含有硅氧烷试剂、皮质甾类和维生素d或者其衍生物的用于治疗牛皮癣的组合物的制作方法
专利名称：含有硅氧烷试剂、皮质甾类和维生素d或者其衍生物的用于治疗牛皮癣的组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于用于局部药物应用的活性成分制剂领域。
更特别而言，本发明涉及包括硅氧烷试剂和作为活性成分的维生素D或者维生素D衍生物和皮质甾类的稳定无水药物组合物，涉及其制备工艺和其用于牛皮癣以及其它皮肤病局部治疗的应用。
维生素D及其衍生物通常在皮肤病学中用于牛皮癣的治疗，这是因为它们可以限制受感染表面上的皮肤细胞的过分产生并且它们具有用于治疗这类疾病的确证优点，所述疾病的特征特别是在于存在厚、鳞状和干燥斑痕。
熟知若干表现出有利治疗学活性的活性成分都对氧化敏感，并且尤其在水存在下会进行化学降解，对它们的活性造成相当大的损失。
但是，维生素D或者维生素D衍生物与皮质甾类在单个药物组合物中的联合并非不具有问题。这是因为维生素D或者一些维生素D衍生物在酸性环境下不稳定(它们在pH值大约为8下最稳定)和某些皮质甾类在碱性环境下不稳定(它们在pH值大约为4～6下最稳定)。
因此，适于将这些活性成分配制成无水组合物。
当前市售的、允许配制水敏感性活性成分成为制剂、同时确保它们有效化学稳定性的无水组合物通常为软膏组合物。这些软膏型组合物主要包括凡士林油、矿物油和/或植物油。然而，发现一些含有凡士林油的组合物在应用之后表现粘性和油腻，并且还会闪光。遗留在皮肤上的油腻残余物使得受牛皮癣折磨的患者不能在治疗之后，在没有在衣服上遗留油腻标记的危险下重新穿上他的或者她的衣服，这不会鼓励患者遵循他的或者她的治疗方案。不遵循规定治疗是引起治疗失败的一个主要原因；论文“Patients with psoriasis and their compliancewith medication，Richards等人，J.Am.Acad.Dermatol.，Oct.1999，pp.581-583”表明差不多40％的患有慢性病(比如牛皮癣)的患者不能遵循它们的治疗方案。由此，用于药物组合物中的载体特性与患者是否坚持其治疗直接相关。
当前市售的软膏型组合物并不总是能够提供用于溶解形式的活性成分配制中。
EP 0 255 369和US 6 103 250描述了主要基于硅氧烷衍生物的制剂，其中将水敏感性活性物质配制成了分散形式。然而，上述分散形式对于最优化皮肤渗透和/或活性物质释放通常是不利的。
本发明的一个目的就是提供消除上述缺点的用于局部应用的无水药物组合物。
本发明的另一目的是提供其中活性成分为溶解形式并且显示出延长稳定性的用于局部应用的无水药物组合物。
据此，本发明提供用于治疗牛皮癣的无水药物组合物，其特征在于其中含有包括至少一种有机聚硅氧烷弹性体的硅氧烷试剂和，作为活性成分的选自维生素D或者维生素D衍生物的化合物A和选自皮质甾类的化合物B，其中所述化合物A和B在所述组合物中各自处于溶解形式。
术语“溶解形式”意指在液体中为分子状态的分散体，在肉眼或者甚至在交叉极化光学显微镜下都观察不到活性剂的结晶。
更特别而言，本发明组合物意在用于局部应用。
因为活性成分处于溶解形式，因此使得本发明组合物中的每一种上述活性成分具有有效的释放性能/皮肤渗透性能，以及更有利的动力学性能。术语“有效释放/渗透能力”是指本发明组合物以及从而导致活性成分的有效分布，包括透过皮肤角质层以及透过比如表皮和真皮的皮下层。
特别是，根据本发明的药物组合物使得稳定化合物A的最佳pH值和稳定化合物B的最佳pH值的差至少为1。
基于本发明目的，术语“无水组合物”意指基本上不含水的组合物，即相对于所述组合物的总重量，含水量小于或等于按重量计5％，并且特别是小于或等于按重量计3％，并且尤其是含水量为零。
形成本发明组合物部分的活性成分，即维生素D或者维生素D衍生物和皮质甾类对皮肤学疾病或者皮肤瘙痒(比如，例如为牛皮癣)具有治疗学活性。
维生素D是指多种维生素D形式，比如，例如为维生素D1、D2、D3或者维生素D4。
维生素D衍生物是指表现出类似于维生素D生物学特性的化合物，特别是维生素D响应元素转活性性能(VDREs)，比如，对于维生素D或者其衍生物受体的激动剂或者拮抗剂活性。这些化合物通常并不是天然的维生素D代谢产物。所述化合物特别是包括侧链变型的维生素D骨架和/或类似地包括在骨架自身中的变型的合成化合物。
由此，根据本发明可用的维生素D衍生物包含结构类似物例如双芳香化物(biaromatics)。
可以提及的维生素D衍生物的实例特别是钙泊三醇、骨化三醇或者1，25-二羟维生维D3、度骨化醇、secalcitol、马沙骨化醇、seocalcitol、他卡西醇、帕立骨化醇、氟骨三醇、1a，24S-二羟基维生素D2、1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-[((3-(2-羟基-2-丙基)苯基)甲氧基)甲基]-9，10-secopregna-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯及其混合物。
根据本发明一种优选的实施方案，所述维生素D衍生物是骨化三醇。
可以根据本发明应用的维生素D衍生物可以举出描述于WO02/34235、WO 00/64450、EP1124779、EP1235824、EP1235777、WO02/94754、WO 03/050067和WO 00/26167中的那些衍生物。描述于WO 00/26167中的化合物涉及维生素D的结构类似物，其对增殖和细胞分化表现出选择性活性，同时没有表现出任何高血钙性质。
有利地，相对于组合物的总重量，在本发明组合物中的溶解形式的维生素D或者维生素D衍生物的量为按重量计0.00001～5％，优选按重量计0.0001～3％，并且特别是按重量计0.0003～1％。
基于本发明目的，皮质甾类是指选自组I、II、III或者IV(强和弱)的局部类固醇。
根据本发明的一种有利的实施方案，所述皮质甾类选自倍他米松、氯倍他索、去氢氯氟美松、去羟米松、二氟可龙、二氟拉松、氟轻松醋酸酯、二氟美松、肤轻松、氟替卡松、氟泼尼定、哈西缩松、氢化可的松、莫米松、氟羟脱氢皮醇和它们药学上可接受的酯与丙酮化物及其混合物。
可以提及的酯或者丙酮化物的实例选自17-戊酸酯、17-丙酸酯、17，21-二丙酸酯、丙酮化物、丙酮化物-21-N-苯甲酰基-2-甲基-β-丙氨酸酯、丙酮化物-21-(3，3-二甲基丁酸酯)和17-丁酸酯。
根据本发明的一种优选实施方案，所述皮质甾类是17-丙酸氯倍他索。
有利地，相对于组合物的总重量，在本发明组合物中为溶解形式的皮质甾类的量为按重量计0.00005～3％，优选按重量计0.0001～1％，并且特别是按重量计0.001～0.1％。
根据本发明一种有利的实施方案，所述活性成分溶解在相同溶剂中或者两种或更多种溶剂中。
本发明溶剂选自药学上可接受的化合物，即其应用特别适用于应用至皮肤、粘膜和/或角蛋白纤维的化合物。在环境温度和大气压下，所述溶剂通常为流体，并且特别是液体。
根据本发明可以提及的溶剂特别是以下溶剂-具有1～6个碳原子的直链或者支链脂族醇，比如乙醇、异丙醇、丁醇及其混合物；优选所述溶剂为乙醇；-油类，比如辛酸和癸酸甘油三酸酯(Miglyol 812)、鲸蜡硬脂醇异壬酸酯(Cetiol SN)、植物油(比如甜杏仁油、芝麻油、麦胚油、橄榄油及其混合物)；及其混合物。
作为本发明组合物中的适宜溶剂，还可以提及的溶剂包括-通式R3(OCH2C(R1)H)xOR2化合物，其中x为2～60的整数，在x个单元中R1独立地为H或者CH3，R2为直链或者支链C1-20烷基或者苯甲酰基，和R3为H或者苯基羰氧基，-C4-8二羧酸二(直链或者支链C4-10烷基)酯，和-直链或者支链C12-18烷基苯甲酸酯。
