内酰胺速激肽受体拮抗剂的制作方法
专利名称：内酰胺速激肽受体拮抗剂的制作方法
背景技术：
P物质是天然存在的十一肽，其属于肽的速激肽家族，之所以被称作速激肽是因为它们在平滑肌组织上促进收缩运动。速激肽的特征在于一保守的羧基末端序列。除了P物质以外，已知的哺乳动物速激肽包括神经激肽A和神经激肽B。现有命名指定为P物质、神经激肽A和神经激肽B的受体分别是神经激肽-1(NK-1)、神经激肽-2(NK-2)和神经激肽-3(NK-3)。速激肽特别是P物质的拮抗剂适用于治疗特征在于速激肽特别是P物质活性过度的临床病情，包括中枢神经系统紊乱、伤害感受和疼痛、胃肠道紊乱、膀胱功能紊乱和呼吸系统疾病。已尝试提供P物质和其它速激肽受体的拮抗剂，以有效地治疗上述多种紊乱和疾病。例如美国专利号5,387,595、5,750,549、5,877,191、6,479,518和Bioorg.& Med.Chem.Lett.，1345(1995)公开了某些作为速激肽受体拮抗剂的化合物。
发明简介本发明涉及某些氨基内酰胺化合物，其适用作神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂和速激肽且特别是P物质抑制剂。本发明还涉及含有这些化合物作为活性成分的药物制剂以及这些化合物和它们的制剂在治疗某些紊乱包括呕吐、尿失禁、抑郁和焦虑中的应用。
发明详述本发明涉及式I化合物
其中R1选自(1)氢，和(2)C1-6烷基；R2选自(1)氢，(2)-OH，(3)-NH2，(4)-NH(C1-6烷基)和(5)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；R3选自(1)氢，和(2)C1-6烷基；R4选自(1)氢，和(2)C1-6烷基；及其药学上可接受的盐及其各对映体和非对映体。
本发明的实例包括式Ia化合物
其中R1、R2、R3和R4如本文定义；及其药学上可接受的盐及其各对映体和非对映体。
本发明的一种实施方案包括式Ib化合物 其中R1、R2、R3和R4如本文定义；及其药学上可接受的盐及其各对映体和非对映体。
本发明的一种实施方案包括式Ic化合物
其中R1、R2、R3和R4如本文定义；及其药学上可接受的盐及其各对映体和非对映体。
本发明的一种实施方案包括其中R1选自(1)氢和(2)甲基的化合物。
在本发明的这一实施方案中包括其中R1是氢的化合物。
本发明的一种实施方案包括其中R2选自(1)氢、(2)-OH、(3)-NH2、(4)-NH(CH3)和(5)-N(CH3)(CH3)的化合物。
在本发明的这一实施方案中包括其中R2是氢的化合物。在本发明的这一实施方案中还包括其中R2是-OH的化合物。在本发明的这一实施方案中还包括其中R2是-NH2的化合物在本发明的一种实施方案中包括其中R3选自(1)氢和(2)甲基的化合物。在本发明的这一实施方案中包括其中R3是氢的化合物。在本发明的这一实施方案中包括其中R3是甲基的化合物。
在本发明的一种实施方案中包括其中R4选自(1)氢和(2)甲基的化合物。
在本发明的这一实施方案中包括其中R4是氢的化合物。
本发明的具体实施方案包括选自本文实施例的目标化合物及其药学上可接受的盐及其各对映体和非对映体。
本发明的化合物可包含一个或多个不对称中心并由此可存在外消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物以及各非对映体。取决于分子上多种取代基的性质可存在其它不对称中心。每个这样的不对称中心将独立产生两种光学异构体，意在本发明范围内包括所有可能的光学异构体和混合物中的非对映体以及纯或部分纯化的化合物。本发明意在包括这些化合物的所有这些异构体。式I表示没有优选立体化学的这类化合物的结构。这些非对映体的独立合成或它们的色谱分离可如本领域所知的那样通过适当修改本文所公开的方法而实现。其绝对立体化学可以通过结晶产物或通过，如果必要的话，用包含已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化得到的结晶中间体的X-射线结晶学来测定。必要时，可以分离化合物的外消旋混合物，从而分离出单个对映异构体。分离方法可以根据本领域熟知的方法进行，例如将化合物的外消旋混合物与对映体纯的化合物偶联生成非对映异构混合物，随后通过标准方法分离单个非对映异构体，例如分级结晶或色谱法。该偶联反应常常用对映体纯的酸或碱生成盐。非对映异构体衍生物可以随后通过裂解附加手性残基转化为纯对映异构体。该化合物的外消旋混合物还可以通过色谱方法利用手性固相直接分离，这种方法是本领域公知的。可供选择地，化合物的任何对映异构体可以通过立体有择合成法用已知构型的光学纯起始原料或试剂通过该领域的熟知方法获取。
如本领域技术人员所理解的，本文所用的卤或卤原子意在包括氟、氯、溴和碘。类似地，C1-6，如在C1-6烷基中被定义为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链排列的基团，由此C1-6烷基具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。被称为被取代基独立取代的基团可以被多个这样的取代基独立取代。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸包括无机或有机碱以及无机或有机酸制备的盐。来自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、铝、镁、锰盐、亚锰、钾、钠、锌等。特别优选铵、钙、镁、钾和钠盐。固体形式的盐可以存在于不止一种结晶结构中，也可以是水合物形式。衍生于药学上可接受的有机无毒碱的盐包括下列碱的盐伯、仲和叔胺、取代胺包括天然存在的取代胺、环胺、碱离子交换树脂、比如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组胺、hydrabamine、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱三乙胺、三甲胺、三丙胺、tromethamine等。当本发明的化合物是碱时，可以由药学上可接受的无毒酸制备盐，包括无机和有机酸。这些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、黏液酸、硝酸、pamoic、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选苯磺酸、柠檬酸、氢溴酸、氢氯酸、马来酸、富马酸、琥珀酸和酒石酸。应理解为，如本文所用，提及本发明化合物时也意在包括药学上可接受的盐。
本发明的例示是实施例和本文中所公开的化合物的应用。本发明内的具体化合物包括选自下面实施例仲公开的化合物及其药学上可接受的盐以及其各非对映体。
本发明的化合物适用于多种临床病症的预防和治疗中，这些临床病症的特征在于存在过度的速激肽、特别是P物质的活性。由此，例如，过度的速激肽、特别是P物质的活性涉及多种中枢神经系统的疾病。此类疾病包括心境障碍，例如抑郁或更特别是抑郁性疾病，例如，一次发作性或复发性重抑郁性障碍和心境恶劣障碍，或I型双极性障碍，II型双极性障碍和循环型精神障碍；焦虑障碍例如伴随或不伴随广场恐怖症的恐慌疾病，无恐慌疾病病史的广场恐怖症，特异性动物恐怖症，社会恐怖症，强迫性疾病，应激障碍包括创伤后应激障碍和急性应激障碍，和一般性焦虑疾病；精神分裂症和其他精神病，例如，精神分裂症样疾病，分裂情感性疾病，妄想性疾病，短暂性精神病，共存精神病(shared psychotic disorders)和伴随妄想或幻觉的精神病；delerium，痴呆，和健忘性和其他认识或神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病，老年性痴呆，阿尔茨海默型的痴呆，血管痴呆和其他痴呆，例如由HTV疾病、头部创伤、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈症、皮克氏病、Creutzfeldt-Jakob病引起的，或由于多发病因引起的；帕金森氏病和其他锥体外运动障碍例如药物引起的运动障碍，例如神经镇静药引起的帕金森氏综合征，神经镇静性恶性综合征，神经镇静药引起的急性张力障碍，神经镇静药引起的急性静坐不能，神经镇静药引起的迟发型运动障碍和药疗引起的姿态震颤；由酒精、苯并胺(或苯胺类物质)、咖啡因、大麻、迷幻剂、吸入剂和气雾剂抛射剂、尼古丁、鸦片类、苯基glycidine、镇静剂、安眠药和抗焦虑药引起的物质相关疾病，毒物质相关疾病包括依赖和滥用，中毒，戒除，中毒delerium，戒除delerium，持续性痴呆，精神病障碍，心境障碍，焦虑疾病，性功能障碍和睡眠紊乱；癫痫；Down氏综合征；脱髓鞘疾病例如MS和ALS和其他神经病障碍例如外周神经病，如糖尿病和化疗引起的神经病，和肝后神经痛，三叉神经痛，节段性或肋间神经痛和其他神经痛；和急性或慢性脑血管损伤造成的脑血管疾病，例如脑梗塞，蛛网膜下出血或脑水肿。
速激肽的活性，和特别是P物质的活性，也参与感受伤害(nociception)和疼痛。本发明的化合物所以用于预防或治疗其中疼痛占主导地位的疾病和病症，包括软组织和外周损伤，例如急性创伤，骨关节炎，类风湿性关节炎，肌肉-骨骼疼痛，特别是在创伤后，脊柱疼痛，肌筋膜疼痛综合征，头痛，外阴切开术疼痛和灼伤；深度和内脏疼痛，例如心脏疼痛，肌肉疼痛，眼部疼痛，口面疼痛，例如，牙痛，腹部疼痛，妇科疼痛，例如，痛经，和分娩疼痛；与神经和末梢损伤有关的疼痛，例如与外周神经疾病有关的疼痛，例如，神经包埋和臂神经丛撕脱，截肢术，外周神经病，三叉神经痛，非典型性面疼痛，神经模式损伤和蛛网膜炎；与癌症有关的疼痛，常常称作癌性疼痛；中枢神经系统疼痛例如由于脊柱和脑干损伤引起的疼痛；低背部疼痛；坐骨神经痛；僵直性脊椎炎，痛风；和瘢痕疼痛。
速激肽、特别是P物质的拮抗剂还可以用于治疗呼吸疾病，特别是那些与过度粘液分泌有关的呼吸疾病，例如慢性阻塞性呼吸道疾病，支气管肺炎，慢性支气管炎，膀胱纤维变性和哮喘，成人呼吸窘迫综合征和支气管痉挛；炎性疾病例如炎性肠病，牛皮癣，纤维组织炎，骨关节炎，类风湿性关节炎，瘙痒和晒伤；变应性例如湿疹和鼻炎；过敏性疾病例如毒葛；眼部疾病例如结膜炎，春季结膜炎，等等；与细胞增殖有关的眼科疾病例如增殖性玻璃体视网膜病(vnreoretinopsthy)；皮肤疾病例如接触性皮炎，特应性皮炎，寻麻疹和其他湿疹性皮炎。速激肽、特别是P物质的拮抗剂还可以有效治疗肿瘤，包括乳腺瘤，神经节胚细胞瘤和小细胞癌类例如小细胞肺癌。
速激肽，特别是P物质的拮抗剂还可以治疗胃肠道(GI)疾病，包括GI道的炎性紊乱和疾病，例如胃炎，胃十二指肠溃疡，胃癌，胃淋巴细胞，与内在的神经元控制有关的疾病，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，应激性肠道综合征和呕吐，包括急性、延迟性或早发性呕吐，例如化疗、辐射、毒素、病毒或细菌感染、妊娠引起的呕吐，前庭疾病，例如，运动病，眩晕，头晕和梅尼埃尔氏病，手术，偏头痛，颅内压的变化，胃-食管反射疾病，酸硝化不良，饮食的过度嗜好，胃酸，舌酸嘈杂或反胃，胃灼热，例如，间断性、夜间性或饮食引起的胃灼热和消化不良。
速激肽、特别是P物质的拮抗剂还可以治疗多种其他病症，包括应激有关的躯体疾病，反射交感神经营养不良例如肩停综合征；不良免疫反应例如移植组织的排斥，与免疫增强或抑制有关的疾病例如系统性红斑狼疮；细胞因子化疗引起的血浆外渗，膀胱功能的疾病例如膀胱炎，膀胱逼肌过度反射和失禁；纤维组织形成和胶原疾病例如硬皮病和嗜酸性肝片吸虫病；血管舒张引起的血流疾病和血管痉挛疾病例如绞痛，血管性头痛，偏头痛和Reynaud氏病；和疼痛或归因于或与上述疾病有关的伤害反射，尤其是偏头痛中的疼痛传播。本发明的化合物在上述疾病的联合治疗中也具有价值，特别是在组合的术后疼痛和术后恶心和呕吐的治疗中。
本发明的化合物特别适用于预防或治疗呕吐，包括急性、延迟性或早发性呕吐，例如化疗、辐射、毒素、妊娠、前庭疾病，运动、手术、偏头痛和颅内压变化引起的呕吐。例如，本发明化合物可任选与其它止吐药相联合以用于预防与中等或高度致吐的(emetogenic)癌症化疗包括高剂量顺铂的起始或重复期间相关的急性和延迟性恶心呕吐。最为特别的是，本发明的化合物适用于治疗抗肿瘤(细胞毒性)药物引起的呕吐，包括那些常用于癌症化疗的药物，和药剂引起的呕吐，例如环戊苯吡酮。此类化疗药物的实例包括烷化剂，例如乙烯亚胺类化合物，烷基磺酸盐和其他具有烷化作用的化合物例如硝基脲类，顺铂和达卡巴嗪；抗代谢物，例如叶酸，嘌呤或嘧啶拮抗剂；有丝分裂抑制剂，例如长春生物碱和鬼臼毒素的衍生物；和细胞毒性抗生素。化疗药物的具体实例例如由D.J.Stewart公开在Nausea and VomitingRecent Research and Clinical Advances，Eds.J.Kucharczyk et al，CRC Press Inc.，Boca Raton，Florida，USA(1991)pages 177-203，特别是第188页。常用的化疗药物包括顺铂，达卡巴嗪(DTIC)更生霉素，氮芥，链脲霉素，环磷酰胺，卡莫司汀(BCNU)，罗氮芥(CCNU)，阿霉素(亚德里亚霉素)，柔红霉素，甲苄肼，丝裂霉素，阿糖胞苷，依托泊苷，甲氨蝶呤，5·氟尿嘧啶，长春碱，长春新碱，博莱霉素和瘤可宁[R.J.Gralla等的Cancer Treatment Reports(1984)68(1)，163-172]。本发明的另一方面包括本发明在产生生物寿命(二十四小时生理节律相移)作用且减轻哺乳动物的二十四小时生理节律疾病中的应用。本发明进一步涉及本发明的化合物在阻断哺乳动物体内的光的相移作用的应用。
本发明进一步涉及本发明的化合物和其药学上可接受盐在提高或改进睡眠质量以及预防和治疗哺乳动物中的睡眠疾病和睡眠障碍中的应用。特别是，本发明提供一种通过提高睡眠效率和增加睡眠维持性来提高或改进睡眠质量的方法。此外，本发明提供一种预防和治疗哺乳动物中的睡眠疾病和睡眠障碍的方法，该方法包括施用本发明的化合物或其药学上可接受盐。本发明有效治疗睡眠疾病，包括启动和维持睡眠的疾病(失眠症)(“DIMS”)，失眠症可由精神生理性病因导致，是精神病(特别是与焦虑有关)导致的，由药物和酒精使用和滥用(特别是在戒断阶段)导致的，儿童期发作的DIMS，夜间肌阵挛，不宁性腿和老年中常见的非特异性REM失调。
本发明特别优选的实施方式是通过施用本发明化合物给需要治疗的对象(人体或伴随动物)以治疗呕吐、抑郁(心境障碍)和焦虑。
本发明涉及制备用于在哺乳动物体内的P物质受体位点处拮抗其作用或用于阻滞神经激肽-1受体的药物的方法，包括混合物本发明化合物与药物载体或稀释剂。本发明还涉及制备用于治疗哺乳动物体内与速激肽过量有关的生理性紊乱的药物的方法，包括混合物本发明化合物与药物载体或稀释剂。
本发明还提供了治疗或预防哺乳动物体内与速激肽、尤其是P物质过量有关的生理性紊乱的方法，该方法包括给需要其的患者施用速激肽减少量的本发明的化合物或含有本发明化合物的组合物。在此使用时，术语“疗法”或“治疗”是指在患有病症或表现出期临床适应症的对象(人或动物)中施用本发明的化合物以减小、改善或消除所述病症的症状或病因。术语“预防”或“防止”是指在对所述病症敏感或有倾向的对象(人或动物)中施用本发明的化合物减少、改善或消除所述病症发生的危险性或可能性。
本发明的化合物适用于在需要这样治疗的哺乳动物中的胃肠道疾病、中枢神经系统疾病、炎性疾病、疼痛或偏头痛和哮喘的治疗中拮抗速激肽，特别是P物质。通过下列试验证实这种活性。
COS中的受体表达为了瞬时在COS中表达克隆人神经激肤-1受体(NK1R)，将人NK1R的cDNA克隆到表达运载体pCDM9中，该运载体是由pCDM8(INVITROGEN)通过将耐氨苄西林基因(来自BLUESCRIPTSK+的核苷酸1973-2964)插入到Sac II位中得到。于260V和950uF下用IBI GENEZAPPER(IBI，NewHaven，CT)通过在800ul转染缓冲液(135mM NaCI，1.2 mM CaCl2，1.2mM MgCl2，2.4mM K2HPO4，0.6mM KH2PO4，10mM葡萄糖，10mM HEPES pH 7.4)中电穿孔来达到将20ug的质粒DNA转染到一千万个COS细胞内。结合试验之前细胞在10％胎牛血清，2mM葡糖胺，100U/ml青霉素-链霉素和90％DMEM培养基(GIBCO，Grand Island，NY)中在5％CO2和37℃下培养3天。
CHO中的稳定表达为了建立表达克隆人NKIR的稳定细胞系，将cDNA亚克隆在运载体pRcCMV(INVITROGEN)中。在300V和950uF下用IBIGENEZAPPER(181)通过在补充有0.625mg/ml青鱼精于DNA的800ul转染缓冲液中电穿孔来达到将20ug的质粒DNA转染到一千万个COS细胞内。转染的细胞在CHO培养基[10％胎牛血清，100U/ml青霉素链霉素，2mM谷酰胺，1/500次黄噪呤-胸腺嘧啶核苷(ATCC)，90％IMDM 培养基(JRH BIOSCIENCES，Lenexa，KS)，0.7mg/mlG418(GIBCO)]中5％CO2和37℃下培养直至可见菌落。分离各菌落并繁殖。选择具有最高数量的人NK1R的细胞克隆以后续使用例如药物筛选。
使用COS或CHO的试验方法人NK1R表达在COS或CHO细胞中的结合试验是基于使用125I-P物质(125I-SP，得自DUPONT，Boston，MA)作为放射性标记配体，它们与未标记P物质或任何其他结合人NK1R的配体竞争。COS或CHO的单层细胞培养物用无酶溶液(SPECIALTY MEDIA，Lavallette，NJ)分开并重新悬浮在适当体积的结合缓冲液(50mM Tris pH7.5，5mM MnCl2，150mM NaCl，0.04mg/ml杆菌肽，0.004mg/ml亮肽素，0.2mg/ml BSA，0.01mM膦酰二肽)，由此使200ul的细胞悬浮液达到约10,000cpm特异性125I-SP结合(约50,000-200,000细胞)。在结合试验中，将200ul的细胞加入到含有20ul的重1.5-2.5nM125I-SP和20ul未标记P物质或任何其他试验化合物的试管内。将试管在4℃或室温下培养直小时并轻轻振摇。用GF/C滤器(BRANDEL，Gaithersburg，MD)将结合的放射性与未结合放射性分开，该滤器预先用0.1％聚乙烯亚胺。滤器用3ml的洗涤缓冲液(50mM Tris pH7.5，5mM MnCl2，150mM NaCl)洗涤3次且通过Y计数器测定其放射性。
磷脂酶C在NK1R作用下的激活也可以在表达人NK1R的CHO细胞中通过测定肌醇一磷酸酯的蓄积采测量，肌醇一磷酸酯是IP3的一种降解产物。将CHO细胞接种在置12孔平板中达到250,000细胞每孔。在CHO培养基中培养4天后，通过过夜没有使细胞负荷上0.025uCi/ml的3H-肌醇。通过用磷酸盐缓冲盐水洗涤除去细胞外的放射性。向孔内加入LiCl至0.1mM的终浓度，孔内含有或不含有试验化合物，并且继续在37℃下培养重5分钟。将P物质加入到孔内至0.3nM的终浓度以激活人NK1R。37℃下培养30分钟后，除去培养基并加入0.1N HCl。各孔在4℃下超声并用CHCl3/甲醇(1∶1)萃取。取水相加入到1ml Dowex AG 1X8离予交换柱内。该柱子用0.1N甲酸洗涤，随后用0.025M甲酸铵-0.1N甲酸洗涤。肌醇一磷酸盐用0.2M甲酸铵-0.1N甲酸洗脱并通过β计数器定量分析。特别地，本发明化合物的固有速激肽受体拮抗活性可以通过这种试验证实。下面实施例的化合物在上述试验中具有范围在0.05nM-10#M间的活性。本发明化合物的活性也可以通过Lei，et al.，British J.Pharmacol.，105，261-262(1992)所述的试验证实。
相对于美国专利号5,387,595、5,750,549、6,479,518和Bioorg.&Med.Chem.Lett.，1345(1995)中所公开的化合物，本发明化合物显示了不曾预料的性质，比如关于作用期和/或代谢，比如增强的口服生物利用度或吸附，或降低的药物-药物相互作用。
按照另一或其他方面，本发明提供的本发明化合物用作可以给予需要降低其体内的速激肽或P物质的量的对象的组合物。
在此使用的术语“组合物”包括含有预定量或比例的特定组分的产品，以及任何直接或间接由特定量的特定组分的组合获得的产品。该术语与药物组合物有关时包括了含有一种或多种所述活性成分和含有惰性成分的选择性载体的产品，以及任何直接或直接由任何两种或多种组分的混合、复合或聚集所得到的产品，或者由一种或多种组分离解得到的产品，或者由一种或多种组分的其他类型的反应或相互作用得到的产品。通常，药物组合物通过均匀和致密地将活性成分混合于液体载体或细分固体载体或者两者来制成，并且随后如果需要的话成形为所需制剂的出那篇。在药物组合物者具体活性化合物以足以在疾病的过程或状况下产生所需作用的量含有。所以，本发明的药物组合物包括任何通过混合本发明的化合物和药学上可接受栽体制成的组合物。所谓“药学上可接受”是指须与制剂的其组分相客且对其接受者无害的载体、稀释剂或赋形剂。
用于口服使用的组合物可以按照用于制造药物组合物领域的已知方法来制备，并且这些的组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂从而提供药学上美现并可口的制剂。片剂含有与适合制备片剂的无毒药学上可接受赋形剂相混合的活性成分。这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂，如碳酸钙，碳酸钠，乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如，硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可以未包衣，或者它们可以通过已知技术将其包衣从而延迟在胃肠道内的崩解和吸收并由此获得长时间的缓释作用。口服使用的组合物也可以作为硬明胶胶囊存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，该惰性固体稀释剂是例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或作为软明胶胶囊存在，其中该活性成分与水或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。含水混悬液含有与适合制备水混悬液的赋形剂混合在一起的活性物质。油性混悬液可以通过将活性成分悬浮在适合的油中而配制。还可应用水包油乳剂。将适用于制备含有混悬液的可分散粉末和颗粒加入水中提供了与分散或润湿剂、混悬剂以及一种或多种防腐剂相混合的活性成分。
该化合物的药物组合物可以是灭菌可注射水或油性混悬液的形式。本发明的化合物还可以以栓剂的形式用于药物的直肠给药。为了局部使用，可以采用含有本发明化合物的霜剂、软膏、凝胶、溶液或混悬液等。(出于本申请的目的，局部施用应包括口腔清洗剂和含漱剂)。本发明的化合物也可以通过吸入给药。本发明化合物也可以根据本领域已知方法通过透皮补片给药。
含有本发明化合物的组合物可以以单位剂型存在并且可以通过任何药学领域熟知的方法制备。术语“单位剂型”是指其中所有活性成分和非活性成分组合在一个适当体系中的单一剂型，使得患者或给患者施用药物的人可以打开一个其中含有整个剂型的单一容器或包装，并且无需将两个或多个容器或包装中的组分混合在一起。单位剂型的典型实例是用于口服给药的片剂或胶囊，注射用的单剂量瓶，或者直肠给药的栓剂。这些剂型不以任何方式起限定作用，而仅仅表示药学领域单位剂型的代表性典型实例。含有本发明化合物的组合物也可以作为套盒存在，其中两种或多种可以是活性成分或非活性成分、载体、稀释剂等的组分，是在指导患者或将药物施用给患者的人如何制备实际剂型的说明书下提供。提供此类套盒并且其中含有所有必要材料和组分，或者它们可以含有使用或制备需由患者或给患者施用与药物的人独立制得的物质或组分。
所谓的“药学上可接受”是指制剂的载体、稀释剂或赋形剂必须与其他组分相容且对接受者无害的。
术语“给药”或“施用”化合物应当理解为本发明的化合物以可以采取治疗有效形式和治疗有效量引入到个体体内的形式以提供给需要治疗的个体，包括，但不限于口服剂型，例如片剂、胶囊、酏剂、混悬剂等；可注射剂型，例如IV、IM或IP等；透皮剂型，包括霜剂、凝胶、散剂或贴剂、颊用剂型；吸入粉末、喷雾剂、混悬剂等；和直肠栓剂。术语“治疗有效量”是指本发明化合物以适当组合物并以适当剂型足够治疗或预防所述疾病病症的量。
本发明的化合物可以于另一对本发明的速激肽和P物质抑制剂具有有利作用的物质联合给药。所以，在呕吐的预防或治疗中，本发明的化合物可以与其他止吐药联合，尤其是5HT3受体拮抗剂，例如奥丹西隆，格雷西隆，托吡西隆，地塞米松，和扎替西隆(zatisetron)，或GABAB受体激动剂，例如巴氯芬。另外，为了预防或治疗偏头痛，本发明的化合物可以与其他抗偏头痛药物联合使用，例如麦角胺雷或5HT1激动剂，尤其是舒马曲坦，那拉曲坦，佐马曲坦(zolmatriptan)或雷扎曲坦(rizatriptan)。
