含有骨化三醇和17－丙酸氯倍他索的反相乳液剂型组合物，及其在化妆品和皮肤病学中...的制作方法
专利名称：含有骨化三醇和17－丙酸氯倍他索的反相乳液剂型组合物，及其在化妆品和皮肤病学中 ...的制作方法
专利说明含有骨化三醇和17-丙酸氯倍他索的反相乳液剂型组合物，及 其在化妆品和皮肤病学中的用途 本发明涉及新的反相乳液剂型组合物，它含有两种溶解的活性组分，骨化三醇和17-丙酸氯倍他索，还涉及它在化妆品和皮肤病学中的用途和它的制备方法。
人类皮肤由两个代谢区构成，即深层代谢区(即真皮)和表面代谢区(即表皮)。
真皮给予表皮固体支撑。它还是表皮的滋养因素。它主要由成纤维细胞和细胞外基质构成，而细胞外基质本身主要是由骨胶原、弹性蛋白和所谓基础物质的物质组成的。其中还有白细胞、肥大细胞和组织巨噬细胞。它还含有血管和神经纤维。
表皮是与内部环境接触的。其作用在于保护身体不脱水和受到外部刺激，这种刺激是化学的、机械的、物理的或感染的。
人类天然表皮主要由三类细胞组成，它们是非常主要的角化细胞、黑素细胞和郎格罕氏细胞。这些细胞中的每一种细胞因其固有的功能而有助于通过皮肤在身体中起到必要的作用。
构成表皮的这些细胞被脂类区限定其范围。表皮脂类主要是在活表皮中合成的。它们主要是由磷脂、鞘类磷脂、胆固醇、游离脂肪酸、甘油三酯、胆固醇酯和链烷组成的。在细胞分化过程中，磷脂的作用在于制造活表皮层细胞膜的流体结构，该磷脂逐渐被主要部分由脂肪酸、胆固醇和鞘类磷脂组成的混合物取代，它们是表皮角质层的主要组分(角质层)。
皮肤内角膜细胞胶质(ciment inter-cornéocytaire)的脂类，特别地是神经酰胺，是由层状或叶状双层组成的，参于角质层粘着，以便特别保持阻挡层的完整性，其保护作用、防穿透和防刺激作用。
许多活性组分的难点在于在通常使用的化妆品或药物溶剂，尤其是水中溶解得非常少，对含水环境也很敏感。这种对水的敏感性可能导致活性组分的化学不稳定性和/或开始溶解的活性组分结晶。这种对水的敏感性因此制约了它们在采用外用或口服化妆品或药物组合物中的应用。
在水存在下，化学降解和/或活性组分结晶现象的后果就是降低效率，所用活性组分的剂量在其使用时的不确定性，这与期望目标背道而驰。此外，这种降解和/或活性组分结晶能改变组合物的总体稳定性以及它们的外观。
现在在皮肤病学中最常用的盖伦剂型是水包油乳液，其中活性组分优选地溶于亲脂相中。但是，这种溶液依然不太令人满意，因为它在物理上不稳定、油腻、感觉发粘而可能得到使用时不太令人愉快的产品。
另一种可能性是在含水的或稀二醇(hydroglycolique)的介质中的溶解度极限内，将活性组分溶于乳液的外亲水相中。但是，由于乳液的水活性依然非常高，这种溶液不能解决遇到的化学稳定性问题。
使用一种或多种二醇代替全部或部分的水相会得到在化妆上不太能接受的配方。事实上本技术领域的技术人员知道，在该外相中超过20％二醇时，该配方因其感觉发粘，并且物理稳定性也不能得到保证而在化妆上是不太能接受的。
考虑到已知在水中配制具有化学不稳定性和/或结晶问题的活性组分有一些困难，作为可供选择的生产反相乳液(反相乳液应该理解是这类乳液分散在亲脂相中的亲水相)的方法对于本技术领域的技术人员来说不是显而见的。此外，本申请人在专利申请WO03/011243和FR2850 575中描述了在其粘度有时显得不太稳定的硅酮中的二醇配方。事实上，该配方的流动阀值可能随时间和温度而降低，如大多数有连续含油相的乳液一样。因此，不鼓励本技术领域的技术人员使用这类组合物解决两种活性组分配方的现有问题。
考虑到必要高浓度不利于配方的良好物理稳定性，不利于可接受的化妆触摸感觉，使用例如丙二醇之类的亲水增溶剂对于本技术领域的技术人员不是必然的。
因为人，例如健康的人已出现皮肤不耐受的现象(Motoyoshi等人，《Cosmet and Toiletries》，99，83-89，1984)，使用例如丙二醇之类的增溶剂获得良好耐受性也应不是显而易见的。
但是，为了有利于类皮质激素的作用，从而导致良好的血管收缩，本发明组合物加入高比例的二醇是很重要的。
另外，在治疗皮肤病学的疾病中并不以常规方式并用多种活性组分。本技术领域的技术人员在并用两种活性组分时主要遇到的难题，是这些活性组分在同一配方中的化学不稳定问题和相互作用。
骨化三醇与类皮质激素并用的治疗因此不多。事实上，维生素D及其衍生物在含水介质中是不稳定的，并对酸性pH很敏感，而类皮质激素，更具体地丙酸氯倍他索，它们对碱性介质很敏感。在同一组合物中并用维生素D与皮质类固醇，并将它们稳定下来对本技术领域的技术人员来说因此不是显而易见的。
骨化三醇是为调节体内钙水平而使用的维生素D的类似物。在专利US 4 610 978中，特别描述了在治疗皮肤病时使用骨化三醇治疗牛皮癣。这份专利提出含有骨化三醇的组合物，它们还可以含有一定量的消炎剂，例如皮质类固醇；但是，没有描述或试验骨化三醇和皮质类固醇并用在效率方面的具体实施方式
。
本申请人在专利申请FR 2 848 454中已描述，骨化三醇与皮质类固醇并用能够在治疗某些皮肤病，例如牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎和脂溢性皮炎中获得协同作用，但是并未提出并用这两种活性组分的稳定药物组合物。
另外，在皮肤病学和药物组合物配方的领域中，引导本技术领域的技术人员研究一些组合物，它们不仅应该在物理和化学上是稳定的，而且还应该能释放活性组分，有利于其渗透通过这些皮肤层，从而提高其效率。
因此，需要一种能满足一个或多个下述方面的组合物在同一组合物中配制两种活性组分，使该配方在冷与热的条件下都具有良好的稳定性，特别保持球剂尺寸和无相分离，尤其粘度随着时间推移而有良好的稳定性，活性组分对氧化现象有良好的抗性、活性组分的良好化学稳定性和它们在皮肤上的良好利用率，以及有良好的皮肤耐受性。另外，以有利的制备方式制备这样一些有益组合物是有用的。
然而，本申请人令人惊奇地研制了油包二醇类配方，它能克服与在前面提到这些方面相关的不同问题，使该组合物具有良好的物理稳定性，而且还能使它含有的活性组分具有良好的化学稳定性和利用率。本发明组合物的优点是具有良好的皮肤耐受性，允许高的分散体积分数，高含量二醇，从而得到良好的血管收缩。
因此，本发明涉及组合物，它含有两种溶解的活性组分，维生素D衍生物(即骨化三醇)和类皮质激素(即17-丙酸氯倍他索(下文也称之丙酸氯倍他索))。本发明组合物的特征在于它是一种反相乳液，该反相乳液含有二醇或稀二醇分散亲水相、亲脂连续相和HLB为2-7的乳化剂。
术语“HLB”应该理解是亲水/亲脂比或“亲水/亲脂平衡(HLB)”，它相应于乳化剂的亲水基团大小和强度与亲脂基团大小和强度之间的平衡。
本发明还能使活性组分在皮肤各层中获得良好的释放/渗透，从而达到该活性组分在皮肤中的良好利用率，所述的活性组分是以溶解形式使用的。
溶解形式应该理解是一种在液体中呈分子态的分散体，用肉眼，甚至使用交叉偏光光学显微镜都看不到任何的活性组分结晶。
本发明因此在于制备反相乳液，该反相乳液含有二醇或稀二醇亲水相，它们是完全稳定的(球剂大小和粘度)，即使在高分散体积分数也如此，没有显示出活性组分的任何化学降解和/或结晶。
本发明还涉及反相乳液的制备方法，该反相乳液含有溶于乳液亲脂相中的活性组分，并具有良好的物理化学稳定性，活性组分没有任何结晶。
因此，本发明涉及组合物，它含有在生理学上可接受介质中的 -呈溶解形式的骨化三醇； -呈溶解形式的17-丙酸氯倍他索； -至少一种二醇； -HLB为2-7的乳化剂； -少量水； -亲脂相。
本发明的组合物优选地适合局部涂敷在皮肤、外皮和/或粘膜上。一般而言，它含有生理学上可接受的介质和足以达到所期望效果的一定量的活性化合物。
有利地，本发明的组合物含有以该组合物总重量计0.0001-0.1重量％，优选地0.001-0.05重量％17-丙酸氯倍他索。更特别地，本发明优选组合物含有以该组合物总重量计0.025-0.05重量％丙酸氯倍他索。
在本发明的一个优选方式中，17-丙酸氯倍他索溶于二醇或稀二醇相内。
有利地，本发明的组合物含有以该组合物总重量计0.00001-0.1重量％，优选地0.0001-0.001重量％，更优选地0.0002-0.0005重量％骨化三醇。更特别地，本发明的组合物含有以该组合物总重量计0.0003重量％骨化三醇。
在本发明的一个优选方式中，骨化三醇溶于例如醇或油之类的溶剂中，其浓度是以配方总重量计0-10重量％。
作为本发明骨化三醇溶剂可使用的醇，应该理解是乙醇或异丙醇类的直链或支链C1-C4醇。本发明优选的醇是乙醇。
作为本发明骨化三醇溶剂可使用的油，应该优选地理解是辛酸/癸酸甘油三酸酯类的油(Miglyol 812)。
本发明考虑的二醇可以定义为烷撑二醇或聚烷撑二醇。作为非限制性实例，可以列举烷撑二醇或聚烷撑二醇(C1-C6)，例如乙二醇、聚乙二醇(2-20个单体)、丙二醇、二丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇。它们可以是氧乙烯化(2-50 EO)或未氧乙烯化的。本发明优选的二醇是己二醇、丙二醇、二丙二醇和聚乙二醇400(PEG400)。
本发明可使用的二醇作为溶解度参数有利地应具有小于10的δp，它可理解是三个Hansen溶解度参数δd、δp和δh，对于一定的组分，它们表征分别相应于该组分分子间存在的分散相互作用、极性相互作用和氢键类相互作用的能量，更具体地，δp表征在偶极间的德拜相互作用力，是在一定组分化学式中氧原子数的函数(S.Paint Technology，30，195，1967，“三维溶解度参数-涂料成分亲和力的关键”)。
分散在本发明乳液中的亲水相体积分数是以乳液总体积计10-90％。它可能仅是二醇或稀二醇。二醇的体积比例(以分散相总体积计)是10-100％，例如30-100％，特别地60-100％。
为了化妆应用，优选地应使用30-50％二醇(以分散相总体积计的比例)。
根据本发明，二醇的重量比例是以该组合物总重量计20-90％，优选地30-60％。
