河豚毒素的固体口服制剂的制作方法
专利名称：河豚毒素的固体口服制剂的制作方法
技术领域：
本发明专利涉及河豚毒素(Tetrodotoxin)固体口服(或设计用于经口摄入)制剂的处方工艺。
发明技术背景河豚毒素(在本发明专利正文中也用缩写TTX表示)，又称为替曲朵辛，是一种在河豚鱼(Tetradontiae)中发现的生物碱。其化学名称为八氢-12-(羟甲基)-2-亚氨基-5，97，10α-二甲桥-10αH-[1，3]二桥氧并[6，5-d]嘧啶-4，7，10，11，12-戊醇，分子式为C11H17N3O8，分子量为319.27。它是一种有效的非蛋白类神经毒素并且还是神经生物学和生理学研究中一种不可缺少的工具药物。河豚毒素(TTX)是一种海洋生物毒素，主要存在于河豚的睾丸、卵巢、卵、肝脏、脾脏、眼球和血液中，同时也可在其他不同种类的动物，包括虾虎鱼、蝾螈、青蛙和蓝环章鱼，甚至存在于海藻中。这种物质的生产工艺已经确知。TTX通常是从海洋生物中提取所得(如JP 270719 Got and Takahsi)，但在专利US6,552,191、US6,478,966、US6,562,968或2002/0086997中还描述了许多其他种化学合成方法(包括本发明中所采用的河豚毒素的指标方法)，在本文都有所引用。有关TTX的各种描述，建议参考专门的文献，例如Tu Anthony(编写)的《天然毒素手册》一书，第3卷海洋生物毒素和毒液，1988，185～210页，以及Kao(1966)在Pharmacol.Rev.杂志第18卷997～1049页撰写的文章和其他一些参考资料。
众所周知，如在专利WO02/22129中所描述，河豚毒素是一种具有全身作用的镇痛化合物。正如中国专利CN1145225中所述，通常将河豚毒素制备成胃肠道外给药液体制剂应用于病人中。除了WO03/099301中所述的通过呼吸道给药的剂型(即气雾剂、喷雾剂或气溶胶制剂)以外，在CN1227102中还叙述了用于药物成瘾治疗的另一种采用胃肠道外给药途径的口含片制剂。
较早的相关文献报道都是以US1,058,643中由Tahara所发明的方法为基础的，在日本市场上曾经有一种含有1％TTX提取物的溶液剂销售用于诸如遗尿等病症的治疗，但却没有说明其用药途径(Iwakawa and Kimura，Archiv fuer Expehmentelle Pathologie undPharmakologie(1922)，93，305-31)。虽然河豚毒素大部分的意向用途均为针对局部应用而言，但对诸如遗尿等适应症的治疗提示显然有开发可以口服给药的其他途径的可能，以便病人能够自己用药。与此同时，在上世纪30年代曾有人进行试验(Hsiang，Nai Shi；Manshu Igaku Zasshi(1939)，30，639-47(German abstr.179)探索采用TTX口服途径用于药物成瘾性的治疗，但却未说明所使用的具体剂型。不过至少可以确定一点，该项实验所使用的剂型和Tahara博士所发明的一样，都使用了溶液剂。
近来还有其他制剂工艺涉及到了河豚毒素的口服给药，如WO02/22129，而CN1145225在一项致力于药物成瘾治疗的试验中甚至还整理了一小段关于其口服应用的参考文献目录，但在所有这些文献所采用的都仍然是溶液剂，并且这些研究结论显然都排除了口服应用的可能，指出“口服给药在给药剂量高达注射途径的50倍时才能获得相当的治疗效果。”因此多年来实际尝试采用TTX口服给药用于治疗的研究工作非常少，至多只是出于安全性考虑的研究才会用到这种途径。据报道(CN1145225)，由于已知口服给药需要将TTX毒素的剂量提高50倍才能起效，这就会引起关于安全性方面的问题(因为安全治疗剂量很窄)。所以，可看出现今在制剂界对于河豚毒素的制剂开发显然存在着一定的偏见，即TTX必须以胃肠道外的途径给药。特别是从以往到如今都仍然存在着这样一种观点，即认为TTX如果口服给药的话就不稳定，从而势必就不安全。
发明内容
的具体描述本发明者令人惊异地发现，TTX在小肠液中是稳定的，而且口服制剂尤其是固体制剂，如片剂或胶囊剂在服用后都比较稳定，且非常有效，而从毒理学角度而言也比较安全。
所以本发明的主要内容是设计一种外观固体制剂，内含河豚毒素和/或其任一种类似物质，可选的包括其消旋体，纯立体异构体，尤其是对映异构体或非对映异构体或这些立体异构体的混和物，尤其是对映异构体或非对映异构体以任一适当比例的组合；中性、酸或碱或盐的形式，尤其是盐的形式比较适合生理应用，或以溶剂化物的形式，尤其是水合物以及-(优选的但非必要的)可选的-至少一种辅料和/或添加剂和/或可选的其他活性成分。
这些制剂服用后比较稳定并且非常有效，而同时其毒理学安全性也较好。口服制剂对于疼痛的系统给药治疗而言其优势尤其显著，主要表现在，与注射给药相比，病人更喜欢选用口服给药-至少当无需住院治疗时是如此。另一个明显的优势在于，固体口服制剂更利于储藏和运输。
本发明中所涉及的“制剂”是指针对某类病人进行治疗的用途而设计的一种药物制剂或一种药物组合物，其中包括一种或多种活性化合物(成分)或-(优选的但非必要的)可选的-辅料和/或添加剂在内的部分和成分，制备成诸如片剂，口服液体制剂(如颗粒混悬剂)或胶囊剂等剂型。
在本发明中所涉及的制剂或药物组分中含有活性成分以及-(优选的但非必要的)可选的-至少一种辅料和/或添加剂。辅料和/或添加剂可从载体材料、赋形剂、支架材料、助流剂、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、调味剂如蔗糖等、抗氧剂和/或粘合剂等材料中选取。对于这些辅料和/或添加剂种类以及用量的选择取决于该药物组合的应用方法。对于这些口服制剂，片剂，咀嚼片，糖衣丸，胶囊剂，颗粒剂和滴丸等剂型均可适用。
“胶囊剂”是制剂界普遍熟悉的一种固体剂型，在该类制剂中，药物配方被包入一种可溶的容器或“外壳”中。同样，按照本发明所述，也可认为胶囊剂是“外观固体剂型”的一种。胶囊可以是硬胶囊或软胶囊。可消化胶囊一般是从明胶类产品制得，但也可从其他物质制得。
胶囊外壳通常用明胶制成；然而，它们也可用淀粉或其他合适的物质制成。除了兽用胶囊尺寸之外，硬胶囊壳的尺寸范围一般从5号，最小号，一直到000号，最大号。然而，一般00号胶囊是可用于病人的尺寸最大的胶囊。具有加长的囊身0号硬明胶胶囊(称为OE型)也可使用，它的装填容量更大，但不会增加胶囊的直径。硬明胶胶囊由两部分组成，套管管帽以及套管管身部分。
一般而言，管帽和管身部分都由唯一的配套轧槽或凹槽浇铸而成，这样一来当两部分全部接合时就能完全闭锁，这有助于防止在运输和搬运的途中装有药物的胶囊两部分意外分开。完全闭锁也有可能通过利用直接热量法或利用超声能量法将管帽和管身两部分点熔(“焊接”)在一起而实现。工厂装填的硬明胶胶囊可采用打箍法完全密封，这个过程就是将一层或多层明胶包在管帽和管身的接缝处，或者采用液熔工艺将装入药物的胶囊用一种水醇溶液润湿并渗透至帽身交叠区域，然后再干燥。用淀粉制的硬壳胶囊也由两部分组成，接合囊帽合囊身部分。由于这两部分不能完全套合或闭锁，在装填药物的时候就将它们封合在一起以防止它们分开。将囊帽的凹入部分用水醇溶液处理然后迅速接到囊身上，从而封合淀粉胶囊。
对硬壳明胶胶囊进行打箍或对硬壳淀粉胶囊进行液封的过程可提高用药安全性，主要表现在在不产生明显可见的破坏条件下，使胶囊难以打开，并可通过限制氧气的进入而提高内容物的稳定性。用于工业装填的硬壳胶囊还常常可通过它们的颜色和外形差异或者打标来区分各自的生产厂家。除此之外，在这类胶囊上还可以轴向或或径向打印该胶囊中的产品规格和代码等。药用级别的印墨通常是用虫胶制得并采用获FDA批准的色素和色淀。
在临时处方配药的情况下，用对硬壳胶囊进行手工装填；这种场合给予了处方开具者采用单一药物或者是药物组合以他们认为最有利于病人的确切剂量水平进行给药的选择余地。这种用药的灵活性使硬壳胶囊比普通片剂和软胶囊剂在剂型上更具优势。硬壳胶囊通常用明胶制成，具有相对较高的胶凝强度。虽然猪皮和骨胶各自都可用作原料，但常用两者的混和原料以优化囊壳的透明度和韧性。硬壳胶囊还可从淀粉或其他适当的物质制成。硬壳胶囊中还可以加入着色剂，如D&C和FD&C染料或各种铁氧化物，遮光剂如二氧化钛，分散剂，硬化剂如蔗糖以及防腐剂等。胶囊中通常含有10％～15％的水分。
硬明胶胶囊的加工过程涉及到蘸型栓浸入明胶液中，等栓上的明胶层干了以后，再修整并从栓上取下，然后将壳身和壳帽装在一起。淀粉胶囊是通过注模法用淀粉和水的混合物制得，然后再将胶囊干燥。囊帽和囊身分别用不同模具制得，并且将两部分分开供应。应当将空胶囊储存在密闭容器中直到装填之时。由于明胶是动物来源而淀粉是植物来源，所以应保护用这些材料制得的胶囊免受可能的危害来源的作用或者微生物污染。
在硬壳胶囊内一般装入药物的粉末剂，珠剂，或颗粒剂。可用活性成分和包衣混合物在惰性的糖珠(nonpareils)外进行包衣，使药物能够延缓释放或者具有肠溶性质。另一种方法是，对于剂量较大的活性成分而言，它们自身就能够形成小丸然后再进行包衣。硬壳胶囊中也可以装入半固体或液体；然而，如果胶囊中装入的是液体，那么必须采用一种密封工艺以防止液体渗漏。
在对硬明胶胶囊进行灌装的操作中，在装药前需先将胶囊壳身和壳帽分开。在对硬淀粉胶囊进行灌装的操作中，囊身和囊帽则是分别供料并装入灌装机的不同给料斗中。采用不同装量方案的灌装机在硬壳胶囊中装入药粉；不过，多数全自动灌装机能通过挤压的方式先形成粉末栓塞，然后将它们喷射进入空胶囊身中。这些灌装机一般还配有可适用于其他类型装填物的配件。粉末制剂的处方中往往要在活性成分以外再加入填充剂、润滑剂和助流剂等以便于灌装胶囊。制剂的处方以及灌装的方式，尤其是装填物料的压实度，都可能影响到药物的释放速度。对于活性成分是水溶性的处方而言，常常在粉末物质中加入润湿剂。粉末剂处方中还可加入崩解剂，有利于胶囊内的药栓在胃肠道内解聚和分散。粉末剂常通过干法混和制得；但是，如果所得到的粉末制剂比较松散，则需要通过滚筒压制或其他合适的制粒技术将物料进行密实化。
对于易液化的粉末混合物而言，如果使用诸如碳酸镁、胶体二氧化硅或其他合适的物质作为吸收剂，也可将其装入硬壳胶囊。对于作用较强的药物，在灌装入胶囊前，常常将其与一种惰性的稀释剂混和。对于将两种互不相容的药物共同组方的制剂，有时候可以将其中一种先灌入一个小胶囊然后将其再与另一种药物一起装入一个较大的胶囊。不相容的药物也可以先将其中一种药物制成包衣小丸或包衣片或软壳胶囊装入胶囊壳，然后在加入第二种药物。
将液体药物进行胶凝或者用胶体氧化硅或粉末状高分子量聚乙二醇作为载体从而生成具有触变性质的半固体。各种蜡状或油脂类化合物也可通过熔化用于制备半固体基质。
软壳胶囊是从明胶(有时称为软胶)或其他合适的材料需要大规模生产而制得。软明胶壳要比硬壳胶囊稍厚些，并且可通过加入一种多元醇如山梨醇或甘油进行增塑。所用干增塑剂和干明胶的配比决定了胶囊壳的“硬度”，而且还可以适应环境条件以及内容物性质的不同而进行调整。就象硬胶囊壳一样，软胶囊壳的组分可包括批准药用的染料和色素，遮光剂如二氧化钛等，以及防腐剂。还可加入调味剂，如可加入高达5％的蔗糖用作甜味剂制成咀嚼壳。软明胶壳通常含有6％～13％的水分。在软壳胶囊上也可印上产品代码以及规格等等。在大多数情况下，软壳胶囊都用于装入液体物质。典型的方法就是将活性成分溶于或悬浮于一种液体载药介质中。
以往一般用油类物质如植物油作为载药介质；然而，非水性的但可与水混溶的液体介质如低分子量的聚乙二醇，由于其生物利用率方面的问题较少而更为常用。
软壳胶囊有很多种大小和形状，都可在同一台机器上成形、灌装并封接；尽管平板式或往复模式也可应用，但这种机器通常采用的都是一种转模式工艺。软壳胶囊还可以采用一种泡式工艺生产无缝球形胶囊。如果使用适当的设备，也可将粉末状或其他干性固体药物灌入软壳胶囊。
液装胶囊剂，无论是用的何种胶囊，都涉及到类似的制剂技术以及类似的优势和局限。例如，这两种液装胶囊剂与干装胶囊剂及片剂相比，都具有装量均匀性和药物溶出性质方面的优势。在液态体系中，药物分散的均匀性更好，并且液体计量其准确性也更高。由于药物已经处于溶液状态，或至少是悬浮在亲水介质中，所以更有利于药物的溶出。