应理解用于为了治疗抑郁或焦虑，本发明的化合物可以与其他抗抑郁药或抗焦虑药物联合。适当类型的抗抑郁药物包括去甲肾上腺素摄取抑制剂，选择性5-羟色胺摄取抑制剂(SSRIs)，单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，单胺氧化酶的可逆性抑制剂(RIMAs)，5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂(SNRIs)，α-肾上腺素能受体拮抗剂和非典型抗抑郁药、苯并二氮类、5-HT1A激动剂或拮抗剂，特别是5-HT1A部分激动剂、促皮质素释放因子(CRF)激动剂及其药学上可接受的盐。为了治疗或预防饮食疾病，包括肥胖、神经性食欲过盛和强迫性饮食疾病，本发明的化合物可以与其他减食欲药物联合使用。所以本发明提供本发明的化合物和减食欲药物在制备治疗或预防饮食疾病的药物中的应用。应理解为了治疗或预防疼痛或感受伤害或炎性疾病，本发明的化合物可以与抗炎药或镇痛药例如鸦片类激动剂、脂氧合酶抑制剂，例如5-脂氧合酶的抑制剂，环加氧酶抑制剂，例如环加氧酶-2抑制剂，白介素抑制剂，例如白介素-1抑制剂，NMDA拮抗剂，一氧化氮的抑制剂例或一氧化氮合成抑制剂、非甾类抗炎药或抑制细胞激酶的抗炎药相联合。
应理解当在此使用任何联合形式时，本发明的化合物和其他活性剂两者是在合理的时间周期内施用给患者。所述的化合物可以在相同的药学上可接受载体中并由此同时给药。它们可以在分开的药学载体中，例如同时摄取的常规口服剂型。术语“联合形式”也是指其中化合物以分开的剂型提供并依次给药的情况。所以，例如，一种活性成分可以作为片剂施用并且随后，在合理的时间周期内，第二活性成分可以作为口服剂型如片剂或速溶口服剂型给药。所谓的“速溶口服剂型”是指，当置于患者的舌上时在约10秒内溶解的口服给药形式。所谓“合理的时间周期”是指不超过重小时的时间周期。也就是说，例如，如果第一活性成分作为片剂提供，则在1小时内，第二活性成分应当采取相同类型的剂型或另一种有效输送药物的剂型施用。
本发明的化合物可以以产生最佳药学功效的剂量施用给需要该治疗的患者(人和动物，包括陪伴动物比如狗、猫和马)。应理解任何特定用途所需的剂量将因患者的不同而变化，不但取决于所选择的特定化合物或组合物，而且取决于给药途径、被治疗病症的性质、患者的年龄和病症、患者同时采用的并行医药或特定饮食，和本领域知道的其他因素，并且适当的剂量最终是由主治医师决定的。
在与速激肽过量有关的病症的治疗中，本发明化合物的适当剂水平或其药学上可接受盐，是约0.001-50mg/kg/天，特别是约0.01-约25mg/kg/天，例如约0.05-约10mg/kg/天。剂量范围一般是约0.5-1000mg/个患者/天，该剂量范围可以一次给药或分多次给药。优选地，剂量范围应是约0.5mg-500mg/个患者/天；更优选约0.5mg-200mg/个患者/天；和特别优选约5mg-50mg/个患者/天。本发明化合物或其药学上可接受盐的给药的的具体剂量包括1mg、5mg、10mg、30mg、100mg和500mg。本发明的药物组合物可以以一种含有约0.5mg-1000mg活性成分的制剂提供，更优选含有约0.5mg-500mg活性成分；或0.5mg-250mg活性成分；或1mg-100mg活性成分。用于治疗或预防过量速激肽的特定药物组合物含有约1mg、5mg、10mg、30mg、100mg和500mg的活性下面的实施例举例说明了制备本发明的若干方法。起始物和所需的中间体有时是可购得的，或可根据文献方法(如美国专利号5,387,595、5,750,549、5,877,191、6,479,518，Bioorg.& Med.Chem.Lett.，1345(1995)，J.Org.Chem.，67,5993-6000(2002))或本文所述方法制备。所有的NMR波谱在场强400或500 MHz的仪器上、在CDCl3或CD3OD中获得，并以化学位移报道。HPLC/MS分析在Agilent 1100Series HPLC并联合了Waters Micromass ZQ质谱仪上进行。HPLCRP制备柱是Waters Exterra MS-C18(5#m)3.0×50mm柱，用10-100％乙腈/水(均含有0.05％TFA)梯度在3.75min内洗脱并运行5.50min。于210nM处进行UV监测。基于MS数据以分钟为单位记录保留时间(Rt)。所报道的m/e值通常是母体分子离子，当100％离子不是母体离子时另有说明。制备型手性HPLC使用所述Chiracel 25×250mm进行，以9mL/min使用所述百分比的异丙醇/己烷混合溶剂洗脱。基于UV色谱于210或254nm处的监测以分钟为单位记录保留时间(Rt)。
中间体1
((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-羧酸方法A如美国专利号5,750,549所述制备标题化合物制备或如美国专利号6,479,518和J.Org.Chem.，67，5993-6000(2002)所述由其1/2 TEA盐获得。在后者中，将1/2 TEA盐悬浮于水中，水经2N HCl酸化至pH低于2，混合物经乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层相继经盐水洗涤、合并并经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到游离酸，静置固化。
方法B标题化合物还可如下制备。向100 L烧瓶中相继注入113.3g(0.50mol)Pd(OAc)2、331.4g(1.11mol)2-(二叔丁基膦基)联苯基，2.476kg(25.24mol)1，3-环戊二酮和10.72kg(50.5mol)K3PO4粉末。所得混合物经真空脱气(3X)/N2回充。然后向容器中注入26L 1，4-二氧六环和4.28kg(32.78mol)1-氯-4-氟苯且容器经真空脱气(3X)/N2回充。加热回流所得淤浆12h，冷至室温，加入水(23L)。容器再经6L水冲洗，所得反应混合物进一步再经46L水稀释。向该均一溶液中加入9L浓HCl调节pH至1，陈化溶液2.5h。然后过滤淤浆并用17L水和17L甲苯洗涤滤饼。然后于60℃干燥固体48h，得到2-(4-氟-苯基)-1，3-环戊二酮，为浅棕褐色固体。
在搅拌的高压釜中，向30.8mL THF溶液中相继加入17.31g(81.54mmol)K3PO4、4.0g(40.8mmol)1，3-环戊二酮、268mg(0.989mmol)2-(二-叔丁基膦基)联苯基、91.5mg(0.405mmol)Pd(OAc)2、6.92g(53.0mmol)of 1-氯-4-氟苯。用额外的10mL THF洗涤反应容器的各侧面，且该容器经真空和氮气净化3次。然后将不均匀的反应混合物加热至100℃，在容器内产生25psig的压力。于100℃陈化该反应12小时，冷至室温，用150mL水稀释。蒸馏所得均一混合物以除去THF然后加热至50℃。然后使用浓HCl缓慢酸化水溶液直至达到终pH3(10.6mL)。将淤浆冷至室温并过滤。湿饼经40mL水、40mL甲苯洗涤，于60℃真空干燥24h生成2-(4-氟苯基)-1，3-环戊二酮，为浅棕色固体。
在1-升3-颈瓶内，将50g(0.26mol)2-(4-氟苯基)-1，3-环戊二酮固体注入260mL干燥MeCN(KF＜100ug/mL)。向所得的悬浮液中加入18.5g(0.13mol)Na2HPO4，用额外的100ml干燥MeCN洗涤反应烧瓶的各侧面。在包含150mL MeCN的单独烧瓶内加入56g(0.195mol)POBR3。然后将所得POBR3溶液逐滴加入淤浆内，将混合物加热至65℃持续1.5h，冷至室温。反应混合物经1N KOH猝灭至pH＜8.0并陈化30min。在猝灭过程中，于pH＜4处出现的不溶沉淀在约pH 7-7.5处转变为油状物。分离底部油层和水层。包含产物的上MeCN层在一小垫solka絮凝物上过滤，然后用一槽体积的MeCN冲洗。然后将合并的MeCN层浓缩至终体积500mL。室温下向浓缩溶液中加入600mL水，并向混合物中加入500mg 3-溴-2-(4-氟苯基)-2-环戊烯-1-酮。陈化30min后，逐滴加入剩余的700mL水。45min后，过滤淤浆，用100mL水洗涤并于25℃真空干燥生成3-溴-2-(4-氟苯基)-2-环戊烯-1-酮，为浅棕色固体。
向50mL干燥的二甲基乙酰胺(DMAC，KF＜100ug/mL)中加入25g(98mmol)3-溴-2-(4-氟苯基)-2-环戊烯-1-酮固体。在单独的100mL圆底烧瓶内混合2.08g 5％Pd/C和40mL DMAC。然后将包含催化剂的淤浆加入包含起始溴化物的烧瓶内，该100mL烧瓶经额外的10mL DMAC冲洗。然后向反应混合物中加入46.7mL(196mmol)N-三丁胺和20mL(473mmol)MeOH。所得反应烧瓶经氮气(5X)然后经CO(5X)净化。将CO压力设置为10psi，于60℃加热反应混合物12h。反应物经一小垫solka絮凝物过滤除去催化剂，用MeOH(172mL)洗涤滤垫。减压除去甲醇。向混合物中缓慢加入8.6mL 1N HCl，控制加入速率以维持温度＜24℃，然后向其中播入1wt％2-(4-氟苯基)-3-氧代-1-环戊-1-烯羧酸甲酯晶种。陈化15min后，在接着的2.5小时内逐滴加入163mL 1N HCl，维持温度＜25℃。淤浆于15-20℃陈化30min，取样上层浓缩物，过滤。滤饼经17mL 1N HCl洗涤然后经水洗涤直至滤液＞5。真空/氮气清洗下于25℃干燥产物以生成2-(4-氟苯基)-3-氧代-1-环戊-1-烯羧酸甲酯，为棕色固体。
向13.2L甲苯中加入900mL(0.897mol)(R)-2-甲基-oxazaborolidine和540mL(5.40mol)of BH3·SMe2，将该混合物冷至-20℃。在单独的圆底烧瓶中加入2.168Kg(9.26mol)2-(4-氟苯基)-3-氧代-1-环戊-1-烯羧酸甲酯和21L甲苯(最终KF～100)。然后在1.25h内逐滴加入酯的甲苯溶液，滴加速率应使得最终温度不升高超过-20℃。1.25h后，缓慢加入2.2升MeOH猝灭反应混合物，并甚至室温。所得甲苯溶液经21L 1N HCl洗涤，共沸干燥(50℃，25inHg)至终体积为21升的(3S)-2-(4-氟苯基)-3-羟基环戊-1-烯羧酸甲酯溶液。
向包含(3S)-2-(4-氟苯基)-3-羟基环戊-1-烯羧酸甲酯的21L甲苯溶液中加入12升干燥THF并将反应混合物冷至-48℃。在45min内向冷溶液中逐滴加入3.8升(13.46mol)70％红铝(Red-Al)甲苯溶液。允许反应混合物在2.5h内升至-25℃并将其加入21L 2M NaHSO4中。搅拌该混合物30min，分离各层。然后，甲苯层经15L水洗涤。之后，将甲苯层共沸干燥(50℃，25inHg)至终体积21L(KF 130ug/mL)，用于下一步骤。于50℃向甲苯溶液中加入820mL(3.6mol)25wt％NaOMe的MeOH溶液，混合物于75℃加热1h。然后将混合物冷至50℃，加入17L、1L MeOH和4.5L 6N Na OH。混合物于20-25℃搅拌过夜。分离各层，弃去水层。水层经15L MTBE洗涤，弃去MTBE层。然后用浓HCl(2.1L，pH1)酸化水层。混合物经40L IPAC萃取。然后于25℃使用500g Darco处理包含产物(1.35kg，测量值69％)的IPAC层，并经一垫solka絮凝物过滤，用额外的5L IPAC洗涤。然后将IPAC溶液共沸干燥(45℃，25inHg)得到终体积15L(KF＜200)，冷至20℃。向该IPAC溶液中加入3.04L正庚烷，向该混合物中加入5g(1R，2R，3S)-2-(4-氟苯基)-3-羟基环戊烷-1-羧酸晶种。在形成良好种床(seed bed)后(30min)，在1小时内逐滴加入剩余的正庚烷(40.4L)。将淤浆冷至10℃，过滤。滤饼经2L 5∶1正庚烷/IPAC洗涤，然后经1L正庚烷洗涤。然后于20-25℃经真空/N2清洗滤饼过夜得到(1R，2R，3S)-2-(4-氟苯基)-3-羟基环戊烷-1-羧酸，为无色固体。
在存在10mol％硫酸下，加热(1R，2R，3S)-2-(4-氟苯基)-3-羟基环戊烷-1-羧酸(9.8kg)的甲醇(49L)溶液至回流。3h内反应完成(＜2％起始物)，冷至20℃后，所得溶液经二氯甲烷(49L)稀释。然后用0.1MNa2HPO4(98L)随后用饱和NaCl(aq)(49L)洗涤该溶液。然后将所得(1R，2R，3S)-2-(4氟苯基)-3-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯的二氯甲烷溶液经DCM(另使用75L DCM)共沸干燥至32L。
将(1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙醇(15kg)溶解于庚烷-二氯甲烷(4∶1；150L)中，于20℃使用DBU(10mol％)和三氯乙腈(1.05当量)处理所得溶液。加入Cl3CCN时导致轻微放热，体系温度逐步升至27℃。于约25℃陈化6h后，完成反应(4％(S)-BTBA)。所得反应混合物经0.1M柠檬酸(75L)洗涤，随后经饱和NaCl(aq)(75L)洗涤。这些洗涤共损失了＜0.5％产物。然后浓缩所得有机层至终体积约67L((1 R)-1-(3，5-二(三氟-甲基)苯基)乙氧基)-三氯亚氨逐乙酸酯(trichloroacetimidate)的二氯甲烷溶液。
合并如上制备的(1R，2R，3S)-2-(4-氟苯基)-3-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯的二氯甲烷溶液和((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-三氯-亚氨逐乙酸酯(1.25当量)的庚烷溶液并冷却至-8℃。加入四氟硼酸(10mol％)，于该温度下静置陈化。加入其余的HBF4催化剂(2mol％)，将反应混合物于-8℃静置陈化过夜。共23h后，经HPLC确定该反应完成，升至室温。将所得淤浆的溶剂转化为IPA(终体积50L)，加入5M NaOH(aq)(3当量)，将该溶液升至40℃。1.5h，水解完成并冷至室温。所得溶液经水(100L)稀释并经庚烷(2×100L)洗涤两次。然后加入浓盐酸(3.7当量)酸化水层，用庚烷(2×100L)萃取，浓缩至100L体积。在庚烷洗液、酸化的水层和合并的水洗液中损失的产物可忽略不计。于45℃向浓缩的庚烷溶液中加入MTBE(10L)和三乙胺。允许所得溶液冷至20℃过夜，期间酯-酸TEA盐从溶液中结晶。由此在过滤前将淤浆冷至5℃。滤液包含1.3％所需产物，即((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-羧酸TEA盐。将该粗TEA盐(12.96kg)溶解于甲苯(100L)中，用1M HCl(55L)洗涤以除去三乙胺。用饱和NaHCO3(50L)水溶液然后用水(50L)洗涤。将所得甲苯溶液浓缩至20L，加入甲苯(90L)。将所得溶液升温至50℃，加入三乙胺(1.1当量)，在1h内冷至30℃。然后允许所形成的淤浆冷至20℃过夜。通过过滤收集固体，经9∶1庚烷-甲苯(2×20L)洗涤，生成((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-羧酸TEA盐。将该TEA盐悬浮于水中，水经2NHCl酸化直至pH低于2，混合物经乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯层各自相继经盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到游离酸，为粘稠油，其在静置中固化。
实施例1 (5R和5S)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-1-甲基吡啶-2-酮步骤A((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷羧酸甲酯方法A向中间体1所得的((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷羧酸的1∶1二氯甲烷∶甲醇的溶液中加入2M TMS重氮甲烷的乙醚溶液直至持续为黄色。5min后，过量的TMS重氮甲烷经乙酸猝灭，真空除去挥发物得到粗标题甲酯。必要时，经FC[快速层析](20-40％乙酸乙酯/己烷)纯化得到纯标题中间体。
HPLC/MSm/e＝479(M+1)，Rt＝4.42min NMR(CDCl3)□1.34(d，3H)，1.86-1.92(m，1H)，2.05-2.1(m，3H)，2.80(q，1H)，3.34(dd，1H)，3.78(q，1H)，4.46(q，1H)，6.85-6.95(m，2H)，6.95-7.05(m，2H)，7.44(s，2H)，7.64(s，1H).
方法B(向中间体1所得的(1R)，(2R)，(3S))-3-(1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷羧酸的甲醇溶液中吹入HCl气直至溶液饱和。室温陈化该溶液16hr后真空浓缩。残留物经水稀释，用乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯层各自相继经含碳酸氢钠溶液的盐水洗涤，合并，硫酸钠干燥。真空除去溶剂，经FC[快速层析](20-40％乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题中间体。
步骤B((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊甲醇方法A将来自中间体1的((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷羧酸甲酯(7.6gm，15.9mmol)的THF(150mL)溶液冰浴冷却，加入2M硼氢化锂的THF(16mL)溶液。30min后，室温搅拌该混合物16hr。反应物于40℃加热5hr，然后经2N HCl溶液猝灭，用水稀释，用乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯层各自相继含碳酸氢钠溶液的盐水洗涤，合并，硫酸钠干燥。真空除去溶剂，经FC[快速层析](20-40％乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题中间体醇，为澄清油状物，其逐步固化。
Mass spec(NH3/CI)451(M+1).NMR(CDCl3)□1.34(d，J＝6.5Hz，3H)，1.7-1.85(m，2H)，1.85-2.0(m，1H)，2.0-2.15(m，2H)，2.72(dd，J＝8和11Hz，1H)，3.52(dABq，J＝6.6和10.6Hz，2H)，3.68(q，J＝6Hz，1H)，4.47(q，J＝6.5Hz，1H)，6.85-6.95(m，2H)，6.95-7.05(m，2H)，7.40(s，2H)，7.65(s，1H).
方法B将((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷羧酸1/2 TEA盐(25gm，48.5mmoD(参见步骤A)在甲苯(60mL)中的悬浮液于冰浴中冷却，向其中加入1M硼烷THF复合物的(97mL)溶液。起初的气体冒出停止后，将反应物于75℃加热1hr。再次将反应物置于冰浴中冷却，然后缓慢加入水以猝灭过量的硼烷。混合物经水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯层各自相继经含一些碳酸氢钠溶液的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。起初的气体冒出停止后，将反应物于75℃加热1hr。再次在冰浴中冷却反应物，然后缓慢加入水猝灭过量硼烷。混合物经水稀释并经乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯层各自相继经包含若干碳酸氢钠的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经FC(10-40％乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题中间体醇，为澄清油状物，其逐步固体。Massspec(NH3/CI)451(M+1).
步骤C((1R)，(2R)，(3S))-3-((1 R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷甲醛(carboxaldehyde)在干冰/丙酮浴中冷却草酰氯(1.5mL)的二氯甲烷溶液(40mL)，缓慢加入DMSO(2.4mL)。15min后，加入步骤B所得((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷甲醇(3.0gm，6.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，于-70℃维持反应物1hr。然后加入DIPEA(12mL)，反应物升至室温维持2hr。然后，反应物经水稀释，经二氯甲烷萃取两次。二氯甲烷层各自相继经包含若干碳酸氢钠溶液的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经FC(5％乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题中间体醛，为澄清油状物，在冷冻器中逐步固化。
步骤D((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-((1R和1S)-1-羟基叔-3-烯-1-基)环戊烷在冰浴中，向步骤C所得((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷甲醛(1.55gm，3.46mmol)的THF(20mL)溶液中加入2M烯丙基溴化镁的THF(2.1mL)溶液。30min后，TLC仍显示存有若干起始物，由此再加入2M烯丙基溴化镁的THF(1mL)溶液。室温下再反应90min后，反应物在水、2N HCl溶液和醚的混合物中猝灭，混合物经醚萃取两次。醚层各自相继经包含若干碳酸氢钠溶液的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂并经FC(10-20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题中间体，为醇异构体混合物。HPLC/MSm/e＝-(未离子化)，Rt＝4.45min MR(CDCl3)□1.37(2d，J＝6.5Hz，3H)，1.7-2.25(4m，7H)，3.00(m，1H)，3.49(m，0.5H)，3.6-3.72(m 1.5H)，4.5(m，1H)，4.86-5.1(m，2H)，5.6-5.9(m，1H)，6.93(2t，J＝8.6Hz，2H)，7.02-7.1(m，2H)，7.45(s，2H)，7.69(s，1H).
步骤E((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-((1R和1S)-1，4-二羟基叔-1-基)环戊烷向步骤D所得(1S)，(2R)，(3R))-1-(1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-((1R和1S)-1-羟基叔-3-烯-1-基)环戊烷(837mg，1.71mmol)的THF(8mL)溶液中加入1M硼烷∶THF复合物(2.6mL)。室温1hr后，加入额外的1M硼烷∶THF复合物(1mL)。再1hr后，加入5N氢氧化钠(0.62mL)和30％过氧化氢(1.0mL)。室温搅拌反应物90min，然后再水和醚中猝灭，经醚萃取两次。醚层各自相继经包含若干碳酸氢钠溶液的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂并经制备TLC(30-50％乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题中间体，为羟基异构体混合物。HPLC/MSm/e＝509(M+1)，Rt＝3.76min.
步骤F4-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-4-氧代丁酸甲酯向步骤E所得((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-((1R和1S)-1，4-二羟基叔-1-基)环戊烷(710mg，1.4mmol)的丙酮(10mL)溶液中加入8N Jones试剂(1.6mL)。室温搅拌反应物30min，然后浓缩。残留物经水稀释并经乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯层各自相继经盐水洗涤，合并并经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗酮-酸，其直接用于甲基化。向上述粗酸的1∶1二氯甲烷甲醇(10mL)溶液中加入2M TMS重氮甲烷的醚溶液直至持续黄色。5min后，过量的TMS叠氮甲烷经乙酸猝灭并真空除去挥发物。残留物经制备TLC(20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物。
HPLC/MSm/e＝535(M+1)，Rt＝4.37min NMR(CDCl3)□1.37(d，J＝6.4Hz，3H)，1.84(m，1H)，2.02(m，1H)，2.15(m，2H)，2.34-2.7(m，4H)，2.97(br q，1H)，3.31(dd，J＝8.3和10.2Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.74(br q，1H)，4.5(q，J＝6.4Hz，1H)，6.93(t，J＝8.6Hz，2H)，7.07(m，2H)，7.43(s，2H)，7.69(s，1H).