作为构成本发明乳液连续亲脂(或脂肪)相使用的亲脂化合物，可以列举矿物油(石蜡油)、植物源油(鳄梨油、大豆油)、动物源油(羊毛脂)、合成油(全氢化角鲨烯)、含硅酮的油(环甲基硅酮、聚二甲基硅氧烷)和含氟油(全氟聚醚)。还可以使用如鲸蜡醇之类的脂肪醇、Guerbet醇，具体地以商品名Eutanol G为人们所知的辛基十二烷醇、蜡、树胶，尤其是硅橡胶。
该脂肪相还能由合成源的直链或支链一酯、二酯或三酯组成，特别是豆蔻酸或棕榈酸异丙酯，或辛酸/癸酸甘油三酸酯(Miglyol 812)。
优选地，可以使用用于构成这些连续亲脂相油的不可氧化化合物，它们优选地选自含硅酮类的化合物、酯类的化合物或无机类的化合物。
优选地，构成本发明的组合物亲脂相的化合物是矿物油，特别是石蜡油，以Miglyol 812商品名销售的辛酸/癸酸甘油三酸酯类的甘油三酸酯，以Cetiol SN商品名销售的这些酯，优选地异壬酸十六/十八烷(cétéaryle)酯和硅油，更特别地环甲基硅酮，它们可单独或混合使用。
有利地，亲脂相的重量比例是以该组合物总重量计5-60％，更特别地是10-25％。
还有可能表征本发明优选实施方式的是涉及在本发明组合物中亲水相的水活性(aw)。
因此，本发明还特别涉及如上述定义的组合物，其特征在于亲水相的水活性aw小于0.85。
含有水的介质的水活性aw是在相同温度下产物的水蒸汽压力“PH2O产物”与纯水的蒸汽压力“PH2O纯”的比。它还可以表达为水分子数“NH2O”与总分子数“NH2O+N溶解物质”的比，这个比考虑了溶解物质的分子数“N溶解物质”。
水活性可由下式得到
可以采用不同的方法测定水活性aw。最通常采用的方法是直接测量蒸汽压力的测压法。
一般而言，化妆或皮肤病学组合物的水活性是约0.95-0.99。水活性小于0.85表示明显降低。
有利地，本发明的组合物含有小比例的水，即以该组合物总重量计1-30％，优选地10-20％水。
为了制备本发明的反相乳液，乳化剂是必不可少的。乳化剂(或表面活性剂)是由亲水或极性部分和亲脂或非极性部分组成的天然或合成物质。由于它们具有双重极性，所以它们是两性分子。这些乳化剂用其HLB表征如果HLB高，则亲水部分占优势，如果HLB低，则亲脂部分占优势。
在这些乳化剂中，优选地包括聚合物乳化剂，它们可用高分子量和非直链结构表征，这样一种结构有可能使在水/油界面固定量比使用单体类乳化剂达到的多。
本发明有可能单独或混合使用的乳化剂是能够制备反相乳液，并其HLB小于7，优选地2-7的乳化剂。
一般而言，优选的乳化剂是有机聚硅氧烷类的含硅酮乳化剂，例如 -E1)聚烷基聚二甲基硅氧烷共聚醇(任选地交联的氧化烯化聚烷基甲基硅氧烷)，它含有 饱和或不饱和的直链或支链C6-C20烷基链 1-50EO(氧化乙烯)的聚氧化乙烯结构单元 和/或 1-50OP(氧化丙烯)的聚氧化丙烯结构单元 -E2)氧化烯化聚烷基二甲基甲基硅氧烷，它含有 饱和或不饱和的直链或支链C6-C20烷基链 1-50EO的聚氧化乙烯结构单元 和/或 1-50OP的聚氧化丙烯结构单元。
本发明组合物的有机聚硅氧烷特别含有一个或多个氧化烯基团，尤其是氧化乙烯(EO)基团，例如1-40氧化烯结构单元，优选地1-20，更好地10-20，更优选地12-20，甚至更好地12-18氧化烯结构单元，它们能够构成聚氧化烯链，特别是聚氧化乙烯链。这些基团可以是侧链或位于链末端。这些基团带有的硅原子数有利地是1-10个，更好地1-6。构成有一个或多个氧化烯基团的有机聚硅氧烷聚合物骨架的硅酮结构有利地是聚二甲基硅氧烷(PDMS)结构，其中任选地一部分甲基被C2-C30，优选地C8-C24，更好地C10-C20烷基或苯基取代，这些取代基可以在链的末端或侧链。
有利地，作为E1或E2类乳化剂因此应使用含硅酮的乳化剂，例如聚烷基二甲基硅氧烷共聚醇，像Abil EM-90，或Dow Corning公司以商品名3225C Formulation Aid销售的聚二甲基硅氧烷共聚醇和环甲基硅酮的混合物，Dow Corning公司以商品名Eulsifier 10销售的聚月桂基甲基硅氧烷共聚醇，或以含硅酮聚合物为基的混合物，例如DowCorning公司以商品名DC BY11-030销售的环戊硅氧烷&PEG/PPG-19/19聚二甲基硅酮、Goldschmidt以商品名Abil WE09销售的聚鲸蜡基二甲基硅氧烷共聚醇与聚甘油基-4异硬脂酸酯和月桂酸己酯、Goldschmidt销售的Abil EM97(聚二甲基硅氧烷共聚醇&环甲基硅酮)、Wacker销售的Wacker SPG128VP(环甲基硅酮和辛基二甲基硅酮甲氧基糖基)，或Silwax WD-IS(聚二甲基硅氧烷共聚醇异硬脂酸酯)。
E3)硅氧烷一烷基或多烷基酯，例如Lambent销售的Silwax S(聚二甲基硅氧烷醇硬脂酸酯)， E4)烷氧基化羧酸酯，例如多羟基化PEG烷基酯，例如Uniqema销售的Arlacel P 135(PEG-30二聚羟基硬脂酸酯)。
优选地使用HLB2-7的乳化剂，优选地HLB2-7的含硅酮的E/H乳化剂，优选地HLB2-7的含聚合硅酮的E/H乳化剂。
可以变化地实施本发明的反相乳液，并且使用这些乳化剂或具有乳化特性的缔合物以有利的方式使其反相乳液稳定，例如氧基烯化交联弹性体有机聚硅氧烷和至少部分中和的交联聚(2-丙烯酰胺基2-甲基丙烷磺酸)聚合物的缔合物。
本发明的优选乳化剂是Dow Corning公司以商品名DC BY11-030销售的环戊硅氧烷&PEG/PPG-19/19聚二甲基硅氧烷，和Dow Corning公司以商品名Emulsifer 10销售的聚月桂基甲基硅氧烷共聚醇。
以该组合物总重量计，本发明的组合物特别含有以重量百分数表示的0.5-15％，优选地1-8重量％乳化剂。
在本发明的优选方式中，该组合物还含有流变添加剂。令人惊奇地，根据本发明使用的这些添加剂能达到期望的稳定性，特别是随着时间推移以及在不同温度下的粘度稳定性。
因此，本技术领域的技术人员可添加任何已知的流变添加剂。但是，特别适合于本发明期望效果，在下文中称之“粘度稳定剂”的流变添加剂具体地是 -Rohm & Haas公司以商品名Aculyn 44销售的PEG-150癸醇/SMDI共聚物； -Sederma公司以商品名Lubrajel CG销售的聚甲基丙烯酸甘油酯& 丙二醇； -Penreco公司以商品名Versagel MD销售的在异十二烷中的乙烯/丙烯/丁烯/苯乙烯共聚物化合物； -Penreco公司以商品名Versagel MC 1600销售的异十六烷中的乙烯/丙烯/丁烯/苯乙烯共聚物化合物； -SACI公司以商品名Mirasil Wax B销售的聚二甲基硅氧烷醇山嵛酸酯； -Dow Corning公司以商品名Elastomer ST 10销售的硅酮弹性体和十甲基环戊硅氧烷。
本发明的组合物还优选地含有至少一种电解质。作为本发明可使用的电解质实例，可以列举硫酸镁(MgSO4)。
根据一个优选方式，本发明的组合物还含有抗氧化化合物，例如DLα-维生素E、丁基羟基茴香醚或丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、超氧化物歧化酶、泛醇或某些金属螯合剂。在本发明的组合物中优选使用的抗氧化剂是DLα-维生素E、丁基羟基茴香醚和丁基羟基甲苯。
此外，还可能将一种或多种HLB大于6的辅助乳化剂与上述主要乳化剂并用。(辅助乳化剂/乳化剂)比有利地小于1.5，优选地小于0.75。作为实例，可以列举聚氧化乙烯或非聚氧化乙烯山梨聚糖烷基酯或聚烷基酯(例如山梨聚糖单月桂酸酯20 EO或山梨聚糖一油酸20EO(Uniqema销售的Tween 80))；聚氧化乙烯烷基或聚烷基醚或酯(cétéareth-20(Cognis销售的Eumulgin B2)或硬脂醇聚醚(Brij 78)20EO)；乙氧基化和酯化烷基或聚烷基单或多葡萄糖甙(例如，PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯(Amerchol销售的Glucamate SSE-20))；聚甘油烷基或聚烷基酯或醚(例如聚甘油基-4异硬脂酸酯或PEG-8硬脂酸酯(Myrj45))。
人们已知，本发明的组合物还可以含有化妆品和皮肤病学中通常使用的添加剂，例如亲水或亲脂胶凝剂、保湿剂，例如甘油和山梨醇，脂肪相增稠剂、防腐剂、溶剂、香料、填料、防晒剂、颜料、气味吸收剂、染料和金属螯合剂。这些不同添加剂的量是所研究领域中通常使用的量，例如该组合物总重量的0.01-20％。根据它们的性质，这些添加剂可加到亲脂相或亲水相中。这些添加剂及其浓度应当是这样的，以至它们不会损害本发明组合物的化妆和/或皮肤病学性质。
作为亲水胶凝剂实例，可以特别列举羧基乙烯聚合物(carbomer)、丙烯酸共聚物，例如丙烯酸酯/烷基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、多糖、天然橡胶和粘土，作为亲脂胶凝剂，可以列举改性粘土，例如膨润土、脂肪酸金属盐和疏水二氧化硅。
本发明的组合物具有在化妆上可接受的感觉、良好的皮肤耐受性、良好的物理稳定性，即长期内，例如在2个月内，在冷(4℃)和热(45℃)的条件下没有相分离，保护球剂大小，在这段时期内粘度特别稳定。本发明的组合物还能使活性组分具有良好的化学稳定性，避免它们随着时间迁移而结晶。
特别地，本发明涉及在皮肤、外皮和/或粘膜上局部涂敷的化妆或皮肤病学组合物，该组合物呈反相乳液形态，含有分散的二醇或稀二醇亲水相和亲脂连续相，其特征在于它含有在生理学上可接受的介质(即与在皮肤、外皮和/或粘膜上局部涂敷相容的介质)中的(以重量百分数表示) -0.0001-1重量％呈溶解形式的骨化三醇； -0.001-0.1重量％呈溶解形式的17-丙酸氯倍他索； -30-100％二醇； -0.5-8％HLB 2-7的乳化剂； -1-30％水； -5-60％亲脂相。
在本发明的特别实施方式中，分散亲水相的水活性小于0.85。
本发明还涉及亲水相/亲脂相/亲水相类的三重乳液组合物，它含有外亲水相和与内(interne)亲水相一起构成本发明反相乳液的亲脂相(在该三重乳液范围内所谓初级反相乳液)。
