作为5－羟色胺受体调节剂的取代的氮杂环庚烯衍生物的制作方法
专利名称：作为5－羟色胺受体调节剂的取代的氮杂环庚烯衍生物的制作方法
技术领域：
本发明主要涉及一系列化合物，涉及包含所述化合物的药物组合物，涉及所述化合物和组合物作为治疗剂的用途。更具体的说，本发明的化合物是六氢噻吩并氮杂环庚烯和八氢噻吩并氮杂环庚烯化合物。这些化合物是5-羟色胺受体(5-HT)配体，可用于治疗需要调节5-羟色胺受体(5-HT)活性的疾病、病症和情况(例如成瘾症、焦虑症、抑郁症和肥胖症)。
背景技术：
已指出5-羟色胺牵涉到许多起源于中枢神经系统的疾病、病症和情况，包括例如与睡眠、饮食、疼痛感知、体温控制、血压控制、抑郁、焦虑、成瘾和精神分裂有关的疾病、病症和情况。5-羟色胺在外周系统如胃肠系统中也起到重要的作用，已发现它在这些系统中能介导收缩、分泌和电生理等多种作用。
由于5-羟色胺在体内分布广泛，需要影响5-羟色胺能系统的药物。具体的说，5-羟色胺能系统的激动剂、部分激动剂和拮抗剂对各种各样的病症的治疗具有重要意义，所述病症包括焦虑症、抑郁症、过度紧张、偏头痛、肥胖症、强迫症、精神分裂症、孤独症、神经变性疾病(例如阿尔兹海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病)和化疗引起的呕吐。
5-羟色胺受体的主要类别(5-HT1-7)包含1-7类单独的受体，它们已被正式分类。参见Glennon等，Neuroscience and Behavioral Reviews，1990，14，35和D.Hoyer等，Pharmacol Rev.1994，46，157-203。
例如，5-HT2受体家族包括5-HT2a、5-HT2b和5-HT2c亚型，它们根据一级结构、二级信使系统和作用性质分类。所有这三种5-HT2亚型都是G蛋白偶联受体，激活作为主要转导机制的磷脂酶C，含有七跨膜结构域结构。三种5-HT2亚型在哺乳动物中的分布有明显的差异。5-HT2b受体和5-HT2a受体广泛分布在周围神经系统中，5-HT2a在大脑中也有发现。5-HT2c受体只发现于中枢神经系统中，在人类大脑的许多区域中高度表达。参见G.Baxter等，Trends in Pharmacol.Sci1995，16，105-110。
已将5-HT2a亚型与一些作用关联起来，包括血管收缩、血小板聚集、支气管缩小以及某些CNS作用，已将5-HT2c亚型关联至一些疾病，包括抑郁症、焦虑症、强迫症、成瘾症、恐慌症、恐怖症、精神病综合征和肥胖症。对5-HT2b受体的药理学作用则知之甚少。参见F.Jenck等，Exp.Opin.Invest.Drugs，1998，7，1587-1599；M.Bos等，J.Med.Client.，1997，40，2762-2769；J.R.Martin等，The Journal ofPharmacology和Experimental Therapeutics，1998，286，913-924；S.M.Bromidge等，1.Med.Chem.，1998，41，1598-1612；G.A.Kennett，Drugs，1998，1，4，456-470；和A.Dekeyne等，Neurophannacology，1999，38，415-423。
WO 93/13105公开了噻吩衍生物，美国专利第4414225号公开了噻吩衍生物、呋喃衍生物和吡咯衍生物，WO 96/12201公开了呋喃衍生物。
发明概述本发明涉及下式化合物
其中X是S、O或NR5；R1和R2独立选自H、卤素、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烯基、全卤烷基、CN、OR5、SR5、N(R5)2、CON(R5)2、NR5COR5、NR5CO2R5、SO2N(R5)2、NR5SO2R5、芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被最多三个选自烷基、卤素和烷氧基的取代基取代，或者R1和R2一起形成5元或6元环；R3选自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基杂芳基、OR5、CH2-O-C1-8烷基、-CH2OH、-COO-C1-8烷基、-CON(R5)2和芳基；R3a是H，或者R3和R3a一起是-CH2CH2-，或者R2和R3形成5元或6元环；R4选自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基杂芳基、OR5、CH2-O-C1-8烷基、-CH2OH、-COO-C1-8烷基、-CON(R5)2和芳基；R4a是H，或者R3和R3a一起是-CH2CH2-；R5选自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基杂芳基、芳基、杂芳基和全卤烷基，或者R5与其所连接的原子一起形成杂芳环。
本发明的另一个实施方案提供包含式(I)化合物或其药物可接受的盐及药物可接受载体的药物组合物。
本发明的又一个实施方案提供治疗哺乳动物(例如动物或人类)中的疾病、病症和/或情况的方法，其中牵涉到5-HT2c受体，需要调节5-HT2c的功能。所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物或其药物可接受的盐。
本发明的还一个实施方案包括用有效量的式(I)化合物或其药物可接受的盐调节5-HT受体功能的方法。
本发明的再一个实施方案提供治疗或预防中枢神经系统的疾病、病症和/或情况的方法。所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物或其药物可接受的盐。
式(I)化合物对其可具有活性的具体疾病、病症和/或情况包括肥胖症、抑郁症、精神分裂症、焦虑症、强迫症、成瘾症、恐慌症、睡眠障碍、偏头痛、II型糖尿病、癫痫症、恐怖症和精神病综合征。
发明详述本发明使用了以下定义，除非另作描述本文所用的术语“烷基”包括含指定数目碳原子的直链和支链烃基，通常是甲基、乙基及直链和支链的丙基和丁基。术语“烷基”也包括环烷基，即环状C3-C8烃基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。所指的单个基团或部分，例如“丙基”，只包括直链基团或部分。对支链异构体如“异丙基”作具体指明。
本文所用的术语“烯基”单独或在组合中指含2-10个碳原子的取代或未取代的直链烯基或者取代或未取代的支链烯基。这种基团的实例包括但不限于乙烯基、E-和Z-戊烯基、癸烯基等。
本文所用的术语“烷氧基”单独或在组合中指烷基醚基团，其中术语“烷基”同上定义。合适的烷基醚基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
术语“卤代”在本文中定义为包括氟、氯、溴或碘。类似地，术语“卤素”在本文中定义为包括氟、氯、溴和碘。
术语“氨基”单独或在组合中包括-NH2或-NRaRb基团，其中Ra和Rb独立地是氢、烷基、烷基芳基或芳基。
术语“芳基”在本文中单独或在组合中定义为单环或双环芳族基团(例如苯基或萘基)，其可未被取代，或者被例如一个或多个、特别是一至三个选自以下的取代基取代H、卤素、CN、NO2、CF3、N3、C1-6烷基、OH、NRaRb、OC1-6烷基、ORa、C(＝O)NRaRb、C(＝S)NRaRb、四唑基(tetrazoyl)、三唑基(triazoyl)、脒基、胍基、硫代胍基、氰基胍基和芳基。一般来说，“芳基”表示苯基或者具有九至十个环原子、其中至少一个环是芳环的单边稠双环碳环基团(如萘基或四氢萘基)。
术语“芳基”在各种化学结构中还简写为“Ar”。
术语“杂芳基”在本文中定义为含有一个、两个或三个芳环且在芳环中含有至少一个氮、氧或硫原子的单环、双环或三环系统，其可未被取代，或者被例如一个或多个、特别是一至三个如下取代基取代卤素、烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、硝基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、烷硫基、烷基磺酰基和烷基磺酰基。杂芳基的实例包括但不限于2H-吡咯基、3H-吲哚基、4H-喹嗪基、4nH-咔唑基、吖啶基、苯并[b]噻吩基、苯并噻唑基、13-咔啉基、咔唑基、苯并吡喃基、噌啉基(cinnaolinyl)、二苯并[b，d]呋喃基、呋咱基、呋喃基、咪唑基、imidizolyl、吲唑基、吲嗪基(indolisinyl)、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异_唑基、萘吡啶基、萘并[2，3-b]、_唑基、嘧啶基(perimidinyl)、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、夹氧硫蒽(phenoxathiinyl)、吩_嗪基、2，3-二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、三唑基和呫吨基。在一个实施方案中，术语“杂芳基”表示含有五个或六个环原子，包括碳和1、2、3或4个杂原子的单环芳环，所述杂原子独立选自非过氧化氧、硫和N(Z)，其中Z不存在或为H、O、C1-4烷基、苯基或苄基。在另一个实施方案中，杂芳基表示其衍生的约八个至十个环原子的单边稠双环杂环，特别是苯并衍生物或者通过稠合亚丙基或四亚甲基双基衍生的衍生物。
术语“Het”一般代表饱和的或部分饱和的、含有至少一个选自氧、氮和硫的杂原子、任选被C1-6烷基或C(＝O)OR6取代的杂环基。通常，“Het”是含有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的单环、双环或三环基团。“Het”基团还可含有连接到环上的氧基(＝O)。Het基团的非限制性实例包括1，3-二氢苯并呋喃、1，3-二氧杂环戊烷、1，4-二氧杂环己烷、1，4-二噻烷、2H-吡喃、2-吡唑啉、4H-吡喃、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、吗啉、哌嗪基、哌啶、哌啶基、吡唑烷、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷、吡咯啉、奎宁环和硫代吗啉。
本发明的优选实施方案包括实施方案1 其中R1和R2独立选自H、卤素、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烯基、全卤烷基、CN、OR5、SR5、N(R5)2、CON(R5)2、NR5COR5、NR5CO2R5、SO2N(R5)2、NR5SO2R5、芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被最多三个选自烷基、卤素和烷氧基的取代基取代，或者R1和R2一起形成5元或6元环；R3选自H、C1-8烷基、OR5、-CH2-O-C1-8烷基、-CH2OH、-COO-C1-8烷基、-CON(R5)2和芳基；R3a是H，或者R3和R3a一起是-CH2CH2-，或者R2和R3形成5元或6元环；R4选自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基杂芳基、OR5、CH2-O-C1-8烷基、-CH2OH、-COO-C1-8烷基、-CON(R5)2和芳基；R4a是H，或者R3和R3a一起是-CH2CH2-；R5选自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基杂芳基、杂芳基和全卤烷基，或者R5与其所连接的原子一起形成杂芳环。