步骤G(5R和5S)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-1-甲基吡咯烷-2-酮向实施例1、步骤F中制备的4-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-4-氧代丁酸甲酯(690mg，1.29mmol)的2M甲胺的甲醇(5 mL)溶液中加入甲胺盐酸盐(172mg)和10％Pd/C(100mg)。然后于Parr振荡器中于50p.s.i.氢化反应物72hr。过滤反应物，挥发溶剂，加入新鲜的2M甲胺的甲醇溶液和Pd/C，继续氢化24hr。过滤和挥发后生成的残留物经制备TLC纯化得到标题化合物，为内酰胺异构体混合物。
HPLC/MSm/e＝518(M+1)，Rt＝4.05minNMR(CDCl3)□1.38(d，J＝6.7Hz，3H)，1.6-2.5(4m，9H)，2.36和2.67(2s，3H)，2.75和2.79(2dd，J＝3.2和10Hz，1H)，3.60(dt，J＝4.3和8.8Hz，1H)，3.67和3.75(2q，J＝6.6Hz，1H)，4.49(q，J＝6.4Hz，1H)，6.9-7.05(m，4H)，7.43(s，2H)，7.69(s，1H).
实施例2 和 (5R和5S)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)吡咯烷-2-酮使用与实施例1、步骤G基本相同的方法，将实施例1、步骤F所得的4-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1 R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-I-基)-4-氧代羧酸甲酯(100mg，0.187mmol)的2M氨的甲醇(5mL)溶液和乙酸铵(14mg)在Parr振荡器内于50p.s.i.氢化4天。过滤反应物，蒸发溶剂，加入新鲜的2M氨的甲醇溶液和Pd/C，继续氢化3天。过滤和挥发后生成的残留物经制备TLC纯化得到回收的起始物(15mg)和标题产物，为of(5S)和(5R)内酰胺异构体混合物。
HPLC/MSm/e＝504(M+1)，Rt＝3.84min实施例3 (5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-(((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)吡咯烷-2-酮步骤AN-甲基，N-甲氧基((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷羧酰胺室温下向中间体1所得((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷羧酸(10gm，～21.4mmol)(由11gm 1/2 TEA盐获得，～21.4mmol)的二氯甲烷(50mL)中加入DMF(3滴，催化)，随后缓慢加入草酰氯(2.4mL，27mmol)。在室温下开始1hr后，气体冒出停止，真空下浓缩反应物至干。将残留物置于二氯甲烷中并浓缩两次以除去过量的草酰氯。
将上述残留物置于二氯甲烷(100mL)中并在冰浴内冷却，随后在5min内加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.65gm，33mmol)然后加入DIPEA(11.6mL，65mmol)。在30min内将反应物升至室温并陈化2hr。然后在水和2N HCl(pH＜3)的混合物中猝灭反应，用二氯甲烷萃取两次。二氯甲烷层各自相继经包含若干碳酸氢钠的盐水洗涤，合并并经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗产物，其经FC(10-40％乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题中间体(10.8gm)，为粘稠油状物(Rf＝0.2在20％乙酸乙酯/己烷中)。
HPLC/MSm/e＝508(M+1)，Rt＝4.15min MR(CDCl3)□1.41(d，J＝6.7Hz，3H)，1.9-2.0(m，1H)，2.06(br q，2H)，2.16-2.24(m，1H)，3.12(s，3H)，3.22(m，1H)，3.37(s，3H)，3.53(dd，J＝8.9和11Hz，1H)，3.84(q，J＝8.5Hz，1H)，4.55(q，J＝6.7Hz，1H)，6.94(br t，J＝8.7Hz，2H)，7.11(m，2H)，7.49(s，2H)，7.73(s，1H).
步骤B((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-(1-氧代物-4-烯-1-基)环戊烷向在冰浴中冷却的步骤A所得N-甲基，N-甲氧基((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟-甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷羧酰胺(5.0gm，9.9mmol)的THF(50mL)溶液中加入0.5M叔-3-烯-1-基溴化镁的THF(25mL，12.5mmol)溶液。搅拌反应物30min然后允许冷至室温。由于TLC(20％乙酸乙酯/己烷)表明仍存在部分起始物，再加入25mL的0.5M叔-3-烯-1-基溴化镁的THF溶液。加入2hr后，反应物在包含过量2N HCl的水中猝灭，该混合物经乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层各自相继经包含若干碳酸氢钠的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到标题中间体(4.8gm)，为粘稠油状物，其可直接用于下面的步骤(Rf＝0.75 in 20％乙酸乙酯/己烷)或优选经FC(10-20％乙酸乙酯/己烷)纯化。
HPLC/MSm/e＝503(M+1)，Rt＝4.53min NMR(CDCl3)□1.40(d，J＝6.6Hz，3H)，1.83-1.92(m，1H)，1.96-2.3(4m，6H)，2.36-2.44(m，1H)，2.92-3.02(m，1H)，3.33(dd，J＝8.9和11Hz，1H)，3.77(q，J＝8.5Hz，1H)，4.52(q，J＝6.6Hz，1H)，4.92(m，1H)，4.95(m，1H)，5.71(m，1H)，6.96(br t，J＝8.7Hz，2H)，7.08(m，2H)，7.46(s，2H)，7.72(s，1H).
步骤C((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟戊基)-3-((1S和1R)-1-(苄氧羰基氨基)戊-4-烯-1-基)环戊烷(1S)和较少的(1R)异构体)方法A向7N氨的甲醇(20mL)溶液中加入步骤B所得((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-(1-氧代戊-4-烯-1-基)环戊烷(2.0gm，4.0mmol)和氯化铵(350mg，6.0mmol)。用隔膜密封反应烧瓶，室温搅拌60min，此时在30min内分批加入硼氢化钠(500mg，8.0mmol)。室温搅拌该反应16hr，然后在水和氢氧化钠溶液内猝灭，用二氯甲烷萃取两次。二氯甲烷层相继经包含若干氢氧化钠的盐水洗涤，合并并经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗胺产物，为暗色油状物。HPLC/MSm/e＝504(M+1)；Rt＝3.46min.
将上述残留物置于二氯甲烷(50mL)中并在冰浴内冷却。向溶液内加入DIPEA(3.6mL，20mmol)和氯甲酸苄酯(1.7mL，12mmol)。允许反应物在4hr内升至室温，然后在包含过量2N HCl的水中猝灭。混合物经二氯甲烷萃取两次，二氯甲烷层各自相继经包含若干碳酸氢钠的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗CBZ产物，为暗色油状物。其经FC(5-40％乙酸乙酯/己烷)纯化依次得到洗脱剂，回收的起始物，未知产物，较高Rf CBZ(1S)产物(430mg)，混合流段(200mg)，较低Rf(1R)CBZ产物(600mg)，以及两种还原酮基而得的异构化的羟基副产物。
方法B进行方法B时基本上与方法A相同，除了仅使用1当量7M氨的甲醇溶液和10当量乙酸铵替代过量的氨和氯化铵外。各CBZ异构体的收率约为40％。(较高Rf(1S)的异构体)HPLC/MSm/e＝638(M+1)，594(M+1-44，100％)，Rt＝4.70min(较低Rf(1R)的异构体)HPLC/MSm/e＝638(M+1)，594(M+1-44，100％)，Rt＝4.70min NMR(CDCl3)□1.39(d，J＝6.7Hz，3H)，1.44-1.5(m，1H)，1.6-1.7(m，2H)，1.74-1.9(m，2H)，1.96-2.04(m，2H)，2.04-2.18(m，2H)，2.83(dd，J＝7.8和10.6Hz，1H)，3.65(m，1H)，3.72(q，J＝7.3Hz，1H)，4.48-4.54(m，2H)，4.91(m，1H)，4.93(m，1H)，5.13(ABq，2H)，5.71(m，1H)，6.95(br t，J＝8.7Hz，2H)，7.07(m，2H)，7.35-7.43(m，5H)，7.44(s，2H)，7.71(s，1H).
步骤D(5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-1-苄氧羰基吡咯烷-2-酮(来自较低的CBZ(1R)异构体)方法A将((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-((1R)-1-(苄氧羰基氨基)戊-4-烯-1-基)环戊烷(来自步骤C的较低的(1R)异构体)(600mg，0.94mmol)的甲醇(30mL)溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-70℃。将臭氧吹入溶液直至持续蓝色。用氮气流除去过量臭氧，将臭氧化物混合物用二甲基硫化物猝灭(5mL)。允许混合物升至室温持续2hr，加入2滴2N HCl随后真空浓缩反应物。将残留物置于丙酮(25mL)中并蒸发除去水。再次将残留物置于丙酮(25mL)中，室温下一次加入Jones试剂(0.50mL)。搅拌2hr后，在水中猝灭反应物，该混合物经乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯层各自相继经包含若干碳酸氢钠的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂并经FC纯化(20-40％乙酸乙酯/己烷)得到标题中间体。
方法B进行方法B时基本上与方法A相同，除了在低于30℃以较大量将粗臭氧化产物的丙酮溶液缓慢加入过量Jones试剂的丙酮溶液中。1hr后，过量的Jones试剂经异丙醇猝灭。如方法A进行操作和纯化。
HPLC/MSm/e＝638(M+1)，594(M+1-44，100％)，Rt＝4.35min NMR(CDCl3)□1.34(d，J＝6.5Hz，3H)，1.62-1.8(m，2H)，1.8-1.9(m，2H)，2.0-2.1(m，2H)，2.36-2.58(m，2H)，2.68-2.8(m，2H)，3.52(q，J＝6.2Hz，1H)，4.35(ddd，1H)，4.41(q，J＝6.5Hz，1H)，5.06(ABq，J＝12.4Hz，2H)，6.77(br t，J＝8.6Hz，2H)，6.90(m，2H)，7.15-7.35(m，5H)，7.35(s，2H)，7.64(s，1H).
步骤E(5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)吡咯烷-2-酮(较低的(R)异构体)(5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-1-苄氧羰基吡咯烷-2-酮(来自步骤D的较低的(R)异构体)(400mg，0.63mmol)的(5mL)甲醇溶液在Parr振荡器中于50p.s.i.氢化1hr，此时TLC表明反应完全。过滤反应物并挥发。残留物在6×1000#M制备板纯化(3％甲醇的二氯甲烷溶液)上纯化，除去任何残留的较高Rf的异构体，得到纯标题化合物。
HPLC/MSm/e＝504(M+1)，Rt＝3.85min NMR(CDCl3)□1.38(d，J＝6.6Hz，3H)，1.4-1.53(m，1H)，1.68-1.88(m，2H)，1.88-2.0(m，2H)，2.0-2.15(m，2H)，2.2-2.26(m，2H)，2.69(dd，J＝7.2和10.1Hz，1H)，3.61(q，J＝6.9Hz，1H)，3.66(q，J＝5.9Hz，1H)，4.49(q，J＝6.6Hz，1H)，6.16(s，1H)，6.95(br t，J＝8.6Hz，2H)，7.01(m，2H)，7.42(s，2H)，7.69(s，1H).
实施例4
(5S)-5-(1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)吡咯烷-2-酮使用与实施例3步骤D-E基本上相同的方法，将((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-((1S)-1-(苄氧羰基-氨基)戊-4-烯-1-基)环戊烷(来自实施例3、步骤C的较高的(1S)异构体)(60mg，0.094mmol)转化为标题化合物。
HPLC/MSm/e＝504(M+1)，Rt＝3.95min NMR(CDCl3)□1.37(d，J＝6.4Hz，3H)，1.56-1.68(m，1H)，1.68-1.86(m，2H)，1.86-1.98(m，2H)，1.98-2.16(m，2H)，2.2-2.26(m，2H)，2.74(dd，J＝7.8和10.5Hz，1H)，3.58(q，J＝7.2Hz，1H，3.66(q，J＝5.9Hz，1H)，4.47(q，J＝6.6Hz，1H)，5.08(s，1H)，6.97(br t，J＝8.6Hz，2H)，7.05(m，2H)，7.42(s，2H)，7.69(s，1H).
实施例6 (5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-(((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-环戊烷-1-基)-5-甲基吡咯烷-2-酮步骤A((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-((2R和2S)-2-羟基己-5-烯-2-基)环戊烷室温下，向实施例3、步骤B所制备的((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-(1-氧代戊-4-烯-1-基)环戊烷(5.0gm，10mmol)的THF(50mL)溶液中加入1.4M甲基溴化镁(10.7mL)。1hr后，加入额外的Grignard(5mL)，搅拌反应物1hr。反应物在包含过量2NHCl的水中猝灭，该混合物经乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯层各自相继经包含若干碳酸氢钠的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂并经FC(10-30％乙酸乙酯/己烷)纯化使得两种标题异构中间体部分分离。
NMR(CDCl3)(较高Rt)□1.03 (s，3H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)，1.46(t，J＝7.8Hz，2H)，1.72-1.82(m，1H)，1.82-2.06(m，5H)，2.24(q，J＝7.6Hz，1H)，3.12(dd，J＝6.7和9.0Hz，1H)，3.55(q，J＝6.3Hz，1H)，4.51(q，J＝6.6Hz，1H)，4.88-4.95(m，2H)，5.73(tdd，1H)，6.93(br t，J＝8.6Hz，2H)，7.04-7.09(m，2H)，7.45(s，2H)，7.69(s，1H).NMR(CDCl3)(较低Rf)□1.15(s，3H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)，1.45(tABq，2H)，1.74-1.90(m，4H)，1.96-2.06(m，2H)，2.23(q，J＝7.6Hz，1H)，3.12(dd，J＝6.4和9.0Hz，1H)，3.57(q，J＝6.0Hz，1H)，4.51(q，J＝6.6Hz，1H)，4.81-4.87(3m，2H)，5.59-5.70(m，1H)，6.93(br t，J＝8.6Hz，2H)，7.06-7.11(m，2H)，7.46(s，2H，7.70(s，1H).
步骤B((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-((2R和2S)-2-(乙酰氨基)己-5-烯-2-基)环戊烷室温下，向步骤A所得((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-((2R和2S)-2-羟基己-5-烯-2-基)环戊烷(5.1gm，9.8mmol)(混合流段)的乙腈(150mL)溶液加入浓硫酸(5mL)。2hr后，反应物在碳酸氢钠溶液中猝灭并经乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯层各自相继经包含若干碳酸氢钠的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂并经FC纯化(10-40％乙酸乙酯/己烷)分离出主要非极性副产物，痕量起始物，随后是较高Rf(2S)的标题中间体(700mg)和较低Rf(2R)的标题中间体(800mg)(在30％乙酸乙酯/己烷中，Rf＝0.15和0.25).
HPLC/MSm/e＝560(M+1)，Rt＝4.37minNMR(CDCl3)(较高 Rf)□1.28(s，3H)，1.39(d，J＝6.5Hz，3H)，1.39(s，3H)，1.56-1.66(m，1H)，1.66-1.95(m，5H)，1.97-2.08(m，1H)，2.12-2.21(m，1H)，2.77(q，J＝7.6Hz，1H)，2.97(dd，J＝6.7和9.0Hz，1H)，3.59(q，J＝6.3Hz，1H)，4.49(q，J＝6.6Hz，1H)，4.84-4.91(3m，2H)，5.25(s，1H)，5.71(tdd，1H)，6.95(br t，J＝8.6Hz，2H)，7.04-7.09(m，2H)，7.44(s，2H)，7.70(s，1H).HPLC/MSm/e＝560(M+1)，Rt＝4.37min NMR(CDCl3)(较低 Rf)□1.31(s，3H)，1.40(d，J＝6.6Hz，3H)，1.45(m，1H)，1.67(s，3H)，1.72-1.83(m，2H)，1.83-2.04(m，5H)，2.86-2.97(m，2H)，3.57(q，J＝6.0Hz，1H)，4.51(q，J＝6.6Hz，1H)，4.88-4.95(3m，2H)，5.24(br s，1H)，5.65-5.76(m，1H)，6.93(br t，J＝8.6Hz，2H)，7.03-7.08(m，2H)，7.47(s，2H)，7.70(s，1H).
步骤CN-乙酰基(5R)-5-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-5-甲基吡咯烷-2-酮使用如实施例3、步骤D中基本相同的方法，但使用来自步骤B的较低Rf的((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-((2R)-2-(乙酰氨基)己-5-烯-2-基)环戊烷(800mg，1.4mmol)，在FC(15-30％乙酸乙酯/己烷)之后获得标题中间体。
HPLC/MSm/e＝560(M+1)，Rt＝4.32min NMR(CDCl3)□1.38(d，J＝6.7Hz，3H)，1.55(s，3H)，1.73(s，3H)，1.65-1.84(m，3H)，1.91-1.99(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，2.35-2.42(m，1H)，2.55-2.61(m，2H)，2.71(dd，J＝7.1和11Hz，1H)，3.39(q，J＝10.5Hz，1H)，3.57(q，J＝6.4Hz，1H)，4.51(q，J＝6.6Hz，1H)，6.88-6.96(m，4H)，7，39(s，2H)，7.70(s，1H).
步骤D(5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-5-甲基吡咯烷-2-酮向步骤C所得N-乙酰基(5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)-苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(330mg，0.59mmol)的异丙醇(20mL)溶液中加入肼(0.20mL)。室温搅拌24hr后，再加入肼(0.10mL)，该混合物于60℃加热4hr。然后真空浓缩反应物，残留物肼水稀释，2N HCl酸化，经乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯层各自相继经包含若干碳酸氢钠的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂并经FC纯化(40-75％乙酸乙酯/己烷，然后5％甲醇/乙酸乙酯)得到标题产物。
HPLC/MSm/e＝518(M+1)，Rt＝3.97min NMR(CDCl3)□1.22(s，3H)，1.39(d，J＝6.6Hz，3H)，1.58-1.66(m，1H)，1.71-1.96(m，4H)，2.03-2.13(m，1H)，2.21-2.30(m，2H)，2.21-2.41(m，1H)，2.81(dd，J＝6.8和9.4Hz，1H)，3.61(q，J＝6.2Hz，1H)，4.50(q，J＝6.4Hz，1H)，6.20(s，1H)，6.94(br t，J＝8.5Hz，2H)，7.03-7.08(m，2H)，7.44(s，2H)，7.70(s，1H).
实施例7 (5S)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-5-甲基吡咯烷-2-酮使用与实施例6步骤C-D基本上相同的方法，但使用实施例6、步骤B所制备的较高Rf的((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-((2S)-2-(乙酰基氨基)己-5-烯-2-基)环戊烷(5.8g)，通过柱层析(2％甲醇/二氯甲烷)可获得标题产物。HPLC/MS
m/e＝518(M+1)，Rt＝3.99min实施例8 (3R，5R和3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮步骤A(3R，5R和3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-1-苄氧羰基-3-羟基吡咯烷-2-酮向实施例3、步骤D中所制备的(5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-1-苄氧羰基吡咯烷-2-酮(0.91gm，1.43mmol)(步骤C所得较低的(1R)CBZ异构体)的THF(40mL)溶液冷至-70℃，加入1M LiHMDS(2.1mL)。10min后，允许混合物升至-20℃，持续30min，此后，加入固态干燥的MoOPH试剂(1.24gm)。室温搅拌反应物40min，之后用亚硫酸钠水溶液猝灭，用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层各自相继经包含若干碳酸氢钠的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂并经FC纯化(30-40％乙酸乙酯/己烷)得到标题中间体，为异构体混合物。HPLC/MSm/e＝610(M+1-44，100％)，654(M+1)，Rt＝4.18min步骤B(3R，5R和3S，5R)-5-(1R)，(2R)，(3S))-3-1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮如实施例3、步骤E所述，氢化步骤A所得(3R，5R和3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-1-苄氧羰基-3-羟基吡咯烷-2-酮(320mg)溶液得到标题产物(225mg)，为羟基异构体混合物。然后使用制备型手性OD柱分离一些该混合物，使用15％异丙醇/庚烷洗脱得到主要的先洗脱的(3S，5R)异构体和次要的后洗脱的(3R，5R)异构体。先洗脱产物HPLC/MSm/e＝520(M+1)，Rt＝3.72min.NMR(CDCl3)□1.39(d，J＝6.6Hz，3H)，1.63-1.72(m，1H)，1.78-1.87(m，1H)，1.87-1.98(m，2H)，1.98-2.06(m，2H)，2.06-2.15(m，1H)，2.70(dd，J＝7.4和10.4Hz，1H)，3.62-3.71(m，2H)，4.23(t，J＝7.3Hz，1H)，4.50(q，J＝6.4Hz，1H)，6.51(s，1H)，6.97(br t，J＝8.5Hz，2H)，7.03-7.08(m，2H)，7.44(s，2H)，7.70(s，1H).后洗脱产物；HPLC/MSm/e＝520(M+1)，Rt＝3.73min.NMR(CDCl3)□1.38(d，J＝6.6Hz，3H)，1.71-1.88(m，2H)，1.88-2.04(m，2H)，2.04-2.15(m，2H)，2.26-2.34(m，1H)，2.81(dd，J＝7.3和10Hz，1H)，3.53(m，1H)，3.59(q，J＝8.9Hz，1H)，4.25(t，J＝9.1Hz，1H)，4.52(q，J＝6.4Hz，1H)，6.97(br t，J＝8.5Hz，2H)，7.03-7.08(m，2H)，7.44(s，1H)，7.46(s，2H)，7.72(s，1H).
实施例9 (3R，5S和3S，5S)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-(羟基)吡咯烷-2-酮实施例与实施例8基本上相同的方法，但以实施例4中所制备的(5S)-5-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-1-苄氧羰基吡咯烷-2-酮(1.3gm，2.0mmol)(来自实施例3、步骤C的(1S)CBZ异构体)起始，制备标题化合物，为混合物。异构体经FC(30-60％乙酸乙酯/己烷)分离为CBA衍生物或使用制备型手性OD柱(10％异丙醇/己烷)分离为标题化合物从而得到主要的先洗脱的(3S，5R)异构体(Rt＝26min)和次要的后洗脱的(3R，5R)异构体(Rt＝32min)。HPLC/MS(先洗脱物)m/e＝520(M+1)，Rt＝3.73minHPLC/MS(后洗脱物)m/e＝520(M+1)，Rt＝3.73min实施例10
(3R，5R和3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-羟基-5-甲基吡咯烷-2-酮步骤A(5R)-5-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-1-苄氧羰基-5-甲基吡咯烷-2-酮将实施例6、步骤D所制备的(5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(1.0gm，1.9mmol)(来自步骤C较低的(1R)乙酰基氨基异构体)的THF(10mL)溶液冷却至-70℃，加入1M LiHMDS(3.8mL)。30min后，加入氯甲酸苄酯(0.552mL)，允许反应物升至室温，维持1hr。混合物在水和2N HCl水溶液中猝灭并经乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯层各自相继经包含若干碳酸氢钠的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂并经FC纯化(10-30％乙酸乙酯/己烷)得到标题中间体并回收起始物。HPLC/MSm/e＝608(M+1-44，100％)，652(M+1)；Rt＝4.48min步骤B(3R，5R和3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)-苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-1-苄氧羰基-3-羟基-5-甲基吡咯烷-2-酮将步骤A中所制备的(5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-1-苄氧羰基-5-甲基吡咯烷-2-酮(0.535gm，0.85mmol)的THF(20mL)溶液冷却至-70℃并加入1M LiHMDS的THF(1.0mL)溶液。10min后，允许混合物升至-20℃并持续30min，此后加入固态得MoOPH试剂(740mg)。室温搅拌反应物40min，随后使用亚硫酸钠水溶液和2N HCl猝灭。混合物经水稀释并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层各自相继经包含若干碳酸氢钠的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂并经FC纯化(20-40％乙酸乙酯/己烷)得到回收的起始物和标题中间体，为异构体混合物。
HPLC/MSm/e＝624(M+1-44，100％)，668(M+1)；Rt＝4.26min步骤C(3R，5R和3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-羟基-5-甲基吡咯烷-2-酮如实施例3、步骤E所述，氢化步骤B所得的(3R，5R和3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)-苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-1-苄氧羰基-3-羟基-5-甲基吡咯烷-2-酮(300mg)的溶液从而得到标题产物(226mg)，为羟基异构体混合物。然后使用制备型手性OD柱分析异构体，使用10％异丙醇/己烷洗脱得到先洗脱的次要(3R，5R)异构体和后洗脱的主要(3S，5R)异构体。
HPLC/MS(先洗脱物，次要)m/e＝534(M+1)，Rt＝4.13min.NMR(CDCl3)□1.26(s，3H)，1.41(d，J＝6.4Hz，3H)，1.74-1.86(m，2H)，1.86-1.97(m，2H)，2.20-2.11(m，1H)，2.12-2.18(m，1H)，2.30(q，J＝8.7Hz，1H)，2.94(dd，J＝6.4和9.2Hz，1H)，3.61(q，J＝5.7Hz，1H)，4.40(t，J＝7.6Hz，1H)，4.52(q，J＝6.4Hz，1H)，5.83(br s，1H)，6.96(brt，J＝8.7Hz，2H)，7.02-7.07(m，2H)，7.47(s，2H)，7.72(s，1H).HPLC/MS(后洗脱物主要)m/e＝534(M+1)，Rt＝4.08min.NMR(CDCl3)□1.31(s，3H)，1.41(d，J＝6.6Hz，3H)，1.67(dd，J＝7.1和13.7，1H)，1.66-1.76(m，1H)，1.76-1.86(m，1H)，1.87-1.96(m，1H)，2.08(hex，1H)，2.23(q，J＝9.8Hz，1H)，2.19(dd，J＝7.1和13.7Hz，1H)，2.76(dd，J＝6.8和9.9Hz，1H)，3.61(q，J＝6.2Hz，1H)，4.30(dd，J＝7.4和8.5Hz，1H)，4.50(q，J＝6.6Hz，1H)，6.16(br s，1H)，6.96(br t，J＝8.7Hz，2H)，7.02-7.07(m，2H)，7.44(s，2H)，7.72(s，1H).