胶囊剂也可进行包衣，或者更为常见的是，先将内装的颗粒进行包衣使之不会在胃液中释放，这种延迟释放对于减轻可能存在的药物失活或者对胃黏膜的刺激性等问题非常重要。
本发明中所涉及的“设计用于口服吸收”与“经口吸收”的含义相同，意味着设计一种制剂用于病人口服或经口消耗和/或如果是用于治疗目的将必须通过口腔和食道进入体内。
本发明中所涉及的“外观固体”是指一种制剂其外表部分-即面向外环境的部分-在病人服用前以及服用后之初即刻是以固态的方式存在的。
本发明中所涉及的词组“其(河豚毒素)衍生物和类似物”部分如在美国专利US6,030,974(在此列出的参考文献中包括其全文)中所定义为氨基全氢化喹唑啉类化合物，其分子量为C11H17N3O8。本发明中所涉及的河豚毒素的衍生物和类似物还如US5,846,975(在此列出的参考文献中包括其全文)中所述的定义为氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物，包括从第3栏40行至第6栏40行中所述的物质。本文中所涉及的“河豚毒素的衍生物和类似物”包括但不限于，脱水河豚毒素，河豚胺毒素，甲氧基河豚毒素，乙氧基河豚毒素，脱氧河豚毒素和河豚酸，6-表-河豚毒素，11-脱氧河豚毒素以及半乳糖型TTX类似物(如4-表-TTX，6-表-TTX，11-脱氧-TTX，4-表-11-脱氧-TTX，TTX-8-O-半琥珀酸盐，11-甘氨酸-TTX(chiriquitoxin)，11-去甲-TTX-6(S)-醇，11-去甲-TTX-6(R)-醇，11-去甲-TTX-6，6-二醇，11-氧代-TTX和TTX-11-羧酸)，内酯型TTX类似物(如6-表-TTX(内酯)，11-脱氧-TTX(内酯)，11-去甲-TTX-6(S)-醇(内酯)，11-去甲-TTX-6(R)-醇(内酯)，11-去甲-TTX-6，6-二醇(内酯)，5-脱氧-TTX，5，11-二脱氧-TTX，4-表-5，11-二脱氧-TTX，1-羟基-5，11-二脱氧-TTX，5，6，11-三脱氧-TTX和4-表-5，6，11-三脱氧-TTX) 以及4，9-脱水型TTX类似物(如4，9-脱水-TTX，4，9-脱水-6-表-TTX，4，9-脱水-11-脱氧-TTX，4，9-脱水-TTX-8-O-半琥珀酸盐，4，9-脱水-TTX-11-O-半琥珀酸盐)。根据在小鼠中的生物测定结果，TTX类似物在小鼠中的毒性通常仅为TTX毒性的1/8～1/40。发现这些类似物能产生联合作用，并且不会互相抵触。“联合作用”可能是叠加或者协同增效作用。TTX类似物包括从各种生物体中分离得到的新型TTX类似物，同时也包括部分或完全化学合成的产物(例如见，Yotsu，M.et al.Agric.Biol.Chem.，53(3)893-895(1989))。TTX类似物同TTX一样，都与钠通道α亚基的同一个位点结合。
本发明中所用的术语“中性形式”是指化合物的非离子态但也指(在其等电点)其荷电中性状态(这意味着其所带正电荷与负电荷的量相等)尤其是两性离子。
本发明中所用的术语“盐”应理解为包括本发明所涉及的活性化合物的任何形式，这种化合物可能以其离子态或带电状态存在，以及-如果适用的话-与一种反荷离子配对(阳离子或阴离子)或在溶液状态。还可以包括活性化合物与其他分子和离子的复合物，尤其是通过离子间相互作用而形成的复合物。这种盐类最典型的例子包括醋酸盐、单-三氟乙酸盐、乙酸乙酯盐、柠檬酸盐、甲酸盐、苦味酸盐、氢溴酸盐、单氢溴酸盐，单盐酸盐或盐酸盐。
本文中所用的术语“生理适用性盐”应理解为是指本发明所涉及的至少一种化合物的可以生理耐受的一种“盐”(定义见上文)-尤其是针对用于人类和/或哺乳动物的情况。
本发明中所用的术语“溶剂化物”应理解为是指本发明所涉及的活性化合物的任一种形式，通过非共价结合的方式连接上另一种分子(最有可能是一种极性溶剂)，特别包括水合物以及醇化物，如甲醇化物。
本发明中所涉及的任何量的有关化合物其纯度均大于97％。这从另一方面而言，就将排除任何含量小于3％的杂质在本发明中被提及、定义或认为相当于活性化合物。例如，这将意味着一个含有0.5mg纯度为99％的河豚毒素和0.8％的脱水河豚毒素的制剂在本发明中将被归类并定义为仅含有河豚毒素作为活性成分。
在本发明中所涉及的制剂中，特别优选的是固体制剂。
本发明中所涉及的“固体”是指一种制剂，该制剂中所有的成分-包括其外表部分-在病人服用后之初即刻都处于固态。
在本发明中所涉及的制剂中，优选的是含有河豚毒素和/或其任何以中性形式或盐的形式存在的类似物的制剂。
在本发明中所涉及的制剂中，优选的是含有河豚毒素和/或其任何用量在10μg和2mg之间的类似物的制剂。
本发明中所涉及制剂中含有的活性成分的“量”是指每种单一活性化合物各自的含量而非所含所有活性成分的总量。
在本发明中所涉及的制剂中，优选的是含有河豚毒素或其一种以中性形式或盐的形式存在的类似物的制剂。
在本发明中所涉及的制剂中，优选的是含有河豚毒素或其一种含量在10μg和2mg之间的类似物的制剂。
在本发明中所涉及的制剂中，优选的是含有以中性形式或盐的形式存在的河豚毒素的制剂。
在本发明中所涉及的制剂中，优选的是含有含量在10μg和2mg之间的河豚毒素的制剂。
在本发明中所涉及的制剂中，优选的是含有从生物来源，优选的是鱼类，尤其是河豚，分离得到的河豚毒素的制剂。
在本发明中所涉及的制剂中，优选的是含有合成来源的河豚毒素的制剂。
在本发明中所涉及的制剂中，优选的是一种片剂、咀嚼片、胶囊、滴丸或糖衣丸，特别优选的是片剂，包括包衣片，或者胶囊。
在本发明中所涉及的制剂中，优选的是一种即释制剂。
本文中涉及的“速释制剂”是指任何制剂其释放性质为，按照标准测定方法(如按照药典采用浆法)(如在0.1％的NaCl溶液中)在30分钟内释放活性化合物超过50％，更优选的是超过60％，或甚至更优选的是超过70％。
在本发明中所涉及的制剂中，优选的是一种控释制剂。
本文中所涉及的“控释制剂”其意义与“缓释制剂”和“延释制剂”相同，是指任何制剂其释放性质为，按照标准测定方法(如按照药典采用浆法)(如在0.1％的NaCl溶液中)在30分钟内释放活性化合物少于50％，更优选的是少于40％，或甚至更优选的是少于30％。
在本发明中所涉及的制剂中，优选的是含有乳糖，包括乳糖水合物的制剂。
在本发明中所涉及的制剂中，优选的是含有一种硬脂酸盐，包括硬脂酸镁或硬脂酸钠等的制剂。
在本发明中所涉及的制剂中，优选的是含有微晶纤维素的制剂。
在本发明中所涉及的制剂中，优选的是含有交联羧甲纤维素，包括交联羧甲纤维素钠的制剂。
在本发明中所涉及的制剂中，优选的是含有胶体二氧化硅的制剂。
在本发明中所涉及的制剂中，优选的是含有聚乙二醇的制剂。
以下实施例仅为说明性质，无论如何并不能认为本发明局限于这些应用实例。对本发明所包括的范围仅在下文的权力要求中有所限制。
实施例一般来说，如下示例的药物制剂所特定的和实际的制备方法(以及本发明中所提及的所有其他制剂)在制剂界中已经非常普遍。因此在本文中将不会有引用“Remington，theScience and Practice of Pharmacy”，第19版，A.R Gennaro编，c.1995费城药学和科学学院，一书的内容，并不会以任何目的列入参考文献。
在下面所描述的制剂处方实施例中，某些材料是以其商品名出现的。关于这一点聚维酮K-30是由GAF公司生产的一种平均分子量为30,000的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
欧巴代II是由卡乐康公司销售的一种聚合物、增塑剂以及彩色颜料所制成的混合物。
NATROSOL 250HHX是Hercules公司(Wilmington，DE)的一种羟乙基纤维素产品。250HHX是指一种用于长效片剂的级别。
CAB-O-SIL是由Cabot集团公司所生产的一种无定型煅制二氧化硅。Cabosil是一种超细粒度硅(二氧化硅/SiO2)的气凝胶。它是一种纯白色和自重流动的物质。每单位体积含有约94％的空气隔层，其密度仅为2.3Ib/cu ft。另一方面，水(密度为62.4lb/cu ft)的重量约为27倍多。M5是一种药用级的微粉化粉末。
SURELEASE是卡乐康公司(West Point，PA)的一个产品，它是一种乙基纤维素水分散液。
SURETERIC是卡乐康公司的一个产品，它是用于固体口服剂型肠溶包衣的丙烯酸酯类聚合物体系的一种替代物。SURETERIC是一种将PVAP(聚醋酸乙烯苯二甲酸酯)，增塑剂，和完全优化干法制剂中所用的其他成分特别混和在一起的产品。
ACRYL-EZE是卡乐康公司的一个产品，是一种水溶性丙烯酸肠溶包衣粉。
人工肠液为按照美国药典所述配制。将6.8g磷酸二氢甲溶于250ml水，然后将77ml0.2N的氢氧化钾和500ml水一起加入。在溶液中加入10.0g胰酶并用0.2N氢氧化钾或0.2N盐酸调节pH值至6.8±0.1。最后加水稀释至1升。
人工胃液为按照美国药典所述配制。将2.0g氯化钠和3.2g从猪胃黏膜精制的活性为每毫克800～2500单位的胃蛋白酶溶于7.0ml盐酸并加水稀释至1升。溶液的pH值约为1.2。
实施例1胶囊剂处方胶囊剂处方实施例(A)河豚毒素(TTX)(粉末原料)0.03mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg乳糖 98.47mg总计 100mg胶囊剂处方实施例(B)河豚毒素(TTX)(粉末原料)0.15mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg乳糖 98.35mg总计 100mg胶囊剂处方实施例(C)河豚毒素(TTX)(粉末原料)0.3mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg乳糖 98.2mg总计 100mg胶囊剂处方实施例(D)
河豚毒素(TTX)(粉末原料)0.9mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg乳糖 97.6mg总计 100mg胶囊剂处方实施例(E)河豚毒素(TTX)(粉末原料)0.25mg胶体二氧化 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg乳糖 98.25mg总计 100mg胶囊剂处方实施例(F)河豚毒素(TTX)(粉末原料)0.5mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg乳糖 98.0mg总计 100mg胶囊剂处方实施例(G)河豚毒素(TTX)(粉末原料)1.0mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg乳糖 97.5mg总计 100mg胶囊剂处方实施例(H)河豚毒素(TTX)(粉末原料)1.5mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg乳糖 97.0mg总计 100mg
实施例2片剂处方片剂处方实施例(A)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 0.03mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg交联羧甲纤维素钠 5.0mg乳糖 93.47mg总计 100mg片剂处方实施例(B)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 0.15mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg交联羧甲纤维素钠 5.0mg乳糖 93.35mg总计 100mg片剂处方实施例(C)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 0.3mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg交联羧甲纤维素钠 5.0mg乳糖 93.2mg总计 100mg片剂处方实施例(D)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 0.9mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg交联羧甲纤维素钠 5.0mg乳糖 92.6mg总计 100mg片剂处方实施例(E)