有利地，本发明涉及亲水相/亲脂相/亲水相类的三重乳液，其中三重乳液的内亲水相的水活性值小于或等于0.85，尤其是为了改进内亲水相中存在的活性组分的稳定性。
根据本发明的特别实施方式，加入有效量的二醇可使水的活性值达到小于或等于0.85。有效量应该理解是足以得到低水活性值，即小于或等于0.85的水活性值的多元醇的量。
根据本发明的特别实施方式，初级反相乳液是由20-35重量％，更特别地约25重量％三重乳液组成是。
以通常的方式，制备初级乳液，再在外亲水相中加入一定量的初级乳液，这样可以制备三重乳液。
本发明还涉及亲水相/亲脂相/亲水相类的三重乳液，它含有外亲水相、与内亲水相一起构成本发明反相乳液(所谓在该三重乳液范围内的初级反相乳液)的亲脂相，本发明的反相乳液含有凝胶的外亲水相，它含有 1)至少一种乳化共聚物，它是由大部分的C3-C6单烯烃不饱和的羧酸单体或其酸酐，与小部分的丙烯酸单脂肪酸酯组成的，和 2)至少一种交联的聚(丙烯酰胺基甲基-丙烷磺酸)。
此外，根据本发明的优选实施方式，本发明三重乳液的亲脂相含有至少一种硅油和/或含硅酮的乳化剂。
让主要量的单烯烃不饱和羧酸单体或其酸酐，与更少量的具有脂肪链的丙烯酸酯单体聚合，可以制备在本发明三重乳液中使用的乳化共聚物。脂肪链应该理解是有8-30个碳原子的直链或支链烷基。
羧酸单体或其酸酐的量优选地是80-98重量％，更特别地90-98重量％，而丙烯酸酯单体的量是2-20重量％，更特别地1-10重量％，这些百分数都是以两种单体重量计进行计算得到的。
本发明的乳化共聚物在专利申请EP-A-0 268 164作了描述，并根据在同一文件中所述的制备方法得到。
特别优选的乳化共聚物是粘度小于或等于5000cps(5Pa.s)，更优选地约3000cps(3Pa.s)的乳化共聚物，该粘度是采用Brookfield粘度计，使用2％水溶液在25℃下测定的粘度。
更特别地使用丙烯酸酯/C10-C3-O-烷基丙烯酸酯共聚物，具体地使用由Goodrich公司以商品名Pemulen TR 1销售的产品。
在本发明三重乳液中，该乳化共聚物的使用浓度例如是乳液总重量的0.05-3％，优选地0.1-1％，更好地0.2-0.6％。
令人感兴趣地，已发现与制备其他已经知道的反相乳液相比，制备本发明单一反相乳液仅需要不多的机械能或热能。
因此，本发明还涉及本发明组合物的制备方式。事实上，本发明组合物的粘度是随操作方式而改变的。本发明操作方式包括两个关键步骤 -预乳化应该缓慢地加入二醇，以便生成小球剂，并且搅拌速度增加必须适当； -严格意义上的乳化在1000rpm的rayneri搅拌下，必须非常缓慢地倒入水相。
最后，应该非常严格地进行最后30分钟搅拌，以便是可再现的。
本发明组合物的制备方法包括下述步骤 a)脂肪相A制备如下 -称量脂肪相的组分， -加热到55℃， -均化； b)加入17-丙酸氯倍他索，二醇或稀二醇相B制备如下 -称量一种或多种二醇和17-丙酸氯倍他索， -磁搅拌直到类皮质激素溶解， -加热到55℃； c)预先制备的两种相预乳化如下 -往脂肪相A中缓慢加入二醇相B， -随着加入丙二醇，搅拌速度从初始速度350rpm增加到速度1000rpm，在配制的余下时间里，最后的搅拌速度保持不变， -冷却得到的预乳液，直到室温； d)含有粘度稳定化合物的相C制备如下 -在搅拌与TA下，将电解质溶于水中， -添加一种或多种粘度稳定剂， -在磁搅拌下，将一种或多种粘度稳定剂分散在水中； e)添加含有骨化三醇的相D -制备骨化三醇在适当溶剂中的母液， -添加抗氧化剂， -搅拌，直到活性组分溶解； f)相C与必需量的相D混合； 必需量应该理解是能够在最终组合物中达到所要求活性组分量的母液量。
g)在1000rpm的Rayneri搅拌下，非常缓慢地把水相C+D加到在步骤c)得到的预乳液中，用步骤c)的预乳液使在步骤f)得到的混合物乳化。
乳化后，继续搅拌30分钟。
本发明还涉及如前面所述的新反相乳液在化妆品和皮肤病学中的用途。
由于所使用化合物在该组合物中的活性，发现本发明的组合物在预防和/或治疗下述疾病中的用途 1)治疗与角化细胞或皮脂腺细胞分化或增殖紊乱有关的皮肤病，特别用于治疗常见的粉刺、黑头粉刺、多形核白细胞、红斑痤疮、结囊性痤疮、聚合性痤疮、老年性痤疮和继发性痤疮，如太阳性痤疮、药物性痤疮或职业性痤疮； 2)用于治疗角质化紊乱，尤其是鱼鳞癣、鱼鳞形态病状、Darrier氏病、掌跖角化病、粘膜白斑病和白斑病形态病状，和皮肤或粘膜(口腔)苔藓； 3)用于治疗带有发炎和/或免疫因子、与角质化紊乱有关的其他皮肤病，尤其是所有形式的牛皮癣，无论是皮肤、粘液还是指甲牛皮癣，甚至是牛皮癣风湿病，或者是皮肤特应性，如湿疹或呼吸特应性，或者是龈肥大； 4)用于治疗某些未显示角质化紊乱的炎性皮肤病，例如播散性神经性皮炎和接触性变态反应； 5)用于治疗所有皮肤或真皮增生，无论良性还是恶性，无论病毒或非病毒源，如常见的疣、扁平疣和疣状表皮发育不良、口或鲜红的乳头状瘤病和可由紫外辐射引发的增生，尤其是基细胞和脊柱细胞上皮瘤； 6)用于治疗其他皮肤病学的紊乱，如大疱性皮肤病和胶原病； 7)用于预防和治疗皮肤老化病症，无论是光诱发或年代学的皮肤老化，或者用于减轻光化性角化病和色素沉着，或者任何与年代或光化老化有关的皮肤病理学； 8)用于预防或治疗结疤异常，或者用于预防和恢复萎缩性纹； 9)用于控制脂肪分泌功能紊乱，如刺激泌脂过多痤疮或单纯性的皮脂分泌过多或者脂溢性湿疹； 10)用于治疗某些眼科异常，特别是cornéopathies； 11)用于治疗或防治癌性或癌前期皮肤症状或具有或能够引起出现维生素D受体的其他癌症，例如但不限于乳腺癌、白血病、骨髓增生异常综合征和淋巴瘤、马尔皮基上皮细胞癌和胃肠癌、黑素瘤和骨肉瘤； 12)治疗炎症，如关节炎或风湿性关节炎； 13)治疗病毒引起的任何皮肤或一般性异常； 14)预防或治疗各种来源的脱发，尤其是化疗引起的或辐射引发的脱发； 15)治疗具有免疫因子的皮肤病学或一般性异常； 16)治疗免疫异常，如自身免疫疾病(例如但不限于I型糖尿病、多发性硬化、狼疮和狼疮类症状、哮喘、肾小球肾炎等)、免疫系统选择性机能障碍(例如AIDS)，预防免疫排斥反应[例如移植排斥(例如肾、心脏、骨髓、肝、胰岛或整个胰脏、皮肤等)，或预防移植物抗宿主病]； 17)治疗内分泌紊乱，已知维生素D类似物能够调节激素分泌，如增加胰岛素分泌或选择性抵制甲状旁腺激素颁发(例如慢性肾功能不全和继发性甲状旁腺功能亢进症)； 18)治疗特征在于胞内钙异常处理的紊乱；和 19)治疗和/或防治维生素D缺乏和血浆和骨内无机物内环境平衡的其他异常，如佝偻病、骨软化症、骨质疏松症，尤其是更年期妇女的骨质疏松症、肾性骨营养不良症和甲状旁腺功能紊乱。
本发明还涉及药物的制备与使用本发明组合物得到的药品。
特别地，本发明因此涉及如前面定义的组合物在生产用于治疗牛皮癣的药品中的用途。
通过下面的非限制性实施例说明本发明。
实施例1骨化三醇在不同赋形剂中的稳定性 得到各种赋形剂中骨化三醇的稳定性数据。
a)骨化三醇在乙醇中的稳定性 在0.02％BHT存在下，30ppm骨化三醇在适量至100％无水乙醇中的溶液。参比物质采用HPLC测定技术。
在开始时(T0)，可以认为该组合物含有100％骨化三醇。相对于T0测量的骨化三醇浓度，以％表示 b)骨化三醇在Miglyol 812(辛酸/癸酸甘油三酸酯)中的稳定性 在0.4％BHT存在下，30ppm骨化三醇在适量至100％Miglyol 812中的溶液。参比物质采用HPLC测定技术。
在开始时(T0)，可以认为该组合物含有100％骨化三醇。
相对于T0测量的骨化三醇浓度，以％表示 这些结果表明骨化三醇在Miglyol 812中具有良好的稳定性。
c)骨化三醇在Cetiol SN(cétéaryle异壬酸酯)中的稳定性 在0.4％BHT存在下，30ppm骨化三醇在适量至100％Cetiol SN(cétéaryle异壬酸酯)中的溶液。参比物质采用HPLC测定技术。
在开始时(T0)，可以认为该组合物含有100％骨化三醇。
相对于T0测量的骨化三醇浓度，以％表示 这些结果表明骨化三醇在Cetiol SN中具有良好的稳定性。
实施例2粘度的稳定性 下表说明添加列出的添加剂能够使粘度随着时间推移而稳定。这里监测三个配方实例随着时间推移的变化 流动阈值列于下表中 参比配方的流动阈值随着时间推移而降低，而含有稳定剂的配方随着时间推移是完全稳定的。
这些添加剂在形成乳液稳定网络时通过缔合起作用。
实施例3本发明组合物的稳定性测量方案 在室温(RT)、4℃与40℃下，在15天、1、2和3月后，通过宏观与微观观测该配方可以确定这些配方的物理稳定性。
在室温下，宏观观测能够确保这些产品的物理完整性，而微观观测能够检查溶解活性组分没有重结晶。
在4℃，微观观测检查溶解的活性组分没有重结晶。
在40℃，宏观观测检查最后产物的完整性，而微观观测能够检查球剂的大小稳定性。
通过测量流动阈值完成最后产物的表征。使用带有SVDIN测量转子的Haake VT550流变仪。在25℃、剪切速率4s-1(γ)下，通过测量剪切应力得到这些流变图。流动阈值(以帕斯卡表示的τ0)应该理解是克服Van der Waals粘合力并产生流动所需的力(最小剪切应力)。流动阈值与在剪切速率4s-1时的测量值是类似的。
这些测量是在T0、15天、1、2和3月后进行的。
下述实施例是本发明组合物的实施例以及它们相应的稳定性测量结果。
实施例4组合物 实施例5组合物 实施例6组合物 根据实施例3方案的组合物稳定性测量结果 实施例7组合物 实施例8 实施例9 实施例10在包括本发明配方的三个不同配方中含有的17-丙酸氯倍他索活性组分在活体外在人的皮肤上释放/渗透的研究。
其目的是在活体外在人的皮肤上涂敷16小时后，对不同配方中配制的活性组分皮肤渗透进行定量分析。
试验配方 -0.05％(重量/重量)17-丙酸氯倍他索Temovate软化剂膏 -0.05％(重量/重量)17-丙酸氯倍他索Temovate膏 -实施例5的组合物 Temovate软化剂膏是GLlaxoSmithKline公司销售的。