实施例11 (3R，5S和35，55)-5-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-羟基-5-甲基吡咯烷-2-酮使用与实施例10基本上相同的方法，但以实施例7所制备的(5S)-5-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-1-苄氧羰基-5-甲基吡咯烷-2-酮(1.0gm，1.9mmol)(来自实施例6、步骤B的较高的(1S)乙酰基异构体)起始，制备标题化合物，为混合物。使用制备型手性OD柱(15％异丙醇/己烷)分离异构体得到主要先洗脱(3S，5S)异构体和次要后洗脱(3S，5R)异构体。先洗脱物HPLC/MSm/e＝534(M+1)，Rt＝3.78min.NMR(CDCl3)□1.32(s，3H)，1.40(d，J＝6.7Hz，3H)，1.64-1.74(m，1H)，1.77(dd，J＝7.1和13.5，1H)，1.74-1.83(m，1H)，1.91-2.00(m，1H)，2.07(hex，1H)，2.23(q，J＝9.8Hz，1H)，2.37(dd，J＝7.1和13.5Hz，1H)，2.84(dd，J＝7.4和10.3Hz，1H)，3.59(q，J＝6.2Hz，1H)，4.27(dd，J＝7.4和8.5Hz，1H)，4.48(q，J＝6.6Hz，1H)，5.62(br s，1H)，6.98(br t，J＝8.7Hz，2H)，7.05-7.10(m，2H)，7.43(s，2H)，7.71(s，1H).后洗脱物；HPLC/MSm/e＝534(M+1)，Rt＝3.80min.
实施例12 (3R，5R和3S，5R)-5-(1R)，(2R)，(3S))-3-1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4氟苯基)环戊烷-1-基)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-2-酮步骤A(5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-氧代吡咯烷-2-酮向实施例8所制备的(3R，5R和3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟-甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮(0.20gm，0.39mmol)的丙酮(3mL)溶液中加入8N Jones试剂(0.150mL)。30min后，混合物经水洗涤并用乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯层各自相继经包含若干碳酸氢钠的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，经FC(2％甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题中间体。HPLC/MSm/e＝518(M+1)步骤B(3R，5R和3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-2-酮室温下，向步骤A所得(5R)-5-(((1 R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-氧代吡咯烷-2-酮(62mg，0.12mmol)的THF(2mL)溶液中加入1.4 M甲基溴化镁(0.146mL)。1小时后，反应物在水和2N HCl中猝灭，用乙酸乙酯萃取两次乙酸乙酯层各自相继经包含若干碳酸氢钠的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，用制备TLC(2％甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题产物，为异构体混合物。其在ChlRacel OD柱上(6％异丙醇/己烷)分离。先洗脱异构体HPLC/MSm/e＝534(M+1)，Rt＝3.73min.NMR(CDCl3)；□1.32(s，3H)，1.41(d，J＝6.5Hz，3H)，1.6-1.79(m，2H)，1.80-1.91(m，1H)，1.91-2.01(m，1H)，2.01-2.16(m，3H)，2.41(br s，1H)，2.74(dd，J＝7.4和10.3Hz，1H)，3.69(q，J＝6.2Hz，1H)，3.74(q，J＝6.9Hz，1H)，4.52(q，J＝6.6Hz，1H)，6.03(br s，1H)，6.98(br t，J＝8.7Hz，2H)，7.02-7.07(m，2H)，7.46(s，2H)，7.72(s，1H).后洗脱异构体；HPLC/MSm/e＝534(M+1)，Rt＝3.71min.NMR(CDCl3)□1.36(s，3H)，1.42(d，J＝6.6Hz，3H)，1.67(dd，1H)，1.74-1.91(m，3 )，1.94-2.04(m，2H)，2.06-2.18(m，2H)，2.79(dd，J＝7.1和9.8Hz，1H)，3.50(dt，J＝8.0和8.5Hz，1H)，3.68(q，J＝5.7Hz，1H)，4.53(q，J＝6.4Hz，1H)，6.33(br s，1H)，6.97(br t，J＝8.7Hz，2 H)，7.03-7.08(m，2H)，7.47(s，2H)，7.73(s，1H).
实施例13 (3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-(((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-氨基吡咯烷-2-酮盐酸盐步骤A(3R，5R和3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)-苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-甲磺酰吡咯烷-2-酮向实施例8中所制备的在冰浴内冷却的(3R，5R和3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮(0.295gm，0.57mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入TEA(0.094mL)和甲磺酰氯(0.044mL)。10min后，允许混合物在30min升至室温，此时加入额外的TEA(0.040mL)和甲磺酰氯(0.020mL)。室温搅拌反应物20min，随后在稀HCl水溶液中猝灭。混合物经水洗涤并用乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯层各自相继经包含若干碳酸氢钠的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂并经FC纯化(25-50％乙酸乙酯/己烷)得到标题中间体，主要的较高Rf(3S，5R)异构体和次要的较低Rf(3R，5R)异构体。
步骤B(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-叠氮吡咯烷-2-酮向步骤A所得(3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-甲磺酰基吡咯烷-2-酮(170mg，0.284mmol)(较高Rf)的DMF(2mL)溶液中加入叠氮钠(185mg)。反应物于80℃加热16hr。混合物经水洗涤，经乙醚萃取两次。乙醚层各自相继经包含若干碳酸氢钠的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂并经FC纯化(25-50％乙酸乙酯/己烷)得到标题中间体。
HPLC/MSm/e＝545(M+1)，Rt＝4.13min.NMR(CDCl3)□1.3-1.4(m，1H)，1.42(d，J＝6.4Hz，3H)，1.71-1.81(m，1H)，1.81-1.91(m，1H)，1.94-2.03(m，1H)，2.06-2.16(m，2H)，2.23-2.30(m，1H)，2.75(dd，J＝7.1和9.8Hz，1H)，3.57(q，J＝8.0Hz，1H)，3.68(q，J＝6.0Hz，1H)，4.07(t，J＝9Hz，1H)，4.52(q，J＝6.4Hz，1H)，6.49(br s，1H)，6.98(br t，J＝8.7 Hz，2H)，7.03-7.08(m，2H)，7.46(s，2H)，7.72(s，1H).
步骤C(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-氨基吡咯烷-2-酮盐酸盐在2N HCl的乙醚(0.20mL)溶液存在下，在20％Pd(OH)2/C(40mg)上如实施例3、步骤E氢化步骤B所得(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-叠氮吡咯烷-2-酮(112mg)的溶液，经过滤和蒸发溶剂后得到标题产物的HCl盐。HPLC/MSm/e＝519(M+1)，Rt＝3.21min.
实施例14
(3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-氨基吡咯烷-2-酮盐酸盐使用与实施例13、步骤B-C基本上相同的方法，但以来自步骤A的次要的、较低的甲磺酸酯(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-甲磺酸基吡咯烷-2-酮起始，得到标题产物。
HPLC/MSm/e＝519(M+1)，Rt＝3.21min.叠氮化物中间体NMR(CDCl3)□1.40(d，J＝6.4Hz，3H)，1.68-1.78(m，1H)，1.78-1.91(m，3H)，1.91-1.98(m，1H)，1.98-2.06(m，1H)，2.10-2.18(m，1H)，2.75(dd，J＝7.5和10.5Hz，1H)，3.65(br q，1H)，3.72(q，J＝6.0Hz，1H)，4.04(dd，J＝5.9和8.2Hz，1H)，4.51(q，J＝6.4Hz，1H)，6.97(br t，J＝8.7Hz，2H)，7.07-7.13(m，2H)，7.45(s，2H)，7.67(brs，1H)，7.71(s，1H).
实施例15 (3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-di甲基氨基吡咯烷-2-酮盐酸盐向实施例13所得(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-氨基吡咯烷-2-酮(20mg，0.036mmol)的1，2-二氯乙烷(1mL)的溶液中加入37wt％的甲醛水溶液(0.015mL)、DIPEA(0.0063mL)和三乙酸基硼氢化钠(23mg)，室温搅拌反应16hr。混合物经水稀释并用二氯甲烷萃取两次。有机层各自相继经包含若干碳酸钠溶液的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。与2N HCl的乙醚溶液形成盐酸盐并蒸发后，真空除去溶剂并经PrepTLC纯化(5％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物。
HPLC/MSm/e＝547(M+1)，Rt＝3.23min.NMR(CDCl3)□1.39(d，J＝6.6Hz，3H)，1.38-1.47(m，1H)，1.74-1.88(m，2H)，1.93-2.05(m，3H)，2.05-2.16(m，1H)，2.10-2.18(m，1H)，2.35(s，6H)，2.78(dd，J＝7.5和10Hz，1H)，3.4-3.5(m，2H)，3.69(m，1H)，4.51(q，J＝6.6Hz，1H)，6.96(br t，J＝8.7Hz，2H)，7.04-7.08(m，2H)，7.33(br s，1H)，7.44(s，2H)，7.71(s，1H).
实施例16 (35，5R)-5-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-二甲基氨基吡咯烷-2-酮盐酸盐使用与实施例15中基本上相同的方法，但以实施例14所得(3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-二甲基氨基吡咯烷-2-酮起始，得到标题产物。HPLC/MSm/e＝519(M+1)，Rt＝3.21min.
实施例17
(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-甲基氨基吡咯烷-2-酮盐酸盐在甲醇(2mL)中搅拌实施例13中所制备的(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-氨基吡咯烷-2-酮(25mg，0.048mmol)、1-羟基甲基苯并三唑(7.2mg)和DIPEA(0.017mL)16小时，然后蒸发。将残留物置于甲醇中并于45psi在20％Pd(OH)2/C(40mg)上如实施例3、步骤E所述氢化2hr。HPLC/MS显示了起始物、单-和二-甲基化物。经RP制备HPLC分离标题化合物并用2N HCl的乙醚溶液转化为盐酸盐。HPLC/MSm/e＝533(M+1)，Rt＝3.25min.
实施例18 (3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐 步骤A(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-1，3-二苄氧羰基-3-甲基吡咯烷-2-酮将(5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-1-苄氧羰基吡咯烷-2-酮(13gm，20.4mmol)(如实施例3、步骤D制备，(通过预先蒸发100mL甲苯而干燥)的THF(200mL)溶液在氮气下于冰/干冰/甲醇浴中冷却至-25℃。加入氯甲酸苄酯(3.2mL)。搅拌10min后，在10min内缓慢加入1MNaHMDS(51mL)。允许反应物在30min内升至-15℃，此时对于部分反应物(在乙酸乙酯/2N HCl中猝灭)进行TLC(30％乙酸乙酯/己烷)表明起始物基本消失。加入碘甲烷(12.7mL)，允许反应物升至室温维持1hr，然后在水浴中升至30℃维持2-3hr。反应物经HPLC/MS监测中间体(m/e＝728(M+1-44，100％)，Rt＝4.64min)和产物(m/e＝742(M+1-44，100％)，Rt＝4.69min)发现约90％反应完全。将反应物于0℃储存过夜，此时甲基化似乎基本完成，在搅拌的乙酸乙酯、水和过量2N HCl溶液混合物中缓慢猝灭反应物。混合物经乙酸乙酯萃取两次，乙酸乙酯层各自相继经包含若干碳酸氢钠的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂并经FC纯化(10-50％乙酸乙酯/己烷)得到标题中间体。(5S)异构体(5-10％)具有稍高的Rf，在该步骤中通常仅部分分离，其可在后续步骤中被除去。但在较小规模下，可分离次要的、较高Rf异构体。
HPLC/MSm/e＝742(M+1-44，100％)，786(M+1)；Rt＝4.69min NMR(CDCl3)(主要的，较低(3R，5R)异构体)□1.37(d，J＝6.6Hz，3H)，1.48(s，3H)，1.58-1.66(m，1H)，1.71-1.85(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，2.50(dd，J＝6.6和12Hz，1H)，2.84-2.92(m，1H)，2.86(dd，J＝6.6和10Hz，1H)，3.59(q，J＝6.4Hz，1H)，4.33(br q，J＝7Hz，1H)，4.48(q，J＝6.6Hz，1H)，4.76和4.98(ABq，J＝12.5Hz，2H)，5.22和5.25(ABq，J＝11Hz，2H)，6.73-6.83(m，4H)，7.3-7.46(m，5H)，7.42(s，2H)，7.69(s，1H).
步骤B(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-3-羧基-3-甲基吡咯烷-2-酮(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-1，3-二苄氧羰基-3-甲基吡咯烷-2-酮(22.5gm，28.7mmol)(如在步骤A中制备)的甲醇(500mL)溶液在2L烧瓶内于45p.s.i.在Parr振荡器上经20％Pd(OH)2/C(2.0gm)氢化。6hr后，HPLC/MS指示有绝大部分的产物酸(m/e＝562(M+1)，Rt＝3.89min)和痕量的甲酯(m/e＝576(M+1)，Rt＝4.13min)，但仍有些中间体苄酯(m/e＝652(M+1)，Rt＝4.38min)。由此，加入额外的20％Pd(OH)2/C(0.5gm)并继续氢化16hr，此时HLPC/MS指示氢化基本完成。反应物经过滤除去催化剂，蒸发至干得到标题酸。
蒸发部分甲苯以除去残留的水和甲醇后，无需纯化而使用该物质。一部分从乙酸乙酯/己烷中重结晶然后再经硝基甲烷得到x-射线质量的结晶，其被确定为所示立体化学。
HPLC/MSm/e＝562(M+1)；Rt＝3.89min NMR(CDCl3)(Major(3R，5R)异构体)□1.39(d，J＝6.6Hz，3H)，1.47(s，3H)，1.64-1.76(m，1H)，1.76-1.87(m，1H)，1.87-2.01(m，2H)，2.01-2.11(m，2H)，2.11-2.18(m，1H)，2.75(dd，J＝6.5和9.4Hz，1H)，3.63(t，J＝5.4Hz，1H)，3.69(m，1H)，4.50(q，J＝6.6Hz，1H)，6.67(br s，1H)，6.93(m，2H)，6.98(m，2H)，7.44(s，2H)，7.69(s，1H).
步骤C(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-3-苄氧羰基氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮室温下，向(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-3-羧酸-3-甲基吡咯烷-2-酮(15gm，26.7mmol)(如步骤B中制备且蒸发100mL甲苯而干燥)的丙酮(200mL)溶液中加入DIPEA(12mL)，然后积如氯甲酸异丁酯(5.25mL)。室温搅拌反应物40min，然后在冰/盐水浴内冷却至0℃。将该溶液缓慢加入冷的叠氮钠(8.7gm)的水(150mL)和丙酮(150mL)溶液中，维持温度＜10℃。搅拌混合物45min(HPLC/MS显示有若干酸，但主要是酰基叠氮，m/e＝587(M+1)，Rt＝4.22)，然后不加热下真空除去大部分丙酮。混合物经冰水稀释，用甲苯萃取两次。甲苯层各自相继经包含若干碳酸氢钠的冷盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。不加热下真空除去约2/3溶剂得到酰基叠氮中间体的干燥甲苯溶液(注意，保持溶液低温是很重要的，以防止除去甲苯过程中在共沸掉任何水和甲醇而完全干燥之前，重排成异氰酸酯)。氮气下将上述酰基叠氮的甲苯溶液(～200mL)于85℃加热1-2hr(氮气停止冒出且HPLC/MS显示不存在酰基叠氮，异氰酸酯m/e＝559(M+1)，Rt＝4.29min)，然后进一步浓缩至100mL向该溶液中加入苄醇(28mL)、DIPEA(14mL)和DMAP(200mg，催化)，于85℃重新加热混合物3-4hr(通过HPLC/MS检测异氰酸酯的损失，m/e＝559(M+1)，Rt＝4.29min；产物m/e＝667(M+1)，Rt＝4.23min)。真空浓缩混合物并经FC(20-80％乙酸乙酯/己烷)纯化从而除去某些残留的(3S，5S)和(3R，5S)异构体，得到标题中间体(＞95％(3R，5R)异构体)。经制备型反相HPLC(0.1％TFA的70％乙腈/水)除去(3S，5S)和(3R，5S)任何残留量的异构体。合并产物流段，加入碳酸氢钠以中和TFA，真空除去大部分乙腈，用2x乙酸乙酯从水溶液中萃取产物，硫酸钠干燥后蒸发溶剂得到标题CBA中间体(10gm)和主异构体峰值守的2.8gm混合流段。可经Chiracel OD进一步纯化该混合物流段以得到额外的产物(Rt＝8min)，以及次要的(3S，5R)异构体(Rt＝22.5min)和可变量的(3S，5S)异构体(Rt＝10.5min).NMR(CDCl3)(主要，(3R，5R)异构体)□1.37(s，3H)，1.40(d，J＝6.4Hz，3H)，1.78-1.9(m，2H)，1.91-2.0(m，1H)，2.0-2.25(m，3H)，2.79(dd，J＝6.6和12Hz，1H)，3.52-3.61(m，1H)，3.65(q，J＝6.4Hz，1H)，4.52(q，J＝6.6Hz，1H)，5.05和5.09(ABq.2H)，5.29(br s，1H)，6.23(br s，1H)，6.96(br t，2H)，7.04(br m，2H)，7.32-7.41(m，5H)，7.47(s，2H)，7.72(s，1H).NMR(CDCl3)(次要，(3S，5R)异构体)□1.26(s，3H)，1.36(d，J＝6.5Hz，3H)，1.50(dd，1H)，1.6-1.73(m，1H)，1.73-1.85(m，1H)，1.85-2.3(m，4H)，2.47(dd，J＝6.6和12Hz，1H)，2.67(dd，J＝6.6和12Hz，1H)，3.61(q，J＝6.3Hz，1H)，3.80(br s，1H)，4.46(q，J＝6.4Hz，1H)，4.99和5.05(ABq，J＝12.2Hz，1H)，6.12(br s，1H)，6.92(br t，2H)，6.98(br m，2H)，7.26-7.38(m，5H)，7.40(s，2H)，7.66(s，1H).NMR(CDCl3)(内酰胺(3S，5S)异构体)□1.34(s，3 H)，1.36(d，J＝6.5Hz，3H)，1.55-1.71(m，1H)，1.71-1.84(m，1H)，1.84-1.95(m，1H)，1.95-2.2(m，3H)，2.47(dd，J＝6.6和12Hz，1H)，2.73(t，1H)，3.45(q，J＝6.3Hz，1H)，3.64(m，1H)，4.44(q，J＝6.4Hz，1H)，4.97(br s，1H)，5.03和5.08(ABq，1H)，5.32(br s，1H)，6.95(br t，2H)，7.05(br m，2H)，7.28-7.38(m，5H)，7.36(s，2H)，7.66(s，1H).