河豚毒素(TTX)(粉末原料) 0.25mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg交联羧甲纤维素钠 5.0mg乳糖 93.25mg总计 100mg片剂处方实施例(F)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 0.5mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg交联羧甲纤维素钠 5.0mg乳糖 93.0mg总计 100mg片剂处方实施例(G)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 1.0mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg交联羧甲纤维素钠 5.0mg乳糖 92.5mg总计 100mg片剂处方实施例(H)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 1.5mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg交联羧甲纤维素钠 5.0mg乳糖 92.0mg总计 100mg实施例3附加片剂处方片剂处方实施例(A)(湿法制粒)
河豚毒素(TTX)(粉末原料)0.03mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg聚维酮K-30 5.0mg羧甲基淀粉钠 5.0mg微晶纤维素 20mg乳糖 68.47mg总计 100mg片剂处方实施例(B)(湿法制粒)河豚毒素(TTX)(粉末原料)0.15mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg聚维酮K-30 5.0mg羧甲基淀粉钠 5.0mg微晶纤维素 20mg乳糖 68.35mg总计 100mg片剂处方实施例(C)(湿法制粒)河豚毒素(TTX)(粉末原料)0.3mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg聚维酮K-30 5.0mg羧甲基淀粉钠 5.0mg微晶纤维素 20mg乳糖 68.2mg总计 100mg片剂处方实施例(D)(湿法制粒)河豚毒素(TTX)(粉末原料)0.9mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg聚维酮K-30 5.0mg羧甲基淀粉钠 5.0mg微晶纤维素 20mg
乳糖 67.6mg总计 100mg片剂处方实施例(E)(湿法制粒)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 0.25mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg聚维酮K-305.0mg羧甲基淀粉钠 5.0mg微晶纤维素20mg乳糖 68.25mg总计 100mg片剂处方实施例(F)(湿法制粒)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 0.5mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg聚维酮K-305.0mg羧甲基淀粉钠 5.0mg微晶纤维素20mg乳糖 68.0mg总计 100mg片剂处方实施例(G)(湿法制粒)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 1.0mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg聚维酮K-305.0mg羧甲基淀粉钠 5.0mg微晶纤维素20mg乳糖 67.5mg总计 100mg片剂处方实施例(H)(湿法制粒)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 1.5mg
胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg聚维酮K-30 5.0mg羧甲基淀粉钠 5.0mg微晶纤维素 20mg乳糖 67.0mg总计 100mg实施例4附加片剂处方片剂处方实施例(A)河豚毒素(TTX)(粉末原料)0.03mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL)40mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 8mg硬脂酸镁，NF 16mg聚维酮K-30 40mg微晶纤维素(AVICEL PH-102) 346mg一水合乳糖(FARMATOSE 200M) 365.97mg总计 800mg片剂处方实施例(B)河豚毒素(TTX)(粉末原料)0.06mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL)40mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 8mg硬脂酸镁，NF 16mg聚维酮K-30 40mg微晶纤维素(AVICEL PH-102) 346mg一水合乳糖(FARMATOSE 200M) 365.94mg总计 800mg片剂处方实施例(C)河豚毒素(TTX)(粉末原料)0.12mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL)40mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 8mg硬脂酸镁，NF 16mg聚维酮K-30 40mg
微晶纤维素(Avicel PH-102) 346mg一水合乳糖(FARMATOSE 200M)365.88mg总计 800mg片剂处方实施例(D)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 0.18mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL) 40mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 8mg硬脂酸镁，NF 16mg聚维酮K-3040mg微晶纤维素(Avicel PH-102) 346mg一水合乳糖(FARMATOSE 200M)365.82mg总计 800mg片剂处方实施例(E)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 0.3mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL) 40mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 8mg硬脂酸镁，NF 16mg聚维酮K-3040mg微晶纤维素(Avicel PH-102) 346mg一水合乳糖(FARMATOSE 200M)365.7mg总计 800mg片剂处方实施例(F)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 0.9mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL) 40mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 8mg硬脂酸镁，NF 16mg聚维酮K-3040mg微晶纤维素(Avicel PH-102) 346mg一水合乳糖(FARMATOSE 200M)365.1mg总计 800mg片剂处方实施例(G)
河豚毒素(TTX)(粉末原料) 0.25mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL) 40mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 8mg硬脂酸镁，NF16mg聚维酮K-30 40mg微晶纤维素(Avicel PH-102) 346mg一水合乳糖(FARMATOSE 200M) 365.75mg总计800mg片剂处方实施例(H)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 0.5mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL) 40mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 8mg硬脂酸镁，NF16mg聚维酮K-30 40mg微晶纤维素(Avicel PH-102) 346mg一水合乳糖(FARMATOSE 200M) 365.5mg总计800mg片剂处方实施例(I)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 1.0mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL) 40mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 8mg硬脂酸镁，NF16mg聚维酮K-30 40mg微晶纤维素(Avicel PH-102) 346mg一水合乳糖(FARMATOSE 200M) 365.0mg总计800mg片剂处方实施例(J)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 1.5mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL) 40mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 8mg硬脂酸镁，NF16mg聚维酮K-30 40mg微晶纤维素(Avicel PH-102) 346mg
一水合乳糖(FARMATOSE 200M) 364.5mg总计800mg实施例5附加片剂处方片剂备选处方实施例(A)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 0.03mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL) 35mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 3mg硬脂酸钠12mg聚乙二醇800030mg微晶纤维素(Avicel PH-102) 75mg一水合乳糖(FARMATOSE 200M) 420.97mg欧巴代II 24mg总计600mg片剂备选处方实施例(B)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 0.15mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL) 35mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 3mg硬脂酸钠12mg聚乙二醇800030mg微晶纤维素(Avicel PH-102) 75mg一水合乳糖(FARMATOSE 200M) 420.85mg欧巴代II 24mg总计600mg片剂备选处方实施例(C)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 0.3mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL) 35mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 3mg硬脂酸钠12mg聚乙二醇800030mg微晶纤维素(Avicel PH-102) 75mg一水合乳糖(FARMATOSE 200M) 420.7mg欧巴代II 24mg