实验条件借助由2个用人皮肤分开的室构成的扩散池评价全皮肤吸收。无包藏涂敷这些配方，涂敷16小时。这些配方按照每cm210mg配方涂敷(即10微克17-丙酸氯倍他索)。在研究期间，让这种皮肤与未更新的接受液体接触不同的时间(静止方式)。使用来自3个不同供体的3个皮肤试样进行了这些实验。涂敷时间结束后，除去过量的表面，定量分析在这些不同的皮肤室中，在该接受液体中17-丙酸氯倍他索的分布。采用本技术领域的技术人员通常知道的HPLC/MS/MS方法，定量分析了17-丙酸氯倍他索的浓度(LQ1ng.mL-1)。
这些结果用％涂敷剂量表示(平均值+/-标准偏差)，汇集于下表中。
这些结果表明，随本发明组合物渗透的氯倍他索量高于随Temovate膏渗透的量。
权利要求
1.含有骨化三醇和17-丙酸氯倍他索作为药物活性组分的组合物，其特征在于该组合物是一种反相乳液，它含有二醇或稀二醇分散亲水相、亲脂连续相和HLB为2-7的乳化剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于它含有在生理学上可接受的介质中的
a)呈溶解形式的骨化三醇；
b)呈溶解形式的17-丙酸氯倍他索；
c)至少一种二醇；
d)HLB为2-7的乳化剂；
e)少量水；
f)亲脂相。
3.根据权利要求1或2中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于它含有以该组合物总重量计0.00001-0.1重量％，优选地0.0001-0.001重量％，更优选地0.0002-0.0005重量％骨化三醇。
4.根据权利要求1-3中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于它含有以该组合物总重量计0.0003重量％骨化三醇。
5.根据权利要求1-4中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于它含有以该组合物总重量计0.0001-0.1重量％，优选地0.001-0.05重量％17-丙酸氯倍他索。
6.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于它含有以该组合物总重量计0.025-0.05重量％17-丙酸氯倍他索。
7.根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于骨化三醇溶于醇中。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于骨化三醇溶于乙醇中。
9.根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于骨化三醇溶于油中。
10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于骨化三醇溶于辛酸/癸酸甘油三酸酯中。
11.根据权利要求1-10中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于17-丙酸氯倍他索溶于内二醇或稀二醇相中。
12.根据权利要求1-11中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于二醇选自丙二醇、己二醇、二丙二醇和PEG-400。
13.根据权利要求1-12中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于二醇的体积比是以分散相总体积计10-100％。
14.根据权利要求10-13中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于二醇的重量比是以该组合物总重量计20-90％，优选地30-60％。
15.根据权利要求1-14中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于含油相含有单独或混合使用的矿物油、甘油三酸酯、酯或硅油。
16.根据权利要求15所述的组合物，其特征在于矿物油是石蜡油。
17.根据权利要求15所述的组合物，其特征在于甘油三酸酯是辛酸/癸酸甘油三酸酯。
18.根据权利要求15所述的组合物，其特征在于酯是异壬酸十六/十八烷酯。
19.根据权利要求15所述的组合物，其特征在于硅油是环甲基硅酮。
20.根据权利要求1-19中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于含油相的重量比是以该组合物总重量计5-60％。
21、根据权利要求1-20中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于含油相的重量比是以该组合物总重量计10-25％。
22.根据权利要求1-21中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于HLB为2-7的乳化剂是含硅酮的乳化剂。
23.根据权利要求22所述的组合物，其特征在于该乳化剂选自月桂基甲基硅氧烷共聚醇、聚鲸蜡基二甲基硅氧烷共聚醇、聚二甲基硅氧烷共聚醇与环甲基硅酮的混合物或聚鲸蜡基二甲基硅氧烷共聚醇与聚甘油基-4异硬脂酸酯和月桂酸己酯的混合物，或环戊硅氧烷和PEG/PPG-19/19聚二甲基硅氧烷。
24.根据权利要求22和23中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于乳化剂是环戊硅氧烷和PEG/PPG-19/19聚二甲基硅氧烷或月桂基甲基硅氧烷共聚醇。
25.根据权利要求1-24中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于它还含有一种或多种粘度稳定剂。
26.根据权利要求23所述的组合物，其特征在于该粘度稳定剂选自PEG-150癸醇/SMDI共聚物、聚甲基丙烯酸甘油酯&丙二醇、异十二烷中的乙烯/丙烯/丁烯/苯乙烯共聚物化合物、异十六烷中的乙烯/丙烯/丁烯/苯乙烯共聚物化合物的组合、聚二甲基硅氧烷醇山嵛酸酯、硅酮弹性体和十甲基环戊硅氧烷。
27.根据权利要求1-26中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于它还含有一种电解质。
28.根据权利要求1-27中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于它还含有一种抗氧化化合物。
29.根据权利要求1-28中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于抗氧化剂选自DLα-维生素E、丁基羟基茴香醚或丁基羟基甲苯。
30.根据权利要求1-29中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于分散亲水相的水活性小于0.85。
31.局部涂敷在皮肤、外皮和/或粘膜上的呈反相乳液状的化妆或皮肤病学组合物，该组合物含有分散的二醇或稀二醇亲水相和亲脂连续相，其特征在于它含有在生理学上可接受的介质中的下述化合物，以重量百分数计
-0.0001-1重量％呈溶解形式的骨化三醇；
-0.001-0.1重量％呈溶解形式的17-丙酸氯倍他索；
-30-100％二醇；
-0.5-8％HLB为2-7的乳化剂；
-1-30％水；
-5-60％亲脂相。
32.组合物，它是一种亲水相/亲脂相/亲水相类的三重乳液，它含有内亲水相，与内亲水相一起构成反相乳液的亲脂相，其特征在于该反相乳液是如根据权利要求1-31中任一项权利要求所限定的组合物。
33.根据上述权利要求中任一项权利要求所述组合物的制备方法，其特征在于它包括下述步骤
a)脂肪相A制备如下
-称量脂肪相的组分，
-加热到55℃，
-均化；
b)加入17-丙酸氯倍他索，二醇或稀二醇相B制备如下
-称量一种或多种二醇和17-丙酸氯倍他索，
-磁搅拌直到类皮质激素溶解，
-加热到55℃；
c)预先制备的两种相预乳化如下
-往脂肪相A中缓慢加入二醇相B，
-随着加入丙二醇，搅拌速度从初始速度350rpm增加到速度1000rpm，在配制的余下时间里，最后的搅拌速度保持不变，
-冷却得到的预乳液，直到室温；
d)含有粘度稳定剂化合物的相C制备如下
-在搅拌与TA下，将电解质溶于水中，
-添加一种或多种粘度稳定剂，
-在磁搅拌下，将一种或多种粘度稳定剂分散在水中；
e)添加含有骨化三醇的相D
-制备骨化三醇在适当溶剂中的母液，
-添加抗氧化剂，
-搅拌，直到活性组分溶解；
f)相C与必需量的相D混合；
g)在1000rpm的Rayneri搅拌下，非常缓慢地把水相C+D加到在步骤c)得到的预乳液中，用步骤c)的预乳液使在步骤f)得到的混合物乳化。
34.根据权利要求1-32中任一项权利要求所述的组合物用作药品。
35.根据权利要求1-32中任一项权利要求所述的组合物在制备用于预防和治疗下述症状的药物中的用途
-与角化细胞或皮脂腺细胞分化或增殖紊乱有关的皮肤病；
-角质化紊乱；
-带有发炎和/或免疫变应性与角质化紊乱有关的皮肤病；
-没有角质化紊乱的炎性皮肤病；
-皮肤或真皮增生；
-如大疱性皮肤病和胶原病之类的皮肤病学紊乱；
-皮肤老化病征，无论是光诱导或年代学的皮肤老化，或者用于减轻光化性角化病和色素沉着，或者任何与年代或光化老化有关的皮肤病理学；
-愈合障碍和萎缩性纹；
-脂肪分泌功能紊乱，如刺激泌脂过多痤疮或单纯性的皮脂分泌过多或者脂溢性湿疹；
-具有免疫学的皮肤病；
36.根据权利要求35所述的组合物在制备用于预防或治疗牛皮癣的药品中的用途。
全文摘要
本发明涉及一种组合物，它含有两种溶解的活性组分，骨化三醇和17－丙酸氯倍他索，它的化妆和皮肤病学用途，以及它的制备方法，其特征在于该组合物是一种反相乳液，它含有二醇或稀二醇分散亲水相、亲脂连续相和HLB 2－7的乳化剂。
文档编号A61K47/44GK1972693SQ200580020089