实施方案2
其中R1和R2独立选自H、卤素、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烯基、全卤烷基、CN、OR5、SR5、N(R5)2、CON(R5)2、NR5COR5、NR5CO2R5、SO2N(R5)2、NR5SO2R5、芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被最多三个选自烷基、卤素和烷氧基的取代基取代，或者R1和R2一起形成5元或6元环；R3选自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基杂芳基、OR5、CH2-O-C1-8烷基、-CH2OH、-COO-C1-8烷基、-CON(R5)2和芳基；R3a是H，或者R3和R3a一起是-CH2CH2-，或者R2和R3形成5元或6元环；R4选自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基杂芳基、OR5、CH2-O-C1-8烷基、-CH2OH、-COO-C1-8烷基、-CON(R5)2和芳基；R4a是H，或者R3和R3a一起是-CH2CH2-；R5选自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、芳基、C1-8烷基杂芳基、杂芳基和全卤烷基，或者R5与其所连接的原子一起形成杂芳环。
实施方案3
其中R1和R2独立选自H、卤素、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烯基、全卤烷基、CN、OR5、SR5、N(R5)2、CON(R5)2、NR5COR5、NR5CO2R5、SO2N(R5)2、NR5SO2R5、芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被最多三个选自烷基、卤素和烷氧基的取代基取代，或者R1和R2一起形成5元或6元环；R3选自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基杂芳基、OR5、-CH2-O-C1-8烷基、-CH2OH、-COO-C1-8烷基、-CON(R5)2和芳基；R3a是H，或者R3和R3a一起是-CH2CH2-，或者R2和R3形成5元或6元环；R4选自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基杂芳基、OR5、-CH2-O-C1-8烷基、-CH2OH、-COO-C1-8烷基、-CON(R5)2和芳基；R4a是H，或者R3和R3a一起是-CH2CH2-；R5选自H、C1-8烷基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烷基芳基、芳基、杂芳基和全卤烷基，或者R5与其所连接的原子一起形成杂芳环。
优选X是S；R1选自卤素、C1-8烷基、OR5、SO2N(R5)2和全卤烷基；R2选自氢、卤素、C1-8烷基和OR5，或者与R3一起形成5元环；R3是氢或C1-8烷基；R3是氢；R4是氢或C1-8烷基；R4是氢；R5是氢或C1-8烷基，或者与其所连接的原子一起形成杂芳环。
目前优选的化合物包括1)5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；2)2-溴-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；3)2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；4)2，3-二溴-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；
5)2，3-二氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；6)2-溴-3-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；7)(R，S)5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-4-醇；8)2-氯-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；9)2-氯-4-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；10)2，3-二氯4-甲基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；11)2-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；12)2-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；13)2-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；14)2-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；15)2-(2，5-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；16)2-(3-氯-4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；17)2-(2，5-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；18)2-(5-氟2-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；19)2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；20)2-(4-乙氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；21)2-(4-乙基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；22)2-(3-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；23)2-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；24)2-(3-氟联苯-4-基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；25)2-(2-氟联苯-4-基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；26)2-溴-3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；27)2-溴-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；28)2-溴-4-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；29)2-溴-8-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；
30)2-(吡咯烷-1-磺酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；31)N，N-二甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2-磺酰胺；32)N，N-二甲基-3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2-磺酰胺；33)2-溴-4，4a，5，6，7，8-六氢-3H-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁；34)2-甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-3H-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁；35)三氟甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；36)3-溴-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；37)2-叔丁基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；38)2-萘-1-基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；39)2-萘-2-基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；40)2-(2，6-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；41)3-(2，6-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；42)2-(2-氯-6-氟苄基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；43)3-溴-2-(2-氯-6-氟苄基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；44)2-氨基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-3-甲酸乙酯；45)2-氨基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-c]氮杂环庚烯-3-甲酸乙酯；46)5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-3-甲酸乙酯；47)5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-c]氮杂环庚烯-3-甲酸乙酯。特别优选的化合物包括1)5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；2)2，3-二氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；3)2-溴-3-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；4)2-溴-3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；5)2-溴-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；6)2-溴-4-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；