总计 600mg片剂备选处方实施例(D)河豚毒素(TTX)(粉末原料)0.9mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL)35mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 3mg硬脂酸钠 12mg聚乙二醇8000 30mg微晶纤维素(Avicel PH-102) 75mg一水合乳糖(FARMATOSE 200M) 420.1mg欧巴代II 24mg总计 600mg片剂备选处方实施例(E)河豚毒素(TTX)(粉末原料)0.25mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL)35mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 3mg硬脂酸钠 12mg聚乙二醇8000 30mg微晶纤维素(Avicel PH-102) 75mg一水合乳糖(FARMATOSE 200M) 420.75mg欧巴代II 24mg总计 600mg片剂备选处方实施例(F)河豚毒素(TTX)(粉末原料)0.5mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL)35mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 3mg硬脂酸钠 12mg聚乙二醇8000 30mg微晶纤维素(Avicel PH-102) 75mg一水合乳糖(FARMATOSE 200M) 420.5mg欧巴代II 24mg总计 600mg片剂备选处方实施例(G)
河豚毒素(TTX)(粉末原料)1.0mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL)35mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 3mg硬脂酸钠 12mg聚乙二醇8000 30mg微晶纤维素(Avicel PH-102) 75mg一水合乳糖(FARMATOSE 200M) 420.0mg欧巴代II 24mg总计 600mg片剂备选处方实施例(H)河豚毒素(TTX)(粉末原料)1.5mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL)35mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 3mg硬脂酸钠 12mg聚乙二醇8000 30mg微晶纤维素(Avicel PH-102) 75mg一水合乳糖(FARMATOSE 200M) 419.5mg欧巴代II 24mg总计 600mg实施例6附加胶囊剂实施例胶囊剂备选处方实施例(A)河豚毒素 0.03mg胶体二氧化硅 0.8mg硬脂酸镁 2.4mg乳糖 476.77mg总计 480mg胶囊剂备选处方实施例(B)河豚毒素 0.15mg胶体二氧化硅 0.8mg硬脂酸镁 2.4mg乳糖 476.65mg
总计 480mg胶囊剂备选处方实施例(C)河豚毒素 0.3mg胶体二氧化硅 0.8mg硬脂酸镁 2.4mg乳糖 476.5mg总计 480mg胶囊剂备选处方实施例(D)河豚毒素 0.9mg胶体二氧化硅 0.8mg硬脂酸镁 2.4mg乳糖 475.9mg总计 480mg胶囊剂备选处方实施例(E)河豚毒素 0.25mg胶体二氧化硅 0.8mg硬脂酸镁 2.4mg乳糖 476.55mg总计 480mg胶囊剂备选处方实施例(F)河豚毒素 0.5mg胶体二氧化硅 0.8mg硬脂酸镁 2.4mg乳糖 476.3mg总计 480mg胶囊剂备选处方实施例(G)河豚毒素 1.0mg胶体二氧化硅 0.8mg硬脂酸镁 2.4mg
乳糖 475.8mg总计 480mg胶囊剂备选处方实施例(H)河豚毒素 1.5mg胶体二氧化硅 0.8mg硬脂酸镁 2.4mg乳糖 475.3mg总计 480mg实施例7外观固体制剂包药的外观固体制剂(A)
将0.5ml上述配制好的溶液灌装入适当的可溶胶囊中并保存。
包药的外观固体制剂(B)
将0.5ml上述配制好的溶液灌装入适当的可溶胶囊中并保存。
包药的外观固体制剂(C)
将0.5ml上述配制好的溶液灌装入适当的可溶胶囊中并保存。
包药的外观固体制剂(D)
将0.5ml上述配制好的溶液灌装入适当的可溶胶囊中并保存。
包药的外观固体制剂(E)
将0.5ml上述配制好的溶液灌装入适当的可溶胶囊中并保存。
包药的外观固体制剂(F)
将0.5ml上述配制好的溶液灌装入适当的可溶胶囊中并保存。
包药的外观固体制剂(G)
将0.5ml上述配制好的溶液灌装入适当的可溶胶囊中并保存。
包药的外观固体制剂(H)
将0.5ml上述配制好的溶液灌装入适当的可溶胶囊中并保存。
实施例8对准备加工成肠溶包衣制剂的片剂的进一步备选处方的实施例河豚毒素0.5mg二碱式磷酸钙USP 46.8mgAvicelPH101 50.0mgNATROSOL 250HHX 1.0mgCAB-O-SIL M50.5mg硬脂酸镁NF 1.0mg黄色色淀FD&C No60.2mg纯水USP(生产中现蒸馏制备)总计100mg实施例9实施例8的肠溶包衣型实施例按照实施例8制得的素片 100mgAcryl-Eze黄色包衣悬液，House Std40.0mg实施例10另一种用于加工成控释包衣制剂的片剂实施例河豚毒素0.5mg
二碱式磷酸钙USP 40.0mgAvicelPH101 46.8mgNATROSOL 250 HHX10.0mgCAB-O-SIL M50.5mg硬脂酸镁NF 2.0mg1号FD&C蓝 0.2mg纯水USP(生产中现蒸馏制备)总计100mg实施例11实施例10的控释包衣型实施例按照实施例10制得的素片 100mgSURETERIC蓝色混悬液，House Std 20.0mg90/10 SURELEASE/欧巴代清悬液30.0mg实施例12又一种用于加工成包衣制剂的片剂处方实施例河豚毒素0.5mg二碱式磷酸钙USP 46.0mgAvicelPH101 50.0mgAC-DI-SOL 2.0mgCAB-O-SIL M50.5mg硬脂酸镁NF 1.0mg纯水USP(生产中现蒸馏制备)总计100mg实施例13实施例12的包衣型实施例按照实施例12制得的素片 100mg欧巴代II包衣悬液，House Std 20.0mg实施例14
又一种用于加工成肠溶包衣制剂的片剂处方实施例河豚毒素 1.0mg二碱式磷酸钙USP 46.3mgAvicelPH101 50.0mgNATROSOL 250HHX 1.0mgCAB-O-SIL M5 0.5mg硬脂酸镁NF 1.0mg黄色色淀FD&C No6 0.2mg纯水USP(生产中现蒸馏制备)总计 100mg实施例15实施例14的肠溶包衣型实施例按照实施例14制得的素片 100mgAcryl-Eze黄色包衣悬液，House Std 40.0mg实施例16另一种用于加工成控释包衣制剂的片剂实施例河豚毒素 1.0mg二碱式磷酸钙USP 40.0mgAvicelPH101 46.3mgNATROSOL 250HHX 10.0mgCAB-O-SIL M5 0.5mg硬脂酸镁NF 2.0mgBlue FD&C No 1 0.2mg纯水USP(生产中现蒸馏制备)总计 100mg实施例17实施例16的控释包衣型实施例按照实施例16制得的素片 100mgSURETERIC蓝色悬液，House Std 20.0mg
90/10 SURELEASE/欧巴代清悬液 30.0mg实施例18又一种用于加工成包衣制剂的片剂处方实施例河豚毒素 1.0mg二碱式磷酸钙USP 45.5mgAvicelPH101 50.0mgAC-DI-SOL2.0mgCAB-O-SIL M5 0.5mg硬脂酸镁NF 1.0mg纯水USP(生产中现蒸馏制备)总计 100mg实施例19实施例18的包衣型实施例按照实施例18制得的素片 100mg欧巴代II包衣悬液，House Std 20.0mg实施例20河豚毒素在胃液中的稳定性将河豚毒素置于新鲜配制的人工胃液中在37℃±0.5℃孵育不同时间来研究河豚毒素在胃液中的稳定性。HPLC分析显示河豚毒素的水平-与制剂界常认为的相反-在26小时后保持相对不变，表示河豚毒素在胃液中稳定。
实施例21河豚毒素在肠液中的稳定型将河豚毒素置于新鲜配制的人工肠液中在37℃±0.5℃孵育不同时间来研究河豚毒素在肠液中的稳定性。HPLC分析显示在8小时后高达5.7％的河豚毒素已被降解，表示河豚毒素在肠液中相对稳定。
权利要求
1.一种由河豚毒素和/或至少一种其衍生物和/或类似物组成的在一种适于口服的外观固体制剂中的药物组合。
2.权利要求1中的药物组合，其中的河豚毒素和/或其类似物和/或衍生物以消旋体和立体异构体的混合物的形式存在。
3.权利要求1中的药物组合，其中的河豚毒素和/或其类似物和/或衍生物以一种单一的立体异构体的形式存在。
4.权利要求3中的药物组合，其中的河豚毒素和/或其类似物和/或衍生物以一种单一的对映异构体的形式存在。
5.权利要求1中的药物组合，其中的河豚毒素和/或其类似物和/或衍生物以中性形式存在。
6.权利要求1中的药物组合，其中的河豚毒素和/或其类似物和/或衍生物以溶剂化物的形式存在。
7.权利要求1中的药物组合，为一种固体制剂。
8.权利要求7中的药物组合，其中的河豚毒素和/或其类似物或衍生物以中性形式存在。
9.权利要求7中的药物组合，其中的河豚毒素和/或其类似物或衍生物以盐的形式存在。
10.权利要求1-9中任一种药物组合，其中的河豚毒素和/或其类似物或衍生物的总量为在10μg和2mg之间。
11.权利要求1中的药物组合其中含有河豚毒素。
12.权利要求1中的药物组合，其剂型为片剂、咀嚼片、胶囊、滴丸和糖衣丸。
13.权利要求12中的药物组合还包括胃肠包衣。
14.权利要求1-10中的任一药物组合，其处方设计为一种即释制剂。
15.权利要求14中的药物组合，其中的河豚毒素和/或其类似物或衍生物总量为在10μg和2mg之间。
16.权利要求1-10中的任一药物组合，其处方设计为一种控释制剂。
17.权利要求16中的药物组合，其中的河豚毒素和/或其类似物或衍生物总量为在10μg和2mg之间。
18.按照权利要求1中的药物组合，其中还含有乳糖和/或乳糖水合物。
19.按照权利要求1中的药物组合，其中还含有一种有机酸盐。
20.权利要求19中的药物组合，其中含有的盐是一种硬脂酸盐。
21.根据权利要求1中的药物组合，其中还包括微晶纤维素。
22.根据权利要求1中的药物组合，其中还包括交联羧甲基纤维素。
23.根据权利要求1中的药物组合，其中还包括胶体二氧化硅。
24.根据权利要求1中的药物组合，其中还包括聚乙二醇。
25.根据权利要求1中的药物组合，其中还包括一种二代磷酸盐。
全文摘要
本发明涉及一种外观固体或完全固体(或设计用于口服给药)的组合物，其中含有河豚毒素和/或其类似物或衍生物的。该组合物中河豚毒素的存在形式可包括消旋体，立体异构体的混和物或某种纯立体异构体等。该组合物可以片剂、胶囊剂、滴丸或糖衣丸的形式存在。它还可包括胃肠包衣，制成速释制剂或控释制剂。这些河豚毒素组合物是用于疼痛治疗的。
文档编号A61K9/28GK1972689SQ200580020376
公开日2007年5月30日 申请日期2005年6月21日 优先权日2004年6月22日