步骤D(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐于45p.s.i.在Parr振荡器中经20％Pd(OH)2/C(0.65gm)氢化(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)-苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-3-苄氧羰基氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮(12.5gm，18.7mmol)(如步骤C中制备)在甲醇(100mL)和2N HCl的醚(19mL)中的溶液90min。HPLC/MS显示有(m/e＝533(M+1)，Rt＝3.33min)和仅痕量N-甲基化物(m/e＝547(M+1)，Rt＝3.35min)。过滤反应以除去催化剂，蒸发至干得到标题化合物，为盐酸盐。该物质经乙醚(每次200mL)研磨三次，真空干燥后得到终产物，为白色固体(10.2gm)。
HPLC/MSm/e＝532(M+1)；Rt＝3.25min NMR(CD3OD)(主要(3R，5R)异构体)□1.31(d，J＝6.5Hz，3H)，1.35(s，3H)，1.46(dd，J＝9.3and12.6Hz，1H)，1.67-1.84(m，2H)，1.93-2.08(m，3H)，2.14-2.23(m，1H)，2.79(dd，J＝6.6and 12Hz，1H)，3.59(dt，1H)，3.72(q，J＝7.6Hz，1H)，4.62(q，J＝6.6Hz，1H)，6.91(m，2H)，7.13(m，2H)，7.50(s，2H)，7.70(s，1H)。使用NOE试验确定相对内酰胺立体化学为(3R，5R)。
实施例19 (3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐使用与实施例18中基本相同的方法，但使用步骤A所得较高Rf的(3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-1，3-二苄氧羰基-3-甲基吡咯烷-2-酮或步骤C所得较低(3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-3-苄氧羰基氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮(Rt＝22.5min)，得到标题产物。HPLC/MSm/e＝532(M+1)；Rt＝3.26min实施例20 (3S，5S)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐使用与实施例18基本上相同的方法，但以实施例18、步骤C所得(5S)-5-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)cyclopentan-1-基)-1-苄氧羰基吡咯烷-2-酮起始，得到标题化合物。HPLC/MSm/e＝532(M+1)；Rt＝3.26min实施例21 (3R，5S)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-(((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐使用与实施例18基本上相同的方法，但以实施例4所得(5S)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-1-苄氧羰基吡咯烷-2-酮起始并使用实施例18、步骤C较早洗脱的(3R，5S)-5-((((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-3-苄氧羰基氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮(Rt＝8.2min)，得到标题化合物。HPLC/MSm/e＝532(M+1)；Rt＝3.26min实施例22 (3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-环戊-1-基)-3-氨基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐使用与实施例17基本上相同的方法，但以实施例18所得(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐(30mg)起始，得到标题化合物。HPLC/MSm/e＝547(M+1)；Rt＝3.28min实施例23 (3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-(((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-3-而甲基氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐使用与实施例16基本上相同的方法，但以实施例18所得(3R，5R)-5-((((1R)，(2R)，(3S))-3-(((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐(30mg)起始，得到标题化合物。HPLC/MSm/e＝561(M+1)；Rt＝3.31min
尽管本发明以参照某些具体实施方案进行了描述和举例说明，但本领域技术人员将理解到不偏离本发明的精神和范围可以进行某些改变、变化、修改、替代、删除或增加的方法和原理。
权利要求
1.式I化合物 其中R1选自(1)氢，和(2)C1-6烷基；R2选自(1)氢，(2)-OH，(3)-NH2，(4)-NH(C1-6烷基)，和(5)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；R3选自(1)氢，和(2)C1-6烷基；R4选自(1)氢，和(2)C1-6烷基；及其药学上可接受的盐及其各自对映体和非对映体。
2.权利要求1的式Ia化合物 及其药学上可接受的盐及其各自对映体和非对映体。
3.权利要求1的化合物，其中R1选自(1)氢，和(2)甲基。
4.权利要求1的化合物，其中R2选自(1)氢，(2)-OH，和(3)-NH2。
5.权利要求1的化合物，其中R3选自(1)氢，和(2)甲基。
6.权利要求1的化合物，其中R1是氢；R2选自(1)氢(2)-OH，和(3)-NH2；R3选自(1)氢，和(2)甲基；以及R4是氢。
7.选自下列的化合物 及其药学上可接受的盐。
8.一种药物组合物，其含有惰性载体和权利要求1-7任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
9.一种制备用于在哺乳动物体内于P物质受体位点处拮抗其作用或阻滞神经激肽-1受体的药物的方法，包括混合本发明化合物或其盐形式可接受的盐与药物载体或稀释剂。
10.一种制备用于治疗哺乳动物体内与过度速激肽相关的生理紊乱的药物的方法，包括混合本发明化合物或其盐形式可接受的盐与药物载体或稀释剂。
全文摘要
本发明涉及某些内酰胺化合物，其适用作神经激肽－1(NK－1)受体拮抗剂，速激肽特别是P物质抑制剂。本发明还涉及含有这些化合物作为活性成分的药物制剂以及这些化合物和它们的制剂在治疗某些紊乱包括呕吐、尿失禁、抑郁和焦虑中的应用。
文档编号A61P25/22GK1972910SQ200580020854
公开日2007年5月30日 申请日期2005年6月17日 优先权日2004年6月22日
发明者P·E·芬克, L·C·莫伊雷尔, S·G·米尔斯 申请人:默克公司
背景技术：
P物质是天然存在的十一肽，其属于肽的速激肽家族，之所以被称作速激肽是因为它们在平滑肌组织上促进收缩运动。速激肽的特征在于一保守的羧基末端序列。除了P物质以外，已知的哺乳动物速激肽包括神经激肽A和神经激肽B。现有命名指定为P物质、神经激肽A和神经激肽B的受体分别是神经激肽-1(NK-1)、神经激肽-2(NK-2)和神经激肽-3(NK-3)。速激肽特别是P物质的拮抗剂适用于治疗特征在于速激肽特别是P物质活性过度的临床病情，包括中枢神经系统紊乱、伤害感受和疼痛、胃肠道紊乱、膀胱功能紊乱和呼吸系统疾病。已尝试提供P物质和其它速激肽受体的拮抗剂，以有效地治疗上述多种紊乱和疾病。例如美国专利号5,387,595、5,750,549、5,877,191、6,479,518和Bioorg.& Med.Chem.Lett.，1345(1995)公开了某些作为速激肽受体拮抗剂的化合物。
发明简介本发明涉及某些氨基内酰胺化合物，其适用作神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂和速激肽且特别是P物质抑制剂。本发明还涉及含有这些化合物作为活性成分的药物制剂以及这些化合物和它们的制剂在治疗某些紊乱包括呕吐、尿失禁、抑郁和焦虑中的应用。
发明详述本发明涉及式I化合物
其中R1选自(1)氢，和(2)C1-6烷基；R2选自(1)氢，(2)-OH，(3)-NH2，(4)-NH(C1-6烷基)和(5)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；R3选自(1)氢，和(2)C1-6烷基；R4选自(1)氢，和(2)C1-6烷基；及其药学上可接受的盐及其各对映体和非对映体。
本发明的实例包括式Ia化合物
其中R1、R2、R3和R4如本文定义；及其药学上可接受的盐及其各对映体和非对映体。
本发明的一种实施方案包括式Ib化合物 其中R1、R2、R3和R4如本文定义；及其药学上可接受的盐及其各对映体和非对映体。
本发明的一种实施方案包括式Ic化合物
其中R1、R2、R3和R4如本文定义；及其药学上可接受的盐及其各对映体和非对映体。
本发明的一种实施方案包括其中R1选自(1)氢和(2)甲基的化合物。
在本发明的这一实施方案中包括其中R1是氢的化合物。
本发明的一种实施方案包括其中R2选自(1)氢、(2)-OH、(3)-NH2、(4)-NH(CH3)和(5)-N(CH3)(CH3)的化合物。
在本发明的这一实施方案中包括其中R2是氢的化合物。在本发明的这一实施方案中还包括其中R2是-OH的化合物。在本发明的这一实施方案中还包括其中R2是-NH2的化合物在本发明的一种实施方案中包括其中R3选自(1)氢和(2)甲基的化合物。在本发明的这一实施方案中包括其中R3是氢的化合物。在本发明的这一实施方案中包括其中R3是甲基的化合物。
在本发明的一种实施方案中包括其中R4选自(1)氢和(2)甲基的化合物。
在本发明的这一实施方案中包括其中R4是氢的化合物。
本发明的具体实施方案包括选自本文实施例的目标化合物及其药学上可接受的盐及其各对映体和非对映体。
本发明的化合物可包含一个或多个不对称中心并由此可存在外消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物以及各非对映体。取决于分子上多种取代基的性质可存在其它不对称中心。每个这样的不对称中心将独立产生两种光学异构体，意在本发明范围内包括所有可能的光学异构体和混合物中的非对映体以及纯或部分纯化的化合物。本发明意在包括这些化合物的所有这些异构体。式I表示没有优选立体化学的这类化合物的结构。这些非对映体的独立合成或它们的色谱分离可如本领域所知的那样通过适当修改本文所公开的方法而实现。其绝对立体化学可以通过结晶产物或通过，如果必要的话，用包含已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化得到的结晶中间体的X-射线结晶学来测定。必要时，可以分离化合物的外消旋混合物，从而分离出单个对映异构体。分离方法可以根据本领域熟知的方法进行，例如将化合物的外消旋混合物与对映体纯的化合物偶联生成非对映异构混合物，随后通过标准方法分离单个非对映异构体，例如分级结晶或色谱法。该偶联反应常常用对映体纯的酸或碱生成盐。非对映异构体衍生物可以随后通过裂解附加手性残基转化为纯对映异构体。该化合物的外消旋混合物还可以通过色谱方法利用手性固相直接分离，这种方法是本领域公知的。可供选择地，化合物的任何对映异构体可以通过立体有择合成法用已知构型的光学纯起始原料或试剂通过该领域的熟知方法获取。
如本领域技术人员所理解的，本文所用的卤或卤原子意在包括氟、氯、溴和碘。类似地，C1-6，如在C1-6烷基中被定义为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链排列的基团，由此C1-6烷基具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。被称为被取代基独立取代的基团可以被多个这样的取代基独立取代。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸包括无机或有机碱以及无机或有机酸制备的盐。来自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、铝、镁、锰盐、亚锰、钾、钠、锌等。特别优选铵、钙、镁、钾和钠盐。固体形式的盐可以存在于不止一种结晶结构中，也可以是水合物形式。衍生于药学上可接受的有机无毒碱的盐包括下列碱的盐伯、仲和叔胺、取代胺包括天然存在的取代胺、环胺、碱离子交换树脂、比如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组胺、hydrabamine、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱三乙胺、三甲胺、三丙胺、tromethamine等。当本发明的化合物是碱时，可以由药学上可接受的无毒酸制备盐，包括无机和有机酸。这些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、黏液酸、硝酸、pamoic、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选苯磺酸、柠檬酸、氢溴酸、氢氯酸、马来酸、富马酸、琥珀酸和酒石酸。应理解为，如本文所用，提及本发明化合物时也意在包括药学上可接受的盐。
本发明的例示是实施例和本文中所公开的化合物的应用。本发明内的具体化合物包括选自下面实施例仲公开的化合物及其药学上可接受的盐以及其各非对映体。
本发明的化合物适用于多种临床病症的预防和治疗中，这些临床病症的特征在于存在过度的速激肽、特别是P物质的活性。由此，例如，过度的速激肽、特别是P物质的活性涉及多种中枢神经系统的疾病。此类疾病包括心境障碍，例如抑郁或更特别是抑郁性疾病，例如，一次发作性或复发性重抑郁性障碍和心境恶劣障碍，或I型双极性障碍，II型双极性障碍和循环型精神障碍；焦虑障碍例如伴随或不伴随广场恐怖症的恐慌疾病，无恐慌疾病病史的广场恐怖症，特异性动物恐怖症，社会恐怖症，强迫性疾病，应激障碍包括创伤后应激障碍和急性应激障碍，和一般性焦虑疾病；精神分裂症和其他精神病，例如，精神分裂症样疾病，分裂情感性疾病，妄想性疾病，短暂性精神病，共存精神病(shared psychotic disorders)和伴随妄想或幻觉的精神病；delerium，痴呆，和健忘性和其他认识或神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病，老年性痴呆，阿尔茨海默型的痴呆，血管痴呆和其他痴呆，例如由HTV疾病、头部创伤、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈症、皮克氏病、Creutzfeldt-Jakob病引起的，或由于多发病因引起的；帕金森氏病和其他锥体外运动障碍例如药物引起的运动障碍，例如神经镇静药引起的帕金森氏综合征，神经镇静性恶性综合征，神经镇静药引起的急性张力障碍，神经镇静药引起的急性静坐不能，神经镇静药引起的迟发型运动障碍和药疗引起的姿态震颤；由酒精、苯并胺(或苯胺类物质)、咖啡因、大麻、迷幻剂、吸入剂和气雾剂抛射剂、尼古丁、鸦片类、苯基glycidine、镇静剂、安眠药和抗焦虑药引起的物质相关疾病，毒物质相关疾病包括依赖和滥用，中毒，戒除，中毒delerium，戒除delerium，持续性痴呆，精神病障碍，心境障碍，焦虑疾病，性功能障碍和睡眠紊乱；癫痫；Down氏综合征；脱髓鞘疾病例如MS和ALS和其他神经病障碍例如外周神经病，如糖尿病和化疗引起的神经病，和肝后神经痛，三叉神经痛，节段性或肋间神经痛和其他神经痛；和急性或慢性脑血管损伤造成的脑血管疾病，例如脑梗塞，蛛网膜下出血或脑水肿。
速激肽的活性，和特别是P物质的活性，也参与感受伤害(nociception)和疼痛。本发明的化合物所以用于预防或治疗其中疼痛占主导地位的疾病和病症，包括软组织和外周损伤，例如急性创伤，骨关节炎，类风湿性关节炎，肌肉-骨骼疼痛，特别是在创伤后，脊柱疼痛，肌筋膜疼痛综合征，头痛，外阴切开术疼痛和灼伤；深度和内脏疼痛，例如心脏疼痛，肌肉疼痛，眼部疼痛，口面疼痛，例如，牙痛，腹部疼痛，妇科疼痛，例如，痛经，和分娩疼痛；与神经和末梢损伤有关的疼痛，例如与外周神经疾病有关的疼痛，例如，神经包埋和臂神经丛撕脱，截肢术，外周神经病，三叉神经痛，非典型性面疼痛，神经模式损伤和蛛网膜炎；与癌症有关的疼痛，常常称作癌性疼痛；中枢神经系统疼痛例如由于脊柱和脑干损伤引起的疼痛；低背部疼痛；坐骨神经痛；僵直性脊椎炎，痛风；和瘢痕疼痛。
速激肽、特别是P物质的拮抗剂还可以用于治疗呼吸疾病，特别是那些与过度粘液分泌有关的呼吸疾病，例如慢性阻塞性呼吸道疾病，支气管肺炎，慢性支气管炎，膀胱纤维变性和哮喘，成人呼吸窘迫综合征和支气管痉挛；炎性疾病例如炎性肠病，牛皮癣，纤维组织炎，骨关节炎，类风湿性关节炎，瘙痒和晒伤；变应性例如湿疹和鼻炎；过敏性疾病例如毒葛；眼部疾病例如结膜炎，春季结膜炎，等等；与细胞增殖有关的眼科疾病例如增殖性玻璃体视网膜病(vnreoretinopsthy)；皮肤疾病例如接触性皮炎，特应性皮炎，寻麻疹和其他湿疹性皮炎。速激肽、特别是P物质的拮抗剂还可以有效治疗肿瘤，包括乳腺瘤，神经节胚细胞瘤和小细胞癌类例如小细胞肺癌。
速激肽，特别是P物质的拮抗剂还可以治疗胃肠道(GI)疾病，包括GI道的炎性紊乱和疾病，例如胃炎，胃十二指肠溃疡，胃癌，胃淋巴细胞，与内在的神经元控制有关的疾病，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，应激性肠道综合征和呕吐，包括急性、延迟性或早发性呕吐，例如化疗、辐射、毒素、病毒或细菌感染、妊娠引起的呕吐，前庭疾病，例如，运动病，眩晕，头晕和梅尼埃尔氏病，手术，偏头痛，颅内压的变化，胃-食管反射疾病，酸硝化不良，饮食的过度嗜好，胃酸，舌酸嘈杂或反胃，胃灼热，例如，间断性、夜间性或饮食引起的胃灼热和消化不良。
速激肽、特别是P物质的拮抗剂还可以治疗多种其他病症，包括应激有关的躯体疾病，反射交感神经营养不良例如肩停综合征；不良免疫反应例如移植组织的排斥，与免疫增强或抑制有关的疾病例如系统性红斑狼疮；细胞因子化疗引起的血浆外渗，膀胱功能的疾病例如膀胱炎，膀胱逼肌过度反射和失禁；纤维组织形成和胶原疾病例如硬皮病和嗜酸性肝片吸虫病；血管舒张引起的血流疾病和血管痉挛疾病例如绞痛，血管性头痛，偏头痛和Reynaud氏病；和疼痛或归因于或与上述疾病有关的伤害反射，尤其是偏头痛中的疼痛传播。本发明的化合物在上述疾病的联合治疗中也具有价值，特别是在组合的术后疼痛和术后恶心和呕吐的治疗中。
本发明的化合物特别适用于预防或治疗呕吐，包括急性、延迟性或早发性呕吐，例如化疗、辐射、毒素、妊娠、前庭疾病，运动、手术、偏头痛和颅内压变化引起的呕吐。例如，本发明化合物可任选与其它止吐药相联合以用于预防与中等或高度致吐的(emetogenic)癌症化疗包括高剂量顺铂的起始或重复期间相关的急性和延迟性恶心呕吐。最为特别的是，本发明的化合物适用于治疗抗肿瘤(细胞毒性)药物引起的呕吐，包括那些常用于癌症化疗的药物，和药剂引起的呕吐，例如环戊苯吡酮。此类化疗药物的实例包括烷化剂，例如乙烯亚胺类化合物，烷基磺酸盐和其他具有烷化作用的化合物例如硝基脲类，顺铂和达卡巴嗪；抗代谢物，例如叶酸，嘌呤或嘧啶拮抗剂；有丝分裂抑制剂，例如长春生物碱和鬼臼毒素的衍生物；和细胞毒性抗生素。化疗药物的具体实例例如由D.J.Stewart公开在Nausea and VomitingRecent Research and Clinical Advances，Eds.J.Kucharczyk et al，CRC Press Inc.，Boca Raton，Florida，USA(1991)pages 177-203，特别是第188页。常用的化疗药物包括顺铂，达卡巴嗪(DTIC)更生霉素，氮芥，链脲霉素，环磷酰胺，卡莫司汀(BCNU)，罗氮芥(CCNU)，阿霉素(亚德里亚霉素)，柔红霉素，甲苄肼，丝裂霉素，阿糖胞苷，依托泊苷，甲氨蝶呤，5·氟尿嘧啶，长春碱，长春新碱，博莱霉素和瘤可宁[R.J.Gralla等的Cancer Treatment Reports(1984)68(1)，163-172]。本发明的另一方面包括本发明在产生生物寿命(二十四小时生理节律相移)作用且减轻哺乳动物的二十四小时生理节律疾病中的应用。本发明进一步涉及本发明的化合物在阻断哺乳动物体内的光的相移作用的应用。
本发明进一步涉及本发明的化合物和其药学上可接受盐在提高或改进睡眠质量以及预防和治疗哺乳动物中的睡眠疾病和睡眠障碍中的应用。特别是，本发明提供一种通过提高睡眠效率和增加睡眠维持性来提高或改进睡眠质量的方法。此外，本发明提供一种预防和治疗哺乳动物中的睡眠疾病和睡眠障碍的方法，该方法包括施用本发明的化合物或其药学上可接受盐。本发明有效治疗睡眠疾病，包括启动和维持睡眠的疾病(失眠症)(“DIMS”)，失眠症可由精神生理性病因导致，是精神病(特别是与焦虑有关)导致的，由药物和酒精使用和滥用(特别是在戒断阶段)导致的，儿童期发作的DIMS，夜间肌阵挛，不宁性腿和老年中常见的非特异性REM失调。
本发明特别优选的实施方式是通过施用本发明化合物给需要治疗的对象(人体或伴随动物)以治疗呕吐、抑郁(心境障碍)和焦虑。
本发明涉及制备用于在哺乳动物体内的P物质受体位点处拮抗其作用或用于阻滞神经激肽-1受体的药物的方法，包括混合物本发明化合物与药物载体或稀释剂。本发明还涉及制备用于治疗哺乳动物体内与速激肽过量有关的生理性紊乱的药物的方法，包括混合物本发明化合物与药物载体或稀释剂。
本发明还提供了治疗或预防哺乳动物体内与速激肽、尤其是P物质过量有关的生理性紊乱的方法，该方法包括给需要其的患者施用速激肽减少量的本发明的化合物或含有本发明化合物的组合物。在此使用时，术语“疗法”或“治疗”是指在患有病症或表现出期临床适应症的对象(人或动物)中施用本发明的化合物以减小、改善或消除所述病症的症状或病因。术语“预防”或“防止”是指在对所述病症敏感或有倾向的对象(人或动物)中施用本发明的化合物减少、改善或消除所述病症发生的危险性或可能性。
本发明的化合物适用于在需要这样治疗的哺乳动物中的胃肠道疾病、中枢神经系统疾病、炎性疾病、疼痛或偏头痛和哮喘的治疗中拮抗速激肽，特别是P物质。通过下列试验证实这种活性。
COS中的受体表达为了瞬时在COS中表达克隆人神经激肤-1受体(NK1R)，将人NK1R的cDNA克隆到表达运载体pCDM9中，该运载体是由pCDM8(INVITROGEN)通过将耐氨苄西林基因(来自BLUESCRIPTSK+的核苷酸1973-2964)插入到Sac II位中得到。于260V和950uF下用IBI GENEZAPPER(IBI，NewHaven，CT)通过在800ul转染缓冲液(135mM NaCI，1.2 mM CaCl2，1.2mM MgCl2，2.4mM K2HPO4，0.6mM KH2PO4，10mM葡萄糖，10mM HEPES pH 7.4)中电穿孔来达到将20ug的质粒DNA转染到一千万个COS细胞内。结合试验之前细胞在10％胎牛血清，2mM葡糖胺，100U/ml青霉素-链霉素和90％DMEM培养基(GIBCO，Grand Island，NY)中在5％CO2和37℃下培养3天。
CHO中的稳定表达为了建立表达克隆人NKIR的稳定细胞系，将cDNA亚克隆在运载体pRcCMV(INVITROGEN)中。在300V和950uF下用IBIGENEZAPPER(181)通过在补充有0.625mg/ml青鱼精于DNA的800ul转染缓冲液中电穿孔来达到将20ug的质粒DNA转染到一千万个COS细胞内。转染的细胞在CHO培养基[10％胎牛血清，100U/ml青霉素链霉素，2mM谷酰胺，1/500次黄噪呤-胸腺嘧啶核苷(ATCC)，90％IMDM 培养基(JRH BIOSCIENCES，Lenexa，KS)，0.7mg/mlG418(GIBCO)]中5％CO2和37℃下培养直至可见菌落。分离各菌落并繁殖。选择具有最高数量的人NK1R的细胞克隆以后续使用例如药物筛选。
使用COS或CHO的试验方法人NK1R表达在COS或CHO细胞中的结合试验是基于使用125I-P物质(125I-SP，得自DUPONT，Boston，MA)作为放射性标记配体，它们与未标记P物质或任何其他结合人NK1R的配体竞争。COS或CHO的单层细胞培养物用无酶溶液(SPECIALTY MEDIA，Lavallette，NJ)分开并重新悬浮在适当体积的结合缓冲液(50mM Tris pH7.5，5mM MnCl2，150mM NaCl，0.04mg/ml杆菌肽，0.004mg/ml亮肽素，0.2mg/ml BSA，0.01mM膦酰二肽)，由此使200ul的细胞悬浮液达到约10,000cpm特异性125I-SP结合(约50,000-200,000细胞)。在结合试验中，将200ul的细胞加入到含有20ul的重1.5-2.5nM125I-SP和20ul未标记P物质或任何其他试验化合物的试管内。将试管在4℃或室温下培养直小时并轻轻振摇。用GF/C滤器(BRANDEL，Gaithersburg，MD)将结合的放射性与未结合放射性分开，该滤器预先用0.1％聚乙烯亚胺。滤器用3ml的洗涤缓冲液(50mM Tris pH7.5，5mM MnCl2，150mM NaCl)洗涤3次且通过Y计数器测定其放射性。
磷脂酶C在NK1R作用下的激活也可以在表达人NK1R的CHO细胞中通过测定肌醇一磷酸酯的蓄积采测量，肌醇一磷酸酯是IP3的一种降解产物。将CHO细胞接种在置12孔平板中达到250,000细胞每孔。在CHO培养基中培养4天后，通过过夜没有使细胞负荷上0.025uCi/ml的3H-肌醇。通过用磷酸盐缓冲盐水洗涤除去细胞外的放射性。向孔内加入LiCl至0.1mM的终浓度，孔内含有或不含有试验化合物，并且继续在37℃下培养重5分钟。将P物质加入到孔内至0.3nM的终浓度以激活人NK1R。37℃下培养30分钟后，除去培养基并加入0.1N HCl。各孔在4℃下超声并用CHCl3/甲醇(1∶1)萃取。取水相加入到1ml Dowex AG 1X8离予交换柱内。该柱子用0.1N甲酸洗涤，随后用0.025M甲酸铵-0.1N甲酸洗涤。肌醇一磷酸盐用0.2M甲酸铵-0.1N甲酸洗脱并通过β计数器定量分析。特别地，本发明化合物的固有速激肽受体拮抗活性可以通过这种试验证实。下面实施例的化合物在上述试验中具有范围在0.05nM-10#M间的活性。本发明化合物的活性也可以通过Lei，et al.，British J.Pharmacol.，105，261-262(1992)所述的试验证实。
相对于美国专利号5,387,595、5,750,549、6,479,518和Bioorg.&Med.Chem.Lett.，1345(1995)中所公开的化合物，本发明化合物显示了不曾预料的性质，比如关于作用期和/或代谢，比如增强的口服生物利用度或吸附，或降低的药物-药物相互作用。
按照另一或其他方面，本发明提供的本发明化合物用作可以给予需要降低其体内的速激肽或P物质的量的对象的组合物。
在此使用的术语“组合物”包括含有预定量或比例的特定组分的产品，以及任何直接或间接由特定量的特定组分的组合获得的产品。该术语与药物组合物有关时包括了含有一种或多种所述活性成分和含有惰性成分的选择性载体的产品，以及任何直接或直接由任何两种或多种组分的混合、复合或聚集所得到的产品，或者由一种或多种组分离解得到的产品，或者由一种或多种组分的其他类型的反应或相互作用得到的产品。通常，药物组合物通过均匀和致密地将活性成分混合于液体载体或细分固体载体或者两者来制成，并且随后如果需要的话成形为所需制剂的出那篇。在药物组合物者具体活性化合物以足以在疾病的过程或状况下产生所需作用的量含有。所以，本发明的药物组合物包括任何通过混合本发明的化合物和药学上可接受栽体制成的组合物。所谓“药学上可接受”是指须与制剂的其组分相客且对其接受者无害的载体、稀释剂或赋形剂。
用于口服使用的组合物可以按照用于制造药物组合物领域的已知方法来制备，并且这些的组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂从而提供药学上美现并可口的制剂。片剂含有与适合制备片剂的无毒药学上可接受赋形剂相混合的活性成分。这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂，如碳酸钙，碳酸钠，乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如，硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可以未包衣，或者它们可以通过已知技术将其包衣从而延迟在胃肠道内的崩解和吸收并由此获得长时间的缓释作用。口服使用的组合物也可以作为硬明胶胶囊存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，该惰性固体稀释剂是例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或作为软明胶胶囊存在，其中该活性成分与水或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。含水混悬液含有与适合制备水混悬液的赋形剂混合在一起的活性物质。油性混悬液可以通过将活性成分悬浮在适合的油中而配制。还可应用水包油乳剂。将适用于制备含有混悬液的可分散粉末和颗粒加入水中提供了与分散或润湿剂、混悬剂以及一种或多种防腐剂相混合的活性成分。
