新型六氟异丙醇衍生物的制作方法
专利名称：新型六氟异丙醇衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式(I)的新型六氟异丙醇衍生物， 其中R1是氢，卤素，或低级烷基；R2是低级烷基，氟代-低级烷基，环烷基-低级烷基，或杂环基-低级烷基；R3是氢，低级烷基，环烷基，芳基，或杂环基；R4是氢，羟基，低级烷氧基，芳基-低级烷氧基，或杂环基-低级烷氧基；R5是氢，低级烷基，芳基，或杂环基；R6是芳基，杂环基，或 R7是低级烷基或氟代-低级烷基；R8是任选被1～3个取代基取代的苯基，所述取代基选自羟基，氨基，卤素，低级烷基，氟代-低级烷基，羟基-低级烷基，R9-O-C(O)-，R10R11NC(O)-，R12-O-C(O)-低级烷基，R13-O-C(O)-羟基-低级烷基，R14R15NC(O)-低级烷基，R16R17NC(O)-羟基-低级烷基，低级烷氧基，芳基-低级烷氧基，R18-O-C(O)-低级烷氧基，和R19R20NC(O)-低级烷氧基；R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立地为氢或低级烷基；L是单键，低级亚烷基，或者低级亚烯基；m是0～3；n是0或1；及其药用盐和酯。
此外，本发明涉及制备上述化合物的方法，含有这种化合物的药物制剂，以及这些化合物用于制备药物制剂的用途。
肝脏-X-受体(LXRs)是核激素受体超家族的成员。LXRs由内源氧甾醇类激活并且调节控制多条代谢途径的基因的转录。已经描述了两种亚型，LXRα和LXRβ(Willy等，Genes Dev.1995，91033-45；Song等，Proc NatlAcad Sci USA.1994，9110809-13.~)。LXRβ被遍在表达，而LXRα主要在胆甾醇代谢组织如肝脏、脂肪、肠和巨噬细胞中表达。LXRs调节多种多样的生理反应，包括调节胆甾醇吸收、胆甾醇消除(胆汁酸合成)和胆甾醇从外周组织通过血浆脂蛋白向肝脏的转运。LXRs还参与葡萄糖代谢，脑内的胆甾醇代谢，细胞分化，和炎症。
目前，所有患有冠心病的患者中接近半数具有低浓度的血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。HDL的防动脉粥样硬化功能(atheroprotective function)是大约在25年前被首次强调的，并且刺激了影响HDL-C水平的遗传和环境因子的探索(Miller NE.，Lipids 1978，13914-9)。HDL的保护作用来自其在称作反向胆甾醇转运过程中所起的作用。HDL介导了从外周组织细胞，包括动脉壁的动脉粥样硬化病灶中的巨噬细胞泡沫细胞，清除胆甾醇。HDL然后将其胆甾醇传递给肝和甾醇代谢器官，用以转化成胆汁并在粪便中排出。研究已经显示HDL-C水平是独立于低密度脂蛋白胆甾醇(LDL-C)水平的冠心病风险的前兆(Gordon等，Am J Med.1977，62707-14)。
目前，在HDL-C小于35mg/dl的20岁及20岁以上美国人中经过年龄调整过的估计发病率为16％(男性)和5.7％(女性)。目前通过各种制剂形式的烟酸治疗实现了HDL-C相当大的提高。但是，其相当大的不利副作用限制了该方法的治疗潜力。
已经观察到，在美国的一千四百万确诊的2型糖尿病患者中，多达90％超重或者肥胖，并且高比例的2型糖尿病患者脂蛋白浓度异常。研究已经表明，总胆固醇＞240mg/dl的发病率在男性糖尿病患者中为37％，女性为44％。男性和女性糖尿病患者中LDL-C＞160mg/dl的各自的比率分别为31％和44％，而HDL-C＜35mg/dl是分别为28％和11％。糖尿病是患者控制血液中葡萄糖水平的能力因为对胰岛素作用的响应被部分削弱而降低的疾病。II型糖尿病(T2D)也称作非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，在发达国家有80-90％的所有糖尿病患者受其折磨。在T2D中，Langerhans胰岛持续产生胰岛素。但是，胰岛素作用的靶器官，主要是肌肉、肝和脂肪组织，却对胰岛素刺激表现出深度抗性。机体通过产生非生理性的高水平胰岛素持续进行补偿，但是由于胰腺胰岛素生产能力的耗尽和丧失，胰岛素水平在疾病的晚期最终降低。因此，T2D是和多种并发症(co-morbidities)相关的心血管-代谢综合征，所述并发症包括胰岛素抗性、异常脂肪血症(dyslipidermia)、高血压、内皮功能障碍和炎性动脉粥样硬化。
目前，一线的异常脂肪血症和糖尿病治疗通常包括低脂肪和低葡萄糖饮食、锻炼和减轻体重。但是，顺应性可能是温和的，并且随着疾病的进展，多种代谢缺陷的治疗变得必需起来，所用药物例如，用于异常脂肪血症的脂类调节剂，如statins和fibrate，以及降血糖药，例如磺酰脲类，二甲双胍，或用于胰岛素抗性的PPARγ-激动剂噻唑烷二酮(TZD)类的胰岛素敏化剂。最近研究提供证据表明，LXRs的调节剂将导致具有增强治疗潜力的化合物，因此，LXRs的调节剂将改善血浆脂质分布，和提高HDL-C水平(Lund等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2003，231169-77)。还已知LXRs控制胆甾醇从动脉粥样硬化病灶中的巨噬细胞泡沫细胞的流出，并且LXRs的激动剂已经显示是防动脉粥样硬化的(Joseph和Tontonoz，Curr.Opin.Pharmacol.2003，3192-7)。因此，LXRs的调节剂是动脉粥样硬化病的有效治疗，动脉粥样硬化病构成心血管发病和中风以及心脏病发病的基础。最近的研究还提示，除了它在防动脉粥样硬化中的作用以外，还存在独立的LXR介导的对胰岛素-敏化的作用(Cao等，J Biol Chem.2003，2781131-6)。因此，与现有治疗相比，除了对糖尿病的另外效果以外，LXR调节剂还能够显示对HDL-升高的优越的治疗功效和防动脉粥样硬化作用。
已经发现本发明的新型化合物结合并且选择性地激活LXRα和LXRβ或者共激活LXRα和LXRβ。因此，减少了胆固醇吸收，增加了HDL胆固醇，减少了炎性动脉粥样硬化。由于联合的异常脂肪血症和胆固醇体内平衡的多方面受LXR调节剂调节，与本领域已知的化合物相比，本发明的新型化合物具有增强的治疗潜力。它们因此可以用于治疗和预防受LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病。这些疾病包括升高的脂质和胆固醇水平，特别是低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，早老性痴呆，脓毒病，和炎性疾病，如结肠炎，胰炎，胆汁郁积/肝脏纤维变性，银屑病，和其它皮肤炎性疾病，和具有炎性成分的疾病，如早老性痴呆或受损的/可改善的认知功能。此外，本发明的新型化合物可以用于治疗和预防年龄相关的和遗传(例如，施塔加特病)形式的黄斑变性。
先前已经提出了结合并且激活LXRα和LXRβ的其它化合物(例如WO 03/099769)。然而，仍需要性能得到改善的新型化合物。本发明提供结合LXRα和/或LXRβ的新型式(I)化合物。本发明的化合物与本领域已知的化合物相比，出人意料地表现出改善的药理学性能，涉及例如代谢稳定性、生物利用度和活性。
除非另外指出，如下所述的定义是用于说明和限定此处用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
在本说明书中，术语″低级″用于表示由1～7、优选1～4个碳原子构成的基团。
术语″卤素″指氟、氯、溴和碘，其中优选氟、氯和溴。
单独的或与其它基团组合的术语“烷基”是指具有1～20个碳原子、优选1～16个碳原子、更优选1～10个碳原子的支链或直链一价饱和脂肪烃基。如下所述的低级烷基是优选的烷基。
单独或和其它基团组合的术语“低级烷基”是指1到7个碳原子、优选1到4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等的基团。低级烷基可以任选被例如羟基取代。这种取代的低级烷基称作“羟基-低级烷基”。其它可能的任选取代基是例如卤素。优选未取代的低级烷基。
术语“氟代-低级烷基”是指被氟单-或多取代的低级烷基。氟代-低级烷基的实例为，例如CFH2、CF2H、CF3、CF3CH2、CF3(CH2)2、(CF3)2CH和CF2H-CF2。
术语“环烷基”是指3到10个碳原子、优选3到6个碳原子的一价碳环基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“烷氧基”是指基团R′-O-，其中R′是烷基。术语“低级烷氧基”是指基团R′-O-，其中R′是低级烷基。
术语“硫代-烷氧基”是指基团R′-S-，其中R′是烷基。术语“硫代-低级烷氧基”是指基团R′-S-，其中R′是低级烷基。
术语″氟代-低级烷氧基"是指基团R″-O-，其中R″是氟代-低级烷基。氟代-低级烷氧基的实例为例如CFH2-O、CF2H-O、CF3-O、CF3CH2-O、CF3(CH2)2-O、(CF3)2CH-O和CF2H-CF2-O。
单独或和其它基团组合的术语“链烯基”表示包含一根烯键和2～20个、优选2～16个、更优选2～10个碳原子的直链或支链烃残基。如下所述的低级链烯基是优选的链烯基。术语″低级链烯基″是指包含一根烯键和2～7个、优选2～4个碳原子的直链或支链烃残基，例如2-丙烯基。
单独或和其它基团组合的术语“炔基”表示包含一根三键和至多20个、优选至多16个碳原子的直链或支链烃残基。术语″低级炔基″是指包含一根烯键和2～7个、优选2～4个碳原子的直链或支链烃残基，例如2-丙炔基。低级炔基可以被例如羟基取代。
术语“亚烷基”是指1～20个碳原子、优选1～16个碳原子、更优选至多10个碳原子的直链或支链二价饱和脂肪烃基。如下所述的低级亚烷基是优选的亚烷基。术语″低级亚烷基″是指1～7个碳原子、优选1～6个或3～6个碳原子的直链或支链二价饱和脂肪烃基。直链亚烷基或低级亚烷基是优选的。
术语“亚烯基”是指包含一根烯键和至多20个碳原子、优选至多16个碳原子、更优选至多10个碳原子的直链或支链二价烃基。如下所述的低级亚烯基是优选的亚烯基。术语″低级亚烯基″是指包含一根烯键和至多7个碳原子、优选至多5个碳原子的直链或支链二价烃基。直链亚烯基或低级亚烯基是优选的。
术语“芳基”涉及苯基或萘基，优选苯基，其可以被独立地选自以下基团的1～5个、优选1～3个取代基任选取代低级烷基，低级链烯基，低级炔基，二氧代-低级亚烷基(形成例如苯并二氧基)，卤素，羟基，CN，CF3，NH2，N(H，低级烷基)，N(低级烷基)2，氨基羰基，羧基，NO2，低级烷氧基，硫代-低级烷氧基，低级烷基磺酰基，氨基磺酰基，低级烷基羰基，低级烷基羰基氧基，低级烷氧基羰基，低级烷基-羰基-NH，氟代-低级烷基，氟代-低级烷氧基，低级烷氧基-羰基-低级烷氧基，羧基-低级烷氧基，氨基甲酰基-低级烷氧基，羟基-低级烷氧基，NH2-低级烷氧基，N(H，低级烷基)-低级烷氧基，N(低级烷基)2-低级烷氧基和苄氧基-低级烷氧基。优选的取代基是卤素和氟代-低级烷基。
单独或组合的术语″杂环基″表示含有选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的饱和、部分不饱和或芳族5元～10元单环或双环杂环。如果需要，其可以被取代，在一个或多个碳原子上被例如卤素、烷基、烷氧基、氧代基等取代，和/或在仲氮原子(即-NH-)上被烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷酰基、苯基或苯基烷基取代，或者在叔氮原子(即＝N-)上被氧取代，其中优选被卤素、烷基、环烷基和烷氧基取代。这种杂环基的实例为吡咯烷基，吡咯基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，吡唑基，三唑基，四唑基，异噻唑基，咪唑基(例如咪唑-4-基和1-苄氧基羰基-咪唑-4-基)，苯并咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，嘧啶基，六氢-嘧啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基(例如2-吲哚基)，吲唑基，喹啉基(例如2-喹啉基，3-喹啉基和1-氧-2-喹啉基)，异喹啉基(例如1-异喹啉基和3-异喹啉基)，四氢喹啉基(例如1，2，3，4-四氢-2-喹啉基)，1，2，3，4-四氢异喹啉基(例如1，2，3，4-四氢-1-氧代-异喹啉基)，四氢吡喃基，喹喔啉基，氧代吡咯烷基和苯并[b]噻吩基。优选吡啶基，噻唑基和苯并[b]噻吩基。杂环基还可以像先前与术语“芳基”相关的描述中一样被取代。优选芳族杂环基。
术语″离去基团″是指可以被亲核试剂(例如，仲胺)取代的基团。典型的离去基团为例如Cl、Br、I、O-SO2-低级烷基(其中O-SO2-CH3＝OMs)、O-SO2-低级氟代烷基(其中O-SO2-CF3＝OTf)、O-SO2-芳基(其中O-SO2-对甲苯基＝OTs)、O-(对-硝基苯基)。
式(I)化合物可以形成可药用的酸加成盐。这种药用盐的实例为式(I)化合物与生理相容的矿物酸如盐酸、硫酸、亚硫酸或磷酸的盐；或者与有机酸如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸的盐。术语″药用盐″是指这种盐。其中存在COOH基团的式(I)化合物还可以与碱形成盐。这种盐的实例为碱金属、碱土金属和铵盐，例如Na-、K-、Ca-和三甲基铵盐。术语″药用盐″也指这样的盐。优选通过酸的加成获得的盐。
术语“药用酯”包括式(I)化合物的衍生物，其中已经将羧基转化成酯。低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、单-或二-低级烷基-氨基-低级烷基、吗啉代-低级烷基、吡咯烷子基-低级烷基、哌啶子基-低级烷基、哌嗪子基-低级烷基，低级烷基-哌嗪子基-低级烷基和芳烷基酯是合适的酯的实例。甲基、乙基、丙基、丁基和苄基酯是优选的酯。甲酯和乙酯是特别优选的。术语“药用酯”还包括这样的式(I)化合物，其中已经用对活体无毒的无机或有机酸，如硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等，将羟基转化成相应的酯。
具体而言，本发明涉及式(I)化合物，
其中R1是氢，卤素，或低级烷基；R2是低级烷基，氟代-低级烷基，环烷基-低级烷基，或杂环基-低级烷基；R3是氢，低级烷基，环烷基，芳基，或杂环基；R4是氢，羟基，低级烷氧基，芳基-低级烷氧基，或杂环基-低级烷氧基；R5是氢，低级烷基，芳基，或杂环基；R6是芳基，杂环基，或 R7是低级烷基或氟代-低级烷基；R8是任选被1～3个取代基取代的苯基，所述取代基选自羟基，氨基，卤素，低级烷基，氟代-低级烷基，羟基-低级烷基，R9-O-C(O)-，R10R11NC(O)-，R12-O-C(O)-低级烷基，R13-O-C(O)-羟基-低级烷基，R14R15NC(O)-低级烷基，R16R17NC(O)-羟基-低级烷基，低级烷氧基，芳基-低级烷氧基，R18-O-C(O)-低级烷氧基和R19R20NC(O)-低级烷氧基；R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立地为氢或低级烷基；L是单键，低级亚烷基，或者低级亚烯基；m是0～3；n是0或1；及其药用盐和酯。
式(I)化合物是单独优选的，其生理上可接受的盐是单独优选的，并且其药用酯也是单独优选的，其中式(I)化合物是特别优选的。
式(I)化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并且其存在形式可以是对映异构体的混合物、非对映异构体混合物或光学纯化合物。
优选的如上所述的式(I)化合物是这样的化合物，其中R1是氢或卤素，优选氢或氯。氢和氯单独构成优选实施方案。其它优选的如上所述的式(I)化合物是这样的化合物，其中R2是低级烷基或氟代-低级烷基，特别是乙基或2，2，2-三氟-乙基。乙基和2，2，2-三氟乙基单独构成优选实施方案。
本发明的另一优选实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中R3是氢或芳基，特别是氢或苯基，尤其是氢。
如上所述的式(I)的其它优选化合物是这样的化合物，其中R4是氢或羟基。还优选其中R5是氢的化合物。
本发明更优选的实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中R6是苯基，吡啶基，噻唑基或苯并[b]噻吩基，其任选被卤素取代。这些基团的每一个可以任选被卤素取代，优选苯基或苯并[b]噻吩基。优选R6是苯基，氯代-苯基，吡啶基，噻唑基或氯代-苯并[b]噻吩基，更优选苯基。
本发明的另一优选实施方案涉及如上所述的化合物，其中R6是 其中R7是低级烷基；R8是任选被取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素，氟代-低级烷基，R9-O-C(O)-，R10R11NC(O)-和芳基-低级烷氧基；R9是氢或低级烷基；R10和R11各自独立地为氢或低级烷基；L是单键，低级亚烷基或者低级亚烯基。在这种化合物中，R7优选是甲基。R8优选是被氟代-低级烷基、卤素、羧基或(低级烷基)2NC(O)-取代的苯基。更优选R8是3-三氟甲基-苯基，3-氯-苯基，4-羧基-苯基，或者4-(CH3)2NC(O)-苯基。此外，L优选是单键。
在本发明的优选实施方案中，m是0～2，更优选m是0。其中n是0的如上所述的式(I)化合物也构成本发明的优选实施方案。
具体而言，优选的化合物是在实施例中作为单独化合物描述的式(I)化合物，以及其药用盐和药用酯。
优选的式(I)化合物选自
2-[4-(苄基-乙基-氨基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[(2-氯-苄基)-乙基-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[(3-氯-苄基)-乙基-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[(4-氯-苄基)-乙基-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-[4-(乙基-苯乙基-氨基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-[4-(二苯甲基-乙基-氨基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[乙基-(噻唑-4-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[乙基-(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[乙基-(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[乙基-(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[苄基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[(5-氯-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[乙基-(2-羟基-2-苯基-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，(R)2-{4-[乙基-(2-羟基-2-苯基-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，(S)2-(4-[乙基-(2-羟基-2-苯基-乙基)-氨基]-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，(R)2-(4-{[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-[4-(苄基-乙基-氨基)-3-氯-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{3-氯-4-[乙基-(噻唑-4-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[苄基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-3-氯-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{3-氯-4-[乙基-(3-苯基-丙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-[3-氯-4-(乙基-苯乙基-氨基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，1，1，1，3，3，3-六氟-2-{4-[[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-苯基}-丙-2-醇，2-{4-[[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-{乙基-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-{[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(3-氯-4-{乙基-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(3-氯-4-{[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-{[2-(3-苄氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-{[2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸甲酯，4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸甲酯，3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸，4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸，3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺，3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺，3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酰胺，4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺，4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺，4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酰胺，2-{4-[(2-苄基-5-甲基-噁唑-4-基甲基)-乙基-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-{乙基-[5-甲基-2-((E)-苯乙烯基)-噁唑-4-基甲基]-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，和2-{4-[乙基-(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，及其药用盐和酯。
特别优选的式(I)化合物选自2-[4-(苄基-乙基-氨基)-3-氯-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[苄基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-3-氯-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-{乙基-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-{[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸，和4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺，及其药用盐和酯。