发明者W·林, 克劳德·卡迪纳尔, F·H·沈 申请人:威克斯药业有限公司
技术领域：
本发明专利涉及河豚毒素(Tetrodotoxin)固体口服(或设计用于经口摄入)制剂的处方工艺。
发明技术背景河豚毒素(在本发明专利正文中也用缩写TTX表示)，又称为替曲朵辛，是一种在河豚鱼(Tetradontiae)中发现的生物碱。其化学名称为八氢-12-(羟甲基)-2-亚氨基-5，97，10α-二甲桥-10αH-[1，3]二桥氧并[6，5-d]嘧啶-4，7，10，11，12-戊醇，分子式为C11H17N3O8，分子量为319.27。它是一种有效的非蛋白类神经毒素并且还是神经生物学和生理学研究中一种不可缺少的工具药物。河豚毒素(TTX)是一种海洋生物毒素，主要存在于河豚的睾丸、卵巢、卵、肝脏、脾脏、眼球和血液中，同时也可在其他不同种类的动物，包括虾虎鱼、蝾螈、青蛙和蓝环章鱼，甚至存在于海藻中。这种物质的生产工艺已经确知。TTX通常是从海洋生物中提取所得(如JP 270719 Got and Takahsi)，但在专利US6,552,191、US6,478,966、US6,562,968或2002/0086997中还描述了许多其他种化学合成方法(包括本发明中所采用的河豚毒素的指标方法)，在本文都有所引用。有关TTX的各种描述，建议参考专门的文献，例如Tu Anthony(编写)的《天然毒素手册》一书，第3卷海洋生物毒素和毒液，1988，185～210页，以及Kao(1966)在Pharmacol.Rev.杂志第18卷997～1049页撰写的文章和其他一些参考资料。
众所周知，如在专利WO02/22129中所描述，河豚毒素是一种具有全身作用的镇痛化合物。正如中国专利CN1145225中所述，通常将河豚毒素制备成胃肠道外给药液体制剂应用于病人中。除了WO03/099301中所述的通过呼吸道给药的剂型(即气雾剂、喷雾剂或气溶胶制剂)以外，在CN1227102中还叙述了用于药物成瘾治疗的另一种采用胃肠道外给药途径的口含片制剂。
较早的相关文献报道都是以US1,058,643中由Tahara所发明的方法为基础的，在日本市场上曾经有一种含有1％TTX提取物的溶液剂销售用于诸如遗尿等病症的治疗，但却没有说明其用药途径(Iwakawa and Kimura，Archiv fuer Expehmentelle Pathologie undPharmakologie(1922)，93，305-31)。虽然河豚毒素大部分的意向用途均为针对局部应用而言，但对诸如遗尿等适应症的治疗提示显然有开发可以口服给药的其他途径的可能，以便病人能够自己用药。与此同时，在上世纪30年代曾有人进行试验(Hsiang，Nai Shi；Manshu Igaku Zasshi(1939)，30，639-47(German abstr.179)探索采用TTX口服途径用于药物成瘾性的治疗，但却未说明所使用的具体剂型。不过至少可以确定一点，该项实验所使用的剂型和Tahara博士所发明的一样，都使用了溶液剂。
近来还有其他制剂工艺涉及到了河豚毒素的口服给药，如WO02/22129，而CN1145225在一项致力于药物成瘾治疗的试验中甚至还整理了一小段关于其口服应用的参考文献目录，但在所有这些文献所采用的都仍然是溶液剂，并且这些研究结论显然都排除了口服应用的可能，指出“口服给药在给药剂量高达注射途径的50倍时才能获得相当的治疗效果。”因此多年来实际尝试采用TTX口服给药用于治疗的研究工作非常少，至多只是出于安全性考虑的研究才会用到这种途径。据报道(CN1145225)，由于已知口服给药需要将TTX毒素的剂量提高50倍才能起效，这就会引起关于安全性方面的问题(因为安全治疗剂量很窄)。所以，可看出现今在制剂界对于河豚毒素的制剂开发显然存在着一定的偏见，即TTX必须以胃肠道外的途径给药。特别是从以往到如今都仍然存在着这样一种观点，即认为TTX如果口服给药的话就不稳定，从而势必就不安全。
发明内容
的具体描述本发明者令人惊异地发现，TTX在小肠液中是稳定的，而且口服制剂尤其是固体制剂，如片剂或胶囊剂在服用后都比较稳定，且非常有效，而从毒理学角度而言也比较安全。
所以本发明的主要内容是设计一种外观固体制剂，内含河豚毒素和/或其任一种类似物质，可选的包括其消旋体，纯立体异构体，尤其是对映异构体或非对映异构体或这些立体异构体的混和物，尤其是对映异构体或非对映异构体以任一适当比例的组合；中性、酸或碱或盐的形式，尤其是盐的形式比较适合生理应用，或以溶剂化物的形式，尤其是水合物以及-(优选的但非必要的)可选的-至少一种辅料和/或添加剂和/或可选的其他活性成分。
这些制剂服用后比较稳定并且非常有效，而同时其毒理学安全性也较好。口服制剂对于疼痛的系统给药治疗而言其优势尤其显著，主要表现在，与注射给药相比，病人更喜欢选用口服给药-至少当无需住院治疗时是如此。另一个明显的优势在于，固体口服制剂更利于储藏和运输。
本发明中所涉及的“制剂”是指针对某类病人进行治疗的用途而设计的一种药物制剂或一种药物组合物，其中包括一种或多种活性化合物(成分)或-(优选的但非必要的)可选的-辅料和/或添加剂在内的部分和成分，制备成诸如片剂，口服液体制剂(如颗粒混悬剂)或胶囊剂等剂型。
在本发明中所涉及的制剂或药物组分中含有活性成分以及-(优选的但非必要的)可选的-至少一种辅料和/或添加剂。辅料和/或添加剂可从载体材料、赋形剂、支架材料、助流剂、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、调味剂如蔗糖等、抗氧剂和/或粘合剂等材料中选取。对于这些辅料和/或添加剂种类以及用量的选择取决于该药物组合的应用方法。对于这些口服制剂，片剂，咀嚼片，糖衣丸，胶囊剂，颗粒剂和滴丸等剂型均可适用。
“胶囊剂”是制剂界普遍熟悉的一种固体剂型，在该类制剂中，药物配方被包入一种可溶的容器或“外壳”中。同样，按照本发明所述，也可认为胶囊剂是“外观固体剂型”的一种。胶囊可以是硬胶囊或软胶囊。可消化胶囊一般是从明胶类产品制得，但也可从其他物质制得。
胶囊外壳通常用明胶制成；然而，它们也可用淀粉或其他合适的物质制成。除了兽用胶囊尺寸之外，硬胶囊壳的尺寸范围一般从5号，最小号，一直到000号，最大号。然而，一般00号胶囊是可用于病人的尺寸最大的胶囊。具有加长的囊身0号硬明胶胶囊(称为OE型)也可使用，它的装填容量更大，但不会增加胶囊的直径。硬明胶胶囊由两部分组成，套管管帽以及套管管身部分。
一般而言，管帽和管身部分都由唯一的配套轧槽或凹槽浇铸而成，这样一来当两部分全部接合时就能完全闭锁，这有助于防止在运输和搬运的途中装有药物的胶囊两部分意外分开。完全闭锁也有可能通过利用直接热量法或利用超声能量法将管帽和管身两部分点熔(“焊接”)在一起而实现。工厂装填的硬明胶胶囊可采用打箍法完全密封，这个过程就是将一层或多层明胶包在管帽和管身的接缝处，或者采用液熔工艺将装入药物的胶囊用一种水醇溶液润湿并渗透至帽身交叠区域，然后再干燥。用淀粉制的硬壳胶囊也由两部分组成，接合囊帽合囊身部分。由于这两部分不能完全套合或闭锁，在装填药物的时候就将它们封合在一起以防止它们分开。将囊帽的凹入部分用水醇溶液处理然后迅速接到囊身上，从而封合淀粉胶囊。
对硬壳明胶胶囊进行打箍或对硬壳淀粉胶囊进行液封的过程可提高用药安全性，主要表现在在不产生明显可见的破坏条件下，使胶囊难以打开，并可通过限制氧气的进入而提高内容物的稳定性。用于工业装填的硬壳胶囊还常常可通过它们的颜色和外形差异或者打标来区分各自的生产厂家。除此之外，在这类胶囊上还可以轴向或或径向打印该胶囊中的产品规格和代码等。药用级别的印墨通常是用虫胶制得并采用获FDA批准的色素和色淀。
在临时处方配药的情况下，用对硬壳胶囊进行手工装填；这种场合给予了处方开具者采用单一药物或者是药物组合以他们认为最有利于病人的确切剂量水平进行给药的选择余地。这种用药的灵活性使硬壳胶囊比普通片剂和软胶囊剂在剂型上更具优势。硬壳胶囊通常用明胶制成，具有相对较高的胶凝强度。虽然猪皮和骨胶各自都可用作原料，但常用两者的混和原料以优化囊壳的透明度和韧性。硬壳胶囊还可从淀粉或其他适当的物质制成。硬壳胶囊中还可以加入着色剂，如D&C和FD&C染料或各种铁氧化物，遮光剂如二氧化钛，分散剂，硬化剂如蔗糖以及防腐剂等。胶囊中通常含有10％～15％的水分。
硬明胶胶囊的加工过程涉及到蘸型栓浸入明胶液中，等栓上的明胶层干了以后，再修整并从栓上取下，然后将壳身和壳帽装在一起。淀粉胶囊是通过注模法用淀粉和水的混合物制得，然后再将胶囊干燥。囊帽和囊身分别用不同模具制得，并且将两部分分开供应。应当将空胶囊储存在密闭容器中直到装填之时。由于明胶是动物来源而淀粉是植物来源，所以应保护用这些材料制得的胶囊免受可能的危害来源的作用或者微生物污染。
在硬壳胶囊内一般装入药物的粉末剂，珠剂，或颗粒剂。可用活性成分和包衣混合物在惰性的糖珠(nonpareils)外进行包衣，使药物能够延缓释放或者具有肠溶性质。另一种方法是，对于剂量较大的活性成分而言，它们自身就能够形成小丸然后再进行包衣。硬壳胶囊中也可以装入半固体或液体；然而，如果胶囊中装入的是液体，那么必须采用一种密封工艺以防止液体渗漏。
在对硬明胶胶囊进行灌装的操作中，在装药前需先将胶囊壳身和壳帽分开。在对硬淀粉胶囊进行灌装的操作中，囊身和囊帽则是分别供料并装入灌装机的不同给料斗中。采用不同装量方案的灌装机在硬壳胶囊中装入药粉；不过，多数全自动灌装机能通过挤压的方式先形成粉末栓塞，然后将它们喷射进入空胶囊身中。这些灌装机一般还配有可适用于其他类型装填物的配件。粉末制剂的处方中往往要在活性成分以外再加入填充剂、润滑剂和助流剂等以便于灌装胶囊。制剂的处方以及灌装的方式，尤其是装填物料的压实度，都可能影响到药物的释放速度。对于活性成分是水溶性的处方而言，常常在粉末物质中加入润湿剂。粉末剂处方中还可加入崩解剂，有利于胶囊内的药栓在胃肠道内解聚和分散。粉末剂常通过干法混和制得；但是，如果所得到的粉末制剂比较松散，则需要通过滚筒压制或其他合适的制粒技术将物料进行密实化。
对于易液化的粉末混合物而言，如果使用诸如碳酸镁、胶体二氧化硅或其他合适的物质作为吸收剂，也可将其装入硬壳胶囊。对于作用较强的药物，在灌装入胶囊前，常常将其与一种惰性的稀释剂混和。对于将两种互不相容的药物共同组方的制剂，有时候可以将其中一种先灌入一个小胶囊然后将其再与另一种药物一起装入一个较大的胶囊。不相容的药物也可以先将其中一种药物制成包衣小丸或包衣片或软壳胶囊装入胶囊壳，然后在加入第二种药物。
将液体药物进行胶凝或者用胶体氧化硅或粉末状高分子量聚乙二醇作为载体从而生成具有触变性质的半固体。各种蜡状或油脂类化合物也可通过熔化用于制备半固体基质。
软壳胶囊是从明胶(有时称为软胶)或其他合适的材料需要大规模生产而制得。软明胶壳要比硬壳胶囊稍厚些，并且可通过加入一种多元醇如山梨醇或甘油进行增塑。所用干增塑剂和干明胶的配比决定了胶囊壳的“硬度”，而且还可以适应环境条件以及内容物性质的不同而进行调整。就象硬胶囊壳一样，软胶囊壳的组分可包括批准药用的染料和色素，遮光剂如二氧化钛等，以及防腐剂。还可加入调味剂，如可加入高达5％的蔗糖用作甜味剂制成咀嚼壳。软明胶壳通常含有6％～13％的水分。在软壳胶囊上也可印上产品代码以及规格等等。在大多数情况下，软壳胶囊都用于装入液体物质。典型的方法就是将活性成分溶于或悬浮于一种液体载药介质中。
以往一般用油类物质如植物油作为载药介质；然而，非水性的但可与水混溶的液体介质如低分子量的聚乙二醇，由于其生物利用率方面的问题较少而更为常用。
软壳胶囊有很多种大小和形状，都可在同一台机器上成形、灌装并封接；尽管平板式或往复模式也可应用，但这种机器通常采用的都是一种转模式工艺。软壳胶囊还可以采用一种泡式工艺生产无缝球形胶囊。如果使用适当的设备，也可将粉末状或其他干性固体药物灌入软壳胶囊。
液装胶囊剂，无论是用的何种胶囊，都涉及到类似的制剂技术以及类似的优势和局限。例如，这两种液装胶囊剂与干装胶囊剂及片剂相比，都具有装量均匀性和药物溶出性质方面的优势。在液态体系中，药物分散的均匀性更好，并且液体计量其准确性也更高。由于药物已经处于溶液状态，或至少是悬浮在亲水介质中，所以更有利于药物的溶出。