公开日2007年5月30日 申请日期2005年6月15日 优先权日2004年6月17日
发明者L·扎努托, S·奥索尼, L·弗里唐 申请人:盖尔德玛公司
专利说明
人类皮肤由两个代谢区构成，即深层代谢区(即真皮)和表面代谢区(即表皮)。
真皮给予表皮固体支撑。它还是表皮的滋养因素。它主要由成纤维细胞和细胞外基质构成，而细胞外基质本身主要是由骨胶原、弹性蛋白和所谓基础物质的物质组成的。其中还有白细胞、肥大细胞和组织巨噬细胞。它还含有血管和神经纤维。
表皮是与内部环境接触的。其作用在于保护身体不脱水和受到外部刺激，这种刺激是化学的、机械的、物理的或感染的。
人类天然表皮主要由三类细胞组成，它们是非常主要的角化细胞、黑素细胞和郎格罕氏细胞。这些细胞中的每一种细胞因其固有的功能而有助于通过皮肤在身体中起到必要的作用。
构成表皮的这些细胞被脂类区限定其范围。表皮脂类主要是在活表皮中合成的。它们主要是由磷脂、鞘类磷脂、胆固醇、游离脂肪酸、甘油三酯、胆固醇酯和链烷组成的。在细胞分化过程中，磷脂的作用在于制造活表皮层细胞膜的流体结构，该磷脂逐渐被主要部分由脂肪酸、胆固醇和鞘类磷脂组成的混合物取代，它们是表皮角质层的主要组分(角质层)。
皮肤内角膜细胞胶质(ciment inter-cornéocytaire)的脂类，特别地是神经酰胺，是由层状或叶状双层组成的，参于角质层粘着，以便特别保持阻挡层的完整性，其保护作用、防穿透和防刺激作用。
许多活性组分的难点在于在通常使用的化妆品或药物溶剂，尤其是水中溶解得非常少，对含水环境也很敏感。这种对水的敏感性可能导致活性组分的化学不稳定性和/或开始溶解的活性组分结晶。这种对水的敏感性因此制约了它们在采用外用或口服化妆品或药物组合物中的应用。
在水存在下，化学降解和/或活性组分结晶现象的后果就是降低效率，所用活性组分的剂量在其使用时的不确定性，这与期望目标背道而驰。此外，这种降解和/或活性组分结晶能改变组合物的总体稳定性以及它们的外观。
现在在皮肤病学中最常用的盖伦剂型是水包油乳液，其中活性组分优选地溶于亲脂相中。但是，这种溶液依然不太令人满意，因为它在物理上不稳定、油腻、感觉发粘而可能得到使用时不太令人愉快的产品。
另一种可能性是在含水的或稀二醇(hydroglycolique)的介质中的溶解度极限内，将活性组分溶于乳液的外亲水相中。但是，由于乳液的水活性依然非常高，这种溶液不能解决遇到的化学稳定性问题。
使用一种或多种二醇代替全部或部分的水相会得到在化妆上不太能接受的配方。事实上本技术领域的技术人员知道，在该外相中超过20％二醇时，该配方因其感觉发粘，并且物理稳定性也不能得到保证而在化妆上是不太能接受的。
考虑到已知在水中配制具有化学不稳定性和/或结晶问题的活性组分有一些困难，作为可供选择的生产反相乳液(反相乳液应该理解是这类乳液分散在亲脂相中的亲水相)的方法对于本技术领域的技术人员来说不是显而见的。此外，本申请人在专利申请WO03/011243和FR2850 575中描述了在其粘度有时显得不太稳定的硅酮中的二醇配方。事实上，该配方的流动阀值可能随时间和温度而降低，如大多数有连续含油相的乳液一样。因此，不鼓励本技术领域的技术人员使用这类组合物解决两种活性组分配方的现有问题。
考虑到必要高浓度不利于配方的良好物理稳定性，不利于可接受的化妆触摸感觉，使用例如丙二醇之类的亲水增溶剂对于本技术领域的技术人员不是必然的。
因为人，例如健康的人已出现皮肤不耐受的现象(Motoyoshi等人，《Cosmet and Toiletries》，99，83-89，1984)，使用例如丙二醇之类的增溶剂获得良好耐受性也应不是显而易见的。
但是，为了有利于类皮质激素的作用，从而导致良好的血管收缩，本发明组合物加入高比例的二醇是很重要的。
另外，在治疗皮肤病学的疾病中并不以常规方式并用多种活性组分。本技术领域的技术人员在并用两种活性组分时主要遇到的难题，是这些活性组分在同一配方中的化学不稳定问题和相互作用。
骨化三醇与类皮质激素并用的治疗因此不多。事实上，维生素D及其衍生物在含水介质中是不稳定的，并对酸性pH很敏感，而类皮质激素，更具体地丙酸氯倍他索，它们对碱性介质很敏感。在同一组合物中并用维生素D与皮质类固醇，并将它们稳定下来对本技术领域的技术人员来说因此不是显而易见的。
骨化三醇是为调节体内钙水平而使用的维生素D的类似物。在专利US 4 610 978中，特别描述了在治疗皮肤病时使用骨化三醇治疗牛皮癣。这份专利提出含有骨化三醇的组合物，它们还可以含有一定量的消炎剂，例如皮质类固醇；但是，没有描述或试验骨化三醇和皮质类固醇并用在效率方面的具体实施方式
。
本申请人在专利申请FR 2 848 454中已描述，骨化三醇与皮质类固醇并用能够在治疗某些皮肤病，例如牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎和脂溢性皮炎中获得协同作用，但是并未提出并用这两种活性组分的稳定药物组合物。
另外，在皮肤病学和药物组合物配方的领域中，引导本技术领域的技术人员研究一些组合物，它们不仅应该在物理和化学上是稳定的，而且还应该能释放活性组分，有利于其渗透通过这些皮肤层，从而提高其效率。
因此，需要一种能满足一个或多个下述方面的组合物在同一组合物中配制两种活性组分，使该配方在冷与热的条件下都具有良好的稳定性，特别保持球剂尺寸和无相分离，尤其粘度随着时间推移而有良好的稳定性，活性组分对氧化现象有良好的抗性、活性组分的良好化学稳定性和它们在皮肤上的良好利用率，以及有良好的皮肤耐受性。另外，以有利的制备方式制备这样一些有益组合物是有用的。
然而，本申请人令人惊奇地研制了油包二醇类配方，它能克服与在前面提到这些方面相关的不同问题，使该组合物具有良好的物理稳定性，而且还能使它含有的活性组分具有良好的化学稳定性和利用率。本发明组合物的优点是具有良好的皮肤耐受性，允许高的分散体积分数，高含量二醇，从而得到良好的血管收缩。
因此，本发明涉及组合物，它含有两种溶解的活性组分，维生素D衍生物(即骨化三醇)和类皮质激素(即17-丙酸氯倍他索(下文也称之丙酸氯倍他索))。本发明组合物的特征在于它是一种反相乳液，该反相乳液含有二醇或稀二醇分散亲水相、亲脂连续相和HLB为2-7的乳化剂。
术语“HLB”应该理解是亲水/亲脂比或“亲水/亲脂平衡(HLB)”，它相应于乳化剂的亲水基团大小和强度与亲脂基团大小和强度之间的平衡。
本发明还能使活性组分在皮肤各层中获得良好的释放/渗透，从而达到该活性组分在皮肤中的良好利用率，所述的活性组分是以溶解形式使用的。
溶解形式应该理解是一种在液体中呈分子态的分散体，用肉眼，甚至使用交叉偏光光学显微镜都看不到任何的活性组分结晶。
本发明因此在于制备反相乳液，该反相乳液含有二醇或稀二醇亲水相，它们是完全稳定的(球剂大小和粘度)，即使在高分散体积分数也如此，没有显示出活性组分的任何化学降解和/或结晶。
本发明还涉及反相乳液的制备方法，该反相乳液含有溶于乳液亲脂相中的活性组分，并具有良好的物理化学稳定性，活性组分没有任何结晶。
因此，本发明涉及组合物，它含有在生理学上可接受介质中的 -呈溶解形式的骨化三醇； -呈溶解形式的17-丙酸氯倍他索； -至少一种二醇； -HLB为2-7的乳化剂； -少量水； -亲脂相。
本发明的组合物优选地适合局部涂敷在皮肤、外皮和/或粘膜上。一般而言，它含有生理学上可接受的介质和足以达到所期望效果的一定量的活性化合物。
有利地，本发明的组合物含有以该组合物总重量计0.0001-0.1重量％，优选地0.001-0.05重量％17-丙酸氯倍他索。更特别地，本发明优选组合物含有以该组合物总重量计0.025-0.05重量％丙酸氯倍他索。
在本发明的一个优选方式中，17-丙酸氯倍他索溶于二醇或稀二醇相内。
有利地，本发明的组合物含有以该组合物总重量计0.00001-0.1重量％，优选地0.0001-0.001重量％，更优选地0.0002-0.0005重量％骨化三醇。更特别地，本发明的组合物含有以该组合物总重量计0.0003重量％骨化三醇。
在本发明的一个优选方式中，骨化三醇溶于例如醇或油之类的溶剂中，其浓度是以配方总重量计0-10重量％。
作为本发明骨化三醇溶剂可使用的醇，应该理解是乙醇或异丙醇类的直链或支链C1-C4醇。本发明优选的醇是乙醇。
作为本发明骨化三醇溶剂可使用的油，应该优选地理解是辛酸/癸酸甘油三酸酯类的油(Miglyol 812)。
本发明考虑的二醇可以定义为烷撑二醇或聚烷撑二醇。作为非限制性实例，可以列举烷撑二醇或聚烷撑二醇(C1-C6)，例如乙二醇、聚乙二醇(2-20个单体)、丙二醇、二丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇。它们可以是氧乙烯化(2-50 EO)或未氧乙烯化的。本发明优选的二醇是己二醇、丙二醇、二丙二醇和聚乙二醇400(PEG400)。
本发明可使用的二醇作为溶解度参数有利地应具有小于10的δp，它可理解是三个Hansen溶解度参数δd、δp和δh，对于一定的组分，它们表征分别相应于该组分分子间存在的分散相互作用、极性相互作用和氢键类相互作用的能量，更具体地，δp表征在偶极间的德拜相互作用力，是在一定组分化学式中氧原子数的函数(S.Paint Technology，30，195，1967，“三维溶解度参数-涂料成分亲和力的关键”)。
分散在本发明乳液中的亲水相体积分数是以乳液总体积计10-90％。它可能仅是二醇或稀二醇。二醇的体积比例(以分散相总体积计)是10-100％，例如30-100％，特别地60-100％。
为了化妆应用，优选地应使用30-50％二醇(以分散相总体积计的比例)。
根据本发明，二醇的重量比例是以该组合物总重量计20-90％，优选地30-60％。
作为构成本发明乳液连续亲脂(或脂肪)相使用的亲脂化合物，可以列举矿物油(石蜡油)、植物源油(鳄梨油、大豆油)、动物源油(羊毛脂)、合成油(全氢化角鲨烯)、含硅酮的油(环甲基硅酮、聚二甲基硅氧烷)和含氟油(全氟聚醚)。还可以使用如鲸蜡醇之类的脂肪醇、Guerbet醇，具体地以商品名Eutanol G为人们所知的辛基十二烷醇、蜡、树胶，尤其是硅橡胶。