应当理解，可以将本发明通式(I)化合物在官能团处衍生，得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
本发明还涉及制备如上定义的式(I)化合物的方法，该方法包括a)将式(II)化合物
与化合物LG-CHR3-(CH2)m-(CR4R5)n-R6反应，或者b)将式(III)化合物 与化合物LG-R2反应，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和n如上定义，并且LG是离去基团。
式(II)化合物与化合物LG-CHR3-(CH2)m-(CR4R5)n-R6的反应或者式(III)化合物与化合物LG-R2的反应可以在本领域技术人员公知的反应条件下进行。这种反应可以便利地在以下条件下进行在溶剂例如DMF、THF、乙腈或丙酮中，任选在碱例如DIPEA或K2CO3存在下，在合适的温度例如在20-200℃范围内。合适的离去基团是本领域公知的，例如卤离子(I，Br，Cl)、三氟甲磺酸根(OTF)、甲磺酸根(OMs)、甲苯磺酸根(OTS)或对-硝基苯酚根。
本发明还涉及采用上述方法制备时的如上定义的式(I)化合物。
如上定义的式(I)化合物的制备举例说明于方案1中。
方案1 将苯胺1a/b(PG＝任选的保护基)用LG-R2(其中LG是离去基团，例如Cl，Br，I，MsO，TsO或TfO)或者用酰化试剂(羧酸酐或羧酰氯，例如三氟乙酸酐或苯甲酰氯)处理，随后还原中间体酰胺(例如用BH3)，得到2a/b(步聚a)。备选地，还可以用以下方法形成中间体酰胺在例如EDCI和HOBT存在下用羧酸处理1a/b，或者用其它用于从羧酸形成酰胺的典型试剂处理1a/b。″CHR3(CH2)m(CR4R5)nR6″-部分是在步骤b中通过2a/b与化合物″LG-CHR3(CH2)m(CR4R5)nR6″反应引入的。备选地，可以在碱存在下用酰化试剂如ClOC(CH2)m(CR4R5)nR6处理2a/b，或者在例如EDCI和HOBT存在下用酸酸HOOC(CH2)m(CR4R5)nR6或其它用于从羧酸形成酰胺的典型试剂处理2a/b。还原得到的酰胺中间体(例如用BH3)，得到R3＝H的衍生物。如果将2a/b用环氧乙烷5，任选在路易斯酸例如高氯酸锂或ZnCl2存在下进行处理(类似于例如Chini等，J.Org.Chem.，1991，56(20)5939-5942；DuranPachon等，Tet.Lett.，2003，44(32)6025-6027)，可以得到m＝0、n＝1且R5＝OH的衍生物。用于引入″CHR3(CH2)m(CR4R5)nR6″-部分的方法也适用于1a/b(步骤c)。随后，根据上述方法将R2-取代基引入到4a/b中(步骤d)。如果步骤d与4a/b中存在的官能团不相容，可以将这些官能团在引入R2前适当保护起来并且之后再去保护。可以根据用于保护醇的标准文献程序(例如，在合适的碱如DBU存在下，用甲硅烷基化试剂如TESCl处理1a)从1a获得O-保护的衍生物1b。引入某些O-保护基的条件(例如在K2CO3存在下采用苄基溴的O-苄化)可能要求先保护氨基(例如通过使用Boc2O的的叔丁氧羰基化)，然后在羟基保护后再去保护。O-和N-保护基的去除-如果是希望的或者需要的-是按照本领域技术人员公知的适宜的标准程序进行的(例如，N-去叔丁氧羰基化在TFA存在下进行，或者用TBAF进行N-去甲硅烷基化)。引入和去除保护基的典型条件可在例如″ProtectiveGroups in Organic Synthesis″，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第二版，1991年，Wiley N.Y.发现。
在碱例如K2CO3存在下，通过用试剂LG-RII处理，其中RII＝低级烷基、芳基-低级烷基或杂环基-低级烷基，可以将R4＝羟基的衍生物转化成R4＝烷氧基、芳基-低级烷氧基-和杂环基-低级烷氧基的衍生物。可以将R4＝羟基并且R5＝H的衍生物氧化(即将CR4R5转化成C＝O)，并且用有机金属例如Li-R5或BrMg-R5处理，其中R5是低级烷基、芳基或杂环基，得到R4＝羟基并且R5＝低级烷基、芳基杂环基的衍生物。如果需要，可以将与上述用于R4和R5转化的条件不相容的官能团(例如R6中存在的官能团)进行合适的保护，并且稍后去保护(根据例如在″Protective Groups inOrganic Synthesis″，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第二版，1991年，Wiley N.Y.中给出的程序)。
可以通过用卤化试剂例如NCS，NBS，NIS或N-氟-双(三氟甲基磺酰基)胺进行处理，将R1＝H的衍生物1a/b-4a/b转化成R1＝卤素的衍生物。R1＝低级烷基的衍生物1a/b-4a/b可以由R1＝H的衍生物通过Friedel-Crafts烷基化经过一步反应获得，或者通过Friedel-Crafts酰基化随后还原羰基(例如采用Wolff-Kishner-或Clemmensen-型还原)，经过两步获得。备选地，可以对R1＝Cl，Br或I的衍生物进行与例如BuLi或EtMgBr的金属-卤素-交换反应，然后用烷基化试剂如碘化烷基进行处理。可以使用醛CHO烷基代替烷基化试剂，得到R1＝1-羟基烷基的衍生物，该衍生物可以用以下方法脱氧在催化剂如Pd/C存在下进行氢解，或者任选在酸或路易斯酸例如TFA或BF3·OEt2存在下，用还原剂例如BH3·Me2S或Et3Si-H进行处理(例如类似于Pearlstein等，Bioorg.and Med.Chem.Lett.，2003，13，1829-1835；Mewshaw等，Bioorg.and Med.Chem.Lett.，2002，12，307-310；Sakagani等，Synlett.1996，163-164)。如果需要，可以在制备R1＝卤素或低级烷基的衍生物之前对1a/b-4a/b中存在的敏感官能团进行适当保护，在随后阶段中再去保护(例如根据在″Protective Groups in Organic Synthesis″，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第二版，1991年，Wiley N.Y.中给出的程序)。
大量的化合物LG-CHR3(CH2)m(CR4R5)nR6，其中R1～R6、L、m、n和LG如上定义，是可商购的。如果不能商购，它们可以从相关的可商购原料例如醇HO-(CHR3)-(CH2)m(CR4R5)nR6、酯烷基OOC-(CH2)m-(CR4R5)nR6或羧酸HOOC-(CH2)m-(CR4R5)nR6，根据本领域技术人员公知的标准文献程序制备。如果不可商购，可以分别由例如H2CR-(CH2)m(CR4R5)nR6，用NCS或NBS处理，制备结构为卤素-(CHR3)-(CH2)m(CR4R5)nR6的卤化物，其中卤素＝Cl或Br，并且或者R＝芳基或杂环基或者m和n都等于0(例如Togo等，Syn.Lett.，2003，702-704)。环氧乙烷类如5可以通过用通常使用的氧化剂如mCPBA处理1-双官能团化的乙烯类C(HR3)＝C(R5R6)而制备(例如，Durley等，J.Med.Chem.，2002，45，18，3891-3904；Tian等，Org.Lett.，3，12，2001，1929-1932)。许多LG-(CHR3)(CH2)m(CR4R5)nR6，其中R3、R4、R5＝H并且R6＝杂环基，可以根据文献程序制备(例如Binggeli等，W0200292084和W097019311，Bouillot等，W02004006922；Morita等，JP9095482；Cynkowski等，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1995，2335-2336；Kodama等，US6472386；Faul等，Heterocycles，2001，55(4)，689-704)。
在根据上述合成方法制备3a/b后，可以任选进一步衍生R6中存在的官能团。这种官能团的典型转化的实例总结如下典型地将苄氧基转化成羟基；羟基转化成低级烷氧基，Ra-O-C(O)-低级烷氧基和RaRb-NC(O)-低级烷氧基；Ra-O-C(O)-转化成羟甲基和HO-C(O)；HO-C(O)转化成RaRbNC(O)；羟甲基转化成甲酰基，其中刚刚提及的官能团可以单独存在或者形成大官能团的部分，并且其中Ra和Rb各自独立地为氢或低级烷基。这些转化的程序存在于大量文献中，并且是本领域技术人员公知的。
典型地，通过加入烷基卤化镁或烷基锂，可以将甲酰基转化成1-羟基烷基。通过例如Zn(0)-媒介的α-溴乙酸酯的加成可以将甲酰基衍生为2-(低级烷基-O-C(O))-1-羟基乙基(Reformatsky反应)。如果从直接连接在芳基或杂环基上的甲酰基形成2-(低级烷基-O-C(O))-1-羟基乙基，可以通过脱氧，例如在催化剂如Pd/C存在下进行氢解，或者任选在酸或路易斯酸例如TFA或BF3·OEt2存在下，用还原剂例如BH3·Me2S或Et3Si-H进行处理，进行向烷氧基羰基乙基的转化。备选地，向烷氧基羰基乙基的转化可以通过1，2-消除(例如通过在碱如DIPEA存在下用Tf2O处理而促进)随后是链烯中间体的氢化而进行。还可以利用Wittig-、Wittig-Horner-、Wadsworth-Emmons-或Peterson-型烯化作用由甲醛基衍生物直接制备这种链烯中间体。这种烯化反应的程序记载于大量文献中，并且是本领域技术人员公知的。
在衍生R6上的官能团之前，可以适当保护敏感官能团3a/b(例如羟基的甲硅烷化)，并且当希望或需要时再去保护(如例如″Protective Groups inOrganic Synthesis″，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第二版，1991年，WileyN.Y.中所述)。
将式(I)化合物转化为药用盐可以通过用无机酸，例如氢卤酸，如例如盐酸或氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，或者用有机酸，如例如乙酸，柠檬酸，马来酸，富马酸，酒石酸，甲磺酸或对甲苯磺酸处理来进行。相应的羧酸盐也可以通过用生理上相容的碱处理由式(I)的化合物制备。
式(I)的化合物向药用酯的转化可以例如通过用羧酸如乙酸，用缩合剂如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)或N，N-二环己基碳二亚胺(DCCI)处理分子中存在的适当的氨基或羟基基团以生成羧酸酯或羧酸酰胺来进行。
只要它们的制备在实施例中没有描述，式(I)化合物以及所有中间产物都可以根据类似的方法或者根据上述方法制备。原料是可商购的或者是本领域已知的。
如上所述，已经发现本发明的新型化合物结合并且选择性地激活LXRα和LXRβ或者共激活LXRα和LXRβ。因此，减少了胆固醇吸收，增加了HDL胆固醇，减少了炎性动脉粥样硬化。它们因此可以用于治疗和预防受LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病。这些疾病包括升高的脂质和胆固醇水平，特别是低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，早老性痴呆，脓毒病，和炎性疾病，如结肠炎，胰炎，胆汁郁积/肝脏纤维变性，银屑病，和其它皮肤炎性疾病，和具有炎性成分的疾病，如早老性痴呆或受损的/可改善的认知功能。此外，本发明的新型化合物可以用于治疗和预防年龄相关的和遗传(例如，施塔加特病)形式的黄斑变性。
因此，本发明还涉及包含如上定义的化合物和可药用载体和/或辅料的药物组合物。
同样，本发明包括用作治疗活性物质，特别是用作用于治疗和/或预防由LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病的治疗活性物质的如上所述化合物，所述疾病特别是升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎性疾病，皮肤病，结肠炎，胰炎，肝脏胆汁郁积，肝脏纤维变性，黄斑变性和/或早老性痴呆。
在另一优选实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防由LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病的方法，该方法包括将如上定义的化合物向人或动物给药。特别地，其中所述疾病是升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎性疾病，皮肤病，结肠炎，胰炎，肝脏胆汁郁积，肝脏纤维变性，黄斑变性，和/或早老性痴呆。
本发明还包括如上定义的化合物用于治疗和/或预防由LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病的用途。特别地，其中所述疾病是升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎性疾病，皮肤病，结肠炎，胰炎，肝脏胆汁郁积，肝脏纤维变性，黄斑变性，和/或早老性痴呆。
本发明还涉及如上定义的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防由LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病。特别地，其中所述疾病是升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎性疾病，皮肤病，结肠炎，胰炎，肝脏胆汁郁积，肝脏纤维变性，黄斑变性，或早老性痴呆。这样的药物包含如上所述的化合物。
预防和/或治疗升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，动脉粥样硬化病，异常脂肪血症或糖尿病是优选的适应症，特别是预防和/或治疗升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，动脉粥样硬化病或异常脂肪血症，尤其是预防和/或治疗动脉粥样硬化病或异常脂肪血症。
进行如下测试是为了确定本发明化合物的活性。在以下文献中可以找到所进行的试验的背景信息Nichols JS等，″Development of a scintillationproximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligandbinding domain″，Anal.Biochem.1998，257112-119。
构建哺乳动物表达载体来表达全长人类LXRα和LXRβ。构建细菌表达载体来生产与人LXRα(aa 164到447)和人LXRβ(aa 155到460)的配体结合结构域(LBD)融合的谷胱甘肽-s-转移酶(GST)。为了实现此目的，通过PCR从全长克隆中扩增编码LBDs的序列的部分，然后亚克隆到质粒载体中。通过DNA序列分析证实最终的克隆(Willy等，Genes Dev.1995，91033-45；Song等，Proc Natl Acad Sci USA.1994，9110809-13)。
通过标准方法在大肠杆菌菌株BL21(pLysS)细胞中进行GST-LBD融合蛋白的诱导、表达和纯化(参考Current Protocols in Molecular Biology，Wiley Press，Ausubel等编辑)。
放射性配体结合测定在缓冲液中测定LXRα和LXRβ受体结合，所述缓冲液由50mMHEPES，pH 7.4，10mM NaCl，5mM MgCl2组成。对于每个96-孔反应，通过振荡将500ng GST-LXRg-LBD或700ng GST-LXRβ-LBD融合蛋白分别与80μg或40μg SPA珠粒(Pharmacia Amersham)结合，终体积为50μl。获得的淤浆在RT下温育1小时并且在1300Xg离心2分钟。去除含有未结合的蛋白的上清液，将含有受体-包被的珠粒的半干颗粒重新悬浮在50μl缓冲液中。加入放射性配体(例如，100,000dpm(N-(2，2，2-三氟乙基)-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基乙基)-苯基]-苯磺酰胺))，反应在RT下在测试化合物存在下温育1小时，然后进行闪烁近似计数。所有的结合测定在96-孔平板中进行，结合的配体的量在Packard TopCount上使用OptiPlates(Packard)测量。在10-10M至10-4M的浓度范围内测量剂量反应曲线。
荧光素酶转录报道基因测定在37℃下在95％O2∶5％CO2气氛中在含有10％FBS的DMEM培养基中培养幼仓鼠肾细胞(BHK21 ATCC CCL10)。以105细胞/孔的密度将细胞接种在6-孔平板中，然后用全长LXRα或全长LXRβ表达质粒加上报道质粒批-转染，所述报道质粒表达在LXR应答元件的控制下的荧光素酶。使用Fugene 6试剂(Roche Molecular Biochemicals)按照推荐方案完成转染。转染后6小时，通过胰蛋白酶化收获细胞并且以104细胞/孔的密度接种在96-孔平板中。在24小时允许细胞附着后，去除培养基并用100μl不含酚红的含有试验物质或对照配体的培养基替换(DMSO终浓度0.1％)。在细胞与物质温育24小时之后，丢弃50μl上清液，然后加入50μl LuciferaseConstant-Light Reagent(Roche Molecular Biochemicals)以裂解细胞和引发荧光素酶反应。作为荧光素酶活性的量度，在Packard TopCount中检测发光。在测试化合物的存在下的转录激活被表示为与在缺少所述物质下温育的细胞的发光相比，发光的倍数变化。使用XLfit程序(ID Business SolutionsLtd.UK)计算EC50值。
按照式(I)的化合物在上述测定(EC50或IC50)中的至少一个中具有1nM至100μM，优选1nM至10μM的活性，更优选1nM至1μM的活性。
例如，下列化合物在结合测定中显示下列IC50值
LXRα结合 LXRβ结合实施例IC50[umol/l]IC50[umol/l]1 0.046 0.031180.017 0.0034300.0027 0.0057这些结果已经通过使用上述试验获得。
可以将式I化合物和/或它们的药用盐用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或悬浮剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或悬浮液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油形式。优选口服给药。
药物制剂的制备可以是用本领域技术人员熟悉的方式进行的，将任选与其它有治疗价值的物质组合的所述的式I化合物和/或它们的药用盐和合适的、无毒的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体材料以及如果需要，与普通的药物辅料一起制成盖伦氏给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下可以不需要载体)。制造溶液或糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅料。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式I化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的每日剂量为约1mg到约1000mg，特别是约1mg到约300mg。根据疾病的严重程度和精确的药代动力学曲线，可以将化合物以一个或几个日剂量单位例如以1～3个剂量单位给药。
药物制剂通常包含约1-500mg、优选1-100mg的式I化合物。
如下实施例起到更详细地说明本发明的作用，而不是以任何方式限制其范围。
实施例缩略语Ac2O＝乙酸酐，CH2Cl2＝二氯甲烷，tBuOH＝叔丁醇，DBU＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，DIPEA＝N-乙基二异丙胺，DMF＝二甲基甲酰胺，EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，Et2O＝乙醚，eq＝当量，HCl＝盐酸，HOBT＝1-羟基苯并三唑，MeOH＝甲醇，NH4Cl＝氯化铵，NaOH＝氢氧化钠，NaOMe＝甲醇钠，NCS＝N-氯琥珀酰亚胺，RT＝室温，TBAF＝氟化四丁基铵，TFAA＝三氟乙酸酐，TESCl＝三乙基氯硅烷，THF＝四氢呋喃。
总备注所有反应在氩气下进行。
实施例12-[4-(苄基-乙基-氨基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇1.1将5g(19.3mmol)的2-(4-氨基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇在25mL吡啶中的溶液用2.2mL(23.3mmol)的Ac2O处理。将混合物在60℃搅拌2小时，部分蒸发溶剂。将残余物在稀HCl水溶液和Et2O之间分配。合并的有机相用Na2SO4干燥并且蒸发，得到5.7g的粗制N-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-乙酰胺。将该粗品溶解在100mL的DMF中，用3.4mL(22.7mmol)的DBU处理，然后在0℃滴加3.8mL(22.7mmol)的TESCl。将混合物在RT搅拌10小时，然后倒入饱和NH4Cl水溶液和Et2O中。分离各相，并且用Et2O萃取水相。合并的有机相用Na2SO4干燥并且蒸发，得到8.3g的粗制N-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-乙酰胺。将该化合物溶解在100mL的THF中并且用3.4mL的1M BH3·THF的THF溶液处理。将混合物在回流下保持4小时并且部分蒸发溶剂。在加入饱和NH4Cl水溶液和Et2O后，分离各相并且用Et2O萃取水相。合并的有机相用Na2SO4干燥并且蒸发。使用正庚烷/EtOAc 9∶1的硅胶柱色谱，得到7.5g(96％)的乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-胺，浅黄色油状物，MS402(MH+)。
1.2向0.5g(1.24mmol)的乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-胺在2mL DMF中的溶液中加入0.3mL(2.5mmol)的苄基溴并且将混合物在80℃搅拌过夜。在2M的NaOH水溶液和Et2O之间分配后，用Na2SO4干燥合并的有机相并且蒸发，将得到的粗品溶解在5mLMeOH中，用1mL的2M NaOMe的MeOH溶液处理并且搅拌30min。经过蒸发溶剂和使用正庚烷/EtOAc 95∶5的硅胶柱色谱，得到0.33g(70％)的2-[4-(苄基-乙基-氨基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅黄色半固体，MS378(MH+)。
实施例22-{4-[(2-氯-苄基)-乙基-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇类似于实施例1.2，从乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-胺和1-氯-2-氯甲基-苯制备2-{4-[(2-氯-苄基)-乙基-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅黄色油状物，MS412(MH+，1Cl)。
实施例32-{4-[(3-氯-苄基)-乙基-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇类似于实施例1.2，从乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-胺和1-氯-3-氯甲基-苯制备2-{4-[(3-氯-苄基)-乙基-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅黄色油状物，MS412(MH+，1Cl)。