应当理解，溶剂的选择特别依赖于要进行溶解的活性成分。根据本发明的一种优选的实施方案，当所述活性成分为骨化三醇和17-丙酸氯倍他索时，所述溶剂更特别是绝对乙醇。
所述溶剂通常以一方面足以对要进行配制的活性成分提供所需溶解性的量和另一方面与保持这些活性成分延长化学稳定性的需要相适应的量存在于本发明组合物中。换言之，所述溶剂在化学性质上必须对活性成分呈惰性。
有利地，相对于组合物的总重量，在本发明组合物中溶剂的量为按重量计1～50％，优选按重量计2～40％，并且特别是按重量计5～20％。
所述溶剂同样会给予活性成分的皮肤渗透速率有益的影响。
此外，溶剂还可以用于促进硅氧烷试剂与一种或者多种存在于组合物中的其他组分的相容性。
根据本发明，可以将一种或者多种共溶剂加入到组合物中。以下非完全目录描述了可以潜在地根据本发明应用的共溶剂的实例
优选这些共溶剂可以与乙醇组合使用。
根据本发明，所述硅氧烷试剂包括至少一种有机聚硅氧烷弹性体。
有机聚硅氧烷弹性体是指任何显示出粘弹性质的化学交联硅氧烷聚合物。
粘弹性质是指承受机械负载时弹性体变形至某点和除去所述负载后恢复原形的能力。
根据本发明的一种具体实施方案，有机聚硅氧烷弹性体被配制在含有至少一种挥发性硅油的载体中。
挥发性硅油是指任何在环境温度和大气压下，接触皮肤、粘膜或者角蛋白纤维后在低于1小时内能够蒸发的硅油。
可以提及的挥发性硅油的实例例如为，具有特别是2～10个硅原子和任选含有1～22个碳原子的烷基或者烷氧基的直链或者环状聚硅氧烷油类。这些硅油表现的粘度小于或者等于6厘沲(6×10-6m2/s)。
所述挥发性硅油特别是包括低分子量环甲基硅酮和二甲聚硅氧烷或者其混合物。特别是，所述挥发性硅油选自环大小为4～12的环状甲基有机聚硅氧烷，比如八甲基环四硅氧烷和十甲基环五硅氧烷。作为可用于本发明的可以提及的挥发性硅油，还可以提及的为十二甲基化环六硅氧烷、七甲基己基三硅氧烷、七甲基辛基三硅氧烷、六甲基二硅氧烷、八甲基三硅氧烷、十甲基四硅氧烷、十二甲基五硅氧烷及其混合物。
作为可以用于本发明组合物的有机聚硅氧烷弹性体，可以提及的有机聚硅氧烷弹性体包括尤其是描述于专利US 4 980 167和US 4 742142中的那些弹性体。所述化合物特别可以是源于加成反应的化合物，即，通过具有不饱和基团(比如乙烯基或者烯丙基)的特别连接至少一个末端Si原子的有机聚硅氧烷与另一种能够参与加成反应的硅氧烷化合物(比如有机氢化聚硅氧烷)加成得到的氢化硅烷化产品或者聚合产品。
可以提及的硅氧烷弹性体特别是，比如在催化剂和低分子量环状或者直链聚硅氧烷(C)存在下，通过如下定义的含有≡Si-H基团的聚硅氧烷(A)和α，ω-二烯(B)发生交联反应制备得到的那些硅氧烷弹性体。
含有≡Si-H单元的聚硅氧烷(A)可以表示为式R143SiO(R152SiO)a(R16HSiO)bSiR143化合物，在此表示为类型A1，和式HR142SiO(R152SiO)cSiR142H或者式HR142SiO(R152SiO)a(R16HSiO)bSiR142H化合物，在此表示为类型A2。在上述这些式中，R14、R15和R16为含1～6个碳原子的烷基，a为0～250的整数，b为1～250的整数，和c为0～250的整数。化合物A2∶A1的摩尔比例为0～20，特别是0～5。
所述α，ω-二烯(B)为式CH2＝CH(CH2)dCH＝CH2化合物，其中d为1～20的整数。适当的α，ω-二烯的代表性实例为1，4-戊二烯、1，5-己二烯、1，6-庚二烯、1，7-辛二烯、1，8-壬二烯、1，9-癸二烯、1，11-十二碳二烯、1，13-十四碳二烯和1，19-二十碳二烯。
措词“低分子量聚硅氧烷(C)”包括-直链、环状或者支链挥发性低分子量甲基硅氧烷，-直链或者环状、挥发性或者非挥发性低分子量烷基硅氧烷和芳基硅氧烷，和-直链或者环状低分子量官能硅氧烷。
有利地，油(C)选自直链或者环状的挥发性低分子量甲基硅氧烷。
作为直链挥发性甲基硅氧烷，可以提及的是六甲基二硅氧烷、八甲基三硅氧烷、十甲基四硅氧烷、十二甲基五硅氧烷、十四甲基六硅氧烷和十六甲基七硅氧烷。
作为环状挥发性甲基硅氧烷，可以提及的是六甲基化环三硅氧烷、八甲基化环四硅氧烷、十甲基化环五硅氧烷和十二甲基化环六硅氧烷。
作为支链挥发性甲基硅氧烷，特别可以提及的是七甲基-3-[(三甲基-甲硅烷基)氧基]三硅氧烷、六甲基-3，3-二[(三甲基-甲硅烷基)氧基]三硅氧烷和五甲基[(三甲基-甲硅烷基)氧基]环三硅氧烷。
同样地，在本发明中适宜的化合物(C)为以下通式的非挥发性、低分子量聚硅氧烷 其中-e为使得根据上式的聚合物表现出大约为100～1000厘沲(mm2/sec)的粘度的数值，并且特别是选自80～375，-R17和R18为具有1～20个碳原子的烷基或者比如苯基的芳基。
在这些聚硅氧烷中，特别可以提及的是聚二甲硅氧烷、聚二乙基硅氧烷、聚甲基乙基硅氧烷、聚甲基苯基硅氧烷和聚二苯基硅氧烷。
官能化的低分子量聚硅氧烷可以表示为带有丙烯酰胺、丙烯酸酯、酰胺、氨基、甲醇、羧基、氯代烷基、环氧、二醇、酮缩醇、巯基、甲酯、全氟代和硅烷醇官能的流体硅氧烷。
由此获得的弹性体实例特别描述于专利US 5,654,362中。
优选用于本发明组合物的硅氧烷弹性体特别是得自于DowCorning的ST Elastomer 10，该弹性体为配制在十甲基化环五硅油中、为浓稠、半透明凝胶形式的硅氧烷弹性体。
这种类型的弹性体通过类似于如上所述的交联反应进行合成；即在催化剂和直链或者环状低分子量聚硅氧烷(C)存在下，通过使如上所定义的含有≡Si-H基团的聚硅氧烷(A)和α，ω-二烯(B)发生交联反应，将含有-CH＝CH2乙烯基的乙烯基硅氧烷(或者乙烯基硅烷)(A′)加入其中进行制备。
进行上述步骤的理由为，已经证实，加入这些乙烯基硅氧烷(或者乙烯基硅烷)阻断了未发生反应的剩余SiH官能团上(“淬灭剂”)。可以用于制备根据本发明优选的硅氧烷试剂的化合物(A’)为描述于US申请5,929,164中的类型。
上述乙烯基硅氧烷或者乙烯基硅烷化合物(A’)的实例包括乙烯基-叔丁基二甲基甲硅烷、乙烯基二乙基-甲基硅烷、乙烯基乙基二甲基甲硅烷、乙烯基三乙基-硅烷、乙烯基三甲基甲硅烷、二乙烯基二甲基甲硅烷、二乙烯基四甲基二甲硅烷、乙烯基五甲基二甲硅氧烷、1，3-二乙烯基四甲基二硅氧烷、结构为(CH3)3SiOSi(CH＝CH2)(CH3)OSi(CH3)3的乙烯基三硅氧烷、1，5-二乙烯基六甲基三硅氧烷和结构为(CH2＝CH)Me2SiO(Me2SiO)8SiMe2(CH＝CH2)的二乙烯基硅氧烷低聚物。
本发明优选的α，ω-二烯(B)是1，5-己二烯。
根据本发明的一种具体实施方案，根据本发明的硅氧烷试剂优选为不含有亲水基的聚硅氧烷弹性体。根据本发明的“亲水基”是指，例如聚氧化烯类型基团或者乙二醇类型基团。
上述定义的硅氧烷弹性体特别是可以在根据本发明组合物中实现增稠剂的功能。此外，它可以涉及稳定所述组合物。
同样适于作为根据本发明硅氧烷弹性体的是平均分子量至少为10000(例如10000～10000000)的硅氧烷聚合物。
硅氧烷聚合物的实例包括交联硅氧烷聚合物，例如二甲聚硅氧烷或者二甲聚硅氧烷衍生物的共聚物，比如硬脂(酰)基甲基-二甲基硅氧烷共聚物(得自于Grant Industries公司的Gransil SR-CYC)、Polysilicone-11(即，在环甲基硅酮存在下，通过端接乙烯基的硅氧烷与甲基氢化聚二甲基硅氧烷反应形成的交联硅氧烷弹性体)、交联的鲸脂基二甲聚硅氧烷/乙烯基二甲聚硅氧烷共聚物(即，与乙烯基二甲基聚硅氧烷交联的鲸脂基二甲聚硅氧烷共聚物)、交联的二甲聚硅氧烷/苯基乙烯基二甲聚硅氧烷共聚物(即，与苯基乙烯基二甲基聚硅氧烷交联的二甲聚硅氧烷共聚物)和交联的二甲聚硅氧烷/乙烯基二甲聚硅氧烷共聚物(即，与乙烯基二甲基聚硅氧烷交联的二甲聚硅氧烷共聚物)。