胶囊剂也可进行包衣，或者更为常见的是，先将内装的颗粒进行包衣使之不会在胃液中释放，这种延迟释放对于减轻可能存在的药物失活或者对胃黏膜的刺激性等问题非常重要。
本发明中所涉及的“设计用于口服吸收”与“经口吸收”的含义相同，意味着设计一种制剂用于病人口服或经口消耗和/或如果是用于治疗目的将必须通过口腔和食道进入体内。
本发明中所涉及的“外观固体”是指一种制剂其外表部分-即面向外环境的部分-在病人服用前以及服用后之初即刻是以固态的方式存在的。
本发明中所涉及的词组“其(河豚毒素)衍生物和类似物”部分如在美国专利US6,030,974(在此列出的参考文献中包括其全文)中所定义为氨基全氢化喹唑啉类化合物，其分子量为C11H17N3O8。本发明中所涉及的河豚毒素的衍生物和类似物还如US5,846,975(在此列出的参考文献中包括其全文)中所述的定义为氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物，包括从第3栏40行至第6栏40行中所述的物质。本文中所涉及的“河豚毒素的衍生物和类似物”包括但不限于，脱水河豚毒素，河豚胺毒素，甲氧基河豚毒素，乙氧基河豚毒素，脱氧河豚毒素和河豚酸，6-表-河豚毒素，11-脱氧河豚毒素以及半乳糖型TTX类似物(如4-表-TTX，6-表-TTX，11-脱氧-TTX，4-表-11-脱氧-TTX，TTX-8-O-半琥珀酸盐，11-甘氨酸-TTX(chiriquitoxin)，11-去甲-TTX-6(S)-醇，11-去甲-TTX-6(R)-醇，11-去甲-TTX-6，6-二醇，11-氧代-TTX和TTX-11-羧酸)，内酯型TTX类似物(如6-表-TTX(内酯)，11-脱氧-TTX(内酯)，11-去甲-TTX-6(S)-醇(内酯)，11-去甲-TTX-6(R)-醇(内酯)，11-去甲-TTX-6，6-二醇(内酯)，5-脱氧-TTX，5，11-二脱氧-TTX，4-表-5，11-二脱氧-TTX，1-羟基-5，11-二脱氧-TTX，5，6，11-三脱氧-TTX和4-表-5，6，11-三脱氧-TTX) 以及4，9-脱水型TTX类似物(如4，9-脱水-TTX，4，9-脱水-6-表-TTX，4，9-脱水-11-脱氧-TTX，4，9-脱水-TTX-8-O-半琥珀酸盐，4，9-脱水-TTX-11-O-半琥珀酸盐)。根据在小鼠中的生物测定结果，TTX类似物在小鼠中的毒性通常仅为TTX毒性的1/8～1/40。发现这些类似物能产生联合作用，并且不会互相抵触。“联合作用”可能是叠加或者协同增效作用。TTX类似物包括从各种生物体中分离得到的新型TTX类似物，同时也包括部分或完全化学合成的产物(例如见，Yotsu，M.et al.Agric.Biol.Chem.，53(3)893-895(1989))。TTX类似物同TTX一样，都与钠通道α亚基的同一个位点结合。
本发明中所用的术语“中性形式”是指化合物的非离子态但也指(在其等电点)其荷电中性状态(这意味着其所带正电荷与负电荷的量相等)尤其是两性离子。
本发明中所用的术语“盐”应理解为包括本发明所涉及的活性化合物的任何形式，这种化合物可能以其离子态或带电状态存在，以及-如果适用的话-与一种反荷离子配对(阳离子或阴离子)或在溶液状态。还可以包括活性化合物与其他分子和离子的复合物，尤其是通过离子间相互作用而形成的复合物。这种盐类最典型的例子包括醋酸盐、单-三氟乙酸盐、乙酸乙酯盐、柠檬酸盐、甲酸盐、苦味酸盐、氢溴酸盐、单氢溴酸盐，单盐酸盐或盐酸盐。
本文中所用的术语“生理适用性盐”应理解为是指本发明所涉及的至少一种化合物的可以生理耐受的一种“盐”(定义见上文)-尤其是针对用于人类和/或哺乳动物的情况。
本发明中所用的术语“溶剂化物”应理解为是指本发明所涉及的活性化合物的任一种形式，通过非共价结合的方式连接上另一种分子(最有可能是一种极性溶剂)，特别包括水合物以及醇化物，如甲醇化物。
本发明中所涉及的任何量的有关化合物其纯度均大于97％。这从另一方面而言，就将排除任何含量小于3％的杂质在本发明中被提及、定义或认为相当于活性化合物。例如，这将意味着一个含有0.5mg纯度为99％的河豚毒素和0.8％的脱水河豚毒素的制剂在本发明中将被归类并定义为仅含有河豚毒素作为活性成分。
在本发明中所涉及的制剂中，特别优选的是固体制剂。
本发明中所涉及的“固体”是指一种制剂，该制剂中所有的成分-包括其外表部分-在病人服用后之初即刻都处于固态。
在本发明中所涉及的制剂中，优选的是含有河豚毒素和/或其任何以中性形式或盐的形式存在的类似物的制剂。
在本发明中所涉及的制剂中，优选的是含有河豚毒素和/或其任何用量在10μg和2mg之间的类似物的制剂。
本发明中所涉及制剂中含有的活性成分的“量”是指每种单一活性化合物各自的含量而非所含所有活性成分的总量。
在本发明中所涉及的制剂中，优选的是含有河豚毒素或其一种以中性形式或盐的形式存在的类似物的制剂。
在本发明中所涉及的制剂中，优选的是含有河豚毒素或其一种含量在10μg和2mg之间的类似物的制剂。
在本发明中所涉及的制剂中，优选的是含有以中性形式或盐的形式存在的河豚毒素的制剂。
在本发明中所涉及的制剂中，优选的是含有含量在10μg和2mg之间的河豚毒素的制剂。
在本发明中所涉及的制剂中，优选的是含有从生物来源，优选的是鱼类，尤其是河豚，分离得到的河豚毒素的制剂。
在本发明中所涉及的制剂中，优选的是含有合成来源的河豚毒素的制剂。
在本发明中所涉及的制剂中，优选的是一种片剂、咀嚼片、胶囊、滴丸或糖衣丸，特别优选的是片剂，包括包衣片，或者胶囊。
在本发明中所涉及的制剂中，优选的是一种即释制剂。
本文中涉及的“速释制剂”是指任何制剂其释放性质为，按照标准测定方法(如按照药典采用浆法)(如在0.1％的NaCl溶液中)在30分钟内释放活性化合物超过50％，更优选的是超过60％，或甚至更优选的是超过70％。
在本发明中所涉及的制剂中，优选的是一种控释制剂。
本文中所涉及的“控释制剂”其意义与“缓释制剂”和“延释制剂”相同，是指任何制剂其释放性质为，按照标准测定方法(如按照药典采用浆法)(如在0.1％的NaCl溶液中)在30分钟内释放活性化合物少于50％，更优选的是少于40％，或甚至更优选的是少于30％。
在本发明中所涉及的制剂中，优选的是含有乳糖，包括乳糖水合物的制剂。
在本发明中所涉及的制剂中，优选的是含有一种硬脂酸盐，包括硬脂酸镁或硬脂酸钠等的制剂。
在本发明中所涉及的制剂中，优选的是含有微晶纤维素的制剂。
在本发明中所涉及的制剂中，优选的是含有交联羧甲纤维素，包括交联羧甲纤维素钠的制剂。
在本发明中所涉及的制剂中，优选的是含有胶体二氧化硅的制剂。
在本发明中所涉及的制剂中，优选的是含有聚乙二醇的制剂。
以下实施例仅为说明性质，无论如何并不能认为本发明局限于这些应用实例。对本发明所包括的范围仅在下文的权力要求中有所限制。
实施例一般来说，如下示例的药物制剂所特定的和实际的制备方法(以及本发明中所提及的所有其他制剂)在制剂界中已经非常普遍。因此在本文中将不会有引用“Remington，theScience and Practice of Pharmacy”，第19版，A.R Gennaro编，c.1995费城药学和科学学院，一书的内容，并不会以任何目的列入参考文献。
在下面所描述的制剂处方实施例中，某些材料是以其商品名出现的。关于这一点聚维酮K-30是由GAF公司生产的一种平均分子量为30,000的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
欧巴代II是由卡乐康公司销售的一种聚合物、增塑剂以及彩色颜料所制成的混合物。
NATROSOL 250HHX是Hercules公司(Wilmington，DE)的一种羟乙基纤维素产品。250HHX是指一种用于长效片剂的级别。
CAB-O-SIL是由Cabot集团公司所生产的一种无定型煅制二氧化硅。Cabosil是一种超细粒度硅(二氧化硅/SiO2)的气凝胶。它是一种纯白色和自重流动的物质。每单位体积含有约94％的空气隔层，其密度仅为2.3Ib/cu ft。另一方面，水(密度为62.4lb/cu ft)的重量约为27倍多。M5是一种药用级的微粉化粉末。
SURELEASE是卡乐康公司(West Point，PA)的一个产品，它是一种乙基纤维素水分散液。
SURETERIC是卡乐康公司的一个产品，它是用于固体口服剂型肠溶包衣的丙烯酸酯类聚合物体系的一种替代物。SURETERIC是一种将PVAP(聚醋酸乙烯苯二甲酸酯)，增塑剂，和完全优化干法制剂中所用的其他成分特别混和在一起的产品。
ACRYL-EZE是卡乐康公司的一个产品，是一种水溶性丙烯酸肠溶包衣粉。
人工肠液为按照美国药典所述配制。将6.8g磷酸二氢甲溶于250ml水，然后将77ml0.2N的氢氧化钾和500ml水一起加入。在溶液中加入10.0g胰酶并用0.2N氢氧化钾或0.2N盐酸调节pH值至6.8±0.1。最后加水稀释至1升。
人工胃液为按照美国药典所述配制。将2.0g氯化钠和3.2g从猪胃黏膜精制的活性为每毫克800～2500单位的胃蛋白酶溶于7.0ml盐酸并加水稀释至1升。溶液的pH值约为1.2。
实施例1胶囊剂处方胶囊剂处方实施例(A)河豚毒素(TTX)(粉末原料)0.03mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg乳糖 98.47mg总计 100mg胶囊剂处方实施例(B)河豚毒素(TTX)(粉末原料)0.15mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg乳糖 98.35mg总计 100mg胶囊剂处方实施例(C)河豚毒素(TTX)(粉末原料)0.3mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg乳糖 98.2mg总计 100mg胶囊剂处方实施例(D)
河豚毒素(TTX)(粉末原料)0.9mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg乳糖 97.6mg总计 100mg胶囊剂处方实施例(E)河豚毒素(TTX)(粉末原料)0.25mg胶体二氧化 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg乳糖 98.25mg总计 100mg胶囊剂处方实施例(F)河豚毒素(TTX)(粉末原料)0.5mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg乳糖 98.0mg总计 100mg胶囊剂处方实施例(G)河豚毒素(TTX)(粉末原料)1.0mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg乳糖 97.5mg总计 100mg胶囊剂处方实施例(H)河豚毒素(TTX)(粉末原料)1.5mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg乳糖 97.0mg总计 100mg
实施例2片剂处方片剂处方实施例(A)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 0.03mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg交联羧甲纤维素钠 5.0mg乳糖 93.47mg总计 100mg片剂处方实施例(B)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 0.15mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg交联羧甲纤维素钠 5.0mg乳糖 93.35mg总计 100mg片剂处方实施例(C)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 0.3mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg交联羧甲纤维素钠 5.0mg乳糖 93.2mg总计 100mg片剂处方实施例(D)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 0.9mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg交联羧甲纤维素钠 5.0mg乳糖 92.6mg总计 100mg片剂处方实施例(E)