7)2-溴-8-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；8)2-(吡咯烷-1-磺酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；9)N，N-二甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2-磺酰胺；10)N，N-二甲基-3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2-磺酰胺；11)2-溴-4，4a，5，6，7，8-六氢-3H-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁；12)2-甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-3H-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁；13)三氟甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；14)3-溴-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；和15)2-叔丁基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯。
本发明的某些化合物可以以不同的异构体(例如对映异构体和非对映异构体)形式存在。本发明设想了所有这种异构体的纯化形式和混合形式，包括外消旋混合物。烯醇形式也包括在内。
本发明的化合物可以以非溶剂合物和溶剂合物的形式存在，包括水合形式，例如半水合物。一般来说，对于本发明的目的，与药物可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。
本发明的某些化合物还可形成药物可接受的盐，例如酸加成盐。例如，氮原子可与酸成盐。用于成盐的合适酸的实例包括盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和本领域技术人员公知的其他矿物酸和羧酸。这些盐是通过以常规方式使游离碱形式与足量的所需酸相接触而产生盐来制备的。用合适的稀碱水溶液如稀氢氧化钾水溶液、碳酸钾水溶液、稀氨水和稀碳酸氢钠水溶液处理所得的盐，可使游离碱形式再生。各游离碱形式与它们各自的盐形式在某些物理性质(如在极性溶剂中的溶解度)上稍有不同，但对于本发明目的，各酸式盐与它们各自的游离碱形式相当。(参见例如S.M.Berge等，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci，661-19(1977)，该文献通过引用结合到本文中。
本文所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。
本发明的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药物可接受盐的形式使用。词语“药物可接受的盐”指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/风险比相称的盐。药物可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，661(及下)中对药物可接受的盐进行了详细描述。所述盐可通过使本发明化合物的游离碱官能度与合适的有机酸反应，在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者单独制备。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、异硫代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。同样，碱性含氮基团可用以下物质季铵化低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯、溴和碘；芳基烷基卤如苄基溴和苯乙基溴及其他芳基烷基卤。因此得到可溶于或分散于水或油的产品。可用来形成药物可接受的酸加成盐的酸实例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
碱加成盐可通过使本发明化合物的含羧酸部分与合适的碱反应，在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，碱如药物可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，或者氨或有机伯胺、仲胺或叔胺。药物可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，以及无毒的季铵和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、三乙基铵、二乙基铵和乙基铵等。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
供局部给予本发明化合物的剂量形式包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下将活性化合物与药物可接受的载体和任何所需的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼软膏剂、散剂和溶液剂也被设想在本发明范围内。
可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化合物的活性、给药途径、所治疗疾病的严重程度以及待治疗患者的病情和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
当用于上述治疗或其他治疗时，治疗有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药物可接受的盐、酯或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。词语“治疗有效量”的本发明化合物指以适用于任何医学治疗的合理效果/风险比治疗病症的足够量的化合物。但应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，包括所治疗的病症和该病症的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
给予人或低等动物的本发明化合物总日剂量可在约0.0001至约1000mg/kg/天的范围内。对于口服给药的目的，更优选剂量可在约0.001至约5mg/kg/天的范围。如果需要，有效的日剂量可出于给药目的分成多剂量；因此，单剂量组合物可含有这种数量或其分剂量，以构成日剂量。
本发明还提供包含与一种或多种无毒药物可接受载体配制在一起的本发明化合物的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。
本发明的药物组合物可通过口服、直肠、胃肠外、池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏剂或滴剂)、口颊给予人类和其他哺乳动物，或者作为口腔喷雾剂或鼻腔喷雾剂给予。本文所用术语“胃肠外”指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输液的给药方式。
在另一个方面，本发明提供包含本发明成分和生理可耐受稀释剂的药物组合物。本发明包括一种或多种上述化合物，其与一种或多种无毒生理可耐受或可接受的稀释剂、载体、辅料或媒介物(本文将它们统称为稀释剂)一起配制成组合物，以供胃肠外注射、鼻内传递、以固体或液体形式口服给药、直肠或局部给药等等。
本发明组合物也可通过在靶部位经导管局部传递、通过冠状动脉内支架(由细密金属丝网组成的管状装置)或者通过生物可降解聚合物来传递。本发明化合物也可与配体如抗体复合，以供定向传递。
适合于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌含水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，及供重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂。合适的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(如橄榄油)、可注射有机酯如油酸乙酯及它们的合适混合物。
这些组合物也可含有辅料，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可确保防止微生物的作用。还宜包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。通过使用能延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶，可达成可注射药物形式的延长吸收。
混悬剂中除活性化合物外还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或者这些物质的混合物等。
在一些情况下，为延长药物的作用，宜减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。这样，药物的吸收速度决定于其溶解速度，而溶解速度又可决定于晶体大小和晶型。或者，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收通过将该药物溶解于或悬浮于油媒介物中来实现。
可注射贮库制剂形式可通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微胶囊基质来制备。可根据药物与聚合物之比和所采用的具体聚合物的性质，对药物释放速度加以控制。其他生物可降解聚合物的实例包括聚原酸酯和聚酐。可注射贮库制剂也可通过将药物包埋于能与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
可注射制剂可例如通过用滤菌器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述固体组合物可在临用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质。