实施例42-{4-[(4-氯-苄基)-乙基-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇类似于实施例1.2，从乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-胺和1-氯-4-氯甲基-苯制备2-{4-[(4-氯-苄基)-乙基-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅黄色油状物，MS412(MH+，1Cl)。
实施例52-[4-(乙基-苯乙基-氨基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇类似于实施例1.2，从乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-胺和2-苯基溴乙烷制备2-[4-(乙基-苯乙基-氨基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅黄色油状物，MS392(MH+)。
实施例62-[4-(二苯甲基-乙基-氨基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇类似于实施例1.2，从乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-胺和溴二苯基甲烷制备2-[4-(二苯甲基-乙基-氨基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，品红色油状物，MS454(MH+)。
实施例72-{4-[乙基-(噻唑-4-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇类似于实施例1.2，从乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-胺和4-氯甲基-噻唑制备2-{4-[乙基-(噻唑-4-基甲基)-氨基]-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅棕色油状物，MS385(MH+)。
实施例82-{4-[乙基-(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇类似于实施例1.2，从乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-胺和2-溴甲基-吡啶氢溴酸盐制备2-{4-[乙基-(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，白色固体，MS379(MH+)。
实施例92-{4-[乙基-(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇类似于实施例1.2，从乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-胺和3-溴甲基-吡啶盐酸盐制备2-{4-[乙基-(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅棕色油状物，MS379(MH+)。
实施例102-{4-[乙基-(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇类似于实施例1.2，从乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-胺和4-溴甲基-吡啶盐酸盐制备2-{4-[乙基-(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅棕色油状物，MS379(MH+)。
实施例112-{4-[苄基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇11.1将3.0g(11.6mmol)的2-(4-氨基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇的40mL CH2Cl2溶液用3.0mL(17.4mmol)的DIPEA处理，并且在0℃滴加1.8mL(12.9mmol)的TFAA。在RT搅拌1小时后，将混合物在饱和NH4Cl水溶液和Et2O之间分配。将合并的有机相用Na2SO4干燥并且蒸发，得到4.2g(定量)的粗制2，2，2-三氟-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-乙酰胺，浅棕色油状物，MS356(MH+)。
11.2将4.2g(11.8mmol)的2，2，2-三氟-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-乙酰胺的30mL THF溶液用24.2mL的1M BH3·THF-配合物在THF中的溶液处理。将混合物在RT搅拌72小时然后回流2小时。待冷却到RT后，将混合物在饱和NH4Cl水溶液和Et2O之间分配。合并的有机相用Na2SO4干燥并且蒸发。经使用正庚烷/EtOAc 4∶1的硅胶柱色谱得到3.0g(74％)的1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-苯基1-丙-2-醇，浅棕色油状物，MS342(MH+)。
11.3在密封管中将100mg(0.29mmol)的1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-苯基]-丙-2-醇的0.5mL tBuOH溶液用0.1mL(0.84mmol)的苄基溴处理并且在100℃搅拌10小时。蒸发溶剂并且经使用正庚烷/EtOAc 8∶1的硅胶柱色谱得到10mg(8％)的2-{4-[苄基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，蓝色油状物，MS432(MH+)。
实施例122-{4-[(5-氯-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇在密封管中将100mg(0.29mmol)的1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-苯基]-丙-2-醇(实施例11.2)的0.5mL tBuOH溶液用115mg(0.44mmol)的5-氯-2-氯甲基-苯并[b]噻吩处理并且在120℃搅拌10小时。蒸发溶剂并且经使用正庚烷/EtOAc 8∶1的硅胶柱色谱得到30mg(19％)的2-{4-[(5-氯-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅黄色油状物，MS520((M-H)-，1Cl)。
实施例132-{4-[乙基-(2-羟基-2-苯基-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇13.1将4g(10mmol)的乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-胺(实施例1.1)的12mL乙腈溶液用2.3mL(20mmol)的外消旋苯基环氧乙烷和2.12g(20mmol)的高氯酸锂处理。将混合物在密封管中于80℃搅拌过夜。将粗品在饱和NH4Cl水溶液和Et2O之间分配，合并的有机相用Na2SO4干燥并且蒸发，经使用正庚烷/EtOAc 9∶1的硅胶柱色谱得到3.5g(66％)的2-{乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-2-苯基-乙醇，浅黄色油状物，MS522(MH+)和0.475g(9％)的2-{乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-1-苯基-乙醇，浅黄色油状物，MS522(MH+)。
13.2将300mg(0.58mmol)的2-{乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-1-苯基-乙醇的7.5mL THF溶液用1.5mL的1M TBAF的THF溶液处理并且在RT搅拌1小时。蒸发溶剂并且经使用正庚烷/EtOAc 9∶1的硅胶柱色谱，得到153mg(65％)的2-{4-[乙基-(2-羟基-2-苯基-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，白色固体，MS408(MH+)。
实施例14(R)2-{4-[乙基-(2-羟基-2-苯基-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇类似于实施例13，从乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-胺和(S)苯基环氧乙烷制备(R)2-{4-[乙基-(2-羟基-2-苯基-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅黄色油状物，MS408(MH+)。
实施例15(S)2-{4-[乙基-(2-羟基-2-苯基-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇类似于实施例13，从乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-胺和(R)苯基环氧乙烷制备(S)2-{4-[乙基-(2-羟基-2-苯基-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅黄色油状物，MS408(MH+)。
实施例16
(R)2-(4-{[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇类似于实施例13，从乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-胺和(S)(3-氯-苯基)环氧乙烷制备(R)2-(4-{[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，黄色油状物，MS440((M-H)-，1Cl)。
实施例172-[4-(苄基-乙基-氨基)-3-氯-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇将20mg(0.05mmol)的2-[4-(苄基-乙基-氨基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇(实施例1.2)的0.5mL 2-丙醇溶液用7mg(0.05mmol)的NCS处理。将混合物在80℃搅拌10小时并且蒸发溶剂。经使用正庚烷/EtOAc 9∶1的硅胶柱色谱，得到17mg(82％)的2-[4-(苄基-乙基-氨基)-3-氯-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，无色油状物，MS412(MH+，1Cl)。
实施例182-{3-氯-4-[乙基-(噻唑-4-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇类似于实施例17，从2-{4-[乙基-(噻唑-4-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇(实施例7)制备2-{3-氯-4-[乙基-(噻唑-4-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅棕色固体，MS419(MH+，1Cl)。
实施例192-{4-[苄基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-3-氯-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇类似于实施例17，从2-{4-[苄基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇(实施例11.3)制备2-{4-[苄基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-3-氯-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅黄色油状物，MS466(MH+，1Cl)。
实施例20
2-{3-氯-4-[乙基-(3-苯基-丙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇20.1类似于实施例17，从2-(4-氨基苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇制备2-(4-氨基-3-氯-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅棕色固体，MS292(M-H)-，1Cl)。
20.2将1g(3.4mmol)的2-(4-氨基-3-氯-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇的5mL吡啶溶液用0.42mL(4.4 mmol)的Ac2O处理并且在70℃搅拌10小时。蒸发溶剂，将残余物溶解在THF中，用2M的NaOH水溶液处理并且在RT搅拌1h。在加入HCl水溶液将混合物酸化到pH约7后，加入Et2O和H2O，分离各相并且用Et2O萃取水相。将合并的有机相用Na2SO4干燥并且蒸发，得到1.1g(约94％)的粗制N-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-乙酰胺。将该粗品溶解在20mL的DMF中，并且用0.65mL(4.37mmol)的DBU处理，然后在0℃滴加0.73mL(4.37mmol)的TESCl。将混合物搅拌过夜，倒入饱和NH4Cl水溶液和Et2O的混合液中。分离各相，并且用Et2O萃取水相。合并的有机相用Na2SO4干燥并且蒸发，得到1.53g(93％)的粗制N-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-乙酰胺，黄色油状物，MS450(MH+，1Cl)。
20.3将1.54g(3.42mmol)的粗制N-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-乙酰胺的20mL THF溶液用6.85mL的1MBH3·THF配合物的THF溶液处理。将混合物在回流下保持3小时并且蒸发溶剂。将残余物在饱和NH4Cl水溶液和Et2O之间分配。合并的有机相用Na2SO4干燥并且蒸发溶剂。经使用正庚烷/EtOAc 95∶5的硅胶柱色谱得到0.922g(61％)的[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-N-乙基-胺，无色液体，MS436(MH+，1Cl)。
20.4
将100mg(0.23mmol)的[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-N-乙基-胺的CH2Cl2溶液用0.08mL(0.46mmol)的DIPEA和0.07mL(0.46mmol)的3-苯基丙酰氯处理。将混合物在RT搅拌10小时，用0.4mL 1M TBAF的THF溶液处理。蒸发溶剂，经使用正庚烷/EtOAc4∶1的硅胶柱色谱得到70mg(67％)的N-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-N-乙基-3-苯基-丙酰胺，浅黄色油状物，MS454(MH+，1Cl)。
20.5在密封管中将70mg(0.15mmol)的N-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-N-乙基-3-苯基-丙酰胺的3mL THF溶液用1mL的1MBH3·THF配合物的THF溶液处理，并且在80℃搅拌10小时。蒸发溶剂，经使用CH2Cl2/正庚烷1∶1的硅胶柱色谱得到60mg(91％)的2-{3-氯-4-[乙基-(3-苯基-丙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，无色油状物，MS440(MH+，1Cl)。
实施例212-[3-氯-4-(乙基-苯乙基-氨基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇21.1类似于实施例20.4，从[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-N-乙基-胺和苯乙酰氯制备N-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-N-乙基-2-苯基-乙酰胺，黄色胶质，MS440(MH+，1Cl)。
21.2类似于实施例20.5，从N-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-N-乙基-2-苯基-乙酰胺制备2-[3-氯-4-(乙基-苯乙基-氨基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，无色油状物，MS426(MH+，1Cl)。
实施例22
1，1，1，3，3，3-六氟-2-{4-[[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-苯基}-丙-2-醇22.1类似于Binggeli等(WO 02/092084)描述的程序，从3-三氟甲基-苯甲醛制备4-氯甲基-5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑。
22.2将100mg(0.29mmol)的1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-苯基]-丙-2-醇(实施例11.2)、81mg(0.29mmol)4-氯甲基-5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑和约10mg NaI的DMF溶液的混合物在125℃搅拌1周，然后在饱和NH4Cl水溶液和Et2O之间分配。用Na2SO4干燥合并的有机相，经使用梯度正庚烷/EtOAc的硅胶柱色谱得到2mg(约1％)的1，1，1，3，3，3-六氟-2-{4-[[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-苯基}-丙-2-醇，黄色固体，MS581(MH+)。
实施例232-(4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇23.1类似于Binggeli等(WO 02/092084)描述的程序，从3-氯-苯甲醛制备4-氯甲基-2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑。
23.2类似于实施例22.2，从1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-苯基]-丙-2-醇和4-氯甲基-5-甲基-2-(3-氯-苯基)-噁唑制备2-{4-[[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，黄色固体，MS547(MH+，1Cl)。
实施例242-(4-{乙基-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-氨基}-苯基)＝1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇24.1将1g(3.86mmol)的2-(4-氨基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇在2mlTHF和5mL吡啶中的溶液用0.44mL(4.63mmol)的Ac2O处理，并且在60℃搅拌2hrs。蒸发溶剂，将粗品在稀HCl水溶液和Et2O之间分配。合并的有机相用Na2SO4干燥并且蒸发溶剂。将残余物溶解在5mL的THF中，用7.7mL 1M BH3·THF的THF溶液处理，并且回流2hrs。蒸发溶剂，将残余物在稀NaOH水溶液和Et2O之间分配。然后通过加入HCl水溶液将水相酸化到pH约7，并且用Et2O萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发溶剂，得到1.07g(96％)的粗制2-(4-乙基氨基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅黄色固体，MS288(MH+)。
24.2将100mg(0.35mmol)的2-(4-乙基氨基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇和96mg(0.35mmol)的4-氯甲基-5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑(实施例22.1)在0.5mL的DMF中的溶液在80℃搅拌过夜。在将粗混合物在饱和NH4Cl水溶液和Et2O之间分配后，将合并的有机相用Na2SO4干燥并且蒸发溶剂，经使用甲苯/EtOAc的硅胶柱色谱得到91mg(53％)的2-(4-{乙基-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，黄色固体，MS527(MH+)。
实施例252-(4-{[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇类似于实施例24.2，从2-(4-乙基氨基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇和4-氯甲基-5-甲基-2-(3-氯-苯基)-噁唑(实施例23.1)制备2-(4-{[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，橙色固体，MS493(MH+，1Cl)。
实施例26
2-(3-氯-4-{乙基-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇类似于实施例17，从2-(4-{乙基-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇(实施例24)制备2-(3-氯-4-{乙基-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，黄色胶质，MS561(MH+，1Cl)。
实施例272-(3-氯-4-{[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇类似于实施例17，从制备的2-(4-{[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基)-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇(实施例25)制备2-(3-氯-4-{[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，黄色蜡状固体，MS527(MH+，2Cl)。
实施例282-(4-{[2-(3-苄氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇28.1类似于Binggeli等(WO 02/092084)描述的程序，从3-苄氧基-苯甲醛制备2-(3-苄氧基-苯基)-4-氯甲基-5-甲基-噁唑。
28.2类似于实施例24.2，从2-(4-乙基氨基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇和2-(3-苄氧基-苯基)-4-氯甲基-5-甲基-噁唑制备2-(4-{[2-(3-苄氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，灰白色固体，MS563(M-H)-.