这种类型的硅氧烷凝胶可以市售得到，特别是可以得自于GrantIndustries。上述凝胶的实例包括，例如以商品名Gransil GCM5出售的环甲基硅酮和聚硅氧烷-11的混合物、例如以商品名Gransil PS-4出售的环四硅氧烷和聚硅氧烷-11的混合物、例如以商品名GransilPS-5出售的环五硅氧烷和聚硅氧烷-11的混合物、例如以商品名Gransil DMCM-5出售的环戊硅氧烷、二甲聚硅氧烷和聚硅氧烷-11的混合物、例如以商品名Gransil DMCM-4出售的环四硅氧烷、二甲聚硅氧烷和聚硅氧烷-11的混合物、例如以商品名Gransil IDS出售的聚硅氧烷-11和异十二烷的混合物以及例如以商品名Gransil SPH出售的环甲基硅酮、聚硅氧烷-11和植物鞘氨醇的混合物。可以得自于GeneralElectric公司的凝胶的实例特别是包括称为环五硅氧烷和二甲聚硅氧烷/乙烯基二甲聚硅氧烷交联聚合物SFE839的交联混合物。
其它还可以市场购买到的硅氧烷凝胶特别是得自于Shin-Etsu的以下标号KSG-15、KSG-16和KSG-17以及KSG-21。
有利地，相对于组合物的总重量，硅氧烷试剂在本发明组合物中的量为按重量计20～95％，优选按重量计20～90％。
硅氧烷试剂在本发明组合物中量可以显著变化，这特别取决于期望组合物的粘度。
有利地，相对于组合物的总重量，有机聚硅氧烷弹性体在本发明组合物中的量为按重量计5～80％，优选按重量计10～40％。
如上所述，优选的硅氧烷试剂为Dow Corning的“ST Elastomer10”，它是一种由在十甲基化环五硅油(大约85％)中以12％的浓度存在的有机聚硅氧烷弹性体组成的商品。
根据本发明的组合物可以进一步含有多种其它组分。这些辅助组分的选择，如同它们相应量的选择，进行选择使得它们不会损害组合物的预期性能。换言之，这些化合物不能不利地影响活性成分的化学稳定性或者它们的溶解性。
根据本发明的一种有利的实施方案，所述组合物另外含有选自以下的抗氧化剂丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、DL-α-生育酚、过氧化物歧化酶、泛醇或者某些螯合剂(比如乙二胺四乙酸二钠)。
根据另一种有利的实施方案，所述组合物另外含有选自棕榈酸异丙酯、二辛酰基醚、二甲聚硅氧烷或者其混合物的油质添加剂。
在本发明的组合物中，在牛皮癣治疗的角度上，油质添加剂的加入可以避免松软并且可以形成薄、更坚实的残余物。
本发明组合物可以另外包括一种或者多种适用于局部应用的药物赋形剂。
可以提及的适用于局部应用的药物赋形剂，例如为-润湿剂；-增香剂；-稳定剂；-水份调节剂；-pH值调节剂；-渗透压调节剂；-乳化剂；-UV-A和UV-B滤光剂；-渗透促进剂；-和合成聚合物。
应当理解，本领域技术人员应会确保对意欲加入到这些组合物中的任何化合物进行选择，从而使得本质上属于本发明的有利性能不受预定加入的影响或者不受显著影响。
根据本发明的一种有利的实施方案，所述组合物为膏剂、凝胶、乳膏剂或者软膏的形式。
优选本发明组合物为膏剂的形式。基于本发明目的和根据U.S.Pharmacopeia(USP)，膏剂为设计用于皮肤或者粘膜外部应用的半固体制剂。膏剂或者软膏局部应用于多种应用中，例如作为阻绝膏、防腐乳膏剂、润肤乳膏剂等等。膏剂由于它们的润肤作用而得到应用；它们易于应用并且可以轻易透过皮肤。
有利地，根据本发明的组合物被证实，在应用之后，粘性、油腻和发光作用得到了免除，代之为提供了舒适的感觉。该新型膏剂增强透过皮肤的吸收、遗留非油腻粉状残余物并且易于应用，从而使得患者的治疗持续性得到了改进。此外，该组合物的一个有利方面是其中不存在防腐剂。
另外，本发明组合物表明，它们对于保持通常对氧化、水和含水环境敏感的活性成分的化学稳定性特别有效。用于组合物的术语“满意的化学稳定性”是在环境温度和40℃下，在至少三个月时间段-不存在任何宏观形态的显著变化，-活性成分含量为初始重量含量的至少80％，特别是至少90％，并且更特别是至少95％。
本发明同样涉及含有至少一种有机聚硅氧烷弹性体的硅氧烷试剂用于制备治疗牛皮癣的无水药物组合物的应用，所述组合物包括作为活性成分的维生素D或者维生素D衍生物和皮质甾类，所述活性成分分别处于溶解形式。
在上述应用中，所述药物组合物如上所定义。
根据本发明的一种有利的实施方案，所述组合物进行冷法制备，换言之，在20℃～25℃的环境温度下进行制备。所述组合物通过混合至少两个明显相得到制备一相至少包括硅氧烷试剂，和一相至少包括活性成分和所述活性成分的溶剂。
以下实施例用于阐述本发明；它们不以任何方式限制本发明。
实施例1活性成分的溶解性和稳定性试验在多种溶剂中对骨化三醇的稳定性进行测试，所述溶剂包括乙醇100和75％/25％乙醇100/环甲基硅酮混合物。
a)骨化三醇在乙醇中的稳定性在0.02％丁基化羟基甲苯(BHT)存在下，在100％的绝对乙醇中制备浓度为30ppm的骨化三醇溶液。
相对于基准的HPLC测定工艺结果示于下表1中。
在起始时间(T0)时，将骨化三醇的浓度设定为100％。
表1
b)骨化三醇在(乙醇/环五硅氧烷)混合物中的稳定性在0.02％ BHT存在下，在100％的绝对乙醇中制备浓度为30ppm的骨化三醇溶液。
相对于基准的HPLC测定工艺结果示于下表2中。
在起始时间(T0)时，将骨化三醇的浓度设定为100％。
表2
实施例2本发明组合物的制备如下所述的方法是制备含有维生素D衍生物和皮质甾类的硅氧烷膏剂的一般方法。所述方法在环境温度(20℃～25℃)下进行。
a)第一步骤含有硅氧烷试剂的相(相A)的制备将相A的各组分称出，加入到烧杯中Elastomer ST 10、硅油和油质添加剂。
对这些组分进行均质化，直至均相凝胶获得为止。
b)第二步骤含有活性成分的相(相B)的制备在适当的溶剂和抗氧化剂中，对含有维生素D衍生物的母液进行制备。对此溶液进行搅拌，直至活性成分得到溶解为止。
将皮质甾类称出和置入溶剂中。对此溶液进行搅拌，直至活性成分得到溶解为止。
在搅拌的同时，将上述两种活性成分相加入到相A中。对上述所得混合物进行均质化。
当用于两种活性成分的溶剂相同时，将皮质甾类加入到维生素D衍生物的母液中。
实施例3本发明药物组合物的实例(1)组合物
(2)物理稳定性在环境温度、4℃和40℃下放置15天、1个月、2个月和3个月之后，通过对组合物进行肉眼观察和显微观察，对组合物的物理稳定性进行衡量。
结论在环境温度下，肉眼观察可以确定组合物的物理整体性，和显微观察可以证实其中不存在溶解活性成分的重结晶。
在4℃下的显微观察证实溶解的活性成分的未发生重结晶。
在40℃下，肉眼观察证实了最终组合物的整体性。
对最终组合物进行流动点表征。使用VT550型Haake流变仪与SVDIN测量轴。在25℃和4s-1(γ)剪切速率下进行流变图，测量剪应力。流动点(τ0，表示为帕斯卡)是指克服van der Waals内聚力和产生流动所需要的作用力(最低剪应力)。所述流动点取在4s-1的剪切速率下所得到的值。
这些测定在T0时和1、2和3个月之后进行。
这些测量技术表明本发明组合物，在4℃和40℃下，可以稳定至少1个月。
在T0时的说明乳光的无色弹性膏剂
(3)组合物中活性剂的化学稳定性骨化三醇的稳定性通过外部校准，利用HPLC对活性剂进行测定。
17-丙酸氯倍他索的稳定性通过内部校准，利用HPLC对活性剂进行测定。
实施例4本发明药物组合物的实例
所述组合物的物理稳定性如上所述进行测量。其结论与先前所述相同。
实施例5本发明药物组合物的实例