供口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性的药物可接受赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)保湿剂如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂如石蜡；f)吸收加速剂如季铵化合物；g)湿润剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂如高岭土和膨润土及i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型中也可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物使用赋形剂例如乳糖及高分子量聚乙二醇等，也可用作软胶囊和硬胶囊中的填充物。
片剂、糖衣丸剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可与包衣和壳料如肠溶衣和医药制剂领域公知的其他包衣一起制备。这些固体剂型可任选含有遮光剂，且其组成还可使其只是或优先地在肠道的某个部位任选以延迟方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括高分子物质和蜡。
如适合，活性化合物也可与一种或多种上述赋形剂配成微囊形式。
供口服给药的液体剂型包括药物可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。液体剂型除含有活性化合物外还可含有本领域常用的惰性稀释剂如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及它们的混合物。
口服组合物除包含惰性稀释剂外还可包含辅料，如湿润剂、乳化悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。
供直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂。栓剂可通过将本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，它在室温下为固体，但在体温下则为液体，因此可在直肠腔或阴道腔内熔化而释放出活性化合物。
本发明化合物也可以脂质体形式给药。如本领域所公知，脂质体通常用磷脂或其他脂类物质制得。脂质体由分散于含水介质中的单层或多层水化液晶所形成。任何能够形成脂质体的无毒、生理上可接受和可代谢的脂质均可使用。脂质体形式的本发明组合物除含有本发明化合物外，还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，它们可单独或者一起使用。
形成脂质体的方法是本领域公知的。参见例如Prescott(编辑)，Methods in Cell Biology.XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p.33(及下)。
本文所用的术语“药物可接受前药”代表本发明化合物的前药，其在可靠的医学判断范围内适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的效果/风险比相称且对其预定用途有效，在可能的情况下还代表本发明化合物的两性离子形式。本发明的前药可例如通过在血液中水解而在体内快速转化成上式的母体化合物。T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery Systems.A.C.S.Symposium Series第14卷及Edward B.Roche(编辑)，Bioreversible Carriers in Drug Design，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press(1987)中对此提供了全面的讨论，上述文献通过引用结合到本文中。
本发明化合物可按下文流程中提出的方法制备。所有的实施例均采用以下提出的一般分析条件。
一般分析条件HPLC分析和纯化用Waters 2525二元梯度泵、Waters 2767样品管理器、Waters 2487 UV监测器(220和254 nM)和Waters MicromassZQ电喷雾质谱监测器进行。Micromass ZQ同时设定了正负电离方式(锥电压分别等于25和50)。按以下条件进行分析型HPLCWaters XTerra MS C18 50×4.6mm 3.5μm柱流动相10mM乙酸铵缓冲液(pH 5.75)和乙腈乙腈10-75％(至3.5分钟)，75-99％(至3.9分钟)，99％保持4.2分钟，99-10％(至4.5分钟)，重新平衡。
按以下条件进行分析型HPLCWaters XTerra Prep MS C18 50×19mm 5μm柱流动相10mM乙酸铵缓冲液(pH 5.75)和乙腈乙腈10-99％(至8分钟)，99％保持9分钟，99-10％(至9.5分钟)，重新平衡。
NMR分析用Bruker BioSpin UltraShield NMR(300MHz)进行。
流程1a三氟甲基和一卤代噻吩基氮杂环庚烯的合成
流程1b二卤代和3-溴-2-三氟甲基噻吩基氮杂环庚烯的合成 流程2联芳基噻吩基氮杂环庚烯的合成 流程3烷基和苄基噻吩基氮杂环庚烯类似物的合成
流程4.2-溴-3-甲基噻吩基氮杂环庚烯和2，3-二氯噻吩基氮杂环庚烯及相关类似物的合成
流程5.3-甲氧基噻吩基氮杂环庚烯的合成
流程6.卤代的4-甲基噻吩基氮杂环庚烯及相关化合物的合成*表示分离到对映异构纯的物质
流程7.卤代的8-甲基噻吩基氮杂环庚烯及相关化合物的合成*表示分离到对映异构纯的物质 流程8.2-磺酰氨基和2-酰氨基噻吩基氮杂环庚烯的合成
流程93-烷基噻吩基氮杂环庚烯和相关类似物的合成*表示分离到对映异构纯的物质 流程10三环噻吩氮杂环庚烯衍生物的合成*表示分离到对映异构纯的物质
流程11呋喃基氮杂环庚烯的合成实施例1.
2-溴-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程1a) a.)[乙氧基羰基-(2-噻吩-2-基乙基)氨基]乙酸乙酯将2-噻吩-2-基乙胺(21g，165mmol)在1L DCM中搅拌。加入乙醛酸乙酯(165mmol，50％甲苯溶液)，然后加入50μL HOAc。搅拌反应10分钟，然后慢慢加入NaBH(OAc)3(214mmol，45g)。15分钟后加入HOAc(214mmol)，搅拌反应20分钟。将反应物浓缩，粗物料分别溶于各为500mL的THF和水中。加入NaHCO3(42g，500mmol)，然后加入氯甲酸乙酯(21mL，214mmol)。向反应物中慢慢加入饱和NaHCO3，直到气体释放达到最低。反应物搅拌过夜后，用EtOAc(400mL)稀释。将产物萃取(2x)到EtOAc中，用MgSO4干燥，浓缩，得到副标题产物，为深色油，其不经进一步纯化即加以使用。
b.)[乙氧基羰基-(2-噻吩-2-基乙基)-氨基]-乙酸
将步骤a)所得的粗物料(～165mmol)溶于EtOH(700mL)中，用600mL的1M NaOH处理。反应物搅拌过夜后，用浓HCl酸化至pH～1。将粗反应物用EtOAc(400mL)稀释，用水洗涤。将水用EtOAc反萃取。将合并的有机萃取物用水(2x)洗涤，用MgSO4干燥。从甲苯(2x)浓缩和蒸发，得到副标题产物，为固体，其不经进一步纯化即加以使用。
c.)4-氧代-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤b)产物(～165mmol)溶于IL DCM中。加入DMF(100μL)，然后慢慢加入草酰氯(21.7mL，247mmol)。1小时后，将反应物浓缩至干，粗物料再溶于DCE(IL)中。小心加入AlCl3(55g，410mmol)，在室温下搅拌反应1/2小时。将粗反应物用冰猝灭，用EtOH(300mL)稀释，用水(3x)洗涤，用MgSO4干燥。标题产物通过硅胶层析(30％EtOAc/己烷)纯化，得到10.5g副标题化合物，为灰白色固体。MS:ESI(正离子):240(M+H)。
d.)4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将AlCl3(3.95g，29.7mmol)加入到0℃的50mL DCM中。加入硼烷-叔丁胺络合物(5.2g，59.5mmol)，然后加入溶于DCM(50mL)中的步骤c)产物(2.37g，9.9mmol)。在室温下搅拌反应2小时，然后再加入3.95g(29.7mmol)AlCl3。搅拌反应10分钟后，用0.1M HCl(～50mL)小心猝灭。浓缩有机溶剂后，将粗反应混合物在1M HCl和EtOAc(各70mL)之间分配。将水层用EtOAc反萃取(1x)。合并的有机层用MgSO4干燥，浓缩。通过硅胶层析(EtOAc/己烷梯度)纯化后得到副标题产物(1.45g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)6.96(d，J＝5Hz，1H)，6.76(d，J＝5Hz，1H)，4.18(q，J＝7Hz，2H)，3.52-3.78(m，4H)，2.78-3.08(m，4H)，1.28(t，J＝7Hz，3H).MS:ESI(正离子):226(M+H).
e.)5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤d)产物(200mg，0.89mmol)溶于15mL CHCl3中，用TMSI(4.5mmol，600μL)处理。加热至70℃过夜后，用MeOH(10mL)和1MNaOH(20mL)小心将反应猝灭。将副标题化合物萃取到DCM(3×20mL)中。萃取物用MgSO4干燥，浓缩，得到178mg副标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)7.20(d，J＝5Hz，1H)，6.85(d，J＝5Hz，1H)，3.42-3.61(m，4H)，2.71-3.03(m，4H).MS:ESI(正离子):154(M+H).
f.)4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸叔丁酯将溶于50∶50丙酮/水混合物(8mL)的步骤e)产物(296mg，1.93mmol)用0℃的NaHCO3(340.5mg，4.03mmol)处理，搅拌30分钟。向所得的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(463mg，2.12mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌14小时。将反应混合物倒入水(50ml)中，用EtOAc(3×50ml)萃取。合并的有机相用盐水(75ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到粗产物，为油。通过硅胶层析(EtOAc/己烷梯度)纯化得到副标题化合物，为清亮的油；产率(93％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.96(d，J＝5Hz，1H)，6.76(d，J＝5Hz，1H)，3.44-3.68(m，4H)，2.76-3.06(m，4H)，1.50(s，9H).MS:ESI(正离子):254(M+H).