该化合物的药物组合物可以是灭菌可注射水或油性混悬液的形式。本发明的化合物还可以以栓剂的形式用于药物的直肠给药。为了局部使用，可以采用含有本发明化合物的霜剂、软膏、凝胶、溶液或混悬液等。(出于本申请的目的，局部施用应包括口腔清洗剂和含漱剂)。本发明的化合物也可以通过吸入给药。本发明化合物也可以根据本领域已知方法通过透皮补片给药。
含有本发明化合物的组合物可以以单位剂型存在并且可以通过任何药学领域熟知的方法制备。术语“单位剂型”是指其中所有活性成分和非活性成分组合在一个适当体系中的单一剂型，使得患者或给患者施用药物的人可以打开一个其中含有整个剂型的单一容器或包装，并且无需将两个或多个容器或包装中的组分混合在一起。单位剂型的典型实例是用于口服给药的片剂或胶囊，注射用的单剂量瓶，或者直肠给药的栓剂。这些剂型不以任何方式起限定作用，而仅仅表示药学领域单位剂型的代表性典型实例。含有本发明化合物的组合物也可以作为套盒存在，其中两种或多种可以是活性成分或非活性成分、载体、稀释剂等的组分，是在指导患者或将药物施用给患者的人如何制备实际剂型的说明书下提供。提供此类套盒并且其中含有所有必要材料和组分，或者它们可以含有使用或制备需由患者或给患者施用与药物的人独立制得的物质或组分。
所谓的“药学上可接受”是指制剂的载体、稀释剂或赋形剂必须与其他组分相容且对接受者无害的。
术语“给药”或“施用”化合物应当理解为本发明的化合物以可以采取治疗有效形式和治疗有效量引入到个体体内的形式以提供给需要治疗的个体，包括，但不限于口服剂型，例如片剂、胶囊、酏剂、混悬剂等；可注射剂型，例如IV、IM或IP等；透皮剂型，包括霜剂、凝胶、散剂或贴剂、颊用剂型；吸入粉末、喷雾剂、混悬剂等；和直肠栓剂。术语“治疗有效量”是指本发明化合物以适当组合物并以适当剂型足够治疗或预防所述疾病病症的量。
本发明的化合物可以于另一对本发明的速激肽和P物质抑制剂具有有利作用的物质联合给药。所以，在呕吐的预防或治疗中，本发明的化合物可以与其他止吐药联合，尤其是5HT3受体拮抗剂，例如奥丹西隆，格雷西隆，托吡西隆，地塞米松，和扎替西隆(zatisetron)，或GABAB受体激动剂，例如巴氯芬。另外，为了预防或治疗偏头痛，本发明的化合物可以与其他抗偏头痛药物联合使用，例如麦角胺雷或5HT1激动剂，尤其是舒马曲坦，那拉曲坦，佐马曲坦(zolmatriptan)或雷扎曲坦(rizatriptan)。
应理解用于为了治疗抑郁或焦虑，本发明的化合物可以与其他抗抑郁药或抗焦虑药物联合。适当类型的抗抑郁药物包括去甲肾上腺素摄取抑制剂，选择性5-羟色胺摄取抑制剂(SSRIs)，单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，单胺氧化酶的可逆性抑制剂(RIMAs)，5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂(SNRIs)，α-肾上腺素能受体拮抗剂和非典型抗抑郁药、苯并二氮类、5-HT1A激动剂或拮抗剂，特别是5-HT1A部分激动剂、促皮质素释放因子(CRF)激动剂及其药学上可接受的盐。为了治疗或预防饮食疾病，包括肥胖、神经性食欲过盛和强迫性饮食疾病，本发明的化合物可以与其他减食欲药物联合使用。所以本发明提供本发明的化合物和减食欲药物在制备治疗或预防饮食疾病的药物中的应用。应理解为了治疗或预防疼痛或感受伤害或炎性疾病，本发明的化合物可以与抗炎药或镇痛药例如鸦片类激动剂、脂氧合酶抑制剂，例如5-脂氧合酶的抑制剂，环加氧酶抑制剂，例如环加氧酶-2抑制剂，白介素抑制剂，例如白介素-1抑制剂，NMDA拮抗剂，一氧化氮的抑制剂例或一氧化氮合成抑制剂、非甾类抗炎药或抑制细胞激酶的抗炎药相联合。
应理解当在此使用任何联合形式时，本发明的化合物和其他活性剂两者是在合理的时间周期内施用给患者。所述的化合物可以在相同的药学上可接受载体中并由此同时给药。它们可以在分开的药学载体中，例如同时摄取的常规口服剂型。术语“联合形式”也是指其中化合物以分开的剂型提供并依次给药的情况。所以，例如，一种活性成分可以作为片剂施用并且随后，在合理的时间周期内，第二活性成分可以作为口服剂型如片剂或速溶口服剂型给药。所谓的“速溶口服剂型”是指，当置于患者的舌上时在约10秒内溶解的口服给药形式。所谓“合理的时间周期”是指不超过重小时的时间周期。也就是说，例如，如果第一活性成分作为片剂提供，则在1小时内，第二活性成分应当采取相同类型的剂型或另一种有效输送药物的剂型施用。
本发明的化合物可以以产生最佳药学功效的剂量施用给需要该治疗的患者(人和动物，包括陪伴动物比如狗、猫和马)。应理解任何特定用途所需的剂量将因患者的不同而变化，不但取决于所选择的特定化合物或组合物，而且取决于给药途径、被治疗病症的性质、患者的年龄和病症、患者同时采用的并行医药或特定饮食，和本领域知道的其他因素，并且适当的剂量最终是由主治医师决定的。
在与速激肽过量有关的病症的治疗中，本发明化合物的适当剂水平或其药学上可接受盐，是约0.001-50mg/kg/天，特别是约0.01-约25mg/kg/天，例如约0.05-约10mg/kg/天。剂量范围一般是约0.5-1000mg/个患者/天，该剂量范围可以一次给药或分多次给药。优选地，剂量范围应是约0.5mg-500mg/个患者/天；更优选约0.5mg-200mg/个患者/天；和特别优选约5mg-50mg/个患者/天。本发明化合物或其药学上可接受盐的给药的的具体剂量包括1mg、5mg、10mg、30mg、100mg和500mg。本发明的药物组合物可以以一种含有约0.5mg-1000mg活性成分的制剂提供，更优选含有约0.5mg-500mg活性成分；或0.5mg-250mg活性成分；或1mg-100mg活性成分。用于治疗或预防过量速激肽的特定药物组合物含有约1mg、5mg、10mg、30mg、100mg和500mg的活性下面的实施例举例说明了制备本发明的若干方法。起始物和所需的中间体有时是可购得的，或可根据文献方法(如美国专利号5,387,595、5,750,549、5,877,191、6,479,518，Bioorg.& Med.Chem.Lett.，1345(1995)，J.Org.Chem.，67,5993-6000(2002))或本文所述方法制备。所有的NMR波谱在场强400或500 MHz的仪器上、在CDCl3或CD3OD中获得，并以化学位移报道。HPLC/MS分析在Agilent 1100Series HPLC并联合了Waters Micromass ZQ质谱仪上进行。HPLCRP制备柱是Waters Exterra MS-C18(5#m)3.0×50mm柱，用10-100％乙腈/水(均含有0.05％TFA)梯度在3.75min内洗脱并运行5.50min。于210nM处进行UV监测。基于MS数据以分钟为单位记录保留时间(Rt)。所报道的m/e值通常是母体分子离子，当100％离子不是母体离子时另有说明。制备型手性HPLC使用所述Chiracel 25×250mm进行，以9mL/min使用所述百分比的异丙醇/己烷混合溶剂洗脱。基于UV色谱于210或254nm处的监测以分钟为单位记录保留时间(Rt)。
中间体1
((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-羧酸方法A如美国专利号5,750,549所述制备标题化合物制备或如美国专利号6,479,518和J.Org.Chem.，67，5993-6000(2002)所述由其1/2 TEA盐获得。在后者中，将1/2 TEA盐悬浮于水中，水经2N HCl酸化至pH低于2，混合物经乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层相继经盐水洗涤、合并并经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到游离酸，静置固化。
方法B标题化合物还可如下制备。向100 L烧瓶中相继注入113.3g(0.50mol)Pd(OAc)2、331.4g(1.11mol)2-(二叔丁基膦基)联苯基，2.476kg(25.24mol)1，3-环戊二酮和10.72kg(50.5mol)K3PO4粉末。所得混合物经真空脱气(3X)/N2回充。然后向容器中注入26L 1，4-二氧六环和4.28kg(32.78mol)1-氯-4-氟苯且容器经真空脱气(3X)/N2回充。加热回流所得淤浆12h，冷至室温，加入水(23L)。容器再经6L水冲洗，所得反应混合物进一步再经46L水稀释。向该均一溶液中加入9L浓HCl调节pH至1，陈化溶液2.5h。然后过滤淤浆并用17L水和17L甲苯洗涤滤饼。然后于60℃干燥固体48h，得到2-(4-氟-苯基)-1，3-环戊二酮，为浅棕褐色固体。
在搅拌的高压釜中，向30.8mL THF溶液中相继加入17.31g(81.54mmol)K3PO4、4.0g(40.8mmol)1，3-环戊二酮、268mg(0.989mmol)2-(二-叔丁基膦基)联苯基、91.5mg(0.405mmol)Pd(OAc)2、6.92g(53.0mmol)of 1-氯-4-氟苯。用额外的10mL THF洗涤反应容器的各侧面，且该容器经真空和氮气净化3次。然后将不均匀的反应混合物加热至100℃，在容器内产生25psig的压力。于100℃陈化该反应12小时，冷至室温，用150mL水稀释。蒸馏所得均一混合物以除去THF然后加热至50℃。然后使用浓HCl缓慢酸化水溶液直至达到终pH3(10.6mL)。将淤浆冷至室温并过滤。湿饼经40mL水、40mL甲苯洗涤，于60℃真空干燥24h生成2-(4-氟苯基)-1，3-环戊二酮，为浅棕色固体。
在1-升3-颈瓶内，将50g(0.26mol)2-(4-氟苯基)-1，3-环戊二酮固体注入260mL干燥MeCN(KF＜100ug/mL)。向所得的悬浮液中加入18.5g(0.13mol)Na2HPO4，用额外的100ml干燥MeCN洗涤反应烧瓶的各侧面。在包含150mL MeCN的单独烧瓶内加入56g(0.195mol)POBR3。然后将所得POBR3溶液逐滴加入淤浆内，将混合物加热至65℃持续1.5h，冷至室温。反应混合物经1N KOH猝灭至pH＜8.0并陈化30min。在猝灭过程中，于pH＜4处出现的不溶沉淀在约pH 7-7.5处转变为油状物。分离底部油层和水层。包含产物的上MeCN层在一小垫solka絮凝物上过滤，然后用一槽体积的MeCN冲洗。然后将合并的MeCN层浓缩至终体积500mL。室温下向浓缩溶液中加入600mL水，并向混合物中加入500mg 3-溴-2-(4-氟苯基)-2-环戊烯-1-酮。陈化30min后，逐滴加入剩余的700mL水。45min后，过滤淤浆，用100mL水洗涤并于25℃真空干燥生成3-溴-2-(4-氟苯基)-2-环戊烯-1-酮，为浅棕色固体。
向50mL干燥的二甲基乙酰胺(DMAC，KF＜100ug/mL)中加入25g(98mmol)3-溴-2-(4-氟苯基)-2-环戊烯-1-酮固体。在单独的100mL圆底烧瓶内混合2.08g 5％Pd/C和40mL DMAC。然后将包含催化剂的淤浆加入包含起始溴化物的烧瓶内，该100mL烧瓶经额外的10mL DMAC冲洗。然后向反应混合物中加入46.7mL(196mmol)N-三丁胺和20mL(473mmol)MeOH。所得反应烧瓶经氮气(5X)然后经CO(5X)净化。将CO压力设置为10psi，于60℃加热反应混合物12h。反应物经一小垫solka絮凝物过滤除去催化剂，用MeOH(172mL)洗涤滤垫。减压除去甲醇。向混合物中缓慢加入8.6mL 1N HCl，控制加入速率以维持温度＜24℃，然后向其中播入1wt％2-(4-氟苯基)-3-氧代-1-环戊-1-烯羧酸甲酯晶种。陈化15min后，在接着的2.5小时内逐滴加入163mL 1N HCl，维持温度＜25℃。淤浆于15-20℃陈化30min，取样上层浓缩物，过滤。滤饼经17mL 1N HCl洗涤然后经水洗涤直至滤液＞5。真空/氮气清洗下于25℃干燥产物以生成2-(4-氟苯基)-3-氧代-1-环戊-1-烯羧酸甲酯，为棕色固体。
向13.2L甲苯中加入900mL(0.897mol)(R)-2-甲基-oxazaborolidine和540mL(5.40mol)of BH3·SMe2，将该混合物冷至-20℃。在单独的圆底烧瓶中加入2.168Kg(9.26mol)2-(4-氟苯基)-3-氧代-1-环戊-1-烯羧酸甲酯和21L甲苯(最终KF～100)。然后在1.25h内逐滴加入酯的甲苯溶液，滴加速率应使得最终温度不升高超过-20℃。1.25h后，缓慢加入2.2升MeOH猝灭反应混合物，并甚至室温。所得甲苯溶液经21L 1N HCl洗涤，共沸干燥(50℃，25inHg)至终体积为21升的(3S)-2-(4-氟苯基)-3-羟基环戊-1-烯羧酸甲酯溶液。
向包含(3S)-2-(4-氟苯基)-3-羟基环戊-1-烯羧酸甲酯的21L甲苯溶液中加入12升干燥THF并将反应混合物冷至-48℃。在45min内向冷溶液中逐滴加入3.8升(13.46mol)70％红铝(Red-Al)甲苯溶液。允许反应混合物在2.5h内升至-25℃并将其加入21L 2M NaHSO4中。搅拌该混合物30min，分离各层。然后，甲苯层经15L水洗涤。之后，将甲苯层共沸干燥(50℃，25inHg)至终体积21L(KF 130ug/mL)，用于下一步骤。于50℃向甲苯溶液中加入820mL(3.6mol)25wt％NaOMe的MeOH溶液，混合物于75℃加热1h。然后将混合物冷至50℃，加入17L、1L MeOH和4.5L 6N Na OH。混合物于20-25℃搅拌过夜。分离各层，弃去水层。水层经15L MTBE洗涤，弃去MTBE层。然后用浓HCl(2.1L，pH1)酸化水层。混合物经40L IPAC萃取。然后于25℃使用500g Darco处理包含产物(1.35kg，测量值69％)的IPAC层，并经一垫solka絮凝物过滤，用额外的5L IPAC洗涤。然后将IPAC溶液共沸干燥(45℃，25inHg)得到终体积15L(KF＜200)，冷至20℃。向该IPAC溶液中加入3.04L正庚烷，向该混合物中加入5g(1R，2R，3S)-2-(4-氟苯基)-3-羟基环戊烷-1-羧酸晶种。在形成良好种床(seed bed)后(30min)，在1小时内逐滴加入剩余的正庚烷(40.4L)。将淤浆冷至10℃，过滤。滤饼经2L 5∶1正庚烷/IPAC洗涤，然后经1L正庚烷洗涤。然后于20-25℃经真空/N2清洗滤饼过夜得到(1R，2R，3S)-2-(4-氟苯基)-3-羟基环戊烷-1-羧酸，为无色固体。
在存在10mol％硫酸下，加热(1R，2R，3S)-2-(4-氟苯基)-3-羟基环戊烷-1-羧酸(9.8kg)的甲醇(49L)溶液至回流。3h内反应完成(＜2％起始物)，冷至20℃后，所得溶液经二氯甲烷(49L)稀释。然后用0.1MNa2HPO4(98L)随后用饱和NaCl(aq)(49L)洗涤该溶液。然后将所得(1R，2R，3S)-2-(4氟苯基)-3-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯的二氯甲烷溶液经DCM(另使用75L DCM)共沸干燥至32L。
将(1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙醇(15kg)溶解于庚烷-二氯甲烷(4∶1；150L)中，于20℃使用DBU(10mol％)和三氯乙腈(1.05当量)处理所得溶液。加入Cl3CCN时导致轻微放热，体系温度逐步升至27℃。于约25℃陈化6h后，完成反应(4％(S)-BTBA)。所得反应混合物经0.1M柠檬酸(75L)洗涤，随后经饱和NaCl(aq)(75L)洗涤。这些洗涤共损失了＜0.5％产物。然后浓缩所得有机层至终体积约67L((1 R)-1-(3，5-二(三氟-甲基)苯基)乙氧基)-三氯亚氨逐乙酸酯(trichloroacetimidate)的二氯甲烷溶液。
合并如上制备的(1R，2R，3S)-2-(4-氟苯基)-3-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯的二氯甲烷溶液和((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-三氯-亚氨逐乙酸酯(1.25当量)的庚烷溶液并冷却至-8℃。加入四氟硼酸(10mol％)，于该温度下静置陈化。加入其余的HBF4催化剂(2mol％)，将反应混合物于-8℃静置陈化过夜。共23h后，经HPLC确定该反应完成，升至室温。将所得淤浆的溶剂转化为IPA(终体积50L)，加入5M NaOH(aq)(3当量)，将该溶液升至40℃。1.5h，水解完成并冷至室温。所得溶液经水(100L)稀释并经庚烷(2×100L)洗涤两次。然后加入浓盐酸(3.7当量)酸化水层，用庚烷(2×100L)萃取，浓缩至100L体积。在庚烷洗液、酸化的水层和合并的水洗液中损失的产物可忽略不计。于45℃向浓缩的庚烷溶液中加入MTBE(10L)和三乙胺。允许所得溶液冷至20℃过夜，期间酯-酸TEA盐从溶液中结晶。由此在过滤前将淤浆冷至5℃。滤液包含1.3％所需产物，即((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-羧酸TEA盐。将该粗TEA盐(12.96kg)溶解于甲苯(100L)中，用1M HCl(55L)洗涤以除去三乙胺。用饱和NaHCO3(50L)水溶液然后用水(50L)洗涤。将所得甲苯溶液浓缩至20L，加入甲苯(90L)。将所得溶液升温至50℃，加入三乙胺(1.1当量)，在1h内冷至30℃。然后允许所形成的淤浆冷至20℃过夜。通过过滤收集固体，经9∶1庚烷-甲苯(2×20L)洗涤，生成((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-羧酸TEA盐。将该TEA盐悬浮于水中，水经2NHCl酸化直至pH低于2，混合物经乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯层各自相继经盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到游离酸，为粘稠油，其在静置中固化。
实施例1 (5R和5S)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-1-甲基吡啶-2-酮步骤A((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷羧酸甲酯方法A向中间体1所得的((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷羧酸的1∶1二氯甲烷∶甲醇的溶液中加入2M TMS重氮甲烷的乙醚溶液直至持续为黄色。5min后，过量的TMS重氮甲烷经乙酸猝灭，真空除去挥发物得到粗标题甲酯。必要时，经FC[快速层析](20-40％乙酸乙酯/己烷)纯化得到纯标题中间体。
HPLC/MSm/e＝479(M+1)，Rt＝4.42min NMR(CDCl3)□1.34(d，3H)，1.86-1.92(m，1H)，2.05-2.1(m，3H)，2.80(q，1H)，3.34(dd，1H)，3.78(q，1H)，4.46(q，1H)，6.85-6.95(m，2H)，6.95-7.05(m，2H)，7.44(s，2H)，7.64(s，1H).
方法B(向中间体1所得的(1R)，(2R)，(3S))-3-(1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷羧酸的甲醇溶液中吹入HCl气直至溶液饱和。室温陈化该溶液16hr后真空浓缩。残留物经水稀释，用乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯层各自相继经含碳酸氢钠溶液的盐水洗涤，合并，硫酸钠干燥。真空除去溶剂，经FC[快速层析](20-40％乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题中间体。
步骤B((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊甲醇方法A将来自中间体1的((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷羧酸甲酯(7.6gm，15.9mmol)的THF(150mL)溶液冰浴冷却，加入2M硼氢化锂的THF(16mL)溶液。30min后，室温搅拌该混合物16hr。反应物于40℃加热5hr，然后经2N HCl溶液猝灭，用水稀释，用乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯层各自相继含碳酸氢钠溶液的盐水洗涤，合并，硫酸钠干燥。真空除去溶剂，经FC[快速层析](20-40％乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题中间体醇，为澄清油状物，其逐步固化。
Mass spec(NH3/CI)451(M+1).NMR(CDCl3)□1.34(d，J＝6.5Hz，3H)，1.7-1.85(m，2H)，1.85-2.0(m，1H)，2.0-2.15(m，2H)，2.72(dd，J＝8和11Hz，1H)，3.52(dABq，J＝6.6和10.6Hz，2H)，3.68(q，J＝6Hz，1H)，4.47(q，J＝6.5Hz，1H)，6.85-6.95(m，2H)，6.95-7.05(m，2H)，7.40(s，2H)，7.65(s，1H).
方法B将((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷羧酸1/2 TEA盐(25gm，48.5mmoD(参见步骤A)在甲苯(60mL)中的悬浮液于冰浴中冷却，向其中加入1M硼烷THF复合物的(97mL)溶液。起初的气体冒出停止后，将反应物于75℃加热1hr。再次将反应物置于冰浴中冷却，然后缓慢加入水以猝灭过量的硼烷。混合物经水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯层各自相继经含一些碳酸氢钠溶液的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。起初的气体冒出停止后，将反应物于75℃加热1hr。再次在冰浴中冷却反应物，然后缓慢加入水猝灭过量硼烷。混合物经水稀释并经乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯层各自相继经包含若干碳酸氢钠的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经FC(10-40％乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题中间体醇，为澄清油状物，其逐步固体。Massspec(NH3/CI)451(M+1).
步骤C((1R)，(2R)，(3S))-3-((1 R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷甲醛(carboxaldehyde)在干冰/丙酮浴中冷却草酰氯(1.5mL)的二氯甲烷溶液(40mL)，缓慢加入DMSO(2.4mL)。15min后，加入步骤B所得((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷甲醇(3.0gm，6.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，于-70℃维持反应物1hr。然后加入DIPEA(12mL)，反应物升至室温维持2hr。然后，反应物经水稀释，经二氯甲烷萃取两次。二氯甲烷层各自相继经包含若干碳酸氢钠溶液的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经FC(5％乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题中间体醛，为澄清油状物，在冷冻器中逐步固化。
步骤D((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-((1R和1S)-1-羟基叔-3-烯-1-基)环戊烷在冰浴中，向步骤C所得((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷甲醛(1.55gm，3.46mmol)的THF(20mL)溶液中加入2M烯丙基溴化镁的THF(2.1mL)溶液。30min后，TLC仍显示存有若干起始物，由此再加入2M烯丙基溴化镁的THF(1mL)溶液。室温下再反应90min后，反应物在水、2N HCl溶液和醚的混合物中猝灭，混合物经醚萃取两次。醚层各自相继经包含若干碳酸氢钠溶液的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂并经FC(10-20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题中间体，为醇异构体混合物。HPLC/MSm/e＝-(未离子化)，Rt＝4.45min MR(CDCl3)□1.37(2d，J＝6.5Hz，3H)，1.7-2.25(4m，7H)，3.00(m，1H)，3.49(m，0.5H)，3.6-3.72(m 1.5H)，4.5(m，1H)，4.86-5.1(m，2H)，5.6-5.9(m，1H)，6.93(2t，J＝8.6Hz，2H)，7.02-7.1(m，2H)，7.45(s，2H)，7.69(s，1H).
步骤E((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-((1R和1S)-1，4-二羟基叔-1-基)环戊烷向步骤D所得(1S)，(2R)，(3R))-1-(1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-((1R和1S)-1-羟基叔-3-烯-1-基)环戊烷(837mg，1.71mmol)的THF(8mL)溶液中加入1M硼烷∶THF复合物(2.6mL)。室温1hr后，加入额外的1M硼烷∶THF复合物(1mL)。再1hr后，加入5N氢氧化钠(0.62mL)和30％过氧化氢(1.0mL)。室温搅拌反应物90min，然后再水和醚中猝灭，经醚萃取两次。醚层各自相继经包含若干碳酸氢钠溶液的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂并经制备TLC(30-50％乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题中间体，为羟基异构体混合物。HPLC/MSm/e＝509(M+1)，Rt＝3.76min.
步骤F4-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-4-氧代丁酸甲酯向步骤E所得((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-((1R和1S)-1，4-二羟基叔-1-基)环戊烷(710mg，1.4mmol)的丙酮(10mL)溶液中加入8N Jones试剂(1.6mL)。室温搅拌反应物30min，然后浓缩。残留物经水稀释并经乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯层各自相继经盐水洗涤，合并并经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗酮-酸，其直接用于甲基化。向上述粗酸的1∶1二氯甲烷甲醇(10mL)溶液中加入2M TMS重氮甲烷的醚溶液直至持续黄色。5min后，过量的TMS叠氮甲烷经乙酸猝灭并真空除去挥发物。残留物经制备TLC(20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物。
HPLC/MSm/e＝535(M+1)，Rt＝4.37min NMR(CDCl3)□1.37(d，J＝6.4Hz，3H)，1.84(m，1H)，2.02(m，1H)，2.15(m，2H)，2.34-2.7(m，4H)，2.97(br q，1H)，3.31(dd，J＝8.3和10.2Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.74(br q，1H)，4.5(q，J＝6.4Hz，1H)，6.93(t，J＝8.6Hz，2H)，7.07(m，2H)，7.43(s，2H)，7.69(s，1H).
步骤G(5R和5S)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-1-甲基吡咯烷-2-酮向实施例1、步骤F中制备的4-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-4-氧代丁酸甲酯(690mg，1.29mmol)的2M甲胺的甲醇(5 mL)溶液中加入甲胺盐酸盐(172mg)和10％Pd/C(100mg)。然后于Parr振荡器中于50p.s.i.氢化反应物72hr。过滤反应物，挥发溶剂，加入新鲜的2M甲胺的甲醇溶液和Pd/C，继续氢化24hr。过滤和挥发后生成的残留物经制备TLC纯化得到标题化合物，为内酰胺异构体混合物。
HPLC/MSm/e＝518(M+1)，Rt＝4.05minNMR(CDCl3)□1.38(d，J＝6.7Hz，3H)，1.6-2.5(4m，9H)，2.36和2.67(2s，3H)，2.75和2.79(2dd，J＝3.2和10Hz，1H)，3.60(dt，J＝4.3和8.8Hz，1H)，3.67和3.75(2q，J＝6.6Hz，1H)，4.49(q，J＝6.4Hz，1H)，6.9-7.05(m，4H)，7.43(s，2H)，7.69(s，1H).