河豚毒素(TTX)(粉末原料) 0.25mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg交联羧甲纤维素钠 5.0mg乳糖 93.25mg总计 100mg片剂处方实施例(F)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 0.5mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg交联羧甲纤维素钠 5.0mg乳糖 93.0mg总计 100mg片剂处方实施例(G)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 1.0mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg交联羧甲纤维素钠 5.0mg乳糖 92.5mg总计 100mg片剂处方实施例(H)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 1.5mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg交联羧甲纤维素钠 5.0mg乳糖 92.0mg总计 100mg实施例3附加片剂处方片剂处方实施例(A)(湿法制粒)
河豚毒素(TTX)(粉末原料)0.03mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg聚维酮K-30 5.0mg羧甲基淀粉钠 5.0mg微晶纤维素 20mg乳糖 68.47mg总计 100mg片剂处方实施例(B)(湿法制粒)河豚毒素(TTX)(粉末原料)0.15mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg聚维酮K-30 5.0mg羧甲基淀粉钠 5.0mg微晶纤维素 20mg乳糖 68.35mg总计 100mg片剂处方实施例(C)(湿法制粒)河豚毒素(TTX)(粉末原料)0.3mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg聚维酮K-30 5.0mg羧甲基淀粉钠 5.0mg微晶纤维素 20mg乳糖 68.2mg总计 100mg片剂处方实施例(D)(湿法制粒)河豚毒素(TTX)(粉末原料)0.9mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg聚维酮K-30 5.0mg羧甲基淀粉钠 5.0mg微晶纤维素 20mg
乳糖 67.6mg总计 100mg片剂处方实施例(E)(湿法制粒)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 0.25mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg聚维酮K-305.0mg羧甲基淀粉钠 5.0mg微晶纤维素20mg乳糖 68.25mg总计 100mg片剂处方实施例(F)(湿法制粒)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 0.5mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg聚维酮K-305.0mg羧甲基淀粉钠 5.0mg微晶纤维素20mg乳糖 68.0mg总计 100mg片剂处方实施例(G)(湿法制粒)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 1.0mg胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg聚维酮K-305.0mg羧甲基淀粉钠 5.0mg微晶纤维素20mg乳糖 67.5mg总计 100mg片剂处方实施例(H)(湿法制粒)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 1.5mg
胶体二氧化硅 0.5mg硬脂酸镁 1.0mg聚维酮K-30 5.0mg羧甲基淀粉钠 5.0mg微晶纤维素 20mg乳糖 67.0mg总计 100mg实施例4附加片剂处方片剂处方实施例(A)河豚毒素(TTX)(粉末原料)0.03mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL)40mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 8mg硬脂酸镁，NF 16mg聚维酮K-30 40mg微晶纤维素(AVICEL PH-102) 346mg一水合乳糖(FARMATOSE 200M) 365.97mg总计 800mg片剂处方实施例(B)河豚毒素(TTX)(粉末原料)0.06mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL)40mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 8mg硬脂酸镁，NF 16mg聚维酮K-30 40mg微晶纤维素(AVICEL PH-102) 346mg一水合乳糖(FARMATOSE 200M) 365.94mg总计 800mg片剂处方实施例(C)河豚毒素(TTX)(粉末原料)0.12mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL)40mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 8mg硬脂酸镁，NF 16mg聚维酮K-30 40mg
微晶纤维素(Avicel PH-102) 346mg一水合乳糖(FARMATOSE 200M)365.88mg总计 800mg片剂处方实施例(D)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 0.18mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL) 40mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 8mg硬脂酸镁，NF 16mg聚维酮K-3040mg微晶纤维素(Avicel PH-102) 346mg一水合乳糖(FARMATOSE 200M)365.82mg总计 800mg片剂处方实施例(E)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 0.3mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL) 40mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 8mg硬脂酸镁，NF 16mg聚维酮K-3040mg微晶纤维素(Avicel PH-102) 346mg一水合乳糖(FARMATOSE 200M)365.7mg总计 800mg片剂处方实施例(F)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 0.9mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL) 40mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 8mg硬脂酸镁，NF 16mg聚维酮K-3040mg微晶纤维素(Avicel PH-102) 346mg一水合乳糖(FARMATOSE 200M)365.1mg总计 800mg片剂处方实施例(G)
河豚毒素(TTX)(粉末原料) 0.25mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL) 40mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 8mg硬脂酸镁，NF16mg聚维酮K-30 40mg微晶纤维素(Avicel PH-102) 346mg一水合乳糖(FARMATOSE 200M) 365.75mg总计800mg片剂处方实施例(H)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 0.5mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL) 40mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 8mg硬脂酸镁，NF16mg聚维酮K-30 40mg微晶纤维素(Avicel PH-102) 346mg一水合乳糖(FARMATOSE 200M) 365.5mg总计800mg片剂处方实施例(I)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 1.0mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL) 40mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 8mg硬脂酸镁，NF16mg聚维酮K-30 40mg微晶纤维素(Avicel PH-102) 346mg一水合乳糖(FARMATOSE 200M) 365.0mg总计800mg片剂处方实施例(J)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 1.5mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL) 40mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 8mg硬脂酸镁，NF16mg聚维酮K-30 40mg微晶纤维素(Avicel PH-102) 346mg
一水合乳糖(FARMATOSE 200M) 364.5mg总计800mg实施例5附加片剂处方片剂备选处方实施例(A)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 0.03mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL) 35mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 3mg硬脂酸钠12mg聚乙二醇800030mg微晶纤维素(Avicel PH-102) 75mg一水合乳糖(FARMATOSE 200M) 420.97mg欧巴代II 24mg总计600mg片剂备选处方实施例(B)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 0.15mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL) 35mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 3mg硬脂酸钠12mg聚乙二醇800030mg微晶纤维素(Avicel PH-102) 75mg一水合乳糖(FARMATOSE 200M) 420.85mg欧巴代II 24mg总计600mg片剂备选处方实施例(C)河豚毒素(TTX)(粉末原料) 0.3mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL) 35mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 3mg硬脂酸钠12mg聚乙二醇800030mg微晶纤维素(Avicel PH-102) 75mg一水合乳糖(FARMATOSE 200M) 420.7mg欧巴代II 24mg