实施例292-(4-{[2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇29.1类似于Binggeli等(WO 02/092084)描述的程序，从4-苄氧基-苯甲醛制备2-(4-苄氧基-苯基)-4-氯甲基-5-甲基-噁唑。
29.2类似于实施例24.2，从2-(4-乙基氨基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇和2-(4-苄氧基-苯基)-4-氯甲基-5-甲基-噁唑制备2-(4-{[2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅黄色固体，MS563(M-H)-.
实施例303-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸甲酯30.1类似于Binggeli等(WO 02/092084)描述的程序，从3-甲酰基-苯甲酸甲酯制备3-(4-氯甲基-5-甲基-噁唑-2-基)-苯甲酸甲酯。
30.2类似于实施例24.2，从2-(4-乙基氨基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇和3-(4-氯甲基-5-甲基-噁唑-2-基)-苯甲酸甲酯制备3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸甲酯，浅黄色泡沫，MS515(M-H)-。
实施例314-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸甲酯31.1类似于Binggeli等(WO 02/092084)描述的程序，从4-甲酰基-苯甲酸甲酯制备4-(4-氯甲基-5-甲基-噁唑-2-基)-苯甲酸甲酯。
31.2类似于实施例24.2，从2-(4-乙基氨基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇和4-(4-氯甲基-5-甲基-噁唑-2-基)-苯甲酸甲酯制备4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸甲酯，浅黄色泡沫，MS515(M-H)-.
实施例323-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸将92mg(0.18mmol)的3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸甲酯(实施例30.2)的1mL THF溶液用1mL的1M LiOH水溶液处理，并且在RT搅拌1h。将混合物用HCl水溶液酸化到pH 4-5，并且在Et2O和H2O之间分配。合并的有机相用Na2SO4干燥并且蒸发，得到79mg(88％)的3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸，浅黄色固体，MS503(MH+)。
实施例334-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸类似于实施例32，从4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸甲酯(实施例31.2)制备4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸，浅黄色固体，MS503(MH+)。
实施例343-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺将22mg(0.04mmol)的3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸(实施例32)的1mLDMF溶液用9mg(0.13mmol)的甲胺盐酸盐和0.03mL(0.26mmol)的4-甲基吗啉处理，并且冷却到0℃。在加入12mg(0.06mmol)的EDCI和1mg(0.001mmol)的HOBT后，让混合物达到RT，搅拌6小时，在Et2O和饱和NH4Cl水溶液之间分配，合并的有机相用Na2SO4干燥并且蒸发，经使用EtOAc的硅胶柱色谱得到17mg(75％)的3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺，无色胶质，MS516(MH+)。
实施例353-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺类似于实施例34，从3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸和二甲胺盐酸盐制备3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N，N--二甲基-苯甲酰胺，无色胶质，MS530，(MH+)。
实施例363-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酰胺类似于实施例34，从3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸和氯化铵制备3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酰胺，无色胶质，MS502，(MH+)。
实施例374-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺类似于实施例34，从4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸(实施例33)和甲胺盐酸盐制备4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺，白色固体，MS516(MH+)。
实施例384-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺类似于实施例34，从4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸(实施例33)和二甲胺盐酸盐制备4-[4-({乙基-[4-(2，2，2三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺，白色固体，MS530(MH+)。
实施例394-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酰胺类似于实施例34，从3-(4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸(实施例33)和氯化铵制备4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酰胺，白色固体，MS502(MH+)。
实施例402-{4-[(2-苄基-5-甲基-噁唑-4-基甲基)-乙基-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇40.1类似于Binggeli等(WO 02/092084)描述的程序，从苯乙醛制备2-苄基-4-氯甲基-5-甲基-噁唑。
40.2类似于实施例24.2，从2-(4-乙基氨基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇和2-苄基-4-氯甲基-5-甲基-噁唑和2-苄基-4-氯甲基-5-甲基-噁唑制备2-{4-[(2-苄基-5-甲基-噁唑-4-基甲基)-乙基-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，暗棕色油状物，MS473(MH+)。
实施例412-{4-[乙基-(5-甲基-2-((E)-苯乙烯基)-噁唑-4-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇41.1类似于Binggeli等(WO 02/092084)描述的程序，从(E)-3-苯基-丙烯醛制备4-氯甲基-5-甲基-2-((E)-苯乙烯基)-噁唑。
41.2类似于实施例24.2，从2-(4-乙基氨基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇和4-氯甲基-5-甲基-2-((E)-苯乙烯基-噁唑和4-氯甲基-5-甲基-2-苯乙烯基-噁唑制备2-{4-[乙基-(5-甲基-2-((E)-苯乙烯基)-噁唑-4-基甲基)-氨基]-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅黄色固体，MS485(MH+)。
实施例422-{4-[乙基-(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇将40mg(0.08mmol)的2-{4-[(2-苄基-5-甲基-噁唑-4-基甲基)-乙基-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇的1mL MeOH溶液用20mg的Pd/C(10％)处理，并且在大气压下氢化20小时。过滤和蒸发，得到25mg(62％)的2-{4-[乙基-(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅黄色油状物，MS487(MH+)。
实施例A可以按照常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂成分每片核式(I)化合物 10.0mg 200.0mg
微晶纤维素23.5mg43.5mg含水乳糖 60.0mg70.0mg聚乙烯基吡咯烷酮K30 12.5mg15.0mg淀粉羟乙酸钠 12.5mg17.0mg硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg(核重)120.0mg 350.0mg薄膜包衣羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg滑石 1.3mg 2.6mg氧化铁(Iron oxyde)(黄)0.8mg 1.6mg二氧化钛 0.8mg 1.6mg将活性成分过筛并与微晶纤维素混合，并且该混合物用聚乙烯基吡咯烷酮水溶液造粒。将所述颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压缩，得到分别重120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。
实施例B可以按照常规方式制造含有如下成分的胶囊剂成分每个胶囊式(I)化合物 25.0mg乳糖 150.0mg玉米淀粉 20.0mg滑石 5.0mg将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中。
实施例C注射液可以具有如下组成式(I)化合物 3.0mg聚乙二醇400 150.0mg乙酸 足量使pH为5.0注射液用水补足1.0ml将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射液用水(一部分)的混和液中。用乙酸将pH调节到5.0。通过加入剩下的水将体积调节到1.0ml。过滤溶液，将其适当过量地装入小瓶中并且灭菌。
实施例D可以按照常规方式制造含有如下成分的软明胶胶囊胶囊内容物式(I)化合物 5.0mg黄蜡 8.0mg氢化大豆油8.0mg部分氢化的植物油 34.0mg大豆油110.0mg胶囊内容物重量165.0mg明胶胶囊明胶 75.0mg甘油85％ 32.0mgKarion83 8.0mg(干物质)二氧化钛 0.4mg氧化铁黄 1.1mg将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，并将该混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。
实施例E可以按照常规方式制造含有如下成分的小药囊式(I)化合物 50.0mg乳糖，细粉 1015.0mg微晶纤维素(AVICEL PH 102)1400.0mg羧甲基纤维素钠 14.0mg聚乙烯基吡咯烷酮K30 10.0mg硬脂酸镁 10.0mg香味添加剂 1.0mg将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯基吡咯烷酮和水的混合液将其造粒。将所述颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。
权利要求
1.式(I)化合物， 其中R1是氢，卤素，或低级烷基；R2是低级烷基，氟代-低级烷基，环烷基-低级烷基，或杂环基-低级烷基；R3是氢，低级烷基，芳基，环烷基，或杂环基；R4是氢，羟基，低级烷氧基，芳基-低级烷氧基，或杂环基-低级烷氧基；R5是氢，低级烷基，芳基，或杂环基；R6是芳基，杂环基，或 R7是低级烷基或氟代-低级烷基；R8是任选被1～3个取代基取代的苯基，所述取代基选自羟基，氨基，卤素，低级烷基，氟代-低级烷基，羟基-低级烷基，R9-O-C(O)-，R10R11NC(O)-，R12-O-C(O)-低级烷基，R13-O-C(O)-羟基-低级烷基，R14R15NC(O)-低级烷基，R16R17NC(O)-羟基-低级烷基，低级烷氧基，芳基-低级烷氧基，R18-O-C(O)-低级烷氧基和R19R20NC(O)-低级烷氧基；R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立地为氢或低级烷基；L是单键，低级亚烷基，或者低级亚烯基；m是0～3；n是0或1；及其药用盐和酯。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是氢或卤素。
3.根据权利要求1-2中任一项的化合物，其中R1是氢或氯。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2是低级烷基或氟代-低级烷基。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R2是乙基或2，2，2-三氟-乙基。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R3是氢或芳基。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中R3是氢或苯基。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中R3是氢。
9.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中R4是氢或羟基。
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中R5是氢。
11.根据权利要求1-10中任一项的化合物，其中R6是任选被卤素取代的苯基、吡啶基、噻唑基或苯并[b]噻吩基。
12.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中R6是苯基、氯苯基、吡啶基、噻唑基或氯代-苯并[b]噻吩基。
13.根据权利要求1-12中任一项的化合物，其中R6是苯基。
14.根据权利要求1-10中任一项的化合物，其中R6是 其中R7是低级烷基；R8是任选被取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素，氟代-低级烷基，R9-O-C(O)-，R10R11NC(O)-和芳基-低级烷氧基；R9是氢或低级烷基；R10和R11各自独立地为氢或低级烷基；L是单键，低级亚烷基，或者低级亚烯基。
15.根据权利要求14的化合物，其中R7是甲基。
16.根据权利要求14-15中任一项的化合物，其中R8是被氟代-低级烷基、卤素、羧基或(低级烷基)2NC(O)-取代的苯基。
17.根据权利要求14-16中任一项的化合物，其中R8是3-三氟甲基-苯基，3-氯-苯基，4-羧基-苯基或4-(CH3)2NC(O)-苯基。
18.根据权利要求14-17中任一项的化合物，其中L是单键。
19.根据权利要求1-18中任一项的化合物，其中m是0～2。
20.根据权利要求1-19中任一项的化合物，其中m是0。
21.根据权利要求1-20中任一项的化合物，其中n是0。
22.根据权利要求1-21中任一项的化合物，其选自2-[4-(苄基-乙基-氨基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-[(2-氯-苄基)-乙基-氨基]-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[(3-氯-苄基)-乙基-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-[(4-氯-苄基)-乙基-氨基]-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-[4-(乙基-苯乙基-氨基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-[4-(二苯甲基-乙基-氨基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[乙基-(噻唑-4-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[乙基-(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[乙基-(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[乙基-(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[苄基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[(5-氯-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[乙基-(2-羟基-2-苯基-乙基)-氨基]-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，(R)2-{4-[乙基-(2-羟基-2-苯基-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，(S)2-(4-[乙基-(2-羟基-2-苯基-乙基)-氨基]-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，(R)2-(4-{[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-[4-(苄基-乙基-氨基)-3-氯-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{3-氯-4-[乙基-(噻唑-4-基甲基)-氨基]-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[苄基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-3-氯-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{3-氯-4-[乙基-(3-苯基-丙基)-氨基]-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-[3-氯-4-(乙基-苯乙基-氨基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，1，1，1，3，3，3-六氟-2-{4-[[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-苯基}-丙-2-醇，2-{4-[[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-{乙基-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-{[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(3-氯-4-{乙基-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-氨基)-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(3-氯-4-{[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-{[2-(3-苄氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-{[2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸甲酯，4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸甲酯，3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸，4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸，3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺，3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺，3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酰胺，4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺，4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺，4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酰胺，2-{4-[(2-苄基-5-甲基-噁唑-4-基甲基)-乙基-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-{乙基-[5-甲基-2-((E)-苯乙烯基)-噁唑-4-基甲基]-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，和2-{4-[乙基-(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，及其药用盐和酯。
23.根据权利要求1-22中任一项的化合物，其选自2-[4-(苄基-乙基-氨基)-3-氯-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[苄基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-3-氯-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-{乙基-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-{[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸，和4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺，及其药用盐和酯。
24.一种用于制备如权利要求1-23中任一项所定义的式(I)化合物的方法，该方法包括a)将式(II)化合物 与化合物LG-CHR3-(CH2)m-(CR4R5)n-R6反应，或者b)将式(III)化合物 与化合物LG-R2反应，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和n如权利要求1-23中任一项所定义，并且LG是离去基团。
25.采用权利要求24的方法制备的根据权利要求1-23中任一项的化合物。
26.药物组合物，其包含根据权利要求1-23中任一项的化合物和药用载体和/或辅料。
27.根据权利要求1-23中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
28.根据权利要求1-23中任一项的化合物，其用作用于治疗和/或预防由LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病的治疗活性物质。
29.一种用于治疗和/或预防性治疗由LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病的方法，特别是用于治疗和/或预防性治疗升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎性疾病，皮肤病，结肠炎，胰炎，肝脏胆汁郁积，肝脏纤维变性，黄斑变性，和/或早老性痴呆的方法，该方法包括将据权利要求1-23中任一项的化合物向人或动物给药。