g.) 2-溴-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸叔丁酯将溶于50∶50氯仿/乙酸混合物(1ml)的步骤f)产物(10mg，0.039mmol)用N-溴代琥珀酰亚胺(7mg，0.041mmol)处理。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟。将反应混合物倒入水(5ml)中，用CHCl3(3×5ml)萃取。合并的有机相用10％KOH溶液(5ml)、盐水(5ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到粗产物，为油。通过HPLC纯化得到副标题化合物，为油。
MS:ESI(正离子):332,334(M+H)。
h.)2-溴-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将溶于乙醚(1ml)的步骤g)产物(0.39mmol)用4M HCl/二氧杂环已烷(1ml)处理。在环境温度下搅拌反应混合物18小时。过滤所得的沉淀物，用无水二乙醚洗涤，得到标题化合物的HCl盐。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，7.05(s，1H)，3.14-3.33(m，4H)，2.94-3.23(m，2H)，2.76-3.06(m，2H).MS:ESI(正离子):232,234(M+H).
实施例2.
2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程1a) a.)2-氯-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸叔丁酯将溶于CHCl3(1ml)和HOAc(1mL)的实施例1步骤f)产物(10mg，0.039mmol，实施例1)用N-氯代琥珀酰亚胺(6mg，0.041mmol)处理。在环境温度下搅拌反应混合物12小时。将反应混合物倒入水(5ml)中，用CHCl3(3×5ml)萃取。合并的有机相用10％KOH溶液(5ml)、盐水(5ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到粗产物，为油。通过HPLC纯化得到副标题化合物，为清亮的油。MS:ESI(正离子):288(M+H)。
b.)2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯使用步骤a)产物，通过实施例1步骤h)的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ6.72(s，2H)，2.78-2.85(m，2H)，2.72-2.79(m，4H)，2.51-2.70(m，2H).MS:ESI(正离子):188(M+H).
实施例3.
2，3-二溴-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程1b)
a.)2，3-二溴-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将实施例1步骤d)产物(95mg，0.42mmol)溶于CHCl3(1ml)和HOAc(1mL)中，用NBS(66.7mg，0.42mmol)处理。在环境温度下搅拌反应混合物20分钟。向此混合物中加入乙酸钠(138mg，1.68mmol)和额外的NBS(133.4mg，0.84mmol)。在60℃下搅拌反应混合物，直到经LC/MS测出已完成反应。将反应混合物冷却至环境温度，用饱和碳酸氢钠(2ml)稀释，用CHCl3(3×2ml)萃取。合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到产物，为粗油。通过快速色谱(EtOAc/己烷梯度)纯化得到副标题化合物，为油。MS:ESI(正离子):384(M+H)。
b.)2，3-二溴-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤b)产物(0.42mmol)溶于DCM(2ml)中，用碘代三甲硅烷(0.46mmol)处理。将反应混合物搅拌回流24小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠(10ml)中，用二氯甲烷(3×5ml)萃取。合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到油。经制备型HPLC纯化得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.94-3.05(m，4H)，2.85-2.92(m，4H)，1.92(s，1H).MS:ESI(正离子):312(M+H).
实施例4.
2，3-二氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程4)
a.)(4，5-二氯噻吩-2-基)-氧代-乙酸乙酯在5-10℃下，将氯-氧代-乙酸乙酯(5.43ml，48.7mmol)加入到2，3-二氯噻吩(5g，32.6mmol)中。慢慢滴加AlCl3(6.49g，48.7mmol)的硝基甲烷溶液(13ml)，使得内部反应温度不升高至10℃以上。1小时后，将反应混合物倒入冰水中，用CH2Cl2(2×100ml)萃取。有机层用10％NaHCO3(2×50ml)、水(1×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤。干燥(Na2SO4)，浓缩，得到浅橙色固体，通过硅胶层析(EtOAc/己烷梯度)纯化得到6.8g(82％)副标题化合物。
b.)(4，5-二氯噻吩-2-基)-羟基-乙酸乙酯将步骤a)产物(23.0g，90.9mmol)的THF(500ml)溶液用NaBH(OAc)3(23.1g，109mmol)和AcOH(250μl)在60℃下处理1小时。将反应用AcOH(8ml)猝灭，浓缩至～250ml。将反应物用H2O(400ml)稀释，用CH2Cl2(1×400ml；1×100ml)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，得到23g副标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.91(s，1H)；5.25(dd，J1＝6Hz，J2＝1Hz，1H)；4.22-4.40(m，2H)；3.52-3.60(br m，1H)；1.33(t，J＝7Hz，3H).
c.)(4，5-二氯-3-甲氧基羰基甲基噻吩-2-基)-乙酸乙酯将步骤b)产物(12.2g，48.0mmol)的萘烷(145ml)溶液用原乙酸三甲酯(24.5ml，192mmol)和己酸(0.61ml)处理。烧瓶装有维格罗分馏柱，且被加热到180℃。在6小时内定时加入额外的己酸(3ml)，加热反应过夜。将反应物在rotavap上浓缩，残余物用MeOH(100ml×2)萃取。将MeOH萃取物浓缩，通过硅胶层析(EtOAc/己烷梯度)纯化，得到4.36g(29％)副标题化合物。MS:ESI(正离子):311,313(M+H)。
d.)(3-羧甲基-4，5-二氯噻吩-2-基)乙酸0℃下将步骤c)产物(1.14g，3.66mmol)的MeOH(7ml)溶液通过滴加2M NaOH(3.8ml)进行处理。将反应物升温至22℃，搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物溶于2M NaOH(50ml)中，用乙醚(2×50ml)萃取。将碱性层冷却至0℃，用6M HCl酸化至pH 1。将酸性层用EtOAc(4×100ml)反萃取，将有机层干燥(MgSO4)，浓缩。将粗固体用己烷研磨，过滤，得到2.75g(73％)的副标题化合物。
MS:ESI(负离子):267,269(M-H)。
e.)2-[4，5-二氯-3-(2-羟乙基)-噻吩-2-基]乙醇将步骤d)产物(2.5g，9.33mmol)的THF(85ml)溶液冷却至0℃，在10分钟内滴加1M BH3-THF(46.6ml，46.6mmol)溶液，滴加完毕后再搅拌20分钟。将反应物升温至22℃，搅拌2小时。将反应物倒入冰冷的饱和NaHCO3(150ml)中，用EtOAc萃取。使粗品通过硅胶塞，用EtOAc洗涤。浓缩洗脱液，得到1.99g(88％)的副标题化合物。
f.)甲磺酸2-[4，5-二氯-2-(2-甲磺酰氧基乙基)-噻吩-3-基]乙酯将步骤e)产物(1.99g，8.25mmol)的CH2Cl2(41ml)溶液冷却至0℃，用三乙胺(3.4ml，24.7mmol)处理，然后在10分钟内滴加甲磺酰氯(1.4ml，18.1mmol)。45分钟后，将粗反应物用CH2Cl2(100ml)稀释，用冰水(25ml)、10％柠檬酸(2×25ml)、饱和NaHCO3(2×25ml)和盐水(1×25ml)洗涤。将有机层干燥(mgSO4)，浓缩至20ml，用无水二氧杂环已烷(76ml)稀释。将此混合物浓缩，除去剩余的CH2Cl2，所得的二氧杂环已烷溶液转入下一反应。
g.)6-苄基-2，3-二氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤f)产生的二氧杂环已烷二甲磺酸盐溶液转移到装有滴液漏斗和冷凝器的3颈反应烧瓶中。加入无水碳酸钾(4.93g，35.7mmol)，将内容物加热至回流。接着，在45分钟内滴加苄胺(2.71g，25.3mmol)的无水二氧杂环已烷(27ml)溶液，继续加热16小时。将盐滤出，浓缩溶剂。粗品通过硅胶层析(EtOAc/己烷梯度)纯化，得到1.43g(62％)的副标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.40(m，5H)；3.73(s，2H)；2.68-2.89(m，8H)；MS:ESI(正离子):312,314(M+H).