总计 600mg片剂备选处方实施例(D)河豚毒素(TTX)(粉末原料)0.9mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL)35mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 3mg硬脂酸钠 12mg聚乙二醇8000 30mg微晶纤维素(Avicel PH-102) 75mg一水合乳糖(FARMATOSE 200M) 420.1mg欧巴代II 24mg总计 600mg片剂备选处方实施例(E)河豚毒素(TTX)(粉末原料)0.25mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL)35mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 3mg硬脂酸钠 12mg聚乙二醇8000 30mg微晶纤维素(Avicel PH-102) 75mg一水合乳糖(FARMATOSE 200M) 420.75mg欧巴代II 24mg总计 600mg片剂备选处方实施例(F)河豚毒素(TTX)(粉末原料)0.5mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL)35mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 3mg硬脂酸钠 12mg聚乙二醇8000 30mg微晶纤维素(Avicel PH-102) 75mg一水合乳糖(FARMATOSE 200M) 420.5mg欧巴代II 24mg总计 600mg片剂备选处方实施例(G)
河豚毒素(TTX)(粉末原料)1.0mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL)35mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 3mg硬脂酸钠 12mg聚乙二醇8000 30mg微晶纤维素(Avicel PH-102) 75mg一水合乳糖(FARMATOSE 200M) 420.0mg欧巴代II 24mg总计 600mg片剂备选处方实施例(H)河豚毒素(TTX)(粉末原料)1.5mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL)35mg胶体二氧化硅(AEROSYL 200) 3mg硬脂酸钠 12mg聚乙二醇8000 30mg微晶纤维素(Avicel PH-102) 75mg一水合乳糖(FARMATOSE 200M) 419.5mg欧巴代II 24mg总计 600mg实施例6附加胶囊剂实施例胶囊剂备选处方实施例(A)河豚毒素 0.03mg胶体二氧化硅 0.8mg硬脂酸镁 2.4mg乳糖 476.77mg总计 480mg胶囊剂备选处方实施例(B)河豚毒素 0.15mg胶体二氧化硅 0.8mg硬脂酸镁 2.4mg乳糖 476.65mg
总计 480mg胶囊剂备选处方实施例(C)河豚毒素 0.3mg胶体二氧化硅 0.8mg硬脂酸镁 2.4mg乳糖 476.5mg总计 480mg胶囊剂备选处方实施例(D)河豚毒素 0.9mg胶体二氧化硅 0.8mg硬脂酸镁 2.4mg乳糖 475.9mg总计 480mg胶囊剂备选处方实施例(E)河豚毒素 0.25mg胶体二氧化硅 0.8mg硬脂酸镁 2.4mg乳糖 476.55mg总计 480mg胶囊剂备选处方实施例(F)河豚毒素 0.5mg胶体二氧化硅 0.8mg硬脂酸镁 2.4mg乳糖 476.3mg总计 480mg胶囊剂备选处方实施例(G)河豚毒素 1.0mg胶体二氧化硅 0.8mg硬脂酸镁 2.4mg
乳糖 475.8mg总计 480mg胶囊剂备选处方实施例(H)河豚毒素 1.5mg胶体二氧化硅 0.8mg硬脂酸镁 2.4mg乳糖 475.3mg总计 480mg实施例7外观固体制剂包药的外观固体制剂(A)
将0.5ml上述配制好的溶液灌装入适当的可溶胶囊中并保存。
包药的外观固体制剂(B)
将0.5ml上述配制好的溶液灌装入适当的可溶胶囊中并保存。
包药的外观固体制剂(C)
将0.5ml上述配制好的溶液灌装入适当的可溶胶囊中并保存。
包药的外观固体制剂(D)
将0.5ml上述配制好的溶液灌装入适当的可溶胶囊中并保存。
包药的外观固体制剂(E)
将0.5ml上述配制好的溶液灌装入适当的可溶胶囊中并保存。
包药的外观固体制剂(F)
将0.5ml上述配制好的溶液灌装入适当的可溶胶囊中并保存。
包药的外观固体制剂(G)
将0.5ml上述配制好的溶液灌装入适当的可溶胶囊中并保存。
包药的外观固体制剂(H)
将0.5ml上述配制好的溶液灌装入适当的可溶胶囊中并保存。
实施例8对准备加工成肠溶包衣制剂的片剂的进一步备选处方的实施例河豚毒素0.5mg二碱式磷酸钙USP 46.8mgAvicelPH101 50.0mgNATROSOL 250HHX 1.0mgCAB-O-SIL M50.5mg硬脂酸镁NF 1.0mg黄色色淀FD&C No60.2mg纯水USP(生产中现蒸馏制备)总计100mg实施例9实施例8的肠溶包衣型实施例按照实施例8制得的素片 100mgAcryl-Eze黄色包衣悬液，House Std40.0mg实施例10另一种用于加工成控释包衣制剂的片剂实施例河豚毒素0.5mg
二碱式磷酸钙USP 40.0mgAvicelPH101 46.8mgNATROSOL 250 HHX10.0mgCAB-O-SIL M50.5mg硬脂酸镁NF 2.0mg1号FD&C蓝 0.2mg纯水USP(生产中现蒸馏制备)总计100mg实施例11实施例10的控释包衣型实施例按照实施例10制得的素片 100mgSURETERIC蓝色混悬液，House Std 20.0mg90/10 SURELEASE/欧巴代清悬液30.0mg实施例12又一种用于加工成包衣制剂的片剂处方实施例河豚毒素0.5mg二碱式磷酸钙USP 46.0mgAvicelPH101 50.0mgAC-DI-SOL 2.0mgCAB-O-SIL M50.5mg硬脂酸镁NF 1.0mg纯水USP(生产中现蒸馏制备)总计100mg实施例13实施例12的包衣型实施例按照实施例12制得的素片 100mg欧巴代II包衣悬液，House Std 20.0mg实施例14
又一种用于加工成肠溶包衣制剂的片剂处方实施例河豚毒素 1.0mg二碱式磷酸钙USP 46.3mgAvicelPH101 50.0mgNATROSOL 250HHX 1.0mgCAB-O-SIL M5 0.5mg硬脂酸镁NF 1.0mg黄色色淀FD&C No6 0.2mg纯水USP(生产中现蒸馏制备)总计 100mg实施例15实施例14的肠溶包衣型实施例按照实施例14制得的素片 100mgAcryl-Eze黄色包衣悬液，House Std 40.0mg实施例16另一种用于加工成控释包衣制剂的片剂实施例河豚毒素 1.0mg二碱式磷酸钙USP 40.0mgAvicelPH101 46.3mgNATROSOL 250HHX 10.0mgCAB-O-SIL M5 0.5mg硬脂酸镁NF 2.0mgBlue FD&C No 1 0.2mg纯水USP(生产中现蒸馏制备)总计 100mg实施例17实施例16的控释包衣型实施例按照实施例16制得的素片 100mgSURETERIC蓝色悬液，House Std 20.0mg
90/10 SURELEASE/欧巴代清悬液 30.0mg实施例18又一种用于加工成包衣制剂的片剂处方实施例河豚毒素 1.0mg二碱式磷酸钙USP 45.5mgAvicelPH101 50.0mgAC-DI-SOL2.0mgCAB-O-SIL M5 0.5mg硬脂酸镁NF 1.0mg纯水USP(生产中现蒸馏制备)总计 100mg实施例19实施例18的包衣型实施例按照实施例18制得的素片 100mg欧巴代II包衣悬液，House Std 20.0mg实施例20河豚毒素在胃液中的稳定性将河豚毒素置于新鲜配制的人工胃液中在37℃±0.5℃孵育不同时间来研究河豚毒素在胃液中的稳定性。HPLC分析显示河豚毒素的水平-与制剂界常认为的相反-在26小时后保持相对不变，表示河豚毒素在胃液中稳定。
实施例21河豚毒素在肠液中的稳定型将河豚毒素置于新鲜配制的人工肠液中在37℃±0.5℃孵育不同时间来研究河豚毒素在肠液中的稳定性。HPLC分析显示在8小时后高达5.7％的河豚毒素已被降解，表示河豚毒素在肠液中相对稳定。
权利要求
1.一种由河豚毒素和/或至少一种其衍生物和/或类似物组成的在一种适于口服的外观固体制剂中的药物组合。
2.权利要求1中的药物组合，其中的河豚毒素和/或其类似物和/或衍生物以消旋体和立体异构体的混合物的形式存在。
3.权利要求1中的药物组合，其中的河豚毒素和/或其类似物和/或衍生物以一种单一的立体异构体的形式存在。
4.权利要求3中的药物组合，其中的河豚毒素和/或其类似物和/或衍生物以一种单一的对映异构体的形式存在。
5.权利要求1中的药物组合，其中的河豚毒素和/或其类似物和/或衍生物以中性形式存在。
6.权利要求1中的药物组合，其中的河豚毒素和/或其类似物和/或衍生物以溶剂化物的形式存在。
7.权利要求1中的药物组合，为一种固体制剂。
8.权利要求7中的药物组合，其中的河豚毒素和/或其类似物或衍生物以中性形式存在。
9.权利要求7中的药物组合，其中的河豚毒素和/或其类似物或衍生物以盐的形式存在。
10.权利要求1-9中任一种药物组合，其中的河豚毒素和/或其类似物或衍生物的总量为在10μg和2mg之间。
11.权利要求1中的药物组合其中含有河豚毒素。
12.权利要求1中的药物组合，其剂型为片剂、咀嚼片、胶囊、滴丸和糖衣丸。
13.权利要求12中的药物组合还包括胃肠包衣。
14.权利要求1-10中的任一药物组合，其处方设计为一种即释制剂。
15.权利要求14中的药物组合，其中的河豚毒素和/或其类似物或衍生物总量为在10μg和2mg之间。
16.权利要求1-10中的任一药物组合，其处方设计为一种控释制剂。
17.权利要求16中的药物组合，其中的河豚毒素和/或其类似物或衍生物总量为在10μg和2mg之间。
18.按照权利要求1中的药物组合，其中还含有乳糖和/或乳糖水合物。
19.按照权利要求1中的药物组合，其中还含有一种有机酸盐。
20.权利要求19中的药物组合，其中含有的盐是一种硬脂酸盐。
21.根据权利要求1中的药物组合，其中还包括微晶纤维素。
22.根据权利要求1中的药物组合，其中还包括交联羧甲基纤维素。
23.根据权利要求1中的药物组合，其中还包括胶体二氧化硅。
24.根据权利要求1中的药物组合，其中还包括聚乙二醇。
25.根据权利要求1中的药物组合，其中还包括一种二代磷酸盐。
全文摘要
本发明涉及一种外观固体或完全固体(或设计用于口服给药)的组合物，其中含有河豚毒素和/或其类似物或衍生物的。该组合物中河豚毒素的存在形式可包括消旋体，立体异构体的混和物或某种纯立体异构体等。该组合物可以片剂、胶囊剂、滴丸或糖衣丸的形式存在。它还可包括胃肠包衣，制成速释制剂或控释制剂。这些河豚毒素组合物是用于疼痛治疗的。
文档编号A61K9/28GK1972689SQ200580020376
公开日2007年5月30日 申请日期2005年6月21日 优先权日2004年6月22日
发明者W·林, 克劳德·卡迪纳尔, F·H·沈 申请人:威克斯药业有限公司
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