所述组合物的物理稳定性如上所述进行测量。其结论与先前所述相同。
实施例6本发明药物组合物的实例
a)组合物的物理稳定性
(b)组合物中活性剂的化学稳定性骨化三醇的稳定性
17-丙酸氯倍他索的稳定性
实施例7本发明药物组合物的实例
a)组合物的物理稳定性
(b)组合物中活性剂的化学稳定性骨化三醇的稳定性
17-丙酸氯倍他索的稳定性
实施例8本发明药物组合物的实例
a)组合物的物理稳定性
(b)组合物中活性剂内化学稳定性骨化三醇的稳定性
17-丙酸氯倍他索的稳定性
实施例9包含在三种不同制剂(包括一种根据本发明的制剂)中的活性剂氯倍他索17-丙酸酯在人类皮肤上的体外释放/渗透研究其目的是对不同制剂中的配制活性剂，在应用16小时之后在人类皮肤上的体外经皮渗透进行定量。
测试制剂-含有0.05％(w/w)17-丙酸氯倍他索的Temovate润肤乳膏剂-含有0.05％(w/w)17-丙酸氯倍他索的Temovate乳膏剂-根据本发明以下配方A的组合物
所述Temovate乳膏剂由Glaxo Smith Kline公司销售。
实验条件通过由两部分组成的扩散池对经皮吸收进行测定，所述扩散池的两部分通过人类皮肤进行分隔。在非封闭条件下，对所述制剂进行施加，保持16小时。所述制剂以10mg制剂/cm2的比例(即，10微克17-丙酸氯倍他索)进行施加。在整个研究过程中，使真皮与不随时间更新的接收液体接触(静态)。使用3个来自3个不同给予体的皮肤样品进行试验。
在应用周期届满时，将表面剩余部分除去和对皮肤不同部分和接收液体中的17-丙酸氯倍他索分布进行定量。
使用本领域技术人员通常熟知的HPLC/MS/MS方法对17-丙酸氯倍他索的浓度进行定量。(LQ1ng·ml-1)。
所得结果以施加剂量的百分比(％)表示(平均+/-标准偏差)并且列于下表中。
该结果表明，用根据本发明的组合物时渗透的氯倍他索的量与Temovate乳膏剂的量相当。
权利要求
1.用于治疗牛皮癣的无水药物组合物，其特征在于其中含有包括至少一种有机聚硅氧烷弹性体的硅氧烷试剂、选自维生素D或者维生素D衍生物的化合物A和选自皮质甾类的化合物B，其中所述化合物A和B在所述组合物中分别为溶解形式。
2.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于，化合物A的最佳pH值稳定性与化合物B的最佳pH值稳定性的差至少为1。
3.根据权利要求1和2任一项的组合物，其特征在于，所述维生素D衍生物选自钙泊三醇、骨化三醇或者1，25-二羟维生维D3、度骨化醇、secalcitol、马沙骨化醇、seocalcitol、他卡西醇、帕立骨化醇、1-α-羟基维生素D2(氟骨三醇)、1a，24S-二羟基维生素D2、1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-[((3-(2-羟基-2-丙基)苯基)甲氧基)甲基]-9，10-secopregna-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯及其混合物。
4.根据权利要求3的组合物，其特征在于所述维生素D衍生物为骨化三醇。
5.根据权利要求1～4任一项的组合物，其特征在于，所述皮质甾类选自倍他米松、氯倍他索、去氢氯氟美松、去羟米松、二氟可龙、二氟拉松、氟轻松醋酸酯、二氟美松、肤轻松、氟替卡松、氟泼尼定、哈西缩松、氢化可的松、莫米松、氟羟脱氢皮醇和它们药学上可接受的酯与丙酮化物及其混合物。
6.根据权利要求5的组合物，其特征在于，所述酯或者丙酮化物选自17-戊酸酯、17-丙酸酯、17，21-二丙酸酯、丙酮化物、丙酮化物-21-N-苯甲酰基-2-甲基-对丙氨酸酯、丙酮化物-21-(3，3-二甲基丁酸酯)和17-丁酸酯。
7.根据权利要求5和6任一项的组合物，其特征在于，所述皮质甾类是17-丙酸氯倍他索。
8.根据权利要求1～7任一项的组合物，其特征在于所述化合物A和B溶解在相同溶剂中或者溶解在两种或更多种溶剂中。
9.根据权利要求1～8任一项的组合物，其特征在于其用于局部应用。
10.根据权利要求1～9任一项的组合物，其特征在于，相对于所述组合物的总重量，其中水含量小于或等于按重量计5％，特别是小于或等于按重量计3％，并且特别是等于零。
11.根据权利要求8的组合物，其特征在于所述溶剂选自-具有1～6个碳原子的脂族醇，比如乙醇、异丙醇、丁醇及其混合物；-油类，比如辛酸和癸酸甘油三酸酯、鲸蜡硬脂醇异壬酸酯、植物油，所述植物油比如甜杏仁油、芝麻油、麦胚油、橄榄油及其混合物；和其混合物。
12.根据权利要求11的组合物，其特征在于所述溶剂为乙醇。
13.根据权利要求1～12任一项的组合物，其特征在于所述有机聚硅氧烷弹性体配制在至少一种挥发性硅油中，所述硅油选自具有2～10个硅原子并且任选含有1～22个碳原子的烷基或者烷氧基的直链或者环状聚有机硅油。
14.根据权利要求1～13任一项的组合物，其特征在于，相对于组合物的总重量，所述硅氧烷试剂的量为按重量计20～90％，优选按重量计30～80％。
15.根据权利要求1～14任一项的组合物，其特征在于，相对于组合物的总重量，所述有机聚硅氧烷弹性体的量为按重量计20～90％，优选按重量计30～80％。
16.根据权利要求1～15任一项的组合物，其特征在于，相对于组合物的总重量，溶解形式的维生素D或者维生素D衍生物的量为按重量计0.00001～5％。
17.根据权利要求1～16任一项的组合物，其特征在于，溶解形式的维生素D或者维生素D衍生物的量为按重量计0.0001～3％。
18.根据权利要求1～17任一项的组合物，其特征在于，溶解形式的维生素D或者维生素D衍生物的量为按重量计0.0003～1％。
19.根据权利要求1～18任一项的组合物，其特征在于，相对于组合物的总重量，溶解形式的皮质甾类的量为按重量计0.00005～3％。
20.根据权利要求1～19任一项的组合物，其特征在于，溶解形式的皮质甾类的量为按重量计0.0001～1％。
21.根据权利要求1～20任一项的组合物，其特征在于，溶解形式的皮质甾类的量为按重量计0.001～0.1％。
22.根据权利要求8～21任一项的组合物，其特征在于，相对于组合物的总重量，所述溶剂的量为按重量计1～50％，优选按重量计2～40％，并且特别是按重量计5～20％。
23.根据权利要求1～22任一项的组合物，其特征在于，其另外含有选自以下的抗氧化剂丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、DL-α-生育酚、过氧化物歧化酶、泛醇或者某些螯合剂。
24.根据权利要求1～23任一项的组合物，其特征在于，其另外含有选自棕榈酸异丙酯、二辛(酰)基醚、二甲聚硅氧烷或者其混合物的油质添加剂。
25.根据权利要求1～24任一项的组合物，其特征在于，其中包括一种或者多种适用于局部应用的药物赋形剂。
26.根据权利要求1～25任一项的组合物，其特征在于，其为膏剂、凝胶、乳膏剂或者软膏形式。
27.含有至少一种有机聚硅氧烷弹性体的硅氧烷试剂用于制备治疗牛皮癣的无水药物组合物的用途，所述组合物包括作为活性成分的维生素D或者维生素D衍生物和皮质甾类，所述活性成分分别处于溶解形式。
28.根据权利要求27的用途，其中所述组合物如权利要求1～26任一项所定义。
全文摘要
本发明涉及稳定的无水药物组合物，其中含有包括至少一种有机聚硅氧烷弹性体的硅氧烷试剂和作为活性成分的维生素D或者维生素D衍生物和皮质甾类，涉及其制备方法和其用于牛皮癣以及其它皮肤病局部治疗的应用。
文档编号A61K47/08GK1968701SQ200580019989
公开日2007年5月23日 申请日期2005年6月15日 优先权日2004年6月17日
