35转/min，混合11min，混合均匀的药粉进行压片，压片硬度为5N，压好的基片检验合格后包装即得。
实施例9 厄多司坦155g 乳糖47g 微晶纤维素 45g 低取代羟丙基纤维素 33g 安赛蜜 2g 羧甲基淀粉钠23g 硬酯酸镁0.4g 制成1000片 将处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过70目筛，乳糖、安赛蜜、羧甲基淀粉钠过100目筛。将厄多司坦和低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过110目筛，加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，转速为35转/min，混合5min，加入无水乙醇20ml后进行湿混，转速为25转/min，混合3min，然后湿混切割3min，制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在70℃烘干15～20分钟，停机，清滤袋，放料，干颗粒整粒。整粒后的颗粒用真空吸料法加入三维混合机，加入微晶纤维素混合，混合机转速为40转/min，混合18min，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁继续混合，转速为25转/min，混合12min，混合均匀的药粉进行压片，压片硬度为3N，压好的基片检验合格后包装即得。
实施例10 厄多司坦147g 乳糖48g 微晶纤维素 48g 低取代羟丙基纤维素 26g 安赛蜜 1g 羧甲基淀粉钠18g 硬酯酸镁0.3g 制成1000片 将处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过80目筛，乳糖、安赛蜜、羧甲基淀粉钠过120目筛。将厄多司坦和低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过90目筛，加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，转速为35转/min，混合10min，加入无水乙醇20ml后进行湿混，转速为25转/min，混合5min，然后湿混切割4min，制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在68℃烘干25～30分钟，停机，清滤袋，放料，干颗粒整粒。整粒后的颗粒用真空吸料法加入三维混合机，加入微晶纤维素混合，混合机转速为40转/min，混合19min，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁继续混合，转速为30转/min，混合10min，混合均匀的药粉进行压片，压片硬度为4N，压好的基片检验合格后包装即得。
实施例11 厄多司坦130g 乳糖35g 微晶纤维素 30g 低取代羟丙基纤维素 20g 安赛蜜 1g 羧甲基淀粉钠10g 硬酯酸镁0.1g 制成1000片 将处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过100目筛，乳糖、安赛蜜、羧甲基淀粉钠过140目筛。将厄多司坦和低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过90目筛，加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，转速为45转/min，混合7min，加入无水乙醇25ml后进行湿混，转速为25转/min，混合5min，然后湿混切割4min，制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在62℃烘干25～30分钟，停机，清滤袋，放料，干颗粒整粒。整粒后的颗粒用真空吸料法加入三维混合机，加入微晶纤维素混合，混合机转速为35转/min，混合16min，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁继续混合，转速为25转/min，混合9min，混合均匀的药粉进行压片，压片硬度为3N，压好的基片检验合格后包装即得。
实施例12 厄多司坦170g 乳糖65g 微晶纤维素 70g 低取代羟丙基纤维素 40g 安赛蜜 5g 羧甲基淀粉钠30g 硬酯酸镁0.5g 制成1000片 将处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过70目筛，乳糖、安赛蜜、羧甲基淀粉钠过120目筛。将厄多司坦和低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过110目筛，加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，转速为45转/min，混合12min，加入无水乙醇25ml后进行湿混，转速为25转/min，混合4min，然后湿混切割5min，制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在64℃烘干20～25分钟，停机，清滤袋，放料，干颗粒整粒。整粒后的颗粒用真空吸料法加入三维混合机，加入微晶纤维素混合，混合机转速为35转/min，混合17min，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁继续混合，转速为25转/min，混合11min，混合均匀的药粉进行压片，压片硬度为4N，压好的基片检验合格后包装即得。