h.) 2，3-二氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氯杂环庚烯盐酸盐将步骤g)产物(727mg，2.33mmol)的无水二氯乙烷(11.6ml)溶液冷却至0℃，用氯甲酸1-氯乙酯(1.27ml，11.65mmol)处理，将反应物升温至22℃保持1小时。将反应物用CH2Cl2(50ml)稀释，用饱和NaHCO3(25ml)洗涤。将饱和NaHCO3用CH2Cl2反萃取，合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到油状残余物，用无水MeOH(75ml)吸收并回流1小时。蒸发MeOH，粗残余物用乙醚研磨，过滤，得到323mg(54％)的副标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.60(br s，2H)；3.14-3.28(m，6H)；2.97-3.50(m，2H)；MS:ESI(正离子):222,224(M+H).
实施例5.
2-溴-3-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程1b) a.)2-溴-3-氯-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸叔丁酯将实施例1步骤f)产物(54mg，0.21mmol)溶于CHCl3(1ml)和HOAc(1mL)中，用氢醌(2mg，0.02mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(38mg，0.21mmol)处理。在环境温度下搅拌20分钟后，加入N-氯代琥珀酰亚胺(28mg，0.21mmol)，继续在环境温度下搅拌48小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠(10ml)中，用氯仿(3×5ml)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到粗油，其不经进一步纯化即加以使用。
b.)2-溴-3-氯-5.6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯盐酸盐使用步骤a)产物，通过实施例1步骤h)的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.12(bs，2H)；3.22-3.31(m，4H)；3.13-3.20(m，2H)；2.98-3.05(m，2H).MS:ESI(正离子):266,268(M+H).
实施例6.
2-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程2) a.)2-(4-三氟甲氧基苯基)-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸叔丁酯将实施例1步骤g)产物(20mg，0.06mmol)溶于DME(5mL)中，用乙酸钯(1mg，0.004mmol)、三苯基膦(4.7mg，0.018mmol)和1M碳酸钠(Na2CO3；0.45mL)处理。将混合物在环境温度下搅拌5分钟，然后用4-三氟甲氧基苯基硼酸(28.4mg，0.138mmol)处理。在85℃下加热5小时后，加入额外的4-三氟甲氧基苯基硼酸(6.2mg，0.03mmol)，继续搅拌12小时。将反应混合物冷却至环境温度，使其通过干celite垫，滤过二氧化硅塞，以DCM(5ml)和EtOAc(5mL)洗脱。蒸发滤液，得到副标题化合物，为粗油，其不经进一步纯化即加以使用。
b.)2-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯使用步骤a)产物，通过实施例1步骤h)的方法制备标题化合物。将反应混合物真空浓缩，经制备型HPLC纯化，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.76(d，J＝8Hz，2H)，7.48(d，J＝8Hz，2H)，7.36(s，1H)，2.77-3.06(m，8H)，2.0(s，1H).). MS:ESI(正离子):314(M+H).
实施例7.
2-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程2) a.)2-(2-三氟甲基苯基)-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸叔丁酯使用2-三氟甲基苯基硼酸，通过实施例6步骤a)的方法制备副标题化合物。
b.)2-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯使用步骤a)产物，通过实施例1步骤h)的方法制备标题化合物。将反应混合物真空浓缩，经制备型HPLC纯化，得到标题化合物。MS:ESI(正离子):298(M+H)。
实施例8.
2-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程2) a.)2-(4-氟苯基)-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸叔丁酯使用4-氟苯基硼酸，通过实施例6步骤a)的方法制备副标题化合物。
b.)2-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯使用步骤a)产物，通过实施例1步骤h)的方法制备标题化合物。将反应混合物真空浓缩，经制备型HPLC纯化，得到标题化合物。MS:ESI(正离子):248(M+H)。
实施例9.
2-(3-氯-4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程2) a.)2-(3-氯-4-氟苯基)-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸叔丁酯使用3-氯-4-氟苯基硼酸，通过实施例6步骤a)的方法制备副标题化合物。
b.)2-(3-氯-4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯使用步骤a)产物，通过实施例1步骤h)的方法制备标题化合物。将反应混合物真空浓缩，经制备型HPLC纯化，得到标题化合物。MS:ESI(正离子):282(M+H)。
实施例10.
2-(2，5-二-氯苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程2) a.)2-(2，5-二氯苯基)-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸叔丁酯使用2，4-二氯苯基硼酸，通过实施例6步骤a)方法制备副标题化合物。
b.)2-(2，5-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯
使用步骤a)产物，通过实施例1步骤h)的方法制备标题化合物。将反应混合物真空浓缩，经制备型HPLC纯化，得到标题化合物。MS:ESI(正离子):298(M+H)。
实施例11.
2-(4-乙基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程2) a.)2-(4-乙基苯基)-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸叔丁酯使用4-乙基苯基硼酸，通过实施例6步骤a)的方法制备副标题化合物。
b.)2-(4-乙基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯使用步骤a)产物，通过实施例1步骤h)的方法制备标题化合物。例外的是将反应混合物真空浓缩，经制备型HPLC纯化，得到标题化合物。MS:ESI(正离子):258(M+H)。
实施例12.
2-(3-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程2) a.)2-(3-甲氧基苯基)-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸叔丁酯使用3-甲氧基苯基硼酸，通过实施例6步骤a)的方法制备副标题化合物。
b.)2-(3-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯使用步骤a)产物，通过实施例1步骤h)的方法制备标题化合物。例外的是将反应混合物真空浓缩，经制备型HPLC纯化，得到标题化合物。MS:ESI(正离子):260(M+H)。
实施例13.
2-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程2) a.)2-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸叔丁酯使用苯基硼酸，通过实施例6步骤a)的方法制备副标题化合物。
b.)2-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯使用步骤a)产物，通过实施例1步骤h)的方法制备标题化合物。例外的是将反应混合物真空浓缩，经制备型HPLC纯化，得到标题化合物。MS:ESI(正离子):230(M+H)。
实施例14.