该脂肪相还能由合成源的直链或支链一酯、二酯或三酯组成，特别是豆蔻酸或棕榈酸异丙酯，或辛酸/癸酸甘油三酸酯(Miglyol 812)。
优选地，可以使用用于构成这些连续亲脂相油的不可氧化化合物，它们优选地选自含硅酮类的化合物、酯类的化合物或无机类的化合物。
优选地，构成本发明的组合物亲脂相的化合物是矿物油，特别是石蜡油，以Miglyol 812商品名销售的辛酸/癸酸甘油三酸酯类的甘油三酸酯，以Cetiol SN商品名销售的这些酯，优选地异壬酸十六/十八烷(cétéaryle)酯和硅油，更特别地环甲基硅酮，它们可单独或混合使用。
有利地，亲脂相的重量比例是以该组合物总重量计5-60％，更特别地是10-25％。
还有可能表征本发明优选实施方式的是涉及在本发明组合物中亲水相的水活性(aw)。
因此，本发明还特别涉及如上述定义的组合物，其特征在于亲水相的水活性aw小于0.85。
含有水的介质的水活性aw是在相同温度下产物的水蒸汽压力“PH2O产物”与纯水的蒸汽压力“PH2O纯”的比。它还可以表达为水分子数“NH2O”与总分子数“NH2O+N溶解物质”的比，这个比考虑了溶解物质的分子数“N溶解物质”。
水活性可由下式得到
可以采用不同的方法测定水活性aw。最通常采用的方法是直接测量蒸汽压力的测压法。
一般而言，化妆或皮肤病学组合物的水活性是约0.95-0.99。水活性小于0.85表示明显降低。
有利地，本发明的组合物含有小比例的水，即以该组合物总重量计1-30％，优选地10-20％水。
为了制备本发明的反相乳液，乳化剂是必不可少的。乳化剂(或表面活性剂)是由亲水或极性部分和亲脂或非极性部分组成的天然或合成物质。由于它们具有双重极性，所以它们是两性分子。这些乳化剂用其HLB表征如果HLB高，则亲水部分占优势，如果HLB低，则亲脂部分占优势。
在这些乳化剂中，优选地包括聚合物乳化剂，它们可用高分子量和非直链结构表征，这样一种结构有可能使在水/油界面固定量比使用单体类乳化剂达到的多。
本发明有可能单独或混合使用的乳化剂是能够制备反相乳液，并其HLB小于7，优选地2-7的乳化剂。
一般而言，优选的乳化剂是有机聚硅氧烷类的含硅酮乳化剂，例如 -E1)聚烷基聚二甲基硅氧烷共聚醇(任选地交联的氧化烯化聚烷基甲基硅氧烷)，它含有 饱和或不饱和的直链或支链C6-C20烷基链 1-50EO(氧化乙烯)的聚氧化乙烯结构单元 和/或 1-50OP(氧化丙烯)的聚氧化丙烯结构单元 -E2)氧化烯化聚烷基二甲基甲基硅氧烷，它含有 饱和或不饱和的直链或支链C6-C20烷基链 1-50EO的聚氧化乙烯结构单元 和/或 1-50OP的聚氧化丙烯结构单元。
本发明组合物的有机聚硅氧烷特别含有一个或多个氧化烯基团，尤其是氧化乙烯(EO)基团，例如1-40氧化烯结构单元，优选地1-20，更好地10-20，更优选地12-20，甚至更好地12-18氧化烯结构单元，它们能够构成聚氧化烯链，特别是聚氧化乙烯链。这些基团可以是侧链或位于链末端。这些基团带有的硅原子数有利地是1-10个，更好地1-6。构成有一个或多个氧化烯基团的有机聚硅氧烷聚合物骨架的硅酮结构有利地是聚二甲基硅氧烷(PDMS)结构，其中任选地一部分甲基被C2-C30，优选地C8-C24，更好地C10-C20烷基或苯基取代，这些取代基可以在链的末端或侧链。
有利地，作为E1或E2类乳化剂因此应使用含硅酮的乳化剂，例如聚烷基二甲基硅氧烷共聚醇，像Abil EM-90，或Dow Corning公司以商品名3225C Formulation Aid销售的聚二甲基硅氧烷共聚醇和环甲基硅酮的混合物，Dow Corning公司以商品名Eulsifier 10销售的聚月桂基甲基硅氧烷共聚醇，或以含硅酮聚合物为基的混合物，例如DowCorning公司以商品名DC BY11-030销售的环戊硅氧烷&PEG/PPG-19/19聚二甲基硅酮、Goldschmidt以商品名Abil WE09销售的聚鲸蜡基二甲基硅氧烷共聚醇与聚甘油基-4异硬脂酸酯和月桂酸己酯、Goldschmidt销售的Abil EM97(聚二甲基硅氧烷共聚醇&环甲基硅酮)、Wacker销售的Wacker SPG128VP(环甲基硅酮和辛基二甲基硅酮甲氧基糖基)，或Silwax WD-IS(聚二甲基硅氧烷共聚醇异硬脂酸酯)。
E3)硅氧烷一烷基或多烷基酯，例如Lambent销售的Silwax S(聚二甲基硅氧烷醇硬脂酸酯)， E4)烷氧基化羧酸酯，例如多羟基化PEG烷基酯，例如Uniqema销售的Arlacel P 135(PEG-30二聚羟基硬脂酸酯)。
优选地使用HLB2-7的乳化剂，优选地HLB2-7的含硅酮的E/H乳化剂，优选地HLB2-7的含聚合硅酮的E/H乳化剂。
可以变化地实施本发明的反相乳液，并且使用这些乳化剂或具有乳化特性的缔合物以有利的方式使其反相乳液稳定，例如氧基烯化交联弹性体有机聚硅氧烷和至少部分中和的交联聚(2-丙烯酰胺基2-甲基丙烷磺酸)聚合物的缔合物。
本发明的优选乳化剂是Dow Corning公司以商品名DC BY11-030销售的环戊硅氧烷&PEG/PPG-19/19聚二甲基硅氧烷，和Dow Corning公司以商品名Emulsifer 10销售的聚月桂基甲基硅氧烷共聚醇。
以该组合物总重量计，本发明的组合物特别含有以重量百分数表示的0.5-15％，优选地1-8重量％乳化剂。
在本发明的优选方式中，该组合物还含有流变添加剂。令人惊奇地，根据本发明使用的这些添加剂能达到期望的稳定性，特别是随着时间推移以及在不同温度下的粘度稳定性。
因此，本技术领域的技术人员可添加任何已知的流变添加剂。但是，特别适合于本发明期望效果，在下文中称之“粘度稳定剂”的流变添加剂具体地是 -Rohm & Haas公司以商品名Aculyn 44销售的PEG-150癸醇/SMDI共聚物； -Sederma公司以商品名Lubrajel CG销售的聚甲基丙烯酸甘油酯& 丙二醇； -Penreco公司以商品名Versagel MD销售的在异十二烷中的乙烯/丙烯/丁烯/苯乙烯共聚物化合物； -Penreco公司以商品名Versagel MC 1600销售的异十六烷中的乙烯/丙烯/丁烯/苯乙烯共聚物化合物； -SACI公司以商品名Mirasil Wax B销售的聚二甲基硅氧烷醇山嵛酸酯； -Dow Corning公司以商品名Elastomer ST 10销售的硅酮弹性体和十甲基环戊硅氧烷。
本发明的组合物还优选地含有至少一种电解质。作为本发明可使用的电解质实例，可以列举硫酸镁(MgSO4)。
根据一个优选方式，本发明的组合物还含有抗氧化化合物，例如DLα-维生素E、丁基羟基茴香醚或丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、超氧化物歧化酶、泛醇或某些金属螯合剂。在本发明的组合物中优选使用的抗氧化剂是DLα-维生素E、丁基羟基茴香醚和丁基羟基甲苯。
此外，还可能将一种或多种HLB大于6的辅助乳化剂与上述主要乳化剂并用。(辅助乳化剂/乳化剂)比有利地小于1.5，优选地小于0.75。作为实例，可以列举聚氧化乙烯或非聚氧化乙烯山梨聚糖烷基酯或聚烷基酯(例如山梨聚糖单月桂酸酯20 EO或山梨聚糖一油酸20EO(Uniqema销售的Tween 80))；聚氧化乙烯烷基或聚烷基醚或酯(cétéareth-20(Cognis销售的Eumulgin B2)或硬脂醇聚醚(Brij 78)20EO)；乙氧基化和酯化烷基或聚烷基单或多葡萄糖甙(例如，PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯(Amerchol销售的Glucamate SSE-20))；聚甘油烷基或聚烷基酯或醚(例如聚甘油基-4异硬脂酸酯或PEG-8硬脂酸酯(Myrj45))。
人们已知，本发明的组合物还可以含有化妆品和皮肤病学中通常使用的添加剂，例如亲水或亲脂胶凝剂、保湿剂，例如甘油和山梨醇，脂肪相增稠剂、防腐剂、溶剂、香料、填料、防晒剂、颜料、气味吸收剂、染料和金属螯合剂。这些不同添加剂的量是所研究领域中通常使用的量，例如该组合物总重量的0.01-20％。根据它们的性质，这些添加剂可加到亲脂相或亲水相中。这些添加剂及其浓度应当是这样的，以至它们不会损害本发明组合物的化妆和/或皮肤病学性质。
作为亲水胶凝剂实例，可以特别列举羧基乙烯聚合物(carbomer)、丙烯酸共聚物，例如丙烯酸酯/烷基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、多糖、天然橡胶和粘土，作为亲脂胶凝剂，可以列举改性粘土，例如膨润土、脂肪酸金属盐和疏水二氧化硅。
本发明的组合物具有在化妆上可接受的感觉、良好的皮肤耐受性、良好的物理稳定性，即长期内，例如在2个月内，在冷(4℃)和热(45℃)的条件下没有相分离，保护球剂大小，在这段时期内粘度特别稳定。本发明的组合物还能使活性组分具有良好的化学稳定性，避免它们随着时间迁移而结晶。
特别地，本发明涉及在皮肤、外皮和/或粘膜上局部涂敷的化妆或皮肤病学组合物，该组合物呈反相乳液形态，含有分散的二醇或稀二醇亲水相和亲脂连续相，其特征在于它含有在生理学上可接受的介质(即与在皮肤、外皮和/或粘膜上局部涂敷相容的介质)中的(以重量百分数表示) -0.0001-1重量％呈溶解形式的骨化三醇； -0.001-0.1重量％呈溶解形式的17-丙酸氯倍他索； -30-100％二醇； -0.5-8％HLB 2-7的乳化剂； -1-30％水； -5-60％亲脂相。
在本发明的特别实施方式中，分散亲水相的水活性小于0.85。
本发明还涉及亲水相/亲脂相/亲水相类的三重乳液组合物，它含有外亲水相和与内(interne)亲水相一起构成本发明反相乳液的亲脂相(在该三重乳液范围内所谓初级反相乳液)。
有利地，本发明涉及亲水相/亲脂相/亲水相类的三重乳液，其中三重乳液的内亲水相的水活性值小于或等于0.85，尤其是为了改进内亲水相中存在的活性组分的稳定性。
根据本发明的特别实施方式，加入有效量的二醇可使水的活性值达到小于或等于0.85。有效量应该理解是足以得到低水活性值，即小于或等于0.85的水活性值的多元醇的量。