实施例13 厄多司坦135g 乳糖65g 微晶纤维素 33g 低取代羟丙基纤维素 37g 安赛蜜 4g 羧甲基淀粉钠28g 硬酯酸镁0.4g 制成1000片 将处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过70目筛，乳糖、安赛蜜、羧甲基淀粉钠过140目筛。将厄多司坦和低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过100目筛，加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，转速为55转/min，混合13min，加入无水乙醇25ml后进行湿混，转速为25转/min，混合4min，然后湿混切割5min，制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在69℃烘干15～25分钟，停机，清滤袋，放料，干颗粒整粒。整粒后的颗粒用真空吸料法加入三维混合机，加入微晶纤维素混合，混合机转速为30转/min，混合15min，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁继续混合，转速为35转/min，混合11min，混合均匀的药粉进行压片，压片硬度为5N，压好的基片检验合格后包装即得。
实施例14 厄多司坦168g 乳糖38g 微晶纤维素 68g 低取代羟丙基纤维素 22g 安赛蜜 1g 羧甲基淀粉钠12g 硬酯酸镁0.2g 制成1000片 将处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过90目筛，乳糖、安赛蜜、羧甲基淀粉钠过100目筛。将厄多司坦和低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过110目筛，加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，转速为55转/min，混合8min，加入无水乙醇25ml后进行湿混，转速为30转/min，混合4min，然后湿混切割5min，制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在70℃烘干20～30分钟，停机，清滤袋，放料，干颗粒整粒。整粒后的颗粒用真空吸料法加入三维混合机，加入微晶纤维素混合，混合机转速为40转/min，混合13min，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁继续混合，转速为30转/min，混合8min，混合均匀的药粉进行压片，压片硬度为3N，压好的基片检验合格后包装即得。
实施例15 厄多司坦 138g 乳糖 36g 微晶纤维素32g 低取代羟丙基纤维素38g 安赛蜜2g 羧甲基淀粉钠 28g 硬酯酸镁 0.1g 制成1000片 将处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过70目筛，乳糖、安赛蜜、羧甲基淀粉钠过100目筛。将厄多司坦和低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过110目筛，加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，转速为35转/min，混合8min，加入无水乙醇23ml后进行湿混，转速为35转/min，混合2min，然后湿混切割2min，制得的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在65℃烘干20～25分钟，停机，清滤袋，放料，干颗粒整粒。整粒后的颗粒用真空吸料法加入三维混合机，加入微晶纤维素混合，混合机转速为35转/min，混合10min，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁继续混合，转速为35转/min，混合12min，混合均匀的药粉进行压片，压片硬度为2N，压好的基片检验合格后包装即得。
本发明还提供了如下试验例，以说明本发明所提供片剂及制备方法的优点 试验例1 本试验例考察了厄多司坦分散片的分散均匀性和溶出度。检测方法为按照《中国药典》2005版第二部附录XA分散均匀性检测法和附录XC溶出度测定法 表1、辅料种类的筛选 其中MCC为微晶纤维素、LS-HPS为低取代羟丙基纤维素、PVP为聚乙烯吡咯烷酮、CMS-Na为羧甲基淀粉钠、cCMC-Na为交联羧甲基纤维素钠。上表处方一为采用实施例1所述的处方制备，结果说明，采用本发明所述种类辅料效果优于其它辅料。
表2、辅料用量的筛选
其中处方一为按照实施例1处方制备的厄多司坦分散片，处方二为按照实施例8制备的厄多司坦分散片，处方三为按照实施例14处方制备。
上述两表的片剂制备采用了相同的制备方法，所述的制备方法是参照现有技术普通分散片的制备，具体为 原辅料粉碎过100目筛，取厄多司坦、乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素、安赛蜜加入高速混合制粒机中，密封高速干混10分钟。加入15～20ml乙醇湿混3分钟，湿混后，湿混切割2分钟，即得。将制作的湿颗粒转入沸腾干燥器中，温度控制在50～60℃烘干40分钟，停机，清滤袋，放料。将干颗粒加入整粒机，启动按钮，进行整粒。将干颗粒加入硬脂酸镁和羧甲基淀粉钠，加入三维混合机混合，压片即得。
试验例2 本试验例考察了制备方法对于分散片溶出的影响 本试验例采用实施例1的处方配比，对所述厄多司坦分散片的制备方法进行考察，当对某一因素进行考察时，其它因素均保持一致，并按照实施例所述进行。