30.根据权利要求1-23中任一项的化合物在治疗和/或预防性治疗由LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病中的用途。
31.根据权利要求1-23中任一项的化合物在治疗和/或预防性治疗以下疾病中的用途升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎性疾病，皮肤病，结肠炎，胰炎，肝脏胆汁郁积，肝脏纤维变性，黄斑变性和/或早老性痴呆。
32.根据权利要求1-23中任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防性治疗由LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病的药物中的用途。
33.根据权利要求1-23中任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防性治疗以下疾病的药物中的用途升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎性疾病，皮肤病，结肠炎，胰炎，肝脏胆汁郁积，肝脏纤维变性，黄斑变性和/或早老性痴呆。
34.以上定义的本发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新型六氟异丙醇衍生物，其中R
文档编号A61P3/06GK1972897SQ200580020453
公开日2007年5月30日 申请日期2005年6月15日 优先权日2004年6月28日
发明者H·德姆洛, B·库茵, R·马夏德里, N·潘戴, H·拉特尼, M·B·赖特 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
技术领域：
本发明涉及式(I)的新型六氟异丙醇衍生物， 其中R1是氢，卤素，或低级烷基；R2是低级烷基，氟代-低级烷基，环烷基-低级烷基，或杂环基-低级烷基；R3是氢，低级烷基，环烷基，芳基，或杂环基；R4是氢，羟基，低级烷氧基，芳基-低级烷氧基，或杂环基-低级烷氧基；R5是氢，低级烷基，芳基，或杂环基；R6是芳基，杂环基，或 R7是低级烷基或氟代-低级烷基；R8是任选被1～3个取代基取代的苯基，所述取代基选自羟基，氨基，卤素，低级烷基，氟代-低级烷基，羟基-低级烷基，R9-O-C(O)-，R10R11NC(O)-，R12-O-C(O)-低级烷基，R13-O-C(O)-羟基-低级烷基，R14R15NC(O)-低级烷基，R16R17NC(O)-羟基-低级烷基，低级烷氧基，芳基-低级烷氧基，R18-O-C(O)-低级烷氧基，和R19R20NC(O)-低级烷氧基；R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立地为氢或低级烷基；L是单键，低级亚烷基，或者低级亚烯基；m是0～3；n是0或1；及其药用盐和酯。
此外，本发明涉及制备上述化合物的方法，含有这种化合物的药物制剂，以及这些化合物用于制备药物制剂的用途。
肝脏-X-受体(LXRs)是核激素受体超家族的成员。LXRs由内源氧甾醇类激活并且调节控制多条代谢途径的基因的转录。已经描述了两种亚型，LXRα和LXRβ(Willy等，Genes Dev.1995，91033-45；Song等，Proc NatlAcad Sci USA.1994，9110809-13.~)。LXRβ被遍在表达，而LXRα主要在胆甾醇代谢组织如肝脏、脂肪、肠和巨噬细胞中表达。LXRs调节多种多样的生理反应，包括调节胆甾醇吸收、胆甾醇消除(胆汁酸合成)和胆甾醇从外周组织通过血浆脂蛋白向肝脏的转运。LXRs还参与葡萄糖代谢，脑内的胆甾醇代谢，细胞分化，和炎症。
目前，所有患有冠心病的患者中接近半数具有低浓度的血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。HDL的防动脉粥样硬化功能(atheroprotective function)是大约在25年前被首次强调的，并且刺激了影响HDL-C水平的遗传和环境因子的探索(Miller NE.，Lipids 1978，13914-9)。HDL的保护作用来自其在称作反向胆甾醇转运过程中所起的作用。HDL介导了从外周组织细胞，包括动脉壁的动脉粥样硬化病灶中的巨噬细胞泡沫细胞，清除胆甾醇。HDL然后将其胆甾醇传递给肝和甾醇代谢器官，用以转化成胆汁并在粪便中排出。研究已经显示HDL-C水平是独立于低密度脂蛋白胆甾醇(LDL-C)水平的冠心病风险的前兆(Gordon等，Am J Med.1977，62707-14)。
目前，在HDL-C小于35mg/dl的20岁及20岁以上美国人中经过年龄调整过的估计发病率为16％(男性)和5.7％(女性)。目前通过各种制剂形式的烟酸治疗实现了HDL-C相当大的提高。但是，其相当大的不利副作用限制了该方法的治疗潜力。
已经观察到，在美国的一千四百万确诊的2型糖尿病患者中，多达90％超重或者肥胖，并且高比例的2型糖尿病患者脂蛋白浓度异常。研究已经表明，总胆固醇＞240mg/dl的发病率在男性糖尿病患者中为37％，女性为44％。男性和女性糖尿病患者中LDL-C＞160mg/dl的各自的比率分别为31％和44％，而HDL-C＜35mg/dl是分别为28％和11％。糖尿病是患者控制血液中葡萄糖水平的能力因为对胰岛素作用的响应被部分削弱而降低的疾病。II型糖尿病(T2D)也称作非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，在发达国家有80-90％的所有糖尿病患者受其折磨。在T2D中，Langerhans胰岛持续产生胰岛素。但是，胰岛素作用的靶器官，主要是肌肉、肝和脂肪组织，却对胰岛素刺激表现出深度抗性。机体通过产生非生理性的高水平胰岛素持续进行补偿，但是由于胰腺胰岛素生产能力的耗尽和丧失，胰岛素水平在疾病的晚期最终降低。因此，T2D是和多种并发症(co-morbidities)相关的心血管-代谢综合征，所述并发症包括胰岛素抗性、异常脂肪血症(dyslipidermia)、高血压、内皮功能障碍和炎性动脉粥样硬化。
目前，一线的异常脂肪血症和糖尿病治疗通常包括低脂肪和低葡萄糖饮食、锻炼和减轻体重。但是，顺应性可能是温和的，并且随着疾病的进展，多种代谢缺陷的治疗变得必需起来，所用药物例如，用于异常脂肪血症的脂类调节剂，如statins和fibrate，以及降血糖药，例如磺酰脲类，二甲双胍，或用于胰岛素抗性的PPARγ-激动剂噻唑烷二酮(TZD)类的胰岛素敏化剂。最近研究提供证据表明，LXRs的调节剂将导致具有增强治疗潜力的化合物，因此，LXRs的调节剂将改善血浆脂质分布，和提高HDL-C水平(Lund等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2003，231169-77)。还已知LXRs控制胆甾醇从动脉粥样硬化病灶中的巨噬细胞泡沫细胞的流出，并且LXRs的激动剂已经显示是防动脉粥样硬化的(Joseph和Tontonoz，Curr.Opin.Pharmacol.2003，3192-7)。因此，LXRs的调节剂是动脉粥样硬化病的有效治疗，动脉粥样硬化病构成心血管发病和中风以及心脏病发病的基础。最近的研究还提示，除了它在防动脉粥样硬化中的作用以外，还存在独立的LXR介导的对胰岛素-敏化的作用(Cao等，J Biol Chem.2003，2781131-6)。因此，与现有治疗相比，除了对糖尿病的另外效果以外，LXR调节剂还能够显示对HDL-升高的优越的治疗功效和防动脉粥样硬化作用。
已经发现本发明的新型化合物结合并且选择性地激活LXRα和LXRβ或者共激活LXRα和LXRβ。因此，减少了胆固醇吸收，增加了HDL胆固醇，减少了炎性动脉粥样硬化。由于联合的异常脂肪血症和胆固醇体内平衡的多方面受LXR调节剂调节，与本领域已知的化合物相比，本发明的新型化合物具有增强的治疗潜力。它们因此可以用于治疗和预防受LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病。这些疾病包括升高的脂质和胆固醇水平，特别是低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，早老性痴呆，脓毒病，和炎性疾病，如结肠炎，胰炎，胆汁郁积/肝脏纤维变性，银屑病，和其它皮肤炎性疾病，和具有炎性成分的疾病，如早老性痴呆或受损的/可改善的认知功能。此外，本发明的新型化合物可以用于治疗和预防年龄相关的和遗传(例如，施塔加特病)形式的黄斑变性。
先前已经提出了结合并且激活LXRα和LXRβ的其它化合物(例如WO 03/099769)。然而，仍需要性能得到改善的新型化合物。本发明提供结合LXRα和/或LXRβ的新型式(I)化合物。本发明的化合物与本领域已知的化合物相比，出人意料地表现出改善的药理学性能，涉及例如代谢稳定性、生物利用度和活性。
除非另外指出，如下所述的定义是用于说明和限定此处用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
在本说明书中，术语″低级″用于表示由1～7、优选1～4个碳原子构成的基团。
术语″卤素″指氟、氯、溴和碘，其中优选氟、氯和溴。
单独的或与其它基团组合的术语“烷基”是指具有1～20个碳原子、优选1～16个碳原子、更优选1～10个碳原子的支链或直链一价饱和脂肪烃基。如下所述的低级烷基是优选的烷基。
单独或和其它基团组合的术语“低级烷基”是指1到7个碳原子、优选1到4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等的基团。低级烷基可以任选被例如羟基取代。这种取代的低级烷基称作“羟基-低级烷基”。其它可能的任选取代基是例如卤素。优选未取代的低级烷基。
术语“氟代-低级烷基”是指被氟单-或多取代的低级烷基。氟代-低级烷基的实例为，例如CFH2、CF2H、CF3、CF3CH2、CF3(CH2)2、(CF3)2CH和CF2H-CF2。
术语“环烷基”是指3到10个碳原子、优选3到6个碳原子的一价碳环基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“烷氧基”是指基团R′-O-，其中R′是烷基。术语“低级烷氧基”是指基团R′-O-，其中R′是低级烷基。
术语“硫代-烷氧基”是指基团R′-S-，其中R′是烷基。术语“硫代-低级烷氧基”是指基团R′-S-，其中R′是低级烷基。
术语″氟代-低级烷氧基"是指基团R″-O-，其中R″是氟代-低级烷基。氟代-低级烷氧基的实例为例如CFH2-O、CF2H-O、CF3-O、CF3CH2-O、CF3(CH2)2-O、(CF3)2CH-O和CF2H-CF2-O。
单独或和其它基团组合的术语“链烯基”表示包含一根烯键和2～20个、优选2～16个、更优选2～10个碳原子的直链或支链烃残基。如下所述的低级链烯基是优选的链烯基。术语″低级链烯基″是指包含一根烯键和2～7个、优选2～4个碳原子的直链或支链烃残基，例如2-丙烯基。
单独或和其它基团组合的术语“炔基”表示包含一根三键和至多20个、优选至多16个碳原子的直链或支链烃残基。术语″低级炔基″是指包含一根烯键和2～7个、优选2～4个碳原子的直链或支链烃残基，例如2-丙炔基。低级炔基可以被例如羟基取代。
术语“亚烷基”是指1～20个碳原子、优选1～16个碳原子、更优选至多10个碳原子的直链或支链二价饱和脂肪烃基。如下所述的低级亚烷基是优选的亚烷基。术语″低级亚烷基″是指1～7个碳原子、优选1～6个或3～6个碳原子的直链或支链二价饱和脂肪烃基。直链亚烷基或低级亚烷基是优选的。
术语“亚烯基”是指包含一根烯键和至多20个碳原子、优选至多16个碳原子、更优选至多10个碳原子的直链或支链二价烃基。如下所述的低级亚烯基是优选的亚烯基。术语″低级亚烯基″是指包含一根烯键和至多7个碳原子、优选至多5个碳原子的直链或支链二价烃基。直链亚烯基或低级亚烯基是优选的。
术语“芳基”涉及苯基或萘基，优选苯基，其可以被独立地选自以下基团的1～5个、优选1～3个取代基任选取代低级烷基，低级链烯基，低级炔基，二氧代-低级亚烷基(形成例如苯并二氧基)，卤素，羟基，CN，CF3，NH2，N(H，低级烷基)，N(低级烷基)2，氨基羰基，羧基，NO2，低级烷氧基，硫代-低级烷氧基，低级烷基磺酰基，氨基磺酰基，低级烷基羰基，低级烷基羰基氧基，低级烷氧基羰基，低级烷基-羰基-NH，氟代-低级烷基，氟代-低级烷氧基，低级烷氧基-羰基-低级烷氧基，羧基-低级烷氧基，氨基甲酰基-低级烷氧基，羟基-低级烷氧基，NH2-低级烷氧基，N(H，低级烷基)-低级烷氧基，N(低级烷基)2-低级烷氧基和苄氧基-低级烷氧基。优选的取代基是卤素和氟代-低级烷基。
单独或组合的术语″杂环基″表示含有选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的饱和、部分不饱和或芳族5元～10元单环或双环杂环。如果需要，其可以被取代，在一个或多个碳原子上被例如卤素、烷基、烷氧基、氧代基等取代，和/或在仲氮原子(即-NH-)上被烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷酰基、苯基或苯基烷基取代，或者在叔氮原子(即＝N-)上被氧取代，其中优选被卤素、烷基、环烷基和烷氧基取代。这种杂环基的实例为吡咯烷基，吡咯基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，吡唑基，三唑基，四唑基，异噻唑基，咪唑基(例如咪唑-4-基和1-苄氧基羰基-咪唑-4-基)，苯并咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，嘧啶基，六氢-嘧啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基(例如2-吲哚基)，吲唑基，喹啉基(例如2-喹啉基，3-喹啉基和1-氧-2-喹啉基)，异喹啉基(例如1-异喹啉基和3-异喹啉基)，四氢喹啉基(例如1，2，3，4-四氢-2-喹啉基)，1，2，3，4-四氢异喹啉基(例如1，2，3，4-四氢-1-氧代-异喹啉基)，四氢吡喃基，喹喔啉基，氧代吡咯烷基和苯并[b]噻吩基。优选吡啶基，噻唑基和苯并[b]噻吩基。杂环基还可以像先前与术语“芳基”相关的描述中一样被取代。优选芳族杂环基。
术语″离去基团″是指可以被亲核试剂(例如，仲胺)取代的基团。典型的离去基团为例如Cl、Br、I、O-SO2-低级烷基(其中O-SO2-CH3＝OMs)、O-SO2-低级氟代烷基(其中O-SO2-CF3＝OTf)、O-SO2-芳基(其中O-SO2-对甲苯基＝OTs)、O-(对-硝基苯基)。
式(I)化合物可以形成可药用的酸加成盐。这种药用盐的实例为式(I)化合物与生理相容的矿物酸如盐酸、硫酸、亚硫酸或磷酸的盐；或者与有机酸如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸的盐。术语″药用盐″是指这种盐。其中存在COOH基团的式(I)化合物还可以与碱形成盐。这种盐的实例为碱金属、碱土金属和铵盐，例如Na-、K-、Ca-和三甲基铵盐。术语″药用盐″也指这样的盐。优选通过酸的加成获得的盐。
术语“药用酯”包括式(I)化合物的衍生物，其中已经将羧基转化成酯。低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、单-或二-低级烷基-氨基-低级烷基、吗啉代-低级烷基、吡咯烷子基-低级烷基、哌啶子基-低级烷基、哌嗪子基-低级烷基，低级烷基-哌嗪子基-低级烷基和芳烷基酯是合适的酯的实例。甲基、乙基、丙基、丁基和苄基酯是优选的酯。甲酯和乙酯是特别优选的。术语“药用酯”还包括这样的式(I)化合物，其中已经用对活体无毒的无机或有机酸，如硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等，将羟基转化成相应的酯。
具体而言，本发明涉及式(I)化合物，
其中R1是氢，卤素，或低级烷基；R2是低级烷基，氟代-低级烷基，环烷基-低级烷基，或杂环基-低级烷基；R3是氢，低级烷基，环烷基，芳基，或杂环基；R4是氢，羟基，低级烷氧基，芳基-低级烷氧基，或杂环基-低级烷氧基；R5是氢，低级烷基，芳基，或杂环基；R6是芳基，杂环基，或 R7是低级烷基或氟代-低级烷基；R8是任选被1～3个取代基取代的苯基，所述取代基选自羟基，氨基，卤素，低级烷基，氟代-低级烷基，羟基-低级烷基，R9-O-C(O)-，R10R11NC(O)-，R12-O-C(O)-低级烷基，R13-O-C(O)-羟基-低级烷基，R14R15NC(O)-低级烷基，R16R17NC(O)-羟基-低级烷基，低级烷氧基，芳基-低级烷氧基，R18-O-C(O)-低级烷氧基和R19R20NC(O)-低级烷氧基；R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立地为氢或低级烷基；L是单键，低级亚烷基，或者低级亚烯基；m是0～3；n是0或1；及其药用盐和酯。
式(I)化合物是单独优选的，其生理上可接受的盐是单独优选的，并且其药用酯也是单独优选的，其中式(I)化合物是特别优选的。
式(I)化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并且其存在形式可以是对映异构体的混合物、非对映异构体混合物或光学纯化合物。
优选的如上所述的式(I)化合物是这样的化合物，其中R1是氢或卤素，优选氢或氯。氢和氯单独构成优选实施方案。其它优选的如上所述的式(I)化合物是这样的化合物，其中R2是低级烷基或氟代-低级烷基，特别是乙基或2，2，2-三氟-乙基。乙基和2，2，2-三氟乙基单独构成优选实施方案。
本发明的另一优选实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中R3是氢或芳基，特别是氢或苯基，尤其是氢。
如上所述的式(I)的其它优选化合物是这样的化合物，其中R4是氢或羟基。还优选其中R5是氢的化合物。
本发明更优选的实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中R6是苯基，吡啶基，噻唑基或苯并[b]噻吩基，其任选被卤素取代。这些基团的每一个可以任选被卤素取代，优选苯基或苯并[b]噻吩基。优选R6是苯基，氯代-苯基，吡啶基，噻唑基或氯代-苯并[b]噻吩基，更优选苯基。
本发明的另一优选实施方案涉及如上所述的化合物，其中R6是 其中R7是低级烷基；R8是任选被取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素，氟代-低级烷基，R9-O-C(O)-，R10R11NC(O)-和芳基-低级烷氧基；R9是氢或低级烷基；R10和R11各自独立地为氢或低级烷基；L是单键，低级亚烷基或者低级亚烯基。在这种化合物中，R7优选是甲基。R8优选是被氟代-低级烷基、卤素、羧基或(低级烷基)2NC(O)-取代的苯基。更优选R8是3-三氟甲基-苯基，3-氯-苯基，4-羧基-苯基，或者4-(CH3)2NC(O)-苯基。此外，L优选是单键。
在本发明的优选实施方案中，m是0～2，更优选m是0。其中n是0的如上所述的式(I)化合物也构成本发明的优选实施方案。
具体而言，优选的化合物是在实施例中作为单独化合物描述的式(I)化合物，以及其药用盐和药用酯。
优选的式(I)化合物选自
2-[4-(苄基-乙基-氨基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[(2-氯-苄基)-乙基-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[(3-氯-苄基)-乙基-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[(4-氯-苄基)-乙基-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-[4-(乙基-苯乙基-氨基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-[4-(二苯甲基-乙基-氨基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[乙基-(噻唑-4-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[乙基-(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[乙基-(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[乙基-(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[苄基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[(5-氯-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[乙基-(2-羟基-2-苯基-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，(R)2-{4-[乙基-(2-羟基-2-苯基-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，(S)2-(4-[乙基-(2-羟基-2-苯基-乙基)-氨基]-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，(R)2-(4-{[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-[4-(苄基-乙基-氨基)-3-氯-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{3-氯-4-[乙基-(噻唑-4-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[苄基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-3-氯-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{3-氯-4-[乙基-(3-苯基-丙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-[3-氯-4-(乙基-苯乙基-氨基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，1，1，1，3，3，3-六氟-2-{4-[[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-苯基}-丙-2-醇，2-{4-[[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-{乙基-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-{[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(3-氯-4-{乙基-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(3-氯-4-{[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-{[2-(3-苄氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-{[2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸甲酯，4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸甲酯，3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸，4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸，3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺，3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺，3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酰胺，4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺，4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺，4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酰胺，2-{4-[(2-苄基-5-甲基-噁唑-4-基甲基)-乙基-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-{乙基-[5-甲基-2-((E)-苯乙烯基)-噁唑-4-基甲基]-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，和2-{4-[乙基-(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，及其药用盐和酯。