实施例2 和 (5R和5S)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)吡咯烷-2-酮使用与实施例1、步骤G基本相同的方法，将实施例1、步骤F所得的4-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1 R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-I-基)-4-氧代羧酸甲酯(100mg，0.187mmol)的2M氨的甲醇(5mL)溶液和乙酸铵(14mg)在Parr振荡器内于50p.s.i.氢化4天。过滤反应物，蒸发溶剂，加入新鲜的2M氨的甲醇溶液和Pd/C，继续氢化3天。过滤和挥发后生成的残留物经制备TLC纯化得到回收的起始物(15mg)和标题产物，为of(5S)和(5R)内酰胺异构体混合物。
HPLC/MSm/e＝504(M+1)，Rt＝3.84min实施例3 (5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-(((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)吡咯烷-2-酮步骤AN-甲基，N-甲氧基((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷羧酰胺室温下向中间体1所得((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷羧酸(10gm，～21.4mmol)(由11gm 1/2 TEA盐获得，～21.4mmol)的二氯甲烷(50mL)中加入DMF(3滴，催化)，随后缓慢加入草酰氯(2.4mL，27mmol)。在室温下开始1hr后，气体冒出停止，真空下浓缩反应物至干。将残留物置于二氯甲烷中并浓缩两次以除去过量的草酰氯。
将上述残留物置于二氯甲烷(100mL)中并在冰浴内冷却，随后在5min内加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.65gm，33mmol)然后加入DIPEA(11.6mL，65mmol)。在30min内将反应物升至室温并陈化2hr。然后在水和2N HCl(pH＜3)的混合物中猝灭反应，用二氯甲烷萃取两次。二氯甲烷层各自相继经包含若干碳酸氢钠的盐水洗涤，合并并经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗产物，其经FC(10-40％乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题中间体(10.8gm)，为粘稠油状物(Rf＝0.2在20％乙酸乙酯/己烷中)。
HPLC/MSm/e＝508(M+1)，Rt＝4.15min MR(CDCl3)□1.41(d，J＝6.7Hz，3H)，1.9-2.0(m，1H)，2.06(br q，2H)，2.16-2.24(m，1H)，3.12(s，3H)，3.22(m，1H)，3.37(s，3H)，3.53(dd，J＝8.9和11Hz，1H)，3.84(q，J＝8.5Hz，1H)，4.55(q，J＝6.7Hz，1H)，6.94(br t，J＝8.7Hz，2H)，7.11(m，2H)，7.49(s，2H)，7.73(s，1H).
步骤B((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-(1-氧代物-4-烯-1-基)环戊烷向在冰浴中冷却的步骤A所得N-甲基，N-甲氧基((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟-甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷羧酰胺(5.0gm，9.9mmol)的THF(50mL)溶液中加入0.5M叔-3-烯-1-基溴化镁的THF(25mL，12.5mmol)溶液。搅拌反应物30min然后允许冷至室温。由于TLC(20％乙酸乙酯/己烷)表明仍存在部分起始物，再加入25mL的0.5M叔-3-烯-1-基溴化镁的THF溶液。加入2hr后，反应物在包含过量2N HCl的水中猝灭，该混合物经乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层各自相继经包含若干碳酸氢钠的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到标题中间体(4.8gm)，为粘稠油状物，其可直接用于下面的步骤(Rf＝0.75 in 20％乙酸乙酯/己烷)或优选经FC(10-20％乙酸乙酯/己烷)纯化。
HPLC/MSm/e＝503(M+1)，Rt＝4.53min NMR(CDCl3)□1.40(d，J＝6.6Hz，3H)，1.83-1.92(m，1H)，1.96-2.3(4m，6H)，2.36-2.44(m，1H)，2.92-3.02(m，1H)，3.33(dd，J＝8.9和11Hz，1H)，3.77(q，J＝8.5Hz，1H)，4.52(q，J＝6.6Hz，1H)，4.92(m，1H)，4.95(m，1H)，5.71(m，1H)，6.96(br t，J＝8.7Hz，2H)，7.08(m，2H)，7.46(s，2H)，7.72(s，1H).
步骤C((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟戊基)-3-((1S和1R)-1-(苄氧羰基氨基)戊-4-烯-1-基)环戊烷(1S)和较少的(1R)异构体)方法A向7N氨的甲醇(20mL)溶液中加入步骤B所得((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-(1-氧代戊-4-烯-1-基)环戊烷(2.0gm，4.0mmol)和氯化铵(350mg，6.0mmol)。用隔膜密封反应烧瓶，室温搅拌60min，此时在30min内分批加入硼氢化钠(500mg，8.0mmol)。室温搅拌该反应16hr，然后在水和氢氧化钠溶液内猝灭，用二氯甲烷萃取两次。二氯甲烷层相继经包含若干氢氧化钠的盐水洗涤，合并并经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗胺产物，为暗色油状物。HPLC/MSm/e＝504(M+1)；Rt＝3.46min.
将上述残留物置于二氯甲烷(50mL)中并在冰浴内冷却。向溶液内加入DIPEA(3.6mL，20mmol)和氯甲酸苄酯(1.7mL，12mmol)。允许反应物在4hr内升至室温，然后在包含过量2N HCl的水中猝灭。混合物经二氯甲烷萃取两次，二氯甲烷层各自相继经包含若干碳酸氢钠的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗CBZ产物，为暗色油状物。其经FC(5-40％乙酸乙酯/己烷)纯化依次得到洗脱剂，回收的起始物，未知产物，较高Rf CBZ(1S)产物(430mg)，混合流段(200mg)，较低Rf(1R)CBZ产物(600mg)，以及两种还原酮基而得的异构化的羟基副产物。
方法B进行方法B时基本上与方法A相同，除了仅使用1当量7M氨的甲醇溶液和10当量乙酸铵替代过量的氨和氯化铵外。各CBZ异构体的收率约为40％。(较高Rf(1S)的异构体)HPLC/MSm/e＝638(M+1)，594(M+1-44，100％)，Rt＝4.70min(较低Rf(1R)的异构体)HPLC/MSm/e＝638(M+1)，594(M+1-44，100％)，Rt＝4.70min NMR(CDCl3)□1.39(d，J＝6.7Hz，3H)，1.44-1.5(m，1H)，1.6-1.7(m，2H)，1.74-1.9(m，2H)，1.96-2.04(m，2H)，2.04-2.18(m，2H)，2.83(dd，J＝7.8和10.6Hz，1H)，3.65(m，1H)，3.72(q，J＝7.3Hz，1H)，4.48-4.54(m，2H)，4.91(m，1H)，4.93(m，1H)，5.13(ABq，2H)，5.71(m，1H)，6.95(br t，J＝8.7Hz，2H)，7.07(m，2H)，7.35-7.43(m，5H)，7.44(s，2H)，7.71(s，1H).
步骤D(5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-1-苄氧羰基吡咯烷-2-酮(来自较低的CBZ(1R)异构体)方法A将((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-((1R)-1-(苄氧羰基氨基)戊-4-烯-1-基)环戊烷(来自步骤C的较低的(1R)异构体)(600mg，0.94mmol)的甲醇(30mL)溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-70℃。将臭氧吹入溶液直至持续蓝色。用氮气流除去过量臭氧，将臭氧化物混合物用二甲基硫化物猝灭(5mL)。允许混合物升至室温持续2hr，加入2滴2N HCl随后真空浓缩反应物。将残留物置于丙酮(25mL)中并蒸发除去水。再次将残留物置于丙酮(25mL)中，室温下一次加入Jones试剂(0.50mL)。搅拌2hr后，在水中猝灭反应物，该混合物经乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯层各自相继经包含若干碳酸氢钠的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂并经FC纯化(20-40％乙酸乙酯/己烷)得到标题中间体。
方法B进行方法B时基本上与方法A相同，除了在低于30℃以较大量将粗臭氧化产物的丙酮溶液缓慢加入过量Jones试剂的丙酮溶液中。1hr后，过量的Jones试剂经异丙醇猝灭。如方法A进行操作和纯化。
HPLC/MSm/e＝638(M+1)，594(M+1-44，100％)，Rt＝4.35min NMR(CDCl3)□1.34(d，J＝6.5Hz，3H)，1.62-1.8(m，2H)，1.8-1.9(m，2H)，2.0-2.1(m，2H)，2.36-2.58(m，2H)，2.68-2.8(m，2H)，3.52(q，J＝6.2Hz，1H)，4.35(ddd，1H)，4.41(q，J＝6.5Hz，1H)，5.06(ABq，J＝12.4Hz，2H)，6.77(br t，J＝8.6Hz，2H)，6.90(m，2H)，7.15-7.35(m，5H)，7.35(s，2H)，7.64(s，1H).
步骤E(5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)吡咯烷-2-酮(较低的(R)异构体)(5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-1-苄氧羰基吡咯烷-2-酮(来自步骤D的较低的(R)异构体)(400mg，0.63mmol)的(5mL)甲醇溶液在Parr振荡器中于50p.s.i.氢化1hr，此时TLC表明反应完全。过滤反应物并挥发。残留物在6×1000#M制备板纯化(3％甲醇的二氯甲烷溶液)上纯化，除去任何残留的较高Rf的异构体，得到纯标题化合物。
HPLC/MSm/e＝504(M+1)，Rt＝3.85min NMR(CDCl3)□1.38(d，J＝6.6Hz，3H)，1.4-1.53(m，1H)，1.68-1.88(m，2H)，1.88-2.0(m，2H)，2.0-2.15(m，2H)，2.2-2.26(m，2H)，2.69(dd，J＝7.2和10.1Hz，1H)，3.61(q，J＝6.9Hz，1H)，3.66(q，J＝5.9Hz，1H)，4.49(q，J＝6.6Hz，1H)，6.16(s，1H)，6.95(br t，J＝8.6Hz，2H)，7.01(m，2H)，7.42(s，2H)，7.69(s，1H).
实施例4
(5S)-5-(1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)吡咯烷-2-酮使用与实施例3步骤D-E基本上相同的方法，将((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-((1S)-1-(苄氧羰基-氨基)戊-4-烯-1-基)环戊烷(来自实施例3、步骤C的较高的(1S)异构体)(60mg，0.094mmol)转化为标题化合物。
HPLC/MSm/e＝504(M+1)，Rt＝3.95min NMR(CDCl3)□1.37(d，J＝6.4Hz，3H)，1.56-1.68(m，1H)，1.68-1.86(m，2H)，1.86-1.98(m，2H)，1.98-2.16(m，2H)，2.2-2.26(m，2H)，2.74(dd，J＝7.8和10.5Hz，1H)，3.58(q，J＝7.2Hz，1H，3.66(q，J＝5.9Hz，1H)，4.47(q，J＝6.6Hz，1H)，5.08(s，1H)，6.97(br t，J＝8.6Hz，2H)，7.05(m，2H)，7.42(s，2H)，7.69(s，1H).
实施例6 (5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-(((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-环戊烷-1-基)-5-甲基吡咯烷-2-酮步骤A((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-((2R和2S)-2-羟基己-5-烯-2-基)环戊烷室温下，向实施例3、步骤B所制备的((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-(1-氧代戊-4-烯-1-基)环戊烷(5.0gm，10mmol)的THF(50mL)溶液中加入1.4M甲基溴化镁(10.7mL)。1hr后，加入额外的Grignard(5mL)，搅拌反应物1hr。反应物在包含过量2NHCl的水中猝灭，该混合物经乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯层各自相继经包含若干碳酸氢钠的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂并经FC(10-30％乙酸乙酯/己烷)纯化使得两种标题异构中间体部分分离。
NMR(CDCl3)(较高Rt)□1.03 (s，3H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)，1.46(t，J＝7.8Hz，2H)，1.72-1.82(m，1H)，1.82-2.06(m，5H)，2.24(q，J＝7.6Hz，1H)，3.12(dd，J＝6.7和9.0Hz，1H)，3.55(q，J＝6.3Hz，1H)，4.51(q，J＝6.6Hz，1H)，4.88-4.95(m，2H)，5.73(tdd，1H)，6.93(br t，J＝8.6Hz，2H)，7.04-7.09(m，2H)，7.45(s，2H)，7.69(s，1H).NMR(CDCl3)(较低Rf)□1.15(s，3H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)，1.45(tABq，2H)，1.74-1.90(m，4H)，1.96-2.06(m，2H)，2.23(q，J＝7.6Hz，1H)，3.12(dd，J＝6.4和9.0Hz，1H)，3.57(q，J＝6.0Hz，1H)，4.51(q，J＝6.6Hz，1H)，4.81-4.87(3m，2H)，5.59-5.70(m，1H)，6.93(br t，J＝8.6Hz，2H)，7.06-7.11(m，2H)，7.46(s，2H，7.70(s，1H).
步骤B((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-((2R和2S)-2-(乙酰氨基)己-5-烯-2-基)环戊烷室温下，向步骤A所得((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-((2R和2S)-2-羟基己-5-烯-2-基)环戊烷(5.1gm，9.8mmol)(混合流段)的乙腈(150mL)溶液加入浓硫酸(5mL)。2hr后，反应物在碳酸氢钠溶液中猝灭并经乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯层各自相继经包含若干碳酸氢钠的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂并经FC纯化(10-40％乙酸乙酯/己烷)分离出主要非极性副产物，痕量起始物，随后是较高Rf(2S)的标题中间体(700mg)和较低Rf(2R)的标题中间体(800mg)(在30％乙酸乙酯/己烷中，Rf＝0.15和0.25).
HPLC/MSm/e＝560(M+1)，Rt＝4.37minNMR(CDCl3)(较高 Rf)□1.28(s，3H)，1.39(d，J＝6.5Hz，3H)，1.39(s，3H)，1.56-1.66(m，1H)，1.66-1.95(m，5H)，1.97-2.08(m，1H)，2.12-2.21(m，1H)，2.77(q，J＝7.6Hz，1H)，2.97(dd，J＝6.7和9.0Hz，1H)，3.59(q，J＝6.3Hz，1H)，4.49(q，J＝6.6Hz，1H)，4.84-4.91(3m，2H)，5.25(s，1H)，5.71(tdd，1H)，6.95(br t，J＝8.6Hz，2H)，7.04-7.09(m，2H)，7.44(s，2H)，7.70(s，1H).HPLC/MSm/e＝560(M+1)，Rt＝4.37min NMR(CDCl3)(较低 Rf)□1.31(s，3H)，1.40(d，J＝6.6Hz，3H)，1.45(m，1H)，1.67(s，3H)，1.72-1.83(m，2H)，1.83-2.04(m，5H)，2.86-2.97(m，2H)，3.57(q，J＝6.0Hz，1H)，4.51(q，J＝6.6Hz，1H)，4.88-4.95(3m，2H)，5.24(br s，1H)，5.65-5.76(m，1H)，6.93(br t，J＝8.6Hz，2H)，7.03-7.08(m，2H)，7.47(s，2H)，7.70(s，1H).
步骤CN-乙酰基(5R)-5-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-5-甲基吡咯烷-2-酮使用如实施例3、步骤D中基本相同的方法，但使用来自步骤B的较低Rf的((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-((2R)-2-(乙酰氨基)己-5-烯-2-基)环戊烷(800mg，1.4mmol)，在FC(15-30％乙酸乙酯/己烷)之后获得标题中间体。
HPLC/MSm/e＝560(M+1)，Rt＝4.32min NMR(CDCl3)□1.38(d，J＝6.7Hz，3H)，1.55(s，3H)，1.73(s，3H)，1.65-1.84(m，3H)，1.91-1.99(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，2.35-2.42(m，1H)，2.55-2.61(m，2H)，2.71(dd，J＝7.1和11Hz，1H)，3.39(q，J＝10.5Hz，1H)，3.57(q，J＝6.4Hz，1H)，4.51(q，J＝6.6Hz，1H)，6.88-6.96(m，4H)，7，39(s，2H)，7.70(s，1H).
步骤D(5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-5-甲基吡咯烷-2-酮向步骤C所得N-乙酰基(5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)-苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(330mg，0.59mmol)的异丙醇(20mL)溶液中加入肼(0.20mL)。室温搅拌24hr后，再加入肼(0.10mL)，该混合物于60℃加热4hr。然后真空浓缩反应物，残留物肼水稀释，2N HCl酸化，经乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯层各自相继经包含若干碳酸氢钠的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂并经FC纯化(40-75％乙酸乙酯/己烷，然后5％甲醇/乙酸乙酯)得到标题产物。
HPLC/MSm/e＝518(M+1)，Rt＝3.97min NMR(CDCl3)□1.22(s，3H)，1.39(d，J＝6.6Hz，3H)，1.58-1.66(m，1H)，1.71-1.96(m，4H)，2.03-2.13(m，1H)，2.21-2.30(m，2H)，2.21-2.41(m，1H)，2.81(dd，J＝6.8和9.4Hz，1H)，3.61(q，J＝6.2Hz，1H)，4.50(q，J＝6.4Hz，1H)，6.20(s，1H)，6.94(br t，J＝8.5Hz，2H)，7.03-7.08(m，2H)，7.44(s，2H)，7.70(s，1H).
实施例7 (5S)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-5-甲基吡咯烷-2-酮使用与实施例6步骤C-D基本上相同的方法，但使用实施例6、步骤B所制备的较高Rf的((1S)，(2R)，(3R))-1-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-((2S)-2-(乙酰基氨基)己-5-烯-2-基)环戊烷(5.8g)，通过柱层析(2％甲醇/二氯甲烷)可获得标题产物。HPLC/MS
m/e＝518(M+1)，Rt＝3.99min实施例8 (3R，5R和3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮步骤A(3R，5R和3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-1-苄氧羰基-3-羟基吡咯烷-2-酮向实施例3、步骤D中所制备的(5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-1-苄氧羰基吡咯烷-2-酮(0.91gm，1.43mmol)(步骤C所得较低的(1R)CBZ异构体)的THF(40mL)溶液冷至-70℃，加入1M LiHMDS(2.1mL)。10min后，允许混合物升至-20℃，持续30min，此后，加入固态干燥的MoOPH试剂(1.24gm)。室温搅拌反应物40min，之后用亚硫酸钠水溶液猝灭，用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层各自相继经包含若干碳酸氢钠的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂并经FC纯化(30-40％乙酸乙酯/己烷)得到标题中间体，为异构体混合物。HPLC/MSm/e＝610(M+1-44，100％)，654(M+1)，Rt＝4.18min步骤B(3R，5R和3S，5R)-5-(1R)，(2R)，(3S))-3-1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮如实施例3、步骤E所述，氢化步骤A所得(3R，5R和3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-1-苄氧羰基-3-羟基吡咯烷-2-酮(320mg)溶液得到标题产物(225mg)，为羟基异构体混合物。然后使用制备型手性OD柱分离一些该混合物，使用15％异丙醇/庚烷洗脱得到主要的先洗脱的(3S，5R)异构体和次要的后洗脱的(3R，5R)异构体。先洗脱产物HPLC/MSm/e＝520(M+1)，Rt＝3.72min.NMR(CDCl3)□1.39(d，J＝6.6Hz，3H)，1.63-1.72(m，1H)，1.78-1.87(m，1H)，1.87-1.98(m，2H)，1.98-2.06(m，2H)，2.06-2.15(m，1H)，2.70(dd，J＝7.4和10.4Hz，1H)，3.62-3.71(m，2H)，4.23(t，J＝7.3Hz，1H)，4.50(q，J＝6.4Hz，1H)，6.51(s，1H)，6.97(br t，J＝8.5Hz，2H)，7.03-7.08(m，2H)，7.44(s，2H)，7.70(s，1H).后洗脱产物；HPLC/MSm/e＝520(M+1)，Rt＝3.73min.NMR(CDCl3)□1.38(d，J＝6.6Hz，3H)，1.71-1.88(m，2H)，1.88-2.04(m，2H)，2.04-2.15(m，2H)，2.26-2.34(m，1H)，2.81(dd，J＝7.3和10Hz，1H)，3.53(m，1H)，3.59(q，J＝8.9Hz，1H)，4.25(t，J＝9.1Hz，1H)，4.52(q，J＝6.4Hz，1H)，6.97(br t，J＝8.5Hz，2H)，7.03-7.08(m，2H)，7.44(s，1H)，7.46(s，2H)，7.72(s，1H).
实施例9 (3R，5S和3S，5S)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-(羟基)吡咯烷-2-酮实施例与实施例8基本上相同的方法，但以实施例4中所制备的(5S)-5-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-1-苄氧羰基吡咯烷-2-酮(1.3gm，2.0mmol)(来自实施例3、步骤C的(1S)CBZ异构体)起始，制备标题化合物，为混合物。异构体经FC(30-60％乙酸乙酯/己烷)分离为CBA衍生物或使用制备型手性OD柱(10％异丙醇/己烷)分离为标题化合物从而得到主要的先洗脱的(3S，5R)异构体(Rt＝26min)和次要的后洗脱的(3R，5R)异构体(Rt＝32min)。HPLC/MS(先洗脱物)m/e＝520(M+1)，Rt＝3.73minHPLC/MS(后洗脱物)m/e＝520(M+1)，Rt＝3.73min实施例10
(3R，5R和3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-羟基-5-甲基吡咯烷-2-酮步骤A(5R)-5-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-1-苄氧羰基-5-甲基吡咯烷-2-酮将实施例6、步骤D所制备的(5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(1.0gm，1.9mmol)(来自步骤C较低的(1R)乙酰基氨基异构体)的THF(10mL)溶液冷却至-70℃，加入1M LiHMDS(3.8mL)。30min后，加入氯甲酸苄酯(0.552mL)，允许反应物升至室温，维持1hr。混合物在水和2N HCl水溶液中猝灭并经乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯层各自相继经包含若干碳酸氢钠的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂并经FC纯化(10-30％乙酸乙酯/己烷)得到标题中间体并回收起始物。HPLC/MSm/e＝608(M+1-44，100％)，652(M+1)；Rt＝4.48min步骤B(3R，5R和3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)-苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-1-苄氧羰基-3-羟基-5-甲基吡咯烷-2-酮将步骤A中所制备的(5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-1-苄氧羰基-5-甲基吡咯烷-2-酮(0.535gm，0.85mmol)的THF(20mL)溶液冷却至-70℃并加入1M LiHMDS的THF(1.0mL)溶液。10min后，允许混合物升至-20℃并持续30min，此后加入固态得MoOPH试剂(740mg)。室温搅拌反应物40min，随后使用亚硫酸钠水溶液和2N HCl猝灭。混合物经水稀释并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层各自相继经包含若干碳酸氢钠的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂并经FC纯化(20-40％乙酸乙酯/己烷)得到回收的起始物和标题中间体，为异构体混合物。
HPLC/MSm/e＝624(M+1-44，100％)，668(M+1)；Rt＝4.26min步骤C(3R，5R和3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-羟基-5-甲基吡咯烷-2-酮如实施例3、步骤E所述，氢化步骤B所得的(3R，5R和3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)-苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-1-苄氧羰基-3-羟基-5-甲基吡咯烷-2-酮(300mg)的溶液从而得到标题产物(226mg)，为羟基异构体混合物。然后使用制备型手性OD柱分析异构体，使用10％异丙醇/己烷洗脱得到先洗脱的次要(3R，5R)异构体和后洗脱的主要(3S，5R)异构体。
HPLC/MS(先洗脱物，次要)m/e＝534(M+1)，Rt＝4.13min.NMR(CDCl3)□1.26(s，3H)，1.41(d，J＝6.4Hz，3H)，1.74-1.86(m，2H)，1.86-1.97(m，2H)，2.20-2.11(m，1H)，2.12-2.18(m，1H)，2.30(q，J＝8.7Hz，1H)，2.94(dd，J＝6.4和9.2Hz，1H)，3.61(q，J＝5.7Hz，1H)，4.40(t，J＝7.6Hz，1H)，4.52(q，J＝6.4Hz，1H)，5.83(br s，1H)，6.96(brt，J＝8.7Hz，2H)，7.02-7.07(m，2H)，7.47(s，2H)，7.72(s，1H).HPLC/MS(后洗脱物主要)m/e＝534(M+1)，Rt＝4.08min.NMR(CDCl3)□1.31(s，3H)，1.41(d，J＝6.6Hz，3H)，1.67(dd，J＝7.1和13.7，1H)，1.66-1.76(m，1H)，1.76-1.86(m，1H)，1.87-1.96(m，1H)，2.08(hex，1H)，2.23(q，J＝9.8Hz，1H)，2.19(dd，J＝7.1和13.7Hz，1H)，2.76(dd，J＝6.8和9.9Hz，1H)，3.61(q，J＝6.2Hz，1H)，4.30(dd，J＝7.4和8.5Hz，1H)，4.50(q，J＝6.6Hz，1H)，6.16(br s，1H)，6.96(br t，J＝8.7Hz，2H)，7.02-7.07(m，2H)，7.44(s，2H)，7.72(s，1H).