根据本发明的特别实施方式，初级反相乳液是由20-35重量％，更特别地约25重量％三重乳液组成是。
以通常的方式，制备初级乳液，再在外亲水相中加入一定量的初级乳液，这样可以制备三重乳液。
本发明还涉及亲水相/亲脂相/亲水相类的三重乳液，它含有外亲水相、与内亲水相一起构成本发明反相乳液(所谓在该三重乳液范围内的初级反相乳液)的亲脂相，本发明的反相乳液含有凝胶的外亲水相，它含有 1)至少一种乳化共聚物，它是由大部分的C3-C6单烯烃不饱和的羧酸单体或其酸酐，与小部分的丙烯酸单脂肪酸酯组成的，和 2)至少一种交联的聚(丙烯酰胺基甲基-丙烷磺酸)。
此外，根据本发明的优选实施方式，本发明三重乳液的亲脂相含有至少一种硅油和/或含硅酮的乳化剂。
让主要量的单烯烃不饱和羧酸单体或其酸酐，与更少量的具有脂肪链的丙烯酸酯单体聚合，可以制备在本发明三重乳液中使用的乳化共聚物。脂肪链应该理解是有8-30个碳原子的直链或支链烷基。
羧酸单体或其酸酐的量优选地是80-98重量％，更特别地90-98重量％，而丙烯酸酯单体的量是2-20重量％，更特别地1-10重量％，这些百分数都是以两种单体重量计进行计算得到的。
本发明的乳化共聚物在专利申请EP-A-0 268 164作了描述，并根据在同一文件中所述的制备方法得到。
特别优选的乳化共聚物是粘度小于或等于5000cps(5Pa.s)，更优选地约3000cps(3Pa.s)的乳化共聚物，该粘度是采用Brookfield粘度计，使用2％水溶液在25℃下测定的粘度。
更特别地使用丙烯酸酯/C10-C3-O-烷基丙烯酸酯共聚物，具体地使用由Goodrich公司以商品名Pemulen TR 1销售的产品。
在本发明三重乳液中，该乳化共聚物的使用浓度例如是乳液总重量的0.05-3％，优选地0.1-1％，更好地0.2-0.6％。
令人感兴趣地，已发现与制备其他已经知道的反相乳液相比，制备本发明单一反相乳液仅需要不多的机械能或热能。
因此，本发明还涉及本发明组合物的制备方式。事实上，本发明组合物的粘度是随操作方式而改变的。本发明操作方式包括两个关键步骤 -预乳化应该缓慢地加入二醇，以便生成小球剂，并且搅拌速度增加必须适当； -严格意义上的乳化在1000rpm的rayneri搅拌下，必须非常缓慢地倒入水相。
最后，应该非常严格地进行最后30分钟搅拌，以便是可再现的。
本发明组合物的制备方法包括下述步骤 a)脂肪相A制备如下 -称量脂肪相的组分， -加热到55℃， -均化； b)加入17-丙酸氯倍他索，二醇或稀二醇相B制备如下 -称量一种或多种二醇和17-丙酸氯倍他索， -磁搅拌直到类皮质激素溶解， -加热到55℃； c)预先制备的两种相预乳化如下 -往脂肪相A中缓慢加入二醇相B， -随着加入丙二醇，搅拌速度从初始速度350rpm增加到速度1000rpm，在配制的余下时间里，最后的搅拌速度保持不变， -冷却得到的预乳液，直到室温； d)含有粘度稳定化合物的相C制备如下 -在搅拌与TA下，将电解质溶于水中， -添加一种或多种粘度稳定剂， -在磁搅拌下，将一种或多种粘度稳定剂分散在水中； e)添加含有骨化三醇的相D -制备骨化三醇在适当溶剂中的母液， -添加抗氧化剂， -搅拌，直到活性组分溶解； f)相C与必需量的相D混合； 必需量应该理解是能够在最终组合物中达到所要求活性组分量的母液量。
g)在1000rpm的Rayneri搅拌下，非常缓慢地把水相C+D加到在步骤c)得到的预乳液中，用步骤c)的预乳液使在步骤f)得到的混合物乳化。
乳化后，继续搅拌30分钟。
本发明还涉及如前面所述的新反相乳液在化妆品和皮肤病学中的用途。
由于所使用化合物在该组合物中的活性，发现本发明的组合物在预防和/或治疗下述疾病中的用途 1)治疗与角化细胞或皮脂腺细胞分化或增殖紊乱有关的皮肤病，特别用于治疗常见的粉刺、黑头粉刺、多形核白细胞、红斑痤疮、结囊性痤疮、聚合性痤疮、老年性痤疮和继发性痤疮，如太阳性痤疮、药物性痤疮或职业性痤疮； 2)用于治疗角质化紊乱，尤其是鱼鳞癣、鱼鳞形态病状、Darrier氏病、掌跖角化病、粘膜白斑病和白斑病形态病状，和皮肤或粘膜(口腔)苔藓； 3)用于治疗带有发炎和/或免疫因子、与角质化紊乱有关的其他皮肤病，尤其是所有形式的牛皮癣，无论是皮肤、粘液还是指甲牛皮癣，甚至是牛皮癣风湿病，或者是皮肤特应性，如湿疹或呼吸特应性，或者是龈肥大； 4)用于治疗某些未显示角质化紊乱的炎性皮肤病，例如播散性神经性皮炎和接触性变态反应； 5)用于治疗所有皮肤或真皮增生，无论良性还是恶性，无论病毒或非病毒源，如常见的疣、扁平疣和疣状表皮发育不良、口或鲜红的乳头状瘤病和可由紫外辐射引发的增生，尤其是基细胞和脊柱细胞上皮瘤； 6)用于治疗其他皮肤病学的紊乱，如大疱性皮肤病和胶原病； 7)用于预防和治疗皮肤老化病症，无论是光诱发或年代学的皮肤老化，或者用于减轻光化性角化病和色素沉着，或者任何与年代或光化老化有关的皮肤病理学； 8)用于预防或治疗结疤异常，或者用于预防和恢复萎缩性纹； 9)用于控制脂肪分泌功能紊乱，如刺激泌脂过多痤疮或单纯性的皮脂分泌过多或者脂溢性湿疹； 10)用于治疗某些眼科异常，特别是cornéopathies； 11)用于治疗或防治癌性或癌前期皮肤症状或具有或能够引起出现维生素D受体的其他癌症，例如但不限于乳腺癌、白血病、骨髓增生异常综合征和淋巴瘤、马尔皮基上皮细胞癌和胃肠癌、黑素瘤和骨肉瘤； 12)治疗炎症，如关节炎或风湿性关节炎； 13)治疗病毒引起的任何皮肤或一般性异常； 14)预防或治疗各种来源的脱发，尤其是化疗引起的或辐射引发的脱发； 15)治疗具有免疫因子的皮肤病学或一般性异常； 16)治疗免疫异常，如自身免疫疾病(例如但不限于I型糖尿病、多发性硬化、狼疮和狼疮类症状、哮喘、肾小球肾炎等)、免疫系统选择性机能障碍(例如AIDS)，预防免疫排斥反应[例如移植排斥(例如肾、心脏、骨髓、肝、胰岛或整个胰脏、皮肤等)，或预防移植物抗宿主病]； 17)治疗内分泌紊乱，已知维生素D类似物能够调节激素分泌，如增加胰岛素分泌或选择性抵制甲状旁腺激素颁发(例如慢性肾功能不全和继发性甲状旁腺功能亢进症)； 18)治疗特征在于胞内钙异常处理的紊乱；和 19)治疗和/或防治维生素D缺乏和血浆和骨内无机物内环境平衡的其他异常，如佝偻病、骨软化症、骨质疏松症，尤其是更年期妇女的骨质疏松症、肾性骨营养不良症和甲状旁腺功能紊乱。
本发明还涉及药物的制备与使用本发明组合物得到的药品。
特别地，本发明因此涉及如前面定义的组合物在生产用于治疗牛皮癣的药品中的用途。
通过下面的非限制性实施例说明本发明。
实施例1骨化三醇在不同赋形剂中的稳定性 得到各种赋形剂中骨化三醇的稳定性数据。
a)骨化三醇在乙醇中的稳定性 在0.02％BHT存在下，30ppm骨化三醇在适量至100％无水乙醇中的溶液。参比物质采用HPLC测定技术。
在开始时(T0)，可以认为该组合物含有100％骨化三醇。相对于T0测量的骨化三醇浓度，以％表示 b)骨化三醇在Miglyol 812(辛酸/癸酸甘油三酸酯)中的稳定性 在0.4％BHT存在下，30ppm骨化三醇在适量至100％Miglyol 812中的溶液。参比物质采用HPLC测定技术。
在开始时(T0)，可以认为该组合物含有100％骨化三醇。
相对于T0测量的骨化三醇浓度，以％表示 这些结果表明骨化三醇在Miglyol 812中具有良好的稳定性。
c)骨化三醇在Cetiol SN(cétéaryle异壬酸酯)中的稳定性 在0.4％BHT存在下，30ppm骨化三醇在适量至100％Cetiol SN(cétéaryle异壬酸酯)中的溶液。参比物质采用HPLC测定技术。
在开始时(T0)，可以认为该组合物含有100％骨化三醇。
相对于T0测量的骨化三醇浓度，以％表示 这些结果表明骨化三醇在Cetiol SN中具有良好的稳定性。
实施例2粘度的稳定性 下表说明添加列出的添加剂能够使粘度随着时间推移而稳定。这里监测三个配方实例随着时间推移的变化 流动阈值列于下表中 参比配方的流动阈值随着时间推移而降低，而含有稳定剂的配方随着时间推移是完全稳定的。
这些添加剂在形成乳液稳定网络时通过缔合起作用。
实施例3本发明组合物的稳定性测量方案 在室温(RT)、4℃与40℃下，在15天、1、2和3月后，通过宏观与微观观测该配方可以确定这些配方的物理稳定性。
在室温下，宏观观测能够确保这些产品的物理完整性，而微观观测能够检查溶解活性组分没有重结晶。
在4℃，微观观测检查溶解的活性组分没有重结晶。
在40℃，宏观观测检查最后产物的完整性，而微观观测能够检查球剂的大小稳定性。
通过测量流动阈值完成最后产物的表征。使用带有SVDIN测量转子的Haake VT550流变仪。在25℃、剪切速率4s-1(γ)下，通过测量剪切应力得到这些流变图。流动阈值(以帕斯卡表示的τ0)应该理解是克服Van der Waals粘合力并产生流动所需的力(最小剪切应力)。流动阈值与在剪切速率4s-1时的测量值是类似的。
这些测量是在T0、15天、1、2和3月后进行的。
下述实施例是本发明组合物的实施例以及它们相应的稳定性测量结果。
实施例4组合物 实施例5组合物 实施例6组合物 根据实施例3方案的组合物稳定性测量结果 实施例7组合物 实施例8 实施例9 实施例10在包括本发明配方的三个不同配方中含有的17-丙酸氯倍他索活性组分在活体外在人的皮肤上释放/渗透的研究。
其目的是在活体外在人的皮肤上涂敷16小时后，对不同配方中配制的活性组分皮肤渗透进行定量分析。
试验配方 -0.05％(重量/重量)17-丙酸氯倍他索Temovate软化剂膏 -0.05％(重量/重量)17-丙酸氯倍他索Temovate膏 -实施例5的组合物 Temovate软化剂膏是GLlaxoSmithKline公司销售的。