特别优选的式(I)化合物选自2-[4-(苄基-乙基-氨基)-3-氯-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[苄基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-3-氯-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-{乙基-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-{[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸，和4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺，及其药用盐和酯。
应当理解，可以将本发明通式(I)化合物在官能团处衍生，得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
本发明还涉及制备如上定义的式(I)化合物的方法，该方法包括a)将式(II)化合物
与化合物LG-CHR3-(CH2)m-(CR4R5)n-R6反应，或者b)将式(III)化合物 与化合物LG-R2反应，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和n如上定义，并且LG是离去基团。
式(II)化合物与化合物LG-CHR3-(CH2)m-(CR4R5)n-R6的反应或者式(III)化合物与化合物LG-R2的反应可以在本领域技术人员公知的反应条件下进行。这种反应可以便利地在以下条件下进行在溶剂例如DMF、THF、乙腈或丙酮中，任选在碱例如DIPEA或K2CO3存在下，在合适的温度例如在20-200℃范围内。合适的离去基团是本领域公知的，例如卤离子(I，Br，Cl)、三氟甲磺酸根(OTF)、甲磺酸根(OMs)、甲苯磺酸根(OTS)或对-硝基苯酚根。
本发明还涉及采用上述方法制备时的如上定义的式(I)化合物。
如上定义的式(I)化合物的制备举例说明于方案1中。
方案1 将苯胺1a/b(PG＝任选的保护基)用LG-R2(其中LG是离去基团，例如Cl，Br，I，MsO，TsO或TfO)或者用酰化试剂(羧酸酐或羧酰氯，例如三氟乙酸酐或苯甲酰氯)处理，随后还原中间体酰胺(例如用BH3)，得到2a/b(步聚a)。备选地，还可以用以下方法形成中间体酰胺在例如EDCI和HOBT存在下用羧酸处理1a/b，或者用其它用于从羧酸形成酰胺的典型试剂处理1a/b。″CHR3(CH2)m(CR4R5)nR6″-部分是在步骤b中通过2a/b与化合物″LG-CHR3(CH2)m(CR4R5)nR6″反应引入的。备选地，可以在碱存在下用酰化试剂如ClOC(CH2)m(CR4R5)nR6处理2a/b，或者在例如EDCI和HOBT存在下用酸酸HOOC(CH2)m(CR4R5)nR6或其它用于从羧酸形成酰胺的典型试剂处理2a/b。还原得到的酰胺中间体(例如用BH3)，得到R3＝H的衍生物。如果将2a/b用环氧乙烷5，任选在路易斯酸例如高氯酸锂或ZnCl2存在下进行处理(类似于例如Chini等，J.Org.Chem.，1991，56(20)5939-5942；DuranPachon等，Tet.Lett.，2003，44(32)6025-6027)，可以得到m＝0、n＝1且R5＝OH的衍生物。用于引入″CHR3(CH2)m(CR4R5)nR6″-部分的方法也适用于1a/b(步骤c)。随后，根据上述方法将R2-取代基引入到4a/b中(步骤d)。如果步骤d与4a/b中存在的官能团不相容，可以将这些官能团在引入R2前适当保护起来并且之后再去保护。可以根据用于保护醇的标准文献程序(例如，在合适的碱如DBU存在下，用甲硅烷基化试剂如TESCl处理1a)从1a获得O-保护的衍生物1b。引入某些O-保护基的条件(例如在K2CO3存在下采用苄基溴的O-苄化)可能要求先保护氨基(例如通过使用Boc2O的的叔丁氧羰基化)，然后在羟基保护后再去保护。O-和N-保护基的去除-如果是希望的或者需要的-是按照本领域技术人员公知的适宜的标准程序进行的(例如，N-去叔丁氧羰基化在TFA存在下进行，或者用TBAF进行N-去甲硅烷基化)。引入和去除保护基的典型条件可在例如″ProtectiveGroups in Organic Synthesis″，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第二版，1991年，Wiley N.Y.发现。
在碱例如K2CO3存在下，通过用试剂LG-RII处理，其中RII＝低级烷基、芳基-低级烷基或杂环基-低级烷基，可以将R4＝羟基的衍生物转化成R4＝烷氧基、芳基-低级烷氧基-和杂环基-低级烷氧基的衍生物。可以将R4＝羟基并且R5＝H的衍生物氧化(即将CR4R5转化成C＝O)，并且用有机金属例如Li-R5或BrMg-R5处理，其中R5是低级烷基、芳基或杂环基，得到R4＝羟基并且R5＝低级烷基、芳基杂环基的衍生物。如果需要，可以将与上述用于R4和R5转化的条件不相容的官能团(例如R6中存在的官能团)进行合适的保护，并且稍后去保护(根据例如在″Protective Groups inOrganic Synthesis″，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第二版，1991年，Wiley N.Y.中给出的程序)。
可以通过用卤化试剂例如NCS，NBS，NIS或N-氟-双(三氟甲基磺酰基)胺进行处理，将R1＝H的衍生物1a/b-4a/b转化成R1＝卤素的衍生物。R1＝低级烷基的衍生物1a/b-4a/b可以由R1＝H的衍生物通过Friedel-Crafts烷基化经过一步反应获得，或者通过Friedel-Crafts酰基化随后还原羰基(例如采用Wolff-Kishner-或Clemmensen-型还原)，经过两步获得。备选地，可以对R1＝Cl，Br或I的衍生物进行与例如BuLi或EtMgBr的金属-卤素-交换反应，然后用烷基化试剂如碘化烷基进行处理。可以使用醛CHO烷基代替烷基化试剂，得到R1＝1-羟基烷基的衍生物，该衍生物可以用以下方法脱氧在催化剂如Pd/C存在下进行氢解，或者任选在酸或路易斯酸例如TFA或BF3·OEt2存在下，用还原剂例如BH3·Me2S或Et3Si-H进行处理(例如类似于Pearlstein等，Bioorg.and Med.Chem.Lett.，2003，13，1829-1835；Mewshaw等，Bioorg.and Med.Chem.Lett.，2002，12，307-310；Sakagani等，Synlett.1996，163-164)。如果需要，可以在制备R1＝卤素或低级烷基的衍生物之前对1a/b-4a/b中存在的敏感官能团进行适当保护，在随后阶段中再去保护(例如根据在″Protective Groups in Organic Synthesis″，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第二版，1991年，Wiley N.Y.中给出的程序)。
大量的化合物LG-CHR3(CH2)m(CR4R5)nR6，其中R1～R6、L、m、n和LG如上定义，是可商购的。如果不能商购，它们可以从相关的可商购原料例如醇HO-(CHR3)-(CH2)m(CR4R5)nR6、酯烷基OOC-(CH2)m-(CR4R5)nR6或羧酸HOOC-(CH2)m-(CR4R5)nR6，根据本领域技术人员公知的标准文献程序制备。如果不可商购，可以分别由例如H2CR-(CH2)m(CR4R5)nR6，用NCS或NBS处理，制备结构为卤素-(CHR3)-(CH2)m(CR4R5)nR6的卤化物，其中卤素＝Cl或Br，并且或者R＝芳基或杂环基或者m和n都等于0(例如Togo等，Syn.Lett.，2003，702-704)。环氧乙烷类如5可以通过用通常使用的氧化剂如mCPBA处理1-双官能团化的乙烯类C(HR3)＝C(R5R6)而制备(例如，Durley等，J.Med.Chem.，2002，45，18，3891-3904；Tian等，Org.Lett.，3，12，2001，1929-1932)。许多LG-(CHR3)(CH2)m(CR4R5)nR6，其中R3、R4、R5＝H并且R6＝杂环基，可以根据文献程序制备(例如Binggeli等，W0200292084和W097019311，Bouillot等，W02004006922；Morita等，JP9095482；Cynkowski等，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1995，2335-2336；Kodama等，US6472386；Faul等，Heterocycles，2001，55(4)，689-704)。
在根据上述合成方法制备3a/b后，可以任选进一步衍生R6中存在的官能团。这种官能团的典型转化的实例总结如下典型地将苄氧基转化成羟基；羟基转化成低级烷氧基，Ra-O-C(O)-低级烷氧基和RaRb-NC(O)-低级烷氧基；Ra-O-C(O)-转化成羟甲基和HO-C(O)；HO-C(O)转化成RaRbNC(O)；羟甲基转化成甲酰基，其中刚刚提及的官能团可以单独存在或者形成大官能团的部分，并且其中Ra和Rb各自独立地为氢或低级烷基。这些转化的程序存在于大量文献中，并且是本领域技术人员公知的。
典型地，通过加入烷基卤化镁或烷基锂，可以将甲酰基转化成1-羟基烷基。通过例如Zn(0)-媒介的α-溴乙酸酯的加成可以将甲酰基衍生为2-(低级烷基-O-C(O))-1-羟基乙基(Reformatsky反应)。如果从直接连接在芳基或杂环基上的甲酰基形成2-(低级烷基-O-C(O))-1-羟基乙基，可以通过脱氧，例如在催化剂如Pd/C存在下进行氢解，或者任选在酸或路易斯酸例如TFA或BF3·OEt2存在下，用还原剂例如BH3·Me2S或Et3Si-H进行处理，进行向烷氧基羰基乙基的转化。备选地，向烷氧基羰基乙基的转化可以通过1，2-消除(例如通过在碱如DIPEA存在下用Tf2O处理而促进)随后是链烯中间体的氢化而进行。还可以利用Wittig-、Wittig-Horner-、Wadsworth-Emmons-或Peterson-型烯化作用由甲醛基衍生物直接制备这种链烯中间体。这种烯化反应的程序记载于大量文献中，并且是本领域技术人员公知的。
在衍生R6上的官能团之前，可以适当保护敏感官能团3a/b(例如羟基的甲硅烷化)，并且当希望或需要时再去保护(如例如″Protective Groups inOrganic Synthesis″，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第二版，1991年，WileyN.Y.中所述)。
将式(I)化合物转化为药用盐可以通过用无机酸，例如氢卤酸，如例如盐酸或氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，或者用有机酸，如例如乙酸，柠檬酸，马来酸，富马酸，酒石酸，甲磺酸或对甲苯磺酸处理来进行。相应的羧酸盐也可以通过用生理上相容的碱处理由式(I)的化合物制备。
式(I)的化合物向药用酯的转化可以例如通过用羧酸如乙酸，用缩合剂如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)或N，N-二环己基碳二亚胺(DCCI)处理分子中存在的适当的氨基或羟基基团以生成羧酸酯或羧酸酰胺来进行。
只要它们的制备在实施例中没有描述，式(I)化合物以及所有中间产物都可以根据类似的方法或者根据上述方法制备。原料是可商购的或者是本领域已知的。
如上所述，已经发现本发明的新型化合物结合并且选择性地激活LXRα和LXRβ或者共激活LXRα和LXRβ。因此，减少了胆固醇吸收，增加了HDL胆固醇，减少了炎性动脉粥样硬化。它们因此可以用于治疗和预防受LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病。这些疾病包括升高的脂质和胆固醇水平，特别是低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，早老性痴呆，脓毒病，和炎性疾病，如结肠炎，胰炎，胆汁郁积/肝脏纤维变性，银屑病，和其它皮肤炎性疾病，和具有炎性成分的疾病，如早老性痴呆或受损的/可改善的认知功能。此外，本发明的新型化合物可以用于治疗和预防年龄相关的和遗传(例如，施塔加特病)形式的黄斑变性。
因此，本发明还涉及包含如上定义的化合物和可药用载体和/或辅料的药物组合物。
同样，本发明包括用作治疗活性物质，特别是用作用于治疗和/或预防由LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病的治疗活性物质的如上所述化合物，所述疾病特别是升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎性疾病，皮肤病，结肠炎，胰炎，肝脏胆汁郁积，肝脏纤维变性，黄斑变性和/或早老性痴呆。
在另一优选实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防由LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病的方法，该方法包括将如上定义的化合物向人或动物给药。特别地，其中所述疾病是升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎性疾病，皮肤病，结肠炎，胰炎，肝脏胆汁郁积，肝脏纤维变性，黄斑变性，和/或早老性痴呆。
本发明还包括如上定义的化合物用于治疗和/或预防由LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病的用途。特别地，其中所述疾病是升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎性疾病，皮肤病，结肠炎，胰炎，肝脏胆汁郁积，肝脏纤维变性，黄斑变性，和/或早老性痴呆。
本发明还涉及如上定义的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防由LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病。特别地，其中所述疾病是升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎性疾病，皮肤病，结肠炎，胰炎，肝脏胆汁郁积，肝脏纤维变性，黄斑变性，或早老性痴呆。这样的药物包含如上所述的化合物。
预防和/或治疗升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，动脉粥样硬化病，异常脂肪血症或糖尿病是优选的适应症，特别是预防和/或治疗升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，动脉粥样硬化病或异常脂肪血症，尤其是预防和/或治疗动脉粥样硬化病或异常脂肪血症。
进行如下测试是为了确定本发明化合物的活性。在以下文献中可以找到所进行的试验的背景信息Nichols JS等，″Development of a scintillationproximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligandbinding domain″，Anal.Biochem.1998，257112-119。
构建哺乳动物表达载体来表达全长人类LXRα和LXRβ。构建细菌表达载体来生产与人LXRα(aa 164到447)和人LXRβ(aa 155到460)的配体结合结构域(LBD)融合的谷胱甘肽-s-转移酶(GST)。为了实现此目的，通过PCR从全长克隆中扩增编码LBDs的序列的部分，然后亚克隆到质粒载体中。通过DNA序列分析证实最终的克隆(Willy等，Genes Dev.1995，91033-45；Song等，Proc Natl Acad Sci USA.1994，9110809-13)。
通过标准方法在大肠杆菌菌株BL21(pLysS)细胞中进行GST-LBD融合蛋白的诱导、表达和纯化(参考Current Protocols in Molecular Biology，Wiley Press，Ausubel等编辑)。
放射性配体结合测定在缓冲液中测定LXRα和LXRβ受体结合，所述缓冲液由50mMHEPES，pH 7.4，10mM NaCl，5mM MgCl2组成。对于每个96-孔反应，通过振荡将500ng GST-LXRg-LBD或700ng GST-LXRβ-LBD融合蛋白分别与80μg或40μg SPA珠粒(Pharmacia Amersham)结合，终体积为50μl。获得的淤浆在RT下温育1小时并且在1300Xg离心2分钟。去除含有未结合的蛋白的上清液，将含有受体-包被的珠粒的半干颗粒重新悬浮在50μl缓冲液中。加入放射性配体(例如，100,000dpm(N-(2，2，2-三氟乙基)-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基乙基)-苯基]-苯磺酰胺))，反应在RT下在测试化合物存在下温育1小时，然后进行闪烁近似计数。所有的结合测定在96-孔平板中进行，结合的配体的量在Packard TopCount上使用OptiPlates(Packard)测量。在10-10M至10-4M的浓度范围内测量剂量反应曲线。
荧光素酶转录报道基因测定在37℃下在95％O2∶5％CO2气氛中在含有10％FBS的DMEM培养基中培养幼仓鼠肾细胞(BHK21 ATCC CCL10)。以105细胞/孔的密度将细胞接种在6-孔平板中，然后用全长LXRα或全长LXRβ表达质粒加上报道质粒批-转染，所述报道质粒表达在LXR应答元件的控制下的荧光素酶。使用Fugene 6试剂(Roche Molecular Biochemicals)按照推荐方案完成转染。转染后6小时，通过胰蛋白酶化收获细胞并且以104细胞/孔的密度接种在96-孔平板中。在24小时允许细胞附着后，去除培养基并用100μl不含酚红的含有试验物质或对照配体的培养基替换(DMSO终浓度0.1％)。在细胞与物质温育24小时之后，丢弃50μl上清液，然后加入50μl LuciferaseConstant-Light Reagent(Roche Molecular Biochemicals)以裂解细胞和引发荧光素酶反应。作为荧光素酶活性的量度，在Packard TopCount中检测发光。在测试化合物的存在下的转录激活被表示为与在缺少所述物质下温育的细胞的发光相比，发光的倍数变化。使用XLfit程序(ID Business SolutionsLtd.UK)计算EC50值。
按照式(I)的化合物在上述测定(EC50或IC50)中的至少一个中具有1nM至100μM，优选1nM至10μM的活性，更优选1nM至1μM的活性。
例如，下列化合物在结合测定中显示下列IC50值
LXRα结合 LXRβ结合实施例IC50[umol/l]IC50[umol/l]1 0.046 0.031180.017 0.0034300.0027 0.0057这些结果已经通过使用上述试验获得。
可以将式I化合物和/或它们的药用盐用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或悬浮剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或悬浮液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油形式。优选口服给药。
药物制剂的制备可以是用本领域技术人员熟悉的方式进行的，将任选与其它有治疗价值的物质组合的所述的式I化合物和/或它们的药用盐和合适的、无毒的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体材料以及如果需要，与普通的药物辅料一起制成盖伦氏给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下可以不需要载体)。制造溶液或糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅料。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式I化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的每日剂量为约1mg到约1000mg，特别是约1mg到约300mg。根据疾病的严重程度和精确的药代动力学曲线，可以将化合物以一个或几个日剂量单位例如以1～3个剂量单位给药。
药物制剂通常包含约1-500mg、优选1-100mg的式I化合物。
如下实施例起到更详细地说明本发明的作用，而不是以任何方式限制其范围。
实施例缩略语Ac2O＝乙酸酐，CH2Cl2＝二氯甲烷，tBuOH＝叔丁醇，DBU＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，DIPEA＝N-乙基二异丙胺，DMF＝二甲基甲酰胺，EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，Et2O＝乙醚，eq＝当量，HCl＝盐酸，HOBT＝1-羟基苯并三唑，MeOH＝甲醇，NH4Cl＝氯化铵，NaOH＝氢氧化钠，NaOMe＝甲醇钠，NCS＝N-氯琥珀酰亚胺，RT＝室温，TBAF＝氟化四丁基铵，TFAA＝三氟乙酸酐，TESCl＝三乙基氯硅烷，THF＝四氢呋喃。
总备注所有反应在氩气下进行。
实施例12-[4-(苄基-乙基-氨基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇1.1将5g(19.3mmol)的2-(4-氨基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇在25mL吡啶中的溶液用2.2mL(23.3mmol)的Ac2O处理。将混合物在60℃搅拌2小时，部分蒸发溶剂。将残余物在稀HCl水溶液和Et2O之间分配。合并的有机相用Na2SO4干燥并且蒸发，得到5.7g的粗制N-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-乙酰胺。将该粗品溶解在100mL的DMF中，用3.4mL(22.7mmol)的DBU处理，然后在0℃滴加3.8mL(22.7mmol)的TESCl。将混合物在RT搅拌10小时，然后倒入饱和NH4Cl水溶液和Et2O中。分离各相，并且用Et2O萃取水相。合并的有机相用Na2SO4干燥并且蒸发，得到8.3g的粗制N-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-乙酰胺。将该化合物溶解在100mL的THF中并且用3.4mL的1M BH3·THF的THF溶液处理。将混合物在回流下保持4小时并且部分蒸发溶剂。在加入饱和NH4Cl水溶液和Et2O后，分离各相并且用Et2O萃取水相。合并的有机相用Na2SO4干燥并且蒸发。使用正庚烷/EtOAc 9∶1的硅胶柱色谱，得到7.5g(96％)的乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-胺，浅黄色油状物，MS402(MH+)。
1.2向0.5g(1.24mmol)的乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-胺在2mL DMF中的溶液中加入0.3mL(2.5mmol)的苄基溴并且将混合物在80℃搅拌过夜。在2M的NaOH水溶液和Et2O之间分配后，用Na2SO4干燥合并的有机相并且蒸发，将得到的粗品溶解在5mLMeOH中，用1mL的2M NaOMe的MeOH溶液处理并且搅拌30min。经过蒸发溶剂和使用正庚烷/EtOAc 95∶5的硅胶柱色谱，得到0.33g(70％)的2-[4-(苄基-乙基-氨基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅黄色半固体，MS378(MH+)。
实施例22-{4-[(2-氯-苄基)-乙基-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇类似于实施例1.2，从乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-胺和1-氯-2-氯甲基-苯制备2-{4-[(2-氯-苄基)-乙基-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅黄色油状物，MS412(MH+，1Cl)。