2-(2-氯-6-氟苄基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程3) a.)2-溴-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将实施例1步骤d)产物(300mg，1.33mmol)溶于氯仿(3ml)和乙酸(3ml)中，用N-溴代琥珀酰亚胺(248mg，1.40mmol)处理，在环境温度下搅拌30分钟。将反应混合物通过用饱和碳酸氢钠(20ml)稀释小心猝灭，用氯仿(3×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发，得到粗油。经制备型TLC(己烷/乙酸乙酯)纯化得到副标题化合物，为油。MS:ESI(负离子):302(M-H)。
b.)2-(2-氯-6-氟苄基)-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤a)产物(144mg，0.48mmol)的2ml无水二乙醚溶液用NiCl2(dppp)(3-5mol％)处理，然后在环境温度下30分钟内滴加2-氯-6-氟苄基溴化镁(0.25M溶液，1.2mmol，4.8ml)。将反应混合物加热至回流，保持12小时。将反应混合物冷却至环境温度，用1M HCl(10ml)猝灭，用二乙醚(3×10ml)萃取。将合并的醚萃取物用水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到粗油。通过HPLC纯化得到副标题化合物。C18H19ClFNO2S+H的MS计算值369，实测值369。
c.) 2-(2-氯-6-氟苄基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯使用步骤b)产物，通过实施例3步骤b)的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，C6D6)δ6.94(d，J＝8Hz，1H)，6.52-6.70(m，2H)，6.49(s，1H)，4.17(s，2H)，2.47-2.78(m，8H)，2.03(s，1H).MS:ESI(正离子):296(M+H).
实施例15.
3-溴-2-(2-氯-6-氟苄基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程3) a.)3-溴-2-(2-氯-6-氟苄基)-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯
将实施例14步骤b)产物(49mg，0.13mmol)溶于CHCl3/HOAc的1∶1混合物(1mL)中，用乙酸钠(43mg，0.52mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(27mg，0.15mmol)处理。将反应混合物在60℃下加热，搅拌30分钟。将反应混合物冷却至环境温度，用水(5ml)稀释，用氯仿(3×5ml)萃取。将合并的有机萃取物用10％KOH洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发，得到副标题化合物，为油，其不经进一步纯化即加以使用。
b.)3-溴-2-(2-氯-6-氟苄基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯使用步骤a)产物，通过实施例3步骤b)的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，C6D6)δ6.33-6.78(m，3H)，4.09(s，2H)，2.18-3.20(m，8H)，1.62(s，1H)。C15H14BrClFNS+H的MS计算值374，实测值374。
实施例16.
2-溴-3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程4) a.)(5-溴-4-甲基噻吩-2-基)-羟基-乙酸乙酯将2-溴-3-甲基噻吩(13.2mL，113mmol)在0℃的1L DCM中搅拌。加入草酸氯乙酯(ethylchloro oxalate)(13.9mL，124mmol)，然后加入AlCl3(16.5g，124mmol)。搅拌10分钟后，将反应物小心到在冰(～500mL)和EtOH(～300mL)上。待升温至室温时，将产物萃取到DCM(2x)中，用MgSO4干燥。浓缩得到37.5g橙色固体，将其溶于THF(1L)中，用NaBH(OAc)3(36g，170mmol)处理。加热至60℃保持1小时后，将反应冷却，用HOAc(13.6mL，226mmol)猝灭。将反应物浓缩，残余物在DCM/EtOH(5∶1)和水之间分配。将水层用DCM萃取(1x)，合并的有机萃取物用MgSO4干燥，浓缩，得到副标题化合物(35g)，其不经进一步纯化即加以使用。
b.)(5-溴-3-乙氧基羰基甲基-4-甲基噻吩-2-基)-乙酸乙酯将步骤a)产物(～113mmol)用300mL萘烷、103mL原乙酸三乙酯(565mmol)和己酸(6.2mL，50mmol)处理。将反应物加热至180℃保持10分钟，然后再加入50mmol己酸。加热10分钟后，加入额外的己酸(50mmol)，将反应物再次加热，保持10分钟。将反应物冷却，在真空下加热浓缩，得到副标题化合物，为油，其不经进一步纯化即加以使用。
c.)2-[5-溴-3-(2-羟乙基)-4-甲基噻吩-2-基]乙醇将步骤b)产物(～113mmol)溶于EtOH(1L)中，冷却至0℃，然后用170mL 2M NaOH处理。搅拌24小时后，将所得的沉淀物过滤，用乙醇洗涤，得到15g二钠盐。将此物料一部分(3g，8.9mmol)溶于90mL THF中，用4M HCl的二氧杂环已烷(4mL，16mmol)溶液处理。剧烈搅拌1/2小时后，加入BH3-THF(44.4mL，1M)，将溶液在室温下搅拌2小时。将反应用饱和NaHCO3小心猝灭，浓缩。将粗残余物在EtOAc和水(各150mL)之间分配。有机层用MgSO4干燥，浓缩，得到1.94g副标题化合物。
d.)6-苄基-2-溴-3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤c)产物(1.94g，7.3mmol)溶于75mL DCM中，冷却至0℃，用Et3N(29.3mmol，4.1mL)处理，然后用MsCl(22mmol，1.71mL)处理。1小时后，加入额外的Et3N和MsCl(分别为2eq和1.5eq)，再搅拌反应1小时。将粗反应物倒在5％柠檬酸上，萃取到DCM中，用饱和NaHCO3洗涤。有机溶液用MgSO4干燥并浓缩后，将粗产物溶于二氧杂环已烷(200mL)中，用K2CO3(36.6mmol，5.0g)处理。加热至回流后，加入BnNH2(22mmol，2.4mL)，回流反应过夜。将反应物冷却，过滤，浓缩。副标题化合物通过硅胶层析(10％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到419mg副标题化合物。
e.)2-溴-3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤d)产物(80mg，0.24mmol)溶于2mL DCE中。加入氯甲酸-2-氯乙酯(103μL，0.95mmol)，在室温下搅拌反应15分钟。将反应用3mL MeOH猝灭，粗反应物略为加热至回流，然后浓缩至干。将粗残余物溶于1/2mL MeOH中，用乙醚研磨，得到47mg标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CD3OD)δ3.36-3.30(m，4H)，3.12(t，J＝5.2Hz，2H)，3.00(t，J＝5.1Hz，2H)，2.11(s，3H)；MS:ESI(正离子):246,248(M+H).