发明者L·扎努托, S·奥索尼, E·唐勒特, C·马拉尔德 申请人:盖尔德玛公司
技术领域：
本发明属于用于局部药物应用的活性成分制剂领域。
更特别而言，本发明涉及包括硅氧烷试剂和作为活性成分的维生素D或者维生素D衍生物和皮质甾类的稳定无水药物组合物，涉及其制备工艺和其用于牛皮癣以及其它皮肤病局部治疗的应用。
维生素D及其衍生物通常在皮肤病学中用于牛皮癣的治疗，这是因为它们可以限制受感染表面上的皮肤细胞的过分产生并且它们具有用于治疗这类疾病的确证优点，所述疾病的特征特别是在于存在厚、鳞状和干燥斑痕。
熟知若干表现出有利治疗学活性的活性成分都对氧化敏感，并且尤其在水存在下会进行化学降解，对它们的活性造成相当大的损失。
但是，维生素D或者维生素D衍生物与皮质甾类在单个药物组合物中的联合并非不具有问题。这是因为维生素D或者一些维生素D衍生物在酸性环境下不稳定(它们在pH值大约为8下最稳定)和某些皮质甾类在碱性环境下不稳定(它们在pH值大约为4～6下最稳定)。
因此，适于将这些活性成分配制成无水组合物。
当前市售的、允许配制水敏感性活性成分成为制剂、同时确保它们有效化学稳定性的无水组合物通常为软膏组合物。这些软膏型组合物主要包括凡士林油、矿物油和/或植物油。然而，发现一些含有凡士林油的组合物在应用之后表现粘性和油腻，并且还会闪光。遗留在皮肤上的油腻残余物使得受牛皮癣折磨的患者不能在治疗之后，在没有在衣服上遗留油腻标记的危险下重新穿上他的或者她的衣服，这不会鼓励患者遵循他的或者她的治疗方案。不遵循规定治疗是引起治疗失败的一个主要原因；论文“Patients with psoriasis and their compliancewith medication，Richards等人，J.Am.Acad.Dermatol.，Oct.1999，pp.581-583”表明差不多40％的患有慢性病(比如牛皮癣)的患者不能遵循它们的治疗方案。由此，用于药物组合物中的载体特性与患者是否坚持其治疗直接相关。
当前市售的软膏型组合物并不总是能够提供用于溶解形式的活性成分配制中。
EP 0 255 369和US 6 103 250描述了主要基于硅氧烷衍生物的制剂，其中将水敏感性活性物质配制成了分散形式。然而，上述分散形式对于最优化皮肤渗透和/或活性物质释放通常是不利的。
本发明的一个目的就是提供消除上述缺点的用于局部应用的无水药物组合物。
本发明的另一目的是提供其中活性成分为溶解形式并且显示出延长稳定性的用于局部应用的无水药物组合物。
据此，本发明提供用于治疗牛皮癣的无水药物组合物，其特征在于其中含有包括至少一种有机聚硅氧烷弹性体的硅氧烷试剂和，作为活性成分的选自维生素D或者维生素D衍生物的化合物A和选自皮质甾类的化合物B，其中所述化合物A和B在所述组合物中各自处于溶解形式。
术语“溶解形式”意指在液体中为分子状态的分散体，在肉眼或者甚至在交叉极化光学显微镜下都观察不到活性剂的结晶。
更特别而言，本发明组合物意在用于局部应用。
因为活性成分处于溶解形式，因此使得本发明组合物中的每一种上述活性成分具有有效的释放性能/皮肤渗透性能，以及更有利的动力学性能。术语“有效释放/渗透能力”是指本发明组合物以及从而导致活性成分的有效分布，包括透过皮肤角质层以及透过比如表皮和真皮的皮下层。
特别是，根据本发明的药物组合物使得稳定化合物A的最佳pH值和稳定化合物B的最佳pH值的差至少为1。
基于本发明目的，术语“无水组合物”意指基本上不含水的组合物，即相对于所述组合物的总重量，含水量小于或等于按重量计5％，并且特别是小于或等于按重量计3％，并且尤其是含水量为零。
形成本发明组合物部分的活性成分，即维生素D或者维生素D衍生物和皮质甾类对皮肤学疾病或者皮肤瘙痒(比如，例如为牛皮癣)具有治疗学活性。
维生素D是指多种维生素D形式，比如，例如为维生素D1、D2、D3或者维生素D4。
维生素D衍生物是指表现出类似于维生素D生物学特性的化合物，特别是维生素D响应元素转活性性能(VDREs)，比如，对于维生素D或者其衍生物受体的激动剂或者拮抗剂活性。这些化合物通常并不是天然的维生素D代谢产物。所述化合物特别是包括侧链变型的维生素D骨架和/或类似地包括在骨架自身中的变型的合成化合物。
由此，根据本发明可用的维生素D衍生物包含结构类似物例如双芳香化物(biaromatics)。
可以提及的维生素D衍生物的实例特别是钙泊三醇、骨化三醇或者1，25-二羟维生维D3、度骨化醇、secalcitol、马沙骨化醇、seocalcitol、他卡西醇、帕立骨化醇、氟骨三醇、1a，24S-二羟基维生素D2、1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-[((3-(2-羟基-2-丙基)苯基)甲氧基)甲基]-9，10-secopregna-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯及其混合物。
根据本发明一种优选的实施方案，所述维生素D衍生物是骨化三醇。
可以根据本发明应用的维生素D衍生物可以举出描述于WO02/34235、WO 00/64450、EP1124779、EP1235824、EP1235777、WO02/94754、WO 03/050067和WO 00/26167中的那些衍生物。描述于WO 00/26167中的化合物涉及维生素D的结构类似物，其对增殖和细胞分化表现出选择性活性，同时没有表现出任何高血钙性质。
有利地，相对于组合物的总重量，在本发明组合物中的溶解形式的维生素D或者维生素D衍生物的量为按重量计0.00001～5％，优选按重量计0.0001～3％，并且特别是按重量计0.0003～1％。
基于本发明目的，皮质甾类是指选自组I、II、III或者IV(强和弱)的局部类固醇。
根据本发明的一种有利的实施方案，所述皮质甾类选自倍他米松、氯倍他索、去氢氯氟美松、去羟米松、二氟可龙、二氟拉松、氟轻松醋酸酯、二氟美松、肤轻松、氟替卡松、氟泼尼定、哈西缩松、氢化可的松、莫米松、氟羟脱氢皮醇和它们药学上可接受的酯与丙酮化物及其混合物。
可以提及的酯或者丙酮化物的实例选自17-戊酸酯、17-丙酸酯、17，21-二丙酸酯、丙酮化物、丙酮化物-21-N-苯甲酰基-2-甲基-β-丙氨酸酯、丙酮化物-21-(3，3-二甲基丁酸酯)和17-丁酸酯。
根据本发明的一种优选实施方案，所述皮质甾类是17-丙酸氯倍他索。
有利地，相对于组合物的总重量，在本发明组合物中为溶解形式的皮质甾类的量为按重量计0.00005～3％，优选按重量计0.0001～1％，并且特别是按重量计0.001～0.1％。
根据本发明一种有利的实施方案，所述活性成分溶解在相同溶剂中或者两种或更多种溶剂中。
本发明溶剂选自药学上可接受的化合物，即其应用特别适用于应用至皮肤、粘膜和/或角蛋白纤维的化合物。在环境温度和大气压下，所述溶剂通常为流体，并且特别是液体。
根据本发明可以提及的溶剂特别是以下溶剂-具有1～6个碳原子的直链或者支链脂族醇，比如乙醇、异丙醇、丁醇及其混合物；优选所述溶剂为乙醇；-油类，比如辛酸和癸酸甘油三酸酯(Miglyol 812)、鲸蜡硬脂醇异壬酸酯(Cetiol SN)、植物油(比如甜杏仁油、芝麻油、麦胚油、橄榄油及其混合物)；及其混合物。
作为本发明组合物中的适宜溶剂，还可以提及的溶剂包括-通式R3(OCH2C(R1)H)xOR2化合物，其中x为2～60的整数，在x个单元中R1独立地为H或者CH3，R2为直链或者支链C1-20烷基或者苯甲酰基，和R3为H或者苯基羰氧基，-C4-8二羧酸二(直链或者支链C4-10烷基)酯，和-直链或者支链C12-18烷基苯甲酸酯。
应当理解，溶剂的选择特别依赖于要进行溶解的活性成分。根据本发明的一种优选的实施方案，当所述活性成分为骨化三醇和17-丙酸氯倍他索时，所述溶剂更特别是绝对乙醇。