实施例11 (3R，5S和35，55)-5-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-羟基-5-甲基吡咯烷-2-酮使用与实施例10基本上相同的方法，但以实施例7所制备的(5S)-5-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-1-苄氧羰基-5-甲基吡咯烷-2-酮(1.0gm，1.9mmol)(来自实施例6、步骤B的较高的(1S)乙酰基异构体)起始，制备标题化合物，为混合物。使用制备型手性OD柱(15％异丙醇/己烷)分离异构体得到主要先洗脱(3S，5S)异构体和次要后洗脱(3S，5R)异构体。先洗脱物HPLC/MSm/e＝534(M+1)，Rt＝3.78min.NMR(CDCl3)□1.32(s，3H)，1.40(d，J＝6.7Hz，3H)，1.64-1.74(m，1H)，1.77(dd，J＝7.1和13.5，1H)，1.74-1.83(m，1H)，1.91-2.00(m，1H)，2.07(hex，1H)，2.23(q，J＝9.8Hz，1H)，2.37(dd，J＝7.1和13.5Hz，1H)，2.84(dd，J＝7.4和10.3Hz，1H)，3.59(q，J＝6.2Hz，1H)，4.27(dd，J＝7.4和8.5Hz，1H)，4.48(q，J＝6.6Hz，1H)，5.62(br s，1H)，6.98(br t，J＝8.7Hz，2H)，7.05-7.10(m，2H)，7.43(s，2H)，7.71(s，1H).后洗脱物；HPLC/MSm/e＝534(M+1)，Rt＝3.80min.
实施例12 (3R，5R和3S，5R)-5-(1R)，(2R)，(3S))-3-1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4氟苯基)环戊烷-1-基)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-2-酮步骤A(5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-氧代吡咯烷-2-酮向实施例8所制备的(3R，5R和3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟-甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮(0.20gm，0.39mmol)的丙酮(3mL)溶液中加入8N Jones试剂(0.150mL)。30min后，混合物经水洗涤并用乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯层各自相继经包含若干碳酸氢钠的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，经FC(2％甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题中间体。HPLC/MSm/e＝518(M+1)步骤B(3R，5R和3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-2-酮室温下，向步骤A所得(5R)-5-(((1 R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-氧代吡咯烷-2-酮(62mg，0.12mmol)的THF(2mL)溶液中加入1.4 M甲基溴化镁(0.146mL)。1小时后，反应物在水和2N HCl中猝灭，用乙酸乙酯萃取两次乙酸乙酯层各自相继经包含若干碳酸氢钠的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，用制备TLC(2％甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题产物，为异构体混合物。其在ChlRacel OD柱上(6％异丙醇/己烷)分离。先洗脱异构体HPLC/MSm/e＝534(M+1)，Rt＝3.73min.NMR(CDCl3)；□1.32(s，3H)，1.41(d，J＝6.5Hz，3H)，1.6-1.79(m，2H)，1.80-1.91(m，1H)，1.91-2.01(m，1H)，2.01-2.16(m，3H)，2.41(br s，1H)，2.74(dd，J＝7.4和10.3Hz，1H)，3.69(q，J＝6.2Hz，1H)，3.74(q，J＝6.9Hz，1H)，4.52(q，J＝6.6Hz，1H)，6.03(br s，1H)，6.98(br t，J＝8.7Hz，2H)，7.02-7.07(m，2H)，7.46(s，2H)，7.72(s，1H).后洗脱异构体；HPLC/MSm/e＝534(M+1)，Rt＝3.71min.NMR(CDCl3)□1.36(s，3H)，1.42(d，J＝6.6Hz，3H)，1.67(dd，1H)，1.74-1.91(m，3 )，1.94-2.04(m，2H)，2.06-2.18(m，2H)，2.79(dd，J＝7.1和9.8Hz，1H)，3.50(dt，J＝8.0和8.5Hz，1H)，3.68(q，J＝5.7Hz，1H)，4.53(q，J＝6.4Hz，1H)，6.33(br s，1H)，6.97(br t，J＝8.7Hz，2 H)，7.03-7.08(m，2H)，7.47(s，2H)，7.73(s，1H).
实施例13 (3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-(((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-氨基吡咯烷-2-酮盐酸盐步骤A(3R，5R和3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)-苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-甲磺酰吡咯烷-2-酮向实施例8中所制备的在冰浴内冷却的(3R，5R和3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮(0.295gm，0.57mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入TEA(0.094mL)和甲磺酰氯(0.044mL)。10min后，允许混合物在30min升至室温，此时加入额外的TEA(0.040mL)和甲磺酰氯(0.020mL)。室温搅拌反应物20min，随后在稀HCl水溶液中猝灭。混合物经水洗涤并用乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯层各自相继经包含若干碳酸氢钠的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂并经FC纯化(25-50％乙酸乙酯/己烷)得到标题中间体，主要的较高Rf(3S，5R)异构体和次要的较低Rf(3R，5R)异构体。
步骤B(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-叠氮吡咯烷-2-酮向步骤A所得(3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-甲磺酰基吡咯烷-2-酮(170mg，0.284mmol)(较高Rf)的DMF(2mL)溶液中加入叠氮钠(185mg)。反应物于80℃加热16hr。混合物经水洗涤，经乙醚萃取两次。乙醚层各自相继经包含若干碳酸氢钠的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂并经FC纯化(25-50％乙酸乙酯/己烷)得到标题中间体。
HPLC/MSm/e＝545(M+1)，Rt＝4.13min.NMR(CDCl3)□1.3-1.4(m，1H)，1.42(d，J＝6.4Hz，3H)，1.71-1.81(m，1H)，1.81-1.91(m，1H)，1.94-2.03(m，1H)，2.06-2.16(m，2H)，2.23-2.30(m，1H)，2.75(dd，J＝7.1和9.8Hz，1H)，3.57(q，J＝8.0Hz，1H)，3.68(q，J＝6.0Hz，1H)，4.07(t，J＝9Hz，1H)，4.52(q，J＝6.4Hz，1H)，6.49(br s，1H)，6.98(br t，J＝8.7 Hz，2H)，7.03-7.08(m，2H)，7.46(s，2H)，7.72(s，1H).
步骤C(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-氨基吡咯烷-2-酮盐酸盐在2N HCl的乙醚(0.20mL)溶液存在下，在20％Pd(OH)2/C(40mg)上如实施例3、步骤E氢化步骤B所得(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-叠氮吡咯烷-2-酮(112mg)的溶液，经过滤和蒸发溶剂后得到标题产物的HCl盐。HPLC/MSm/e＝519(M+1)，Rt＝3.21min.
实施例14
(3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-氨基吡咯烷-2-酮盐酸盐使用与实施例13、步骤B-C基本上相同的方法，但以来自步骤A的次要的、较低的甲磺酸酯(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-甲磺酸基吡咯烷-2-酮起始，得到标题产物。
HPLC/MSm/e＝519(M+1)，Rt＝3.21min.叠氮化物中间体NMR(CDCl3)□1.40(d，J＝6.4Hz，3H)，1.68-1.78(m，1H)，1.78-1.91(m，3H)，1.91-1.98(m，1H)，1.98-2.06(m，1H)，2.10-2.18(m，1H)，2.75(dd，J＝7.5和10.5Hz，1H)，3.65(br q，1H)，3.72(q，J＝6.0Hz，1H)，4.04(dd，J＝5.9和8.2Hz，1H)，4.51(q，J＝6.4Hz，1H)，6.97(br t，J＝8.7Hz，2H)，7.07-7.13(m，2H)，7.45(s，2H)，7.67(brs，1H)，7.71(s，1H).
实施例15 (3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-di甲基氨基吡咯烷-2-酮盐酸盐向实施例13所得(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-氨基吡咯烷-2-酮(20mg，0.036mmol)的1，2-二氯乙烷(1mL)的溶液中加入37wt％的甲醛水溶液(0.015mL)、DIPEA(0.0063mL)和三乙酸基硼氢化钠(23mg)，室温搅拌反应16hr。混合物经水稀释并用二氯甲烷萃取两次。有机层各自相继经包含若干碳酸钠溶液的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。与2N HCl的乙醚溶液形成盐酸盐并蒸发后，真空除去溶剂并经PrepTLC纯化(5％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物。
HPLC/MSm/e＝547(M+1)，Rt＝3.23min.NMR(CDCl3)□1.39(d，J＝6.6Hz，3H)，1.38-1.47(m，1H)，1.74-1.88(m，2H)，1.93-2.05(m，3H)，2.05-2.16(m，1H)，2.10-2.18(m，1H)，2.35(s，6H)，2.78(dd，J＝7.5和10Hz，1H)，3.4-3.5(m，2H)，3.69(m，1H)，4.51(q，J＝6.6Hz，1H)，6.96(br t，J＝8.7Hz，2H)，7.04-7.08(m，2H)，7.33(br s，1H)，7.44(s，2H)，7.71(s，1H).
实施例16 (35，5R)-5-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-二甲基氨基吡咯烷-2-酮盐酸盐使用与实施例15中基本上相同的方法，但以实施例14所得(3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-二甲基氨基吡咯烷-2-酮起始，得到标题产物。HPLC/MSm/e＝519(M+1)，Rt＝3.21min.
实施例17
(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-甲基氨基吡咯烷-2-酮盐酸盐在甲醇(2mL)中搅拌实施例13中所制备的(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-3-氨基吡咯烷-2-酮(25mg，0.048mmol)、1-羟基甲基苯并三唑(7.2mg)和DIPEA(0.017mL)16小时，然后蒸发。将残留物置于甲醇中并于45psi在20％Pd(OH)2/C(40mg)上如实施例3、步骤E所述氢化2hr。HPLC/MS显示了起始物、单-和二-甲基化物。经RP制备HPLC分离标题化合物并用2N HCl的乙醚溶液转化为盐酸盐。HPLC/MSm/e＝533(M+1)，Rt＝3.25min.
实施例18 (3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐 步骤A(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-1，3-二苄氧羰基-3-甲基吡咯烷-2-酮将(5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊烷-1-基)-1-苄氧羰基吡咯烷-2-酮(13gm，20.4mmol)(如实施例3、步骤D制备，(通过预先蒸发100mL甲苯而干燥)的THF(200mL)溶液在氮气下于冰/干冰/甲醇浴中冷却至-25℃。加入氯甲酸苄酯(3.2mL)。搅拌10min后，在10min内缓慢加入1MNaHMDS(51mL)。允许反应物在30min内升至-15℃，此时对于部分反应物(在乙酸乙酯/2N HCl中猝灭)进行TLC(30％乙酸乙酯/己烷)表明起始物基本消失。加入碘甲烷(12.7mL)，允许反应物升至室温维持1hr，然后在水浴中升至30℃维持2-3hr。反应物经HPLC/MS监测中间体(m/e＝728(M+1-44，100％)，Rt＝4.64min)和产物(m/e＝742(M+1-44，100％)，Rt＝4.69min)发现约90％反应完全。将反应物于0℃储存过夜，此时甲基化似乎基本完成，在搅拌的乙酸乙酯、水和过量2N HCl溶液混合物中缓慢猝灭反应物。混合物经乙酸乙酯萃取两次，乙酸乙酯层各自相继经包含若干碳酸氢钠的盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂并经FC纯化(10-50％乙酸乙酯/己烷)得到标题中间体。(5S)异构体(5-10％)具有稍高的Rf，在该步骤中通常仅部分分离，其可在后续步骤中被除去。但在较小规模下，可分离次要的、较高Rf异构体。
HPLC/MSm/e＝742(M+1-44，100％)，786(M+1)；Rt＝4.69min NMR(CDCl3)(主要的，较低(3R，5R)异构体)□1.37(d，J＝6.6Hz，3H)，1.48(s，3H)，1.58-1.66(m，1H)，1.71-1.85(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，2.50(dd，J＝6.6和12Hz，1H)，2.84-2.92(m，1H)，2.86(dd，J＝6.6和10Hz，1H)，3.59(q，J＝6.4Hz，1H)，4.33(br q，J＝7Hz，1H)，4.48(q，J＝6.6Hz，1H)，4.76和4.98(ABq，J＝12.5Hz，2H)，5.22和5.25(ABq，J＝11Hz，2H)，6.73-6.83(m，4H)，7.3-7.46(m，5H)，7.42(s，2H)，7.69(s，1H).
步骤B(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-3-羧基-3-甲基吡咯烷-2-酮(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-1，3-二苄氧羰基-3-甲基吡咯烷-2-酮(22.5gm，28.7mmol)(如在步骤A中制备)的甲醇(500mL)溶液在2L烧瓶内于45p.s.i.在Parr振荡器上经20％Pd(OH)2/C(2.0gm)氢化。6hr后，HPLC/MS指示有绝大部分的产物酸(m/e＝562(M+1)，Rt＝3.89min)和痕量的甲酯(m/e＝576(M+1)，Rt＝4.13min)，但仍有些中间体苄酯(m/e＝652(M+1)，Rt＝4.38min)。由此，加入额外的20％Pd(OH)2/C(0.5gm)并继续氢化16hr，此时HLPC/MS指示氢化基本完成。反应物经过滤除去催化剂，蒸发至干得到标题酸。
蒸发部分甲苯以除去残留的水和甲醇后，无需纯化而使用该物质。一部分从乙酸乙酯/己烷中重结晶然后再经硝基甲烷得到x-射线质量的结晶，其被确定为所示立体化学。
HPLC/MSm/e＝562(M+1)；Rt＝3.89min NMR(CDCl3)(Major(3R，5R)异构体)□1.39(d，J＝6.6Hz，3H)，1.47(s，3H)，1.64-1.76(m，1H)，1.76-1.87(m，1H)，1.87-2.01(m，2H)，2.01-2.11(m，2H)，2.11-2.18(m，1H)，2.75(dd，J＝6.5和9.4Hz，1H)，3.63(t，J＝5.4Hz，1H)，3.69(m，1H)，4.50(q，J＝6.6Hz，1H)，6.67(br s，1H)，6.93(m，2H)，6.98(m，2H)，7.44(s，2H)，7.69(s，1H).
步骤C(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-3-苄氧羰基氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮室温下，向(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-3-羧酸-3-甲基吡咯烷-2-酮(15gm，26.7mmol)(如步骤B中制备且蒸发100mL甲苯而干燥)的丙酮(200mL)溶液中加入DIPEA(12mL)，然后积如氯甲酸异丁酯(5.25mL)。室温搅拌反应物40min，然后在冰/盐水浴内冷却至0℃。将该溶液缓慢加入冷的叠氮钠(8.7gm)的水(150mL)和丙酮(150mL)溶液中，维持温度＜10℃。搅拌混合物45min(HPLC/MS显示有若干酸，但主要是酰基叠氮，m/e＝587(M+1)，Rt＝4.22)，然后不加热下真空除去大部分丙酮。混合物经冰水稀释，用甲苯萃取两次。甲苯层各自相继经包含若干碳酸氢钠的冷盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥。不加热下真空除去约2/3溶剂得到酰基叠氮中间体的干燥甲苯溶液(注意，保持溶液低温是很重要的，以防止除去甲苯过程中在共沸掉任何水和甲醇而完全干燥之前，重排成异氰酸酯)。氮气下将上述酰基叠氮的甲苯溶液(～200mL)于85℃加热1-2hr(氮气停止冒出且HPLC/MS显示不存在酰基叠氮，异氰酸酯m/e＝559(M+1)，Rt＝4.29min)，然后进一步浓缩至100mL向该溶液中加入苄醇(28mL)、DIPEA(14mL)和DMAP(200mg，催化)，于85℃重新加热混合物3-4hr(通过HPLC/MS检测异氰酸酯的损失，m/e＝559(M+1)，Rt＝4.29min；产物m/e＝667(M+1)，Rt＝4.23min)。真空浓缩混合物并经FC(20-80％乙酸乙酯/己烷)纯化从而除去某些残留的(3S，5S)和(3R，5S)异构体，得到标题中间体(＞95％(3R，5R)异构体)。经制备型反相HPLC(0.1％TFA的70％乙腈/水)除去(3S，5S)和(3R，5S)任何残留量的异构体。合并产物流段，加入碳酸氢钠以中和TFA，真空除去大部分乙腈，用2x乙酸乙酯从水溶液中萃取产物，硫酸钠干燥后蒸发溶剂得到标题CBA中间体(10gm)和主异构体峰值守的2.8gm混合流段。可经Chiracel OD进一步纯化该混合物流段以得到额外的产物(Rt＝8min)，以及次要的(3S，5R)异构体(Rt＝22.5min)和可变量的(3S，5S)异构体(Rt＝10.5min).NMR(CDCl3)(主要，(3R，5R)异构体)□1.37(s，3H)，1.40(d，J＝6.4Hz，3H)，1.78-1.9(m，2H)，1.91-2.0(m，1H)，2.0-2.25(m，3H)，2.79(dd，J＝6.6和12Hz，1H)，3.52-3.61(m，1H)，3.65(q，J＝6.4Hz，1H)，4.52(q，J＝6.6Hz，1H)，5.05和5.09(ABq.2H)，5.29(br s，1H)，6.23(br s，1H)，6.96(br t，2H)，7.04(br m，2H)，7.32-7.41(m，5H)，7.47(s，2H)，7.72(s，1H).NMR(CDCl3)(次要，(3S，5R)异构体)□1.26(s，3H)，1.36(d，J＝6.5Hz，3H)，1.50(dd，1H)，1.6-1.73(m，1H)，1.73-1.85(m，1H)，1.85-2.3(m，4H)，2.47(dd，J＝6.6和12Hz，1H)，2.67(dd，J＝6.6和12Hz，1H)，3.61(q，J＝6.3Hz，1H)，3.80(br s，1H)，4.46(q，J＝6.4Hz，1H)，4.99和5.05(ABq，J＝12.2Hz，1H)，6.12(br s，1H)，6.92(br t，2H)，6.98(br m，2H)，7.26-7.38(m，5H)，7.40(s，2H)，7.66(s，1H).NMR(CDCl3)(内酰胺(3S，5S)异构体)□1.34(s，3 H)，1.36(d，J＝6.5Hz，3H)，1.55-1.71(m，1H)，1.71-1.84(m，1H)，1.84-1.95(m，1H)，1.95-2.2(m，3H)，2.47(dd，J＝6.6和12Hz，1H)，2.73(t，1H)，3.45(q，J＝6.3Hz，1H)，3.64(m，1H)，4.44(q，J＝6.4Hz，1H)，4.97(br s，1H)，5.03和5.08(ABq，1H)，5.32(br s，1H)，6.95(br t，2H)，7.05(br m，2H)，7.28-7.38(m，5H)，7.36(s，2H)，7.66(s，1H).
步骤D(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐于45p.s.i.在Parr振荡器中经20％Pd(OH)2/C(0.65gm)氢化(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)-苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-3-苄氧羰基氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮(12.5gm，18.7mmol)(如步骤C中制备)在甲醇(100mL)和2N HCl的醚(19mL)中的溶液90min。HPLC/MS显示有(m/e＝533(M+1)，Rt＝3.33min)和仅痕量N-甲基化物(m/e＝547(M+1)，Rt＝3.35min)。过滤反应以除去催化剂，蒸发至干得到标题化合物，为盐酸盐。该物质经乙醚(每次200mL)研磨三次，真空干燥后得到终产物，为白色固体(10.2gm)。
HPLC/MSm/e＝532(M+1)；Rt＝3.25min NMR(CD3OD)(主要(3R，5R)异构体)□1.31(d，J＝6.5Hz，3H)，1.35(s，3H)，1.46(dd，J＝9.3and12.6Hz，1H)，1.67-1.84(m，2H)，1.93-2.08(m，3H)，2.14-2.23(m，1H)，2.79(dd，J＝6.6and 12Hz，1H)，3.59(dt，1H)，3.72(q，J＝7.6Hz，1H)，4.62(q，J＝6.6Hz，1H)，6.91(m，2H)，7.13(m，2H)，7.50(s，2H)，7.70(s，1H)。使用NOE试验确定相对内酰胺立体化学为(3R，5R)。
实施例19 (3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐使用与实施例18中基本相同的方法，但使用步骤A所得较高Rf的(3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-1，3-二苄氧羰基-3-甲基吡咯烷-2-酮或步骤C所得较低(3S，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-3-苄氧羰基氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮(Rt＝22.5min)，得到标题产物。HPLC/MSm/e＝532(M+1)；Rt＝3.26min实施例20 (3S，5S)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐使用与实施例18基本上相同的方法，但以实施例18、步骤C所得(5S)-5-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)cyclopentan-1-基)-1-苄氧羰基吡咯烷-2-酮起始，得到标题化合物。HPLC/MSm/e＝532(M+1)；Rt＝3.26min实施例21 (3R，5S)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-(((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐使用与实施例18基本上相同的方法，但以实施例4所得(5S)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-1-苄氧羰基吡咯烷-2-酮起始并使用实施例18、步骤C较早洗脱的(3R，5S)-5-((((1R)，(2R)，(3S))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-3-苄氧羰基氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮(Rt＝8.2min)，得到标题化合物。HPLC/MSm/e＝532(M+1)；Rt＝3.26min实施例22 (3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-环戊-1-基)-3-氨基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐使用与实施例17基本上相同的方法，但以实施例18所得(3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(35))-3-((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐(30mg)起始，得到标题化合物。HPLC/MSm/e＝547(M+1)；Rt＝3.28min实施例23 (3R，5R)-5-(((1R)，(2R)，(3S))-3-(((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-3-而甲基氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐使用与实施例16基本上相同的方法，但以实施例18所得(3R，5R)-5-((((1R)，(2R)，(3S))-3-(((1R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)环戊-1-基)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐(30mg)起始，得到标题化合物。HPLC/MSm/e＝561(M+1)；Rt＝3.31min
尽管本发明以参照某些具体实施方案进行了描述和举例说明，但本领域技术人员将理解到不偏离本发明的精神和范围可以进行某些改变、变化、修改、替代、删除或增加的方法和原理。
权利要求
1.式I化合物 其中R1选自(1)氢，和(2)C1-6烷基；R2选自(1)氢，(2)-OH，(3)-NH2，(4)-NH(C1-6烷基)，和(5)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；R3选自(1)氢，和(2)C1-6烷基；R4选自(1)氢，和(2)C1-6烷基；及其药学上可接受的盐及其各自对映体和非对映体。
2.权利要求1的式Ia化合物 及其药学上可接受的盐及其各自对映体和非对映体。
3.权利要求1的化合物，其中R1选自(1)氢，和(2)甲基。
4.权利要求1的化合物，其中R2选自(1)氢，(2)-OH，和(3)-NH2。
5.权利要求1的化合物，其中R3选自(1)氢，和(2)甲基。
6.权利要求1的化合物，其中R1是氢；R2选自(1)氢(2)-OH，和(3)-NH2；R3选自(1)氢，和(2)甲基；以及R4是氢。
7.选自下列的化合物 及其药学上可接受的盐。
8.一种药物组合物，其含有惰性载体和权利要求1-7任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
9.一种制备用于在哺乳动物体内于P物质受体位点处拮抗其作用或阻滞神经激肽-1受体的药物的方法，包括混合本发明化合物或其盐形式可接受的盐与药物载体或稀释剂。
10.一种制备用于治疗哺乳动物体内与过度速激肽相关的生理紊乱的药物的方法，包括混合本发明化合物或其盐形式可接受的盐与药物载体或稀释剂。
全文摘要
本发明涉及某些内酰胺化合物，其适用作神经激肽－1(NK－1)受体拮抗剂，速激肽特别是P物质抑制剂。本发明还涉及含有这些化合物作为活性成分的药物制剂以及这些化合物和它们的制剂在治疗某些紊乱包括呕吐、尿失禁、抑郁和焦虑中的应用。
文档编号A61P25/22GK1972910SQ200580020854
公开日2007年5月30日 申请日期2005年6月17日 优先权日2004年6月22日
发明者P·E·芬克, L·C·莫伊雷尔, S·G·米尔斯 申请人:默克公司
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