实施例32-{4-[(3-氯-苄基)-乙基-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇类似于实施例1.2，从乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-胺和1-氯-3-氯甲基-苯制备2-{4-[(3-氯-苄基)-乙基-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅黄色油状物，MS412(MH+，1Cl)。
实施例42-{4-[(4-氯-苄基)-乙基-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇类似于实施例1.2，从乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-胺和1-氯-4-氯甲基-苯制备2-{4-[(4-氯-苄基)-乙基-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅黄色油状物，MS412(MH+，1Cl)。
实施例52-[4-(乙基-苯乙基-氨基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇类似于实施例1.2，从乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-胺和2-苯基溴乙烷制备2-[4-(乙基-苯乙基-氨基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅黄色油状物，MS392(MH+)。
实施例62-[4-(二苯甲基-乙基-氨基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇类似于实施例1.2，从乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-胺和溴二苯基甲烷制备2-[4-(二苯甲基-乙基-氨基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，品红色油状物，MS454(MH+)。
实施例72-{4-[乙基-(噻唑-4-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇类似于实施例1.2，从乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-胺和4-氯甲基-噻唑制备2-{4-[乙基-(噻唑-4-基甲基)-氨基]-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅棕色油状物，MS385(MH+)。
实施例82-{4-[乙基-(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇类似于实施例1.2，从乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-胺和2-溴甲基-吡啶氢溴酸盐制备2-{4-[乙基-(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，白色固体，MS379(MH+)。
实施例92-{4-[乙基-(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇类似于实施例1.2，从乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-胺和3-溴甲基-吡啶盐酸盐制备2-{4-[乙基-(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅棕色油状物，MS379(MH+)。
实施例102-{4-[乙基-(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇类似于实施例1.2，从乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-胺和4-溴甲基-吡啶盐酸盐制备2-{4-[乙基-(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅棕色油状物，MS379(MH+)。
实施例112-{4-[苄基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇11.1将3.0g(11.6mmol)的2-(4-氨基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇的40mL CH2Cl2溶液用3.0mL(17.4mmol)的DIPEA处理，并且在0℃滴加1.8mL(12.9mmol)的TFAA。在RT搅拌1小时后，将混合物在饱和NH4Cl水溶液和Et2O之间分配。将合并的有机相用Na2SO4干燥并且蒸发，得到4.2g(定量)的粗制2，2，2-三氟-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-乙酰胺，浅棕色油状物，MS356(MH+)。
11.2将4.2g(11.8mmol)的2，2，2-三氟-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-乙酰胺的30mL THF溶液用24.2mL的1M BH3·THF-配合物在THF中的溶液处理。将混合物在RT搅拌72小时然后回流2小时。待冷却到RT后，将混合物在饱和NH4Cl水溶液和Et2O之间分配。合并的有机相用Na2SO4干燥并且蒸发。经使用正庚烷/EtOAc 4∶1的硅胶柱色谱得到3.0g(74％)的1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-苯基1-丙-2-醇，浅棕色油状物，MS342(MH+)。
11.3在密封管中将100mg(0.29mmol)的1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-苯基]-丙-2-醇的0.5mL tBuOH溶液用0.1mL(0.84mmol)的苄基溴处理并且在100℃搅拌10小时。蒸发溶剂并且经使用正庚烷/EtOAc 8∶1的硅胶柱色谱得到10mg(8％)的2-{4-[苄基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，蓝色油状物，MS432(MH+)。
实施例122-{4-[(5-氯-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇在密封管中将100mg(0.29mmol)的1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-苯基]-丙-2-醇(实施例11.2)的0.5mL tBuOH溶液用115mg(0.44mmol)的5-氯-2-氯甲基-苯并[b]噻吩处理并且在120℃搅拌10小时。蒸发溶剂并且经使用正庚烷/EtOAc 8∶1的硅胶柱色谱得到30mg(19％)的2-{4-[(5-氯-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅黄色油状物，MS520((M-H)-，1Cl)。
实施例132-{4-[乙基-(2-羟基-2-苯基-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇13.1将4g(10mmol)的乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-胺(实施例1.1)的12mL乙腈溶液用2.3mL(20mmol)的外消旋苯基环氧乙烷和2.12g(20mmol)的高氯酸锂处理。将混合物在密封管中于80℃搅拌过夜。将粗品在饱和NH4Cl水溶液和Et2O之间分配，合并的有机相用Na2SO4干燥并且蒸发，经使用正庚烷/EtOAc 9∶1的硅胶柱色谱得到3.5g(66％)的2-{乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-2-苯基-乙醇，浅黄色油状物，MS522(MH+)和0.475g(9％)的2-{乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-1-苯基-乙醇，浅黄色油状物，MS522(MH+)。
13.2将300mg(0.58mmol)的2-{乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-1-苯基-乙醇的7.5mL THF溶液用1.5mL的1M TBAF的THF溶液处理并且在RT搅拌1小时。蒸发溶剂并且经使用正庚烷/EtOAc 9∶1的硅胶柱色谱，得到153mg(65％)的2-{4-[乙基-(2-羟基-2-苯基-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，白色固体，MS408(MH+)。
实施例14(R)2-{4-[乙基-(2-羟基-2-苯基-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇类似于实施例13，从乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-胺和(S)苯基环氧乙烷制备(R)2-{4-[乙基-(2-羟基-2-苯基-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅黄色油状物，MS408(MH+)。
实施例15(S)2-{4-[乙基-(2-羟基-2-苯基-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇类似于实施例13，从乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-胺和(R)苯基环氧乙烷制备(S)2-{4-[乙基-(2-羟基-2-苯基-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅黄色油状物，MS408(MH+)。
实施例16
(R)2-(4-{[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇类似于实施例13，从乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-胺和(S)(3-氯-苯基)环氧乙烷制备(R)2-(4-{[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，黄色油状物，MS440((M-H)-，1Cl)。
实施例172-[4-(苄基-乙基-氨基)-3-氯-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇将20mg(0.05mmol)的2-[4-(苄基-乙基-氨基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇(实施例1.2)的0.5mL 2-丙醇溶液用7mg(0.05mmol)的NCS处理。将混合物在80℃搅拌10小时并且蒸发溶剂。经使用正庚烷/EtOAc 9∶1的硅胶柱色谱，得到17mg(82％)的2-[4-(苄基-乙基-氨基)-3-氯-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，无色油状物，MS412(MH+，1Cl)。
实施例182-{3-氯-4-[乙基-(噻唑-4-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇类似于实施例17，从2-{4-[乙基-(噻唑-4-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇(实施例7)制备2-{3-氯-4-[乙基-(噻唑-4-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅棕色固体，MS419(MH+，1Cl)。
实施例192-{4-[苄基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-3-氯-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇类似于实施例17，从2-{4-[苄基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇(实施例11.3)制备2-{4-[苄基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-3-氯-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅黄色油状物，MS466(MH+，1Cl)。
实施例20
2-{3-氯-4-[乙基-(3-苯基-丙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇20.1类似于实施例17，从2-(4-氨基苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇制备2-(4-氨基-3-氯-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅棕色固体，MS292(M-H)-，1Cl)。
20.2将1g(3.4mmol)的2-(4-氨基-3-氯-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇的5mL吡啶溶液用0.42mL(4.4 mmol)的Ac2O处理并且在70℃搅拌10小时。蒸发溶剂，将残余物溶解在THF中，用2M的NaOH水溶液处理并且在RT搅拌1h。在加入HCl水溶液将混合物酸化到pH约7后，加入Et2O和H2O，分离各相并且用Et2O萃取水相。将合并的有机相用Na2SO4干燥并且蒸发，得到1.1g(约94％)的粗制N-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-乙酰胺。将该粗品溶解在20mL的DMF中，并且用0.65mL(4.37mmol)的DBU处理，然后在0℃滴加0.73mL(4.37mmol)的TESCl。将混合物搅拌过夜，倒入饱和NH4Cl水溶液和Et2O的混合液中。分离各相，并且用Et2O萃取水相。合并的有机相用Na2SO4干燥并且蒸发，得到1.53g(93％)的粗制N-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-乙酰胺，黄色油状物，MS450(MH+，1Cl)。
20.3将1.54g(3.42mmol)的粗制N-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-乙酰胺的20mL THF溶液用6.85mL的1MBH3·THF配合物的THF溶液处理。将混合物在回流下保持3小时并且蒸发溶剂。将残余物在饱和NH4Cl水溶液和Et2O之间分配。合并的有机相用Na2SO4干燥并且蒸发溶剂。经使用正庚烷/EtOAc 95∶5的硅胶柱色谱得到0.922g(61％)的[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-N-乙基-胺，无色液体，MS436(MH+，1Cl)。
20.4
将100mg(0.23mmol)的[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-N-乙基-胺的CH2Cl2溶液用0.08mL(0.46mmol)的DIPEA和0.07mL(0.46mmol)的3-苯基丙酰氯处理。将混合物在RT搅拌10小时，用0.4mL 1M TBAF的THF溶液处理。蒸发溶剂，经使用正庚烷/EtOAc4∶1的硅胶柱色谱得到70mg(67％)的N-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-N-乙基-3-苯基-丙酰胺，浅黄色油状物，MS454(MH+，1Cl)。
20.5在密封管中将70mg(0.15mmol)的N-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-N-乙基-3-苯基-丙酰胺的3mL THF溶液用1mL的1MBH3·THF配合物的THF溶液处理，并且在80℃搅拌10小时。蒸发溶剂，经使用CH2Cl2/正庚烷1∶1的硅胶柱色谱得到60mg(91％)的2-{3-氯-4-[乙基-(3-苯基-丙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，无色油状物，MS440(MH+，1Cl)。
实施例212-[3-氯-4-(乙基-苯乙基-氨基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇21.1类似于实施例20.4，从[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-三乙基硅烷基氧基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-N-乙基-胺和苯乙酰氯制备N-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-N-乙基-2-苯基-乙酰胺，黄色胶质，MS440(MH+，1Cl)。
21.2类似于实施例20.5，从N-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-N-乙基-2-苯基-乙酰胺制备2-[3-氯-4-(乙基-苯乙基-氨基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，无色油状物，MS426(MH+，1Cl)。
实施例22
1，1，1，3，3，3-六氟-2-{4-[[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-苯基}-丙-2-醇22.1类似于Binggeli等(WO 02/092084)描述的程序，从3-三氟甲基-苯甲醛制备4-氯甲基-5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑。
22.2将100mg(0.29mmol)的1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-苯基]-丙-2-醇(实施例11.2)、81mg(0.29mmol)4-氯甲基-5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑和约10mg NaI的DMF溶液的混合物在125℃搅拌1周，然后在饱和NH4Cl水溶液和Et2O之间分配。用Na2SO4干燥合并的有机相，经使用梯度正庚烷/EtOAc的硅胶柱色谱得到2mg(约1％)的1，1，1，3，3，3-六氟-2-{4-[[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-苯基}-丙-2-醇，黄色固体，MS581(MH+)。
实施例232-(4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇23.1类似于Binggeli等(WO 02/092084)描述的程序，从3-氯-苯甲醛制备4-氯甲基-2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑。
23.2类似于实施例22.2，从1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-苯基]-丙-2-醇和4-氯甲基-5-甲基-2-(3-氯-苯基)-噁唑制备2-{4-[[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，黄色固体，MS547(MH+，1Cl)。
实施例242-(4-{乙基-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-氨基}-苯基)＝1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇24.1将1g(3.86mmol)的2-(4-氨基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇在2mlTHF和5mL吡啶中的溶液用0.44mL(4.63mmol)的Ac2O处理，并且在60℃搅拌2hrs。蒸发溶剂，将粗品在稀HCl水溶液和Et2O之间分配。合并的有机相用Na2SO4干燥并且蒸发溶剂。将残余物溶解在5mL的THF中，用7.7mL 1M BH3·THF的THF溶液处理，并且回流2hrs。蒸发溶剂，将残余物在稀NaOH水溶液和Et2O之间分配。然后通过加入HCl水溶液将水相酸化到pH约7，并且用Et2O萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发溶剂，得到1.07g(96％)的粗制2-(4-乙基氨基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅黄色固体，MS288(MH+)。
24.2将100mg(0.35mmol)的2-(4-乙基氨基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇和96mg(0.35mmol)的4-氯甲基-5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑(实施例22.1)在0.5mL的DMF中的溶液在80℃搅拌过夜。在将粗混合物在饱和NH4Cl水溶液和Et2O之间分配后，将合并的有机相用Na2SO4干燥并且蒸发溶剂，经使用甲苯/EtOAc的硅胶柱色谱得到91mg(53％)的2-(4-{乙基-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，黄色固体，MS527(MH+)。
实施例252-(4-{[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇类似于实施例24.2，从2-(4-乙基氨基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇和4-氯甲基-5-甲基-2-(3-氯-苯基)-噁唑(实施例23.1)制备2-(4-{[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，橙色固体，MS493(MH+，1Cl)。
实施例26
2-(3-氯-4-{乙基-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇类似于实施例17，从2-(4-{乙基-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇(实施例24)制备2-(3-氯-4-{乙基-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，黄色胶质，MS561(MH+，1Cl)。
实施例272-(3-氯-4-{[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇类似于实施例17，从制备的2-(4-{[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基)-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇(实施例25)制备2-(3-氯-4-{[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，黄色蜡状固体，MS527(MH+，2Cl)。
实施例282-(4-{[2-(3-苄氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇28.1类似于Binggeli等(WO 02/092084)描述的程序，从3-苄氧基-苯甲醛制备2-(3-苄氧基-苯基)-4-氯甲基-5-甲基-噁唑。
28.2类似于实施例24.2，从2-(4-乙基氨基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇和2-(3-苄氧基-苯基)-4-氯甲基-5-甲基-噁唑制备2-(4-{[2-(3-苄氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，灰白色固体，MS563(M-H)-.