所述溶剂通常以一方面足以对要进行配制的活性成分提供所需溶解性的量和另一方面与保持这些活性成分延长化学稳定性的需要相适应的量存在于本发明组合物中。换言之，所述溶剂在化学性质上必须对活性成分呈惰性。
有利地，相对于组合物的总重量，在本发明组合物中溶剂的量为按重量计1～50％，优选按重量计2～40％，并且特别是按重量计5～20％。
所述溶剂同样会给予活性成分的皮肤渗透速率有益的影响。
此外，溶剂还可以用于促进硅氧烷试剂与一种或者多种存在于组合物中的其他组分的相容性。
根据本发明，可以将一种或者多种共溶剂加入到组合物中。以下非完全目录描述了可以潜在地根据本发明应用的共溶剂的实例
优选这些共溶剂可以与乙醇组合使用。
根据本发明，所述硅氧烷试剂包括至少一种有机聚硅氧烷弹性体。
有机聚硅氧烷弹性体是指任何显示出粘弹性质的化学交联硅氧烷聚合物。
粘弹性质是指承受机械负载时弹性体变形至某点和除去所述负载后恢复原形的能力。
根据本发明的一种具体实施方案，有机聚硅氧烷弹性体被配制在含有至少一种挥发性硅油的载体中。
挥发性硅油是指任何在环境温度和大气压下，接触皮肤、粘膜或者角蛋白纤维后在低于1小时内能够蒸发的硅油。
可以提及的挥发性硅油的实例例如为，具有特别是2～10个硅原子和任选含有1～22个碳原子的烷基或者烷氧基的直链或者环状聚硅氧烷油类。这些硅油表现的粘度小于或者等于6厘沲(6×10-6m2/s)。
所述挥发性硅油特别是包括低分子量环甲基硅酮和二甲聚硅氧烷或者其混合物。特别是，所述挥发性硅油选自环大小为4～12的环状甲基有机聚硅氧烷，比如八甲基环四硅氧烷和十甲基环五硅氧烷。作为可用于本发明的可以提及的挥发性硅油，还可以提及的为十二甲基化环六硅氧烷、七甲基己基三硅氧烷、七甲基辛基三硅氧烷、六甲基二硅氧烷、八甲基三硅氧烷、十甲基四硅氧烷、十二甲基五硅氧烷及其混合物。
作为可以用于本发明组合物的有机聚硅氧烷弹性体，可以提及的有机聚硅氧烷弹性体包括尤其是描述于专利US 4 980 167和US 4 742142中的那些弹性体。所述化合物特别可以是源于加成反应的化合物，即，通过具有不饱和基团(比如乙烯基或者烯丙基)的特别连接至少一个末端Si原子的有机聚硅氧烷与另一种能够参与加成反应的硅氧烷化合物(比如有机氢化聚硅氧烷)加成得到的氢化硅烷化产品或者聚合产品。
可以提及的硅氧烷弹性体特别是，比如在催化剂和低分子量环状或者直链聚硅氧烷(C)存在下，通过如下定义的含有≡Si-H基团的聚硅氧烷(A)和α，ω-二烯(B)发生交联反应制备得到的那些硅氧烷弹性体。
含有≡Si-H单元的聚硅氧烷(A)可以表示为式R143SiO(R152SiO)a(R16HSiO)bSiR143化合物，在此表示为类型A1，和式HR142SiO(R152SiO)cSiR142H或者式HR142SiO(R152SiO)a(R16HSiO)bSiR142H化合物，在此表示为类型A2。在上述这些式中，R14、R15和R16为含1～6个碳原子的烷基，a为0～250的整数，b为1～250的整数，和c为0～250的整数。化合物A2∶A1的摩尔比例为0～20，特别是0～5。
所述α，ω-二烯(B)为式CH2＝CH(CH2)dCH＝CH2化合物，其中d为1～20的整数。适当的α，ω-二烯的代表性实例为1，4-戊二烯、1，5-己二烯、1，6-庚二烯、1，7-辛二烯、1，8-壬二烯、1，9-癸二烯、1，11-十二碳二烯、1，13-十四碳二烯和1，19-二十碳二烯。
措词“低分子量聚硅氧烷(C)”包括-直链、环状或者支链挥发性低分子量甲基硅氧烷，-直链或者环状、挥发性或者非挥发性低分子量烷基硅氧烷和芳基硅氧烷，和-直链或者环状低分子量官能硅氧烷。
有利地，油(C)选自直链或者环状的挥发性低分子量甲基硅氧烷。
作为直链挥发性甲基硅氧烷，可以提及的是六甲基二硅氧烷、八甲基三硅氧烷、十甲基四硅氧烷、十二甲基五硅氧烷、十四甲基六硅氧烷和十六甲基七硅氧烷。
作为环状挥发性甲基硅氧烷，可以提及的是六甲基化环三硅氧烷、八甲基化环四硅氧烷、十甲基化环五硅氧烷和十二甲基化环六硅氧烷。
作为支链挥发性甲基硅氧烷，特别可以提及的是七甲基-3-[(三甲基-甲硅烷基)氧基]三硅氧烷、六甲基-3，3-二[(三甲基-甲硅烷基)氧基]三硅氧烷和五甲基[(三甲基-甲硅烷基)氧基]环三硅氧烷。
同样地，在本发明中适宜的化合物(C)为以下通式的非挥发性、低分子量聚硅氧烷 其中-e为使得根据上式的聚合物表现出大约为100～1000厘沲(mm2/sec)的粘度的数值，并且特别是选自80～375，-R17和R18为具有1～20个碳原子的烷基或者比如苯基的芳基。
在这些聚硅氧烷中，特别可以提及的是聚二甲硅氧烷、聚二乙基硅氧烷、聚甲基乙基硅氧烷、聚甲基苯基硅氧烷和聚二苯基硅氧烷。
官能化的低分子量聚硅氧烷可以表示为带有丙烯酰胺、丙烯酸酯、酰胺、氨基、甲醇、羧基、氯代烷基、环氧、二醇、酮缩醇、巯基、甲酯、全氟代和硅烷醇官能的流体硅氧烷。
由此获得的弹性体实例特别描述于专利US 5,654,362中。
优选用于本发明组合物的硅氧烷弹性体特别是得自于DowCorning的ST Elastomer 10，该弹性体为配制在十甲基化环五硅油中、为浓稠、半透明凝胶形式的硅氧烷弹性体。
这种类型的弹性体通过类似于如上所述的交联反应进行合成；即在催化剂和直链或者环状低分子量聚硅氧烷(C)存在下，通过使如上所定义的含有≡Si-H基团的聚硅氧烷(A)和α，ω-二烯(B)发生交联反应，将含有-CH＝CH2乙烯基的乙烯基硅氧烷(或者乙烯基硅烷)(A′)加入其中进行制备。
进行上述步骤的理由为，已经证实，加入这些乙烯基硅氧烷(或者乙烯基硅烷)阻断了未发生反应的剩余SiH官能团上(“淬灭剂”)。可以用于制备根据本发明优选的硅氧烷试剂的化合物(A’)为描述于US申请5,929,164中的类型。
上述乙烯基硅氧烷或者乙烯基硅烷化合物(A’)的实例包括乙烯基-叔丁基二甲基甲硅烷、乙烯基二乙基-甲基硅烷、乙烯基乙基二甲基甲硅烷、乙烯基三乙基-硅烷、乙烯基三甲基甲硅烷、二乙烯基二甲基甲硅烷、二乙烯基四甲基二甲硅烷、乙烯基五甲基二甲硅氧烷、1，3-二乙烯基四甲基二硅氧烷、结构为(CH3)3SiOSi(CH＝CH2)(CH3)OSi(CH3)3的乙烯基三硅氧烷、1，5-二乙烯基六甲基三硅氧烷和结构为(CH2＝CH)Me2SiO(Me2SiO)8SiMe2(CH＝CH2)的二乙烯基硅氧烷低聚物。
本发明优选的α，ω-二烯(B)是1，5-己二烯。
根据本发明的一种具体实施方案，根据本发明的硅氧烷试剂优选为不含有亲水基的聚硅氧烷弹性体。根据本发明的“亲水基”是指，例如聚氧化烯类型基团或者乙二醇类型基团。
上述定义的硅氧烷弹性体特别是可以在根据本发明组合物中实现增稠剂的功能。此外，它可以涉及稳定所述组合物。
同样适于作为根据本发明硅氧烷弹性体的是平均分子量至少为10000(例如10000～10000000)的硅氧烷聚合物。
硅氧烷聚合物的实例包括交联硅氧烷聚合物，例如二甲聚硅氧烷或者二甲聚硅氧烷衍生物的共聚物，比如硬脂(酰)基甲基-二甲基硅氧烷共聚物(得自于Grant Industries公司的Gransil SR-CYC)、Polysilicone-11(即，在环甲基硅酮存在下，通过端接乙烯基的硅氧烷与甲基氢化聚二甲基硅氧烷反应形成的交联硅氧烷弹性体)、交联的鲸脂基二甲聚硅氧烷/乙烯基二甲聚硅氧烷共聚物(即，与乙烯基二甲基聚硅氧烷交联的鲸脂基二甲聚硅氧烷共聚物)、交联的二甲聚硅氧烷/苯基乙烯基二甲聚硅氧烷共聚物(即，与苯基乙烯基二甲基聚硅氧烷交联的二甲聚硅氧烷共聚物)和交联的二甲聚硅氧烷/乙烯基二甲聚硅氧烷共聚物(即，与乙烯基二甲基聚硅氧烷交联的二甲聚硅氧烷共聚物)。