实施例173-甲氧基-2-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程5) a.)5-氧代-氮杂环庚烷-1，4-二甲酸二乙酯将4-氧代哌啶-1-甲酸乙酯(20g，117mmol)溶于120mL Et2O中，冷却至-30℃。在30分钟内同时加入BF3-OEt2(14.8mL)和重氮乙酸乙酯(16mL，152mmol)(各自溶于15mL Et2O中)，内部温度维持在大约-20℃。将反应物升温至室温，搅拌3小时，然后将反应用30％K2CO3(60mL)小心猝灭。有机层用K2CO3干燥，浓缩，得到30.4g副标题化合物。
b.)3-羟基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2，6-二甲酸二乙酯将步骤a)产物(20g，77.8mmol)溶于300mL EtOH中。将溶液冷却至0℃，向反应中吹入HCl气10分钟。加入硫代乙酸乙酯(7.8mL，77.8mmol)，再向溶液中吹入HCl气3分钟。在室温下搅拌4天后，将反应物浓缩，用饱和NaHCO3中和，萃取到乙醚(200mL)中。萃取物用MgSO4干燥并浓缩后，将残余物溶于EtOH(100mL)中，用NaOEt(100mL 21％NaOEt的EtOH溶液)处理。搅拌过夜后，将反应物用500mL水稀释，用300mL DCM洗涤。将DCM用150mL水萃取，然后反复用5％KOH(～10×75mL)萃取。将合并的水萃取物用浓HCl酸化，萃取到DCM(4×200mL)中。将DCM萃取物用MgSO4干燥，浓缩，得到7.5g副标题化合物，为油。
c.)3-甲氧基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2，6-二甲酸二乙酯将步骤b)产物(2.3g，7.3mmol)溶于60mL的1∶1 MeOH∶THF中。加入二异丙基乙胺(1.9mL，10.9mmol)，然后加入TMSCHN2(10.9mL，2M)。在室温下搅拌反应过夜，然后用0.4mL HOAc小心将反应猝灭。搅拌1/2小时后，将反应物在DCM和1M HCl(各100mL)之间分配。将有机层用MgSO4干燥，浓缩，得到2.75g副标题化合物。
d.) 2-羟甲基-3-甲氧基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤c)产物(2.5g，7.8mmol)溶于125mL无水THF中，用LiCl(0.65g，15.3mmol)处理，然后用LiBH4(15.3mL，2M)处理。搅拌反应1小时后，用EtOH和HOAc小心将反应猝灭，直到不再观察到有气体释放。将粗反应混合物在水和DCM之间分配。将有机萃取物用MgSO4干燥，浓缩，得到2.3g清亮的油，其通过硅胶层析(30％EtOAc/己烷)纯化，得到1.03g副标题化合物。
e.)3-甲氢基-2-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤d)产物(70mg，0.25mmol)溶于10mL EtOAc中，用35mg10％Pd/C(湿，Degussa E101型)处理，在H2气氛下快速搅拌3小时。将反应物过滤，浓缩。将粗残余物溶于1mL EtOH中，用1mL 40％KOH水溶液处理。将反应物加热至80℃保持过夜后，用水稀释，将产物萃取(2x)到DCM中。经制备型HPLC-MS纯化，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.69(s，3H)，3.21-3.14(m，4H)，3.00(t；J＝5.2Hz，2H)，2.88(t，J＝5.1Hz，2H)，2.29(s，3H)；MS:ESI(正离子):198(M+H).
实施例18.
2-溴-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程5) a.)3-甲氧基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2，6-二甲酸6-乙酯将实施例17步骤c)产物(1.0g，3.19mmol)在80℃下与1M NaOH(6.38mL，6.38mmol)一起在乙醇(20mL)中搅拌过夜。将反应物冷却至环境温度，10％HCl溶液用酸化，用5％EtOH的DCM溶液萃取(x2)。将有机萃取物合并，用水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到912mg副标题化合物，其不经进一步纯化即加以使用。MS:ESI(正离子):300(M+H)。
b.)2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤a)产物(790mg，3.01mmol)在80℃下与二苯基磷酰叠氮(647μL，3.01mmol)和三乙胺(418μL，3.01mmol)一起在叔丁醇(20mL)中搅拌过夜。将反应物冷却至室温，倒入饱和NaHCO3水溶液中。将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用MgSO4干燥，通过硅胶层析(EtOAc/己烷梯度)纯化得到852mg副标题化合物。MS:ESI(正离子):370(M+H)。
c.) 3-甲氧基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤b)产物(256mg，0.69mmol)在TFA(2mL)中搅拌30分钟。将反应物浓缩，溶于EtOH(5mL)中。向溶液中加入亚硝酸异戊酯(140μL，1.04mmol)和Cu(OAc)2(188mg，1.04mmol)，在室温下搅拌反应过夜。将反应物滤过二氧化硅塞，通过硅胶层析(EtOAc/己烷梯度)纯化得到17mg副标题化合物。MS:ESI(正离子):271(M+H)。
d.) 2-溴-3-甲氧基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤c)产物(17mg，0.067mmol)溶于1mL 1∶1乙酸CHCl3中，用N-溴代琥珀酰亚胺(12mg，0.068mmol)处理。30分钟后，将反应溶液滴加到饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物浓缩，得到副标题化合物，其不经进一步纯化即加以使用。
e.)2-溴-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将40％KOH的水(1mL)溶液加入到步骤d)产物(～0.067mmol)的乙醇(1mL)溶液中。加热至80℃保持过夜后，将反应混合物冷却至环境温度，在水和DCM之间分配。将有机萃取物浓缩，经制备型LCMS纯化，得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ3.83(s，3H)，3.22-3.28(m，4H)，3.05(t，J＝5.1Hz，2H)，2.93(t，J＝5.1Hz，2H)；MS:ESI(正离子):262(M+H).
实施例19.
2-氯-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程5)
a.)2-氯-3-甲氢基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯使用实施例18步骤c)产物和N-氯代琥珀酰亚胺，通过实施例18步骤d)的方法制备副标题化合物.
b.)2-氯-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯使用步骤a)产物，通过实施例18步骤e)所描述的方法制备标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ3.86(s，3H)，3.19-3.26(m，4H)，3.01(t，J＝5.4Hz，2H)，2.88(t，J＝5.4Hz，2H).MS:ESI(正离子):218(M+H).
实施例20.
2-异丙烯基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程5) a.)2-异丙烯基-3-甲氧基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将实施例17步骤c)产物(59mg，0.19mmol)溶于5mL THF中，冷却至0℃。加入MeMgBr(0.54mL，1.4M)，在室温下搅拌反应1小时。将反应用水和HOAc(～3mL，10∶1)猝灭，萃取到DCM(2×5mL)中。将有机萃取物浓缩，得到副标题化合物，为油，其不经进一步纯化即加以使用。
b.)2-异丙烯基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤a)产物(～0.19mmol)用各为2mL的EtOH和40％KOH水溶液处理。加热至100℃保持16小时后，将反应物用水稀释，产物萃取到DCM(2×4mL)中。将有机萃取物浓缩，经制备型HPLC-MS纯化标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ5.41(s，1H)，5.02(t，J＝1.6Hz，1H)，3.14-3.08(m，4H)，2.96(t，J＝5.1Hz，2H)，2.82(t，J＝5.1Hz，2H)，2.09(s，3H)；MS:ESI(正离子):224(M+H).
实施例21.
2-叔丁基-3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程9) a.)3-甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氛杂环庚烯-6-甲酸乙酯将实施例16步骤e)产物(475mg，1.68mmol)溶于50mL DCM中，用Et3N(585μL，4.2mmol)和氯