实施例292-(4-{[2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇29.1类似于Binggeli等(WO 02/092084)描述的程序，从4-苄氧基-苯甲醛制备2-(4-苄氧基-苯基)-4-氯甲基-5-甲基-噁唑。
29.2类似于实施例24.2，从2-(4-乙基氨基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇和2-(4-苄氧基-苯基)-4-氯甲基-5-甲基-噁唑制备2-(4-{[2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅黄色固体，MS563(M-H)-.
实施例303-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸甲酯30.1类似于Binggeli等(WO 02/092084)描述的程序，从3-甲酰基-苯甲酸甲酯制备3-(4-氯甲基-5-甲基-噁唑-2-基)-苯甲酸甲酯。
30.2类似于实施例24.2，从2-(4-乙基氨基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇和3-(4-氯甲基-5-甲基-噁唑-2-基)-苯甲酸甲酯制备3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸甲酯，浅黄色泡沫，MS515(M-H)-。
实施例314-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸甲酯31.1类似于Binggeli等(WO 02/092084)描述的程序，从4-甲酰基-苯甲酸甲酯制备4-(4-氯甲基-5-甲基-噁唑-2-基)-苯甲酸甲酯。
31.2类似于实施例24.2，从2-(4-乙基氨基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇和4-(4-氯甲基-5-甲基-噁唑-2-基)-苯甲酸甲酯制备4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸甲酯，浅黄色泡沫，MS515(M-H)-.
实施例323-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸将92mg(0.18mmol)的3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸甲酯(实施例30.2)的1mL THF溶液用1mL的1M LiOH水溶液处理，并且在RT搅拌1h。将混合物用HCl水溶液酸化到pH 4-5，并且在Et2O和H2O之间分配。合并的有机相用Na2SO4干燥并且蒸发，得到79mg(88％)的3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸，浅黄色固体，MS503(MH+)。
实施例334-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸类似于实施例32，从4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸甲酯(实施例31.2)制备4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸，浅黄色固体，MS503(MH+)。
实施例343-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺将22mg(0.04mmol)的3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸(实施例32)的1mLDMF溶液用9mg(0.13mmol)的甲胺盐酸盐和0.03mL(0.26mmol)的4-甲基吗啉处理，并且冷却到0℃。在加入12mg(0.06mmol)的EDCI和1mg(0.001mmol)的HOBT后，让混合物达到RT，搅拌6小时，在Et2O和饱和NH4Cl水溶液之间分配，合并的有机相用Na2SO4干燥并且蒸发，经使用EtOAc的硅胶柱色谱得到17mg(75％)的3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺，无色胶质，MS516(MH+)。
实施例353-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺类似于实施例34，从3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸和二甲胺盐酸盐制备3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N，N--二甲基-苯甲酰胺，无色胶质，MS530，(MH+)。
实施例363-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酰胺类似于实施例34，从3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸和氯化铵制备3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酰胺，无色胶质，MS502，(MH+)。
实施例374-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺类似于实施例34，从4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸(实施例33)和甲胺盐酸盐制备4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺，白色固体，MS516(MH+)。
实施例384-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺类似于实施例34，从4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸(实施例33)和二甲胺盐酸盐制备4-[4-({乙基-[4-(2，2，2三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺，白色固体，MS530(MH+)。
实施例394-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酰胺类似于实施例34，从3-(4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸(实施例33)和氯化铵制备4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酰胺，白色固体，MS502(MH+)。
实施例402-{4-[(2-苄基-5-甲基-噁唑-4-基甲基)-乙基-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇40.1类似于Binggeli等(WO 02/092084)描述的程序，从苯乙醛制备2-苄基-4-氯甲基-5-甲基-噁唑。
40.2类似于实施例24.2，从2-(4-乙基氨基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇和2-苄基-4-氯甲基-5-甲基-噁唑和2-苄基-4-氯甲基-5-甲基-噁唑制备2-{4-[(2-苄基-5-甲基-噁唑-4-基甲基)-乙基-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，暗棕色油状物，MS473(MH+)。
实施例412-{4-[乙基-(5-甲基-2-((E)-苯乙烯基)-噁唑-4-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇41.1类似于Binggeli等(WO 02/092084)描述的程序，从(E)-3-苯基-丙烯醛制备4-氯甲基-5-甲基-2-((E)-苯乙烯基)-噁唑。
41.2类似于实施例24.2，从2-(4-乙基氨基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇和4-氯甲基-5-甲基-2-((E)-苯乙烯基-噁唑和4-氯甲基-5-甲基-2-苯乙烯基-噁唑制备2-{4-[乙基-(5-甲基-2-((E)-苯乙烯基)-噁唑-4-基甲基)-氨基]-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅黄色固体，MS485(MH+)。
实施例422-{4-[乙基-(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇将40mg(0.08mmol)的2-{4-[(2-苄基-5-甲基-噁唑-4-基甲基)-乙基-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇的1mL MeOH溶液用20mg的Pd/C(10％)处理，并且在大气压下氢化20小时。过滤和蒸发，得到25mg(62％)的2-{4-[乙基-(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，浅黄色油状物，MS487(MH+)。
实施例A可以按照常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂成分每片核式(I)化合物 10.0mg 200.0mg
微晶纤维素23.5mg43.5mg含水乳糖 60.0mg70.0mg聚乙烯基吡咯烷酮K30 12.5mg15.0mg淀粉羟乙酸钠 12.5mg17.0mg硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg(核重)120.0mg 350.0mg薄膜包衣羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg滑石 1.3mg 2.6mg氧化铁(Iron oxyde)(黄)0.8mg 1.6mg二氧化钛 0.8mg 1.6mg将活性成分过筛并与微晶纤维素混合，并且该混合物用聚乙烯基吡咯烷酮水溶液造粒。将所述颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压缩，得到分别重120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。
实施例B可以按照常规方式制造含有如下成分的胶囊剂成分每个胶囊式(I)化合物 25.0mg乳糖 150.0mg玉米淀粉 20.0mg滑石 5.0mg将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中。
实施例C注射液可以具有如下组成式(I)化合物 3.0mg聚乙二醇400 150.0mg乙酸 足量使pH为5.0注射液用水补足1.0ml将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射液用水(一部分)的混和液中。用乙酸将pH调节到5.0。通过加入剩下的水将体积调节到1.0ml。过滤溶液，将其适当过量地装入小瓶中并且灭菌。
实施例D可以按照常规方式制造含有如下成分的软明胶胶囊胶囊内容物式(I)化合物 5.0mg黄蜡 8.0mg氢化大豆油8.0mg部分氢化的植物油 34.0mg大豆油110.0mg胶囊内容物重量165.0mg明胶胶囊明胶 75.0mg甘油85％ 32.0mgKarion83 8.0mg(干物质)二氧化钛 0.4mg氧化铁黄 1.1mg将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，并将该混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。
实施例E可以按照常规方式制造含有如下成分的小药囊式(I)化合物 50.0mg乳糖，细粉 1015.0mg微晶纤维素(AVICEL PH 102)1400.0mg羧甲基纤维素钠 14.0mg聚乙烯基吡咯烷酮K30 10.0mg硬脂酸镁 10.0mg香味添加剂 1.0mg将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯基吡咯烷酮和水的混合液将其造粒。将所述颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。
权利要求
1.式(I)化合物， 其中R1是氢，卤素，或低级烷基；R2是低级烷基，氟代-低级烷基，环烷基-低级烷基，或杂环基-低级烷基；R3是氢，低级烷基，芳基，环烷基，或杂环基；R4是氢，羟基，低级烷氧基，芳基-低级烷氧基，或杂环基-低级烷氧基；R5是氢，低级烷基，芳基，或杂环基；R6是芳基，杂环基，或 R7是低级烷基或氟代-低级烷基；R8是任选被1～3个取代基取代的苯基，所述取代基选自羟基，氨基，卤素，低级烷基，氟代-低级烷基，羟基-低级烷基，R9-O-C(O)-，R10R11NC(O)-，R12-O-C(O)-低级烷基，R13-O-C(O)-羟基-低级烷基，R14R15NC(O)-低级烷基，R16R17NC(O)-羟基-低级烷基，低级烷氧基，芳基-低级烷氧基，R18-O-C(O)-低级烷氧基和R19R20NC(O)-低级烷氧基；R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立地为氢或低级烷基；L是单键，低级亚烷基，或者低级亚烯基；m是0～3；n是0或1；及其药用盐和酯。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是氢或卤素。
3.根据权利要求1-2中任一项的化合物，其中R1是氢或氯。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2是低级烷基或氟代-低级烷基。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R2是乙基或2，2，2-三氟-乙基。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R3是氢或芳基。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中R3是氢或苯基。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中R3是氢。
9.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中R4是氢或羟基。
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中R5是氢。
11.根据权利要求1-10中任一项的化合物，其中R6是任选被卤素取代的苯基、吡啶基、噻唑基或苯并[b]噻吩基。
12.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中R6是苯基、氯苯基、吡啶基、噻唑基或氯代-苯并[b]噻吩基。
13.根据权利要求1-12中任一项的化合物，其中R6是苯基。
14.根据权利要求1-10中任一项的化合物，其中R6是 其中R7是低级烷基；R8是任选被取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素，氟代-低级烷基，R9-O-C(O)-，R10R11NC(O)-和芳基-低级烷氧基；R9是氢或低级烷基；R10和R11各自独立地为氢或低级烷基；L是单键，低级亚烷基，或者低级亚烯基。
15.根据权利要求14的化合物，其中R7是甲基。
16.根据权利要求14-15中任一项的化合物，其中R8是被氟代-低级烷基、卤素、羧基或(低级烷基)2NC(O)-取代的苯基。
17.根据权利要求14-16中任一项的化合物，其中R8是3-三氟甲基-苯基，3-氯-苯基，4-羧基-苯基或4-(CH3)2NC(O)-苯基。
18.根据权利要求14-17中任一项的化合物，其中L是单键。
19.根据权利要求1-18中任一项的化合物，其中m是0～2。
20.根据权利要求1-19中任一项的化合物，其中m是0。
21.根据权利要求1-20中任一项的化合物，其中n是0。
22.根据权利要求1-21中任一项的化合物，其选自2-[4-(苄基-乙基-氨基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-[(2-氯-苄基)-乙基-氨基]-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[(3-氯-苄基)-乙基-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-[(4-氯-苄基)-乙基-氨基]-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-[4-(乙基-苯乙基-氨基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-[4-(二苯甲基-乙基-氨基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[乙基-(噻唑-4-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[乙基-(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[乙基-(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[乙基-(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[苄基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[(5-氯-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[乙基-(2-羟基-2-苯基-乙基)-氨基]-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，(R)2-{4-[乙基-(2-羟基-2-苯基-乙基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，(S)2-(4-[乙基-(2-羟基-2-苯基-乙基)-氨基]-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，(R)2-(4-{[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-[4-(苄基-乙基-氨基)-3-氯-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{3-氯-4-[乙基-(噻唑-4-基甲基)-氨基]-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[苄基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-3-氯-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{3-氯-4-[乙基-(3-苯基-丙基)-氨基]-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-[3-氯-4-(乙基-苯乙基-氨基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，1，1，1，3，3，3-六氟-2-{4-[[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-苯基}-丙-2-醇，2-{4-[[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-{乙基-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-{[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(3-氯-4-{乙基-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-氨基)-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(3-氯-4-{[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-{[2-(3-苄氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-{[2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸甲酯，4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸甲酯，3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸，4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸，3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺，3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺，3-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酰胺，4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺，4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺，4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酰胺，2-{4-[(2-苄基-5-甲基-噁唑-4-基甲基)-乙基-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-{乙基-[5-甲基-2-((E)-苯乙烯基)-噁唑-4-基甲基]-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，和2-{4-[乙基-(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基甲基)-氨基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，及其药用盐和酯。
23.根据权利要求1-22中任一项的化合物，其选自2-[4-(苄基-乙基-氨基)-3-氯-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-{4-[苄基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-3-氯-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-{乙基-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，2-(4-{[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯甲酸，和4-[4-({乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-氨基}-甲基)-5-甲基-噁唑-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺，及其药用盐和酯。
24.一种用于制备如权利要求1-23中任一项所定义的式(I)化合物的方法，该方法包括a)将式(II)化合物 与化合物LG-CHR3-(CH2)m-(CR4R5)n-R6反应，或者b)将式(III)化合物 与化合物LG-R2反应，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和n如权利要求1-23中任一项所定义，并且LG是离去基团。
25.采用权利要求24的方法制备的根据权利要求1-23中任一项的化合物。
26.药物组合物，其包含根据权利要求1-23中任一项的化合物和药用载体和/或辅料。
27.根据权利要求1-23中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
28.根据权利要求1-23中任一项的化合物，其用作用于治疗和/或预防由LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病的治疗活性物质。
29.一种用于治疗和/或预防性治疗由LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病的方法，特别是用于治疗和/或预防性治疗升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎性疾病，皮肤病，结肠炎，胰炎，肝脏胆汁郁积，肝脏纤维变性，黄斑变性，和/或早老性痴呆的方法，该方法包括将据权利要求1-23中任一项的化合物向人或动物给药。
30.根据权利要求1-23中任一项的化合物在治疗和/或预防性治疗由LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病中的用途。
31.根据权利要求1-23中任一项的化合物在治疗和/或预防性治疗以下疾病中的用途升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎性疾病，皮肤病，结肠炎，胰炎，肝脏胆汁郁积，肝脏纤维变性，黄斑变性和/或早老性痴呆。
32.根据权利要求1-23中任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防性治疗由LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病的药物中的用途。
33.根据权利要求1-23中任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防性治疗以下疾病的药物中的用途升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎性疾病，皮肤病，结肠炎，胰炎，肝脏胆汁郁积，肝脏纤维变性，黄斑变性和/或早老性痴呆。
34.以上定义的本发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新型六氟异丙醇衍生物，其中R
文档编号A61P3/06GK1972897SQ200580020453
公开日2007年5月30日 申请日期2005年6月15日 优先权日2004年6月28日
发明者H·德姆洛, B·库茵, R·马夏德里, N·潘戴, H·拉特尼, M·B·赖特 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
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