这种类型的硅氧烷凝胶可以市售得到，特别是可以得自于GrantIndustries。上述凝胶的实例包括，例如以商品名Gransil GCM5出售的环甲基硅酮和聚硅氧烷-11的混合物、例如以商品名Gransil PS-4出售的环四硅氧烷和聚硅氧烷-11的混合物、例如以商品名GransilPS-5出售的环五硅氧烷和聚硅氧烷-11的混合物、例如以商品名Gransil DMCM-5出售的环戊硅氧烷、二甲聚硅氧烷和聚硅氧烷-11的混合物、例如以商品名Gransil DMCM-4出售的环四硅氧烷、二甲聚硅氧烷和聚硅氧烷-11的混合物、例如以商品名Gransil IDS出售的聚硅氧烷-11和异十二烷的混合物以及例如以商品名Gransil SPH出售的环甲基硅酮、聚硅氧烷-11和植物鞘氨醇的混合物。可以得自于GeneralElectric公司的凝胶的实例特别是包括称为环五硅氧烷和二甲聚硅氧烷/乙烯基二甲聚硅氧烷交联聚合物SFE839的交联混合物。
其它还可以市场购买到的硅氧烷凝胶特别是得自于Shin-Etsu的以下标号KSG-15、KSG-16和KSG-17以及KSG-21。
有利地，相对于组合物的总重量，硅氧烷试剂在本发明组合物中的量为按重量计20～95％，优选按重量计20～90％。
硅氧烷试剂在本发明组合物中量可以显著变化，这特别取决于期望组合物的粘度。
有利地，相对于组合物的总重量，有机聚硅氧烷弹性体在本发明组合物中的量为按重量计5～80％，优选按重量计10～40％。
如上所述，优选的硅氧烷试剂为Dow Corning的“ST Elastomer10”，它是一种由在十甲基化环五硅油(大约85％)中以12％的浓度存在的有机聚硅氧烷弹性体组成的商品。
根据本发明的组合物可以进一步含有多种其它组分。这些辅助组分的选择，如同它们相应量的选择，进行选择使得它们不会损害组合物的预期性能。换言之，这些化合物不能不利地影响活性成分的化学稳定性或者它们的溶解性。
根据本发明的一种有利的实施方案，所述组合物另外含有选自以下的抗氧化剂丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、DL-α-生育酚、过氧化物歧化酶、泛醇或者某些螯合剂(比如乙二胺四乙酸二钠)。
根据另一种有利的实施方案，所述组合物另外含有选自棕榈酸异丙酯、二辛酰基醚、二甲聚硅氧烷或者其混合物的油质添加剂。
在本发明的组合物中，在牛皮癣治疗的角度上，油质添加剂的加入可以避免松软并且可以形成薄、更坚实的残余物。
本发明组合物可以另外包括一种或者多种适用于局部应用的药物赋形剂。
可以提及的适用于局部应用的药物赋形剂，例如为-润湿剂；-增香剂；-稳定剂；-水份调节剂；-pH值调节剂；-渗透压调节剂；-乳化剂；-UV-A和UV-B滤光剂；-渗透促进剂；-和合成聚合物。
应当理解，本领域技术人员应会确保对意欲加入到这些组合物中的任何化合物进行选择，从而使得本质上属于本发明的有利性能不受预定加入的影响或者不受显著影响。
根据本发明的一种有利的实施方案，所述组合物为膏剂、凝胶、乳膏剂或者软膏的形式。
优选本发明组合物为膏剂的形式。基于本发明目的和根据U.S.Pharmacopeia(USP)，膏剂为设计用于皮肤或者粘膜外部应用的半固体制剂。膏剂或者软膏局部应用于多种应用中，例如作为阻绝膏、防腐乳膏剂、润肤乳膏剂等等。膏剂由于它们的润肤作用而得到应用；它们易于应用并且可以轻易透过皮肤。
有利地，根据本发明的组合物被证实，在应用之后，粘性、油腻和发光作用得到了免除，代之为提供了舒适的感觉。该新型膏剂增强透过皮肤的吸收、遗留非油腻粉状残余物并且易于应用，从而使得患者的治疗持续性得到了改进。此外，该组合物的一个有利方面是其中不存在防腐剂。
另外，本发明组合物表明，它们对于保持通常对氧化、水和含水环境敏感的活性成分的化学稳定性特别有效。用于组合物的术语“满意的化学稳定性”是在环境温度和40℃下，在至少三个月时间段-不存在任何宏观形态的显著变化，-活性成分含量为初始重量含量的至少80％，特别是至少90％，并且更特别是至少95％。
本发明同样涉及含有至少一种有机聚硅氧烷弹性体的硅氧烷试剂用于制备治疗牛皮癣的无水药物组合物的应用，所述组合物包括作为活性成分的维生素D或者维生素D衍生物和皮质甾类，所述活性成分分别处于溶解形式。
在上述应用中，所述药物组合物如上所定义。
根据本发明的一种有利的实施方案，所述组合物进行冷法制备，换言之，在20℃～25℃的环境温度下进行制备。所述组合物通过混合至少两个明显相得到制备一相至少包括硅氧烷试剂，和一相至少包括活性成分和所述活性成分的溶剂。
以下实施例用于阐述本发明；它们不以任何方式限制本发明。
实施例1活性成分的溶解性和稳定性试验在多种溶剂中对骨化三醇的稳定性进行测试，所述溶剂包括乙醇100和75％/25％乙醇100/环甲基硅酮混合物。
a)骨化三醇在乙醇中的稳定性在0.02％丁基化羟基甲苯(BHT)存在下，在100％的绝对乙醇中制备浓度为30ppm的骨化三醇溶液。
相对于基准的HPLC测定工艺结果示于下表1中。
在起始时间(T0)时，将骨化三醇的浓度设定为100％。
表1
b)骨化三醇在(乙醇/环五硅氧烷)混合物中的稳定性在0.02％ BHT存在下，在100％的绝对乙醇中制备浓度为30ppm的骨化三醇溶液。
相对于基准的HPLC测定工艺结果示于下表2中。
在起始时间(T0)时，将骨化三醇的浓度设定为100％。
表2
实施例2本发明组合物的制备如下所述的方法是制备含有维生素D衍生物和皮质甾类的硅氧烷膏剂的一般方法。所述方法在环境温度(20℃～25℃)下进行。
a)第一步骤含有硅氧烷试剂的相(相A)的制备将相A的各组分称出，加入到烧杯中Elastomer ST 10、硅油和油质添加剂。
对这些组分进行均质化，直至均相凝胶获得为止。
b)第二步骤含有活性成分的相(相B)的制备在适当的溶剂和抗氧化剂中，对含有维生素D衍生物的母液进行制备。对此溶液进行搅拌，直至活性成分得到溶解为止。
将皮质甾类称出和置入溶剂中。对此溶液进行搅拌，直至活性成分得到溶解为止。
在搅拌的同时，将上述两种活性成分相加入到相A中。对上述所得混合物进行均质化。
当用于两种活性成分的溶剂相同时，将皮质甾类加入到维生素D衍生物的母液中。
实施例3本发明药物组合物的实例(1)组合物
(2)物理稳定性在环境温度、4℃和40℃下放置15天、1个月、2个月和3个月之后，通过对组合物进行肉眼观察和显微观察，对组合物的物理稳定性进行衡量。
结论在环境温度下，肉眼观察可以确定组合物的物理整体性，和显微观察可以证实其中不存在溶解活性成分的重结晶。
在4℃下的显微观察证实溶解的活性成分的未发生重结晶。
在40℃下，肉眼观察证实了最终组合物的整体性。
对最终组合物进行流动点表征。使用VT550型Haake流变仪与SVDIN测量轴。在25℃和4s-1(γ)剪切速率下进行流变图，测量剪应力。流动点(τ0，表示为帕斯卡)是指克服van der Waals内聚力和产生流动所需要的作用力(最低剪应力)。所述流动点取在4s-1的剪切速率下所得到的值。
这些测定在T0时和1、2和3个月之后进行。
这些测量技术表明本发明组合物，在4℃和40℃下，可以稳定至少1个月。
在T0时的说明乳光的无色弹性膏剂
(3)组合物中活性剂的化学稳定性骨化三醇的稳定性通过外部校准，利用HPLC对活性剂进行测定。
17-丙酸氯倍他索的稳定性通过内部校准，利用HPLC对活性剂进行测定。
实施例4本发明药物组合物的实例
所述组合物的物理稳定性如上所述进行测量。其结论与先前所述相同。
实施例5本发明药物组合物的实例
所述组合物的物理稳定性如上所述进行测量。其结论与先前所述相同。
实施例6本发明药物组合物的实例
a)组合物的物理稳定性
(b)组合物中活性剂的化学稳定性骨化三醇的稳定性
17-丙酸氯倍他索的稳定性