实验条件借助由2个用人皮肤分开的室构成的扩散池评价全皮肤吸收。无包藏涂敷这些配方，涂敷16小时。这些配方按照每cm210mg配方涂敷(即10微克17-丙酸氯倍他索)。在研究期间，让这种皮肤与未更新的接受液体接触不同的时间(静止方式)。使用来自3个不同供体的3个皮肤试样进行了这些实验。涂敷时间结束后，除去过量的表面，定量分析在这些不同的皮肤室中，在该接受液体中17-丙酸氯倍他索的分布。采用本技术领域的技术人员通常知道的HPLC/MS/MS方法，定量分析了17-丙酸氯倍他索的浓度(LQ1ng.mL-1)。
这些结果用％涂敷剂量表示(平均值+/-标准偏差)，汇集于下表中。
这些结果表明，随本发明组合物渗透的氯倍他索量高于随Temovate膏渗透的量。
权利要求
1.含有骨化三醇和17-丙酸氯倍他索作为药物活性组分的组合物，其特征在于该组合物是一种反相乳液，它含有二醇或稀二醇分散亲水相、亲脂连续相和HLB为2-7的乳化剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于它含有在生理学上可接受的介质中的
a)呈溶解形式的骨化三醇；
b)呈溶解形式的17-丙酸氯倍他索；
c)至少一种二醇；
d)HLB为2-7的乳化剂；
e)少量水；
f)亲脂相。
3.根据权利要求1或2中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于它含有以该组合物总重量计0.00001-0.1重量％，优选地0.0001-0.001重量％，更优选地0.0002-0.0005重量％骨化三醇。
4.根据权利要求1-3中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于它含有以该组合物总重量计0.0003重量％骨化三醇。
5.根据权利要求1-4中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于它含有以该组合物总重量计0.0001-0.1重量％，优选地0.001-0.05重量％17-丙酸氯倍他索。
6.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于它含有以该组合物总重量计0.025-0.05重量％17-丙酸氯倍他索。
7.根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于骨化三醇溶于醇中。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于骨化三醇溶于乙醇中。
9.根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于骨化三醇溶于油中。
10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于骨化三醇溶于辛酸/癸酸甘油三酸酯中。
11.根据权利要求1-10中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于17-丙酸氯倍他索溶于内二醇或稀二醇相中。
12.根据权利要求1-11中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于二醇选自丙二醇、己二醇、二丙二醇和PEG-400。
13.根据权利要求1-12中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于二醇的体积比是以分散相总体积计10-100％。
14.根据权利要求10-13中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于二醇的重量比是以该组合物总重量计20-90％，优选地30-60％。
15.根据权利要求1-14中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于含油相含有单独或混合使用的矿物油、甘油三酸酯、酯或硅油。
16.根据权利要求15所述的组合物，其特征在于矿物油是石蜡油。
17.根据权利要求15所述的组合物，其特征在于甘油三酸酯是辛酸/癸酸甘油三酸酯。
18.根据权利要求15所述的组合物，其特征在于酯是异壬酸十六/十八烷酯。
19.根据权利要求15所述的组合物，其特征在于硅油是环甲基硅酮。
20.根据权利要求1-19中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于含油相的重量比是以该组合物总重量计5-60％。
21、根据权利要求1-20中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于含油相的重量比是以该组合物总重量计10-25％。
22.根据权利要求1-21中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于HLB为2-7的乳化剂是含硅酮的乳化剂。
23.根据权利要求22所述的组合物，其特征在于该乳化剂选自月桂基甲基硅氧烷共聚醇、聚鲸蜡基二甲基硅氧烷共聚醇、聚二甲基硅氧烷共聚醇与环甲基硅酮的混合物或聚鲸蜡基二甲基硅氧烷共聚醇与聚甘油基-4异硬脂酸酯和月桂酸己酯的混合物，或环戊硅氧烷和PEG/PPG-19/19聚二甲基硅氧烷。
24.根据权利要求22和23中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于乳化剂是环戊硅氧烷和PEG/PPG-19/19聚二甲基硅氧烷或月桂基甲基硅氧烷共聚醇。
25.根据权利要求1-24中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于它还含有一种或多种粘度稳定剂。
26.根据权利要求23所述的组合物，其特征在于该粘度稳定剂选自PEG-150癸醇/SMDI共聚物、聚甲基丙烯酸甘油酯&丙二醇、异十二烷中的乙烯/丙烯/丁烯/苯乙烯共聚物化合物、异十六烷中的乙烯/丙烯/丁烯/苯乙烯共聚物化合物的组合、聚二甲基硅氧烷醇山嵛酸酯、硅酮弹性体和十甲基环戊硅氧烷。
27.根据权利要求1-26中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于它还含有一种电解质。
28.根据权利要求1-27中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于它还含有一种抗氧化化合物。
29.根据权利要求1-28中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于抗氧化剂选自DLα-维生素E、丁基羟基茴香醚或丁基羟基甲苯。
30.根据权利要求1-29中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于分散亲水相的水活性小于0.85。
31.局部涂敷在皮肤、外皮和/或粘膜上的呈反相乳液状的化妆或皮肤病学组合物，该组合物含有分散的二醇或稀二醇亲水相和亲脂连续相，其特征在于它含有在生理学上可接受的介质中的下述化合物，以重量百分数计
-0.0001-1重量％呈溶解形式的骨化三醇；
-0.001-0.1重量％呈溶解形式的17-丙酸氯倍他索；
-30-100％二醇；
-0.5-8％HLB为2-7的乳化剂；
-1-30％水；
-5-60％亲脂相。
32.组合物，它是一种亲水相/亲脂相/亲水相类的三重乳液，它含有内亲水相，与内亲水相一起构成反相乳液的亲脂相，其特征在于该反相乳液是如根据权利要求1-31中任一项权利要求所限定的组合物。
33.根据上述权利要求中任一项权利要求所述组合物的制备方法，其特征在于它包括下述步骤
a)脂肪相A制备如下
-称量脂肪相的组分，
-加热到55℃，
-均化；
b)加入17-丙酸氯倍他索，二醇或稀二醇相B制备如下
-称量一种或多种二醇和17-丙酸氯倍他索，
-磁搅拌直到类皮质激素溶解，
-加热到55℃；
c)预先制备的两种相预乳化如下
-往脂肪相A中缓慢加入二醇相B，
-随着加入丙二醇，搅拌速度从初始速度350rpm增加到速度1000rpm，在配制的余下时间里，最后的搅拌速度保持不变，
-冷却得到的预乳液，直到室温；
d)含有粘度稳定剂化合物的相C制备如下
-在搅拌与TA下，将电解质溶于水中，
-添加一种或多种粘度稳定剂，
-在磁搅拌下，将一种或多种粘度稳定剂分散在水中；
e)添加含有骨化三醇的相D
-制备骨化三醇在适当溶剂中的母液，
-添加抗氧化剂，
-搅拌，直到活性组分溶解；
f)相C与必需量的相D混合；
g)在1000rpm的Rayneri搅拌下，非常缓慢地把水相C+D加到在步骤c)得到的预乳液中，用步骤c)的预乳液使在步骤f)得到的混合物乳化。
34.根据权利要求1-32中任一项权利要求所述的组合物用作药品。
35.根据权利要求1-32中任一项权利要求所述的组合物在制备用于预防和治疗下述症状的药物中的用途
-与角化细胞或皮脂腺细胞分化或增殖紊乱有关的皮肤病；
-角质化紊乱；
-带有发炎和/或免疫变应性与角质化紊乱有关的皮肤病；
-没有角质化紊乱的炎性皮肤病；
-皮肤或真皮增生；
-如大疱性皮肤病和胶原病之类的皮肤病学紊乱；
-皮肤老化病征，无论是光诱导或年代学的皮肤老化，或者用于减轻光化性角化病和色素沉着，或者任何与年代或光化老化有关的皮肤病理学；
-愈合障碍和萎缩性纹；
-脂肪分泌功能紊乱，如刺激泌脂过多痤疮或单纯性的皮脂分泌过多或者脂溢性湿疹；
-具有免疫学的皮肤病；
36.根据权利要求35所述的组合物在制备用于预防或治疗牛皮癣的药品中的用途。
全文摘要
本发明涉及一种组合物，它含有两种溶解的活性组分，骨化三醇和17－丙酸氯倍他索，它的化妆和皮肤病学用途，以及它的制备方法，其特征在于该组合物是一种反相乳液，它含有二醇或稀二醇分散亲水相、亲脂连续相和HLB 2－7的乳化剂。
文档编号A61K47/44GK1972693SQ200580020089
公开日2007年5月30日 申请日期2005年6月15日 优先权日2004年6月17日
发明者L·扎努托, S·奥索尼, L·弗里唐 申请人:盖尔德玛公司
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