其中方法1的制备为按照实施例1的方法进行； 方法2、3对于步骤(2)的粉碎方法进行考察，方法2采用的是将厄多司坦和低取代羟丙基纤维素分别粉碎后再混合；方法3采用的是将厄多司坦、低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠三者混合均匀后共同粉碎。
方法4、5考察了对步骤(2)干混的混合时间和混合速度，其中方法4的混合速度为70转/min，混合时间10min；方法5混合速度为45转/min，混合时间20min。
方法6为试验例1中所述的制备方法。
上表数据表明，采取本发明所述的制备方法，可以进一步提高产品的溶出效果，干混的混合速度和混合时间对于溶出有所影响，但超出本发明技术方案范围的产品溶出性能依然能够达到常规方法所制备的。
经试验，本发明其它实施例、以及权利要求中其它参数组合的产品溶出性能也符合上述试验例的趋势，本发明不再一一阐述。
权利要求
1.一种厄多司坦组合物，其特征在于，所述组合物由如下质量分组分组成厄多司坦130～170份、乳糖35～65份、微晶纤维素30～70份、低取代羟丙基纤维素20～40份、安赛蜜1～5份、羧甲基淀粉钠10～30份，硬脂酸镁0.1～0.5份；优选为厄多司坦140～160份、乳糖45～55份、微晶纤维素40～60份、低取代羟丙基纤维素25～35份、安赛蜜1～2份、羧甲基淀粉钠15～25份，硬脂酸镁0.2～0.4份；更优选为厄多司坦150份、乳糖50份、微晶纤维素50份、低取代羟丙基纤维素30份、安赛蜜1份、羧甲基淀粉钠20份，硬脂酸镁0.3份。
2.一种含有权利要求1所述厄多司坦组合物的分散片制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤
(1)备料微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠过筛，乳糖、安赛蜜粉碎后过筛；
(2)制粒将厄多司坦、低取代羟丙基纤维素混合均匀后用球磨机粉碎，过筛，然后加入羧甲基淀粉钠，使用高速混合制粒机干混，加入无水乙醇15～25ml，优选为20ml，湿混，然后再湿混切割，制得的湿颗粒进行干燥，干燥后得到的干颗粒进行整粒；
(3)压片将整粒后的颗粒和微晶纤维素使用三维混合机混合均匀，再加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁混合均匀，进行压片，检验合格后分装即得。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)乳糖、安赛蜜粉碎过100～140目筛，微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过70～90目筛，羧甲基淀粉钠过100～140目筛；优选为乳糖、安赛蜜粉碎过120目筛，微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过80目筛，羧甲基淀粉钠过120目筛。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述过筛为过90～110目筛，优选为过100目筛。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述干混为转速35～55转/min，干混5～15min，优选为转速45转/min，干混10min。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述湿混为转速25～35转/min，湿混2～5min，优选为转速30转/min，湿混3min。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述湿混切割时间为1～5min，优选为2min。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述干燥为60～70℃下干燥15～30min，优选为65℃下干燥20～25min。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)颗粒和微晶纤维素混合为转速30～40转/min，混合10～20min；加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁混合为转速25～35转/min，混合8～12min；优选颗粒和微晶纤维素混合为转速35转/min，混合15min；加入乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁混合为转速30转/min，混合10min。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述压片硬度为2～5N，优选为3N。
全文摘要
本发明提供一种厄多司坦组合物，所述组合物由如下质量分组分组成厄多司坦130～170份、乳糖35～65份、微晶纤维素30～70份、低取代羟丙基纤维素20～40份、安赛蜜1～5份、羧甲基淀粉钠10～30份，硬脂酸镁0.1～0.5份；本发明还提供了一种所述厄多司坦组合物的制备方法，包括备料，制粒将厄多司坦、低取代羟丙基纤维素混合均匀后粉碎，加入羧甲基淀粉钠，加无水乙醇，湿混切割，干燥整粒，压片颗粒和微晶纤维素混合均匀，加乳糖、安赛蜜和硬脂酸镁进行压片，分装即得。本发明提供的组合物分散均匀性好，药物溶出效率高。
文档编号A61J3/10GK101606931SQ200910305298
公开日2009年12月23日 申请日期2009年8月6日 优先权日2009年8月6日
发明者李明华, 雨 陈, 宋良伟 申请人:山东罗欣药业股份有限公司
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