实施例7本发明药物组合物的实例
a)组合物的物理稳定性
(b)组合物中活性剂的化学稳定性骨化三醇的稳定性
17-丙酸氯倍他索的稳定性
实施例8本发明药物组合物的实例
a)组合物的物理稳定性
(b)组合物中活性剂内化学稳定性骨化三醇的稳定性
17-丙酸氯倍他索的稳定性
实施例9包含在三种不同制剂(包括一种根据本发明的制剂)中的活性剂氯倍他索17-丙酸酯在人类皮肤上的体外释放/渗透研究其目的是对不同制剂中的配制活性剂，在应用16小时之后在人类皮肤上的体外经皮渗透进行定量。
测试制剂-含有0.05％(w/w)17-丙酸氯倍他索的Temovate润肤乳膏剂-含有0.05％(w/w)17-丙酸氯倍他索的Temovate乳膏剂-根据本发明以下配方A的组合物
所述Temovate乳膏剂由Glaxo Smith Kline公司销售。
实验条件通过由两部分组成的扩散池对经皮吸收进行测定，所述扩散池的两部分通过人类皮肤进行分隔。在非封闭条件下，对所述制剂进行施加，保持16小时。所述制剂以10mg制剂/cm2的比例(即，10微克17-丙酸氯倍他索)进行施加。在整个研究过程中，使真皮与不随时间更新的接收液体接触(静态)。使用3个来自3个不同给予体的皮肤样品进行试验。
在应用周期届满时，将表面剩余部分除去和对皮肤不同部分和接收液体中的17-丙酸氯倍他索分布进行定量。
使用本领域技术人员通常熟知的HPLC/MS/MS方法对17-丙酸氯倍他索的浓度进行定量。(LQ1ng·ml-1)。
所得结果以施加剂量的百分比(％)表示(平均+/-标准偏差)并且列于下表中。
该结果表明，用根据本发明的组合物时渗透的氯倍他索的量与Temovate乳膏剂的量相当。
权利要求
1.用于治疗牛皮癣的无水药物组合物，其特征在于其中含有包括至少一种有机聚硅氧烷弹性体的硅氧烷试剂、选自维生素D或者维生素D衍生物的化合物A和选自皮质甾类的化合物B，其中所述化合物A和B在所述组合物中分别为溶解形式。
2.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于，化合物A的最佳pH值稳定性与化合物B的最佳pH值稳定性的差至少为1。
3.根据权利要求1和2任一项的组合物，其特征在于，所述维生素D衍生物选自钙泊三醇、骨化三醇或者1，25-二羟维生维D3、度骨化醇、secalcitol、马沙骨化醇、seocalcitol、他卡西醇、帕立骨化醇、1-α-羟基维生素D2(氟骨三醇)、1a，24S-二羟基维生素D2、1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-[((3-(2-羟基-2-丙基)苯基)甲氧基)甲基]-9，10-secopregna-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯及其混合物。
4.根据权利要求3的组合物，其特征在于所述维生素D衍生物为骨化三醇。
5.根据权利要求1～4任一项的组合物，其特征在于，所述皮质甾类选自倍他米松、氯倍他索、去氢氯氟美松、去羟米松、二氟可龙、二氟拉松、氟轻松醋酸酯、二氟美松、肤轻松、氟替卡松、氟泼尼定、哈西缩松、氢化可的松、莫米松、氟羟脱氢皮醇和它们药学上可接受的酯与丙酮化物及其混合物。
6.根据权利要求5的组合物，其特征在于，所述酯或者丙酮化物选自17-戊酸酯、17-丙酸酯、17，21-二丙酸酯、丙酮化物、丙酮化物-21-N-苯甲酰基-2-甲基-对丙氨酸酯、丙酮化物-21-(3，3-二甲基丁酸酯)和17-丁酸酯。
7.根据权利要求5和6任一项的组合物，其特征在于，所述皮质甾类是17-丙酸氯倍他索。
8.根据权利要求1～7任一项的组合物，其特征在于所述化合物A和B溶解在相同溶剂中或者溶解在两种或更多种溶剂中。
9.根据权利要求1～8任一项的组合物，其特征在于其用于局部应用。
10.根据权利要求1～9任一项的组合物，其特征在于，相对于所述组合物的总重量，其中水含量小于或等于按重量计5％，特别是小于或等于按重量计3％，并且特别是等于零。
11.根据权利要求8的组合物，其特征在于所述溶剂选自-具有1～6个碳原子的脂族醇，比如乙醇、异丙醇、丁醇及其混合物；-油类，比如辛酸和癸酸甘油三酸酯、鲸蜡硬脂醇异壬酸酯、植物油，所述植物油比如甜杏仁油、芝麻油、麦胚油、橄榄油及其混合物；和其混合物。
12.根据权利要求11的组合物，其特征在于所述溶剂为乙醇。
13.根据权利要求1～12任一项的组合物，其特征在于所述有机聚硅氧烷弹性体配制在至少一种挥发性硅油中，所述硅油选自具有2～10个硅原子并且任选含有1～22个碳原子的烷基或者烷氧基的直链或者环状聚有机硅油。
14.根据权利要求1～13任一项的组合物，其特征在于，相对于组合物的总重量，所述硅氧烷试剂的量为按重量计20～90％，优选按重量计30～80％。
15.根据权利要求1～14任一项的组合物，其特征在于，相对于组合物的总重量，所述有机聚硅氧烷弹性体的量为按重量计20～90％，优选按重量计30～80％。
16.根据权利要求1～15任一项的组合物，其特征在于，相对于组合物的总重量，溶解形式的维生素D或者维生素D衍生物的量为按重量计0.00001～5％。
17.根据权利要求1～16任一项的组合物，其特征在于，溶解形式的维生素D或者维生素D衍生物的量为按重量计0.0001～3％。
18.根据权利要求1～17任一项的组合物，其特征在于，溶解形式的维生素D或者维生素D衍生物的量为按重量计0.0003～1％。
19.根据权利要求1～18任一项的组合物，其特征在于，相对于组合物的总重量，溶解形式的皮质甾类的量为按重量计0.00005～3％。
20.根据权利要求1～19任一项的组合物，其特征在于，溶解形式的皮质甾类的量为按重量计0.0001～1％。
21.根据权利要求1～20任一项的组合物，其特征在于，溶解形式的皮质甾类的量为按重量计0.001～0.1％。
22.根据权利要求8～21任一项的组合物，其特征在于，相对于组合物的总重量，所述溶剂的量为按重量计1～50％，优选按重量计2～40％，并且特别是按重量计5～20％。
23.根据权利要求1～22任一项的组合物，其特征在于，其另外含有选自以下的抗氧化剂丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、DL-α-生育酚、过氧化物歧化酶、泛醇或者某些螯合剂。
24.根据权利要求1～23任一项的组合物，其特征在于，其另外含有选自棕榈酸异丙酯、二辛(酰)基醚、二甲聚硅氧烷或者其混合物的油质添加剂。
25.根据权利要求1～24任一项的组合物，其特征在于，其中包括一种或者多种适用于局部应用的药物赋形剂。
26.根据权利要求1～25任一项的组合物，其特征在于，其为膏剂、凝胶、乳膏剂或者软膏形式。
27.含有至少一种有机聚硅氧烷弹性体的硅氧烷试剂用于制备治疗牛皮癣的无水药物组合物的用途，所述组合物包括作为活性成分的维生素D或者维生素D衍生物和皮质甾类，所述活性成分分别处于溶解形式。
28.根据权利要求27的用途，其中所述组合物如权利要求1～26任一项所定义。
全文摘要
本发明涉及稳定的无水药物组合物，其中含有包括至少一种有机聚硅氧烷弹性体的硅氧烷试剂和作为活性成分的维生素D或者维生素D衍生物和皮质甾类，涉及其制备方法和其用于牛皮癣以及其它皮肤病局部治疗的应用。
文档编号A61K47/08GK1968701SQ200580019989
公开日2007年5月23日 申请日期2005年6月15日 优先权日2004年6月17日
发明者L·扎努托, S·奥索尼, E·唐勒特, C·马拉尔德 申请人:盖尔德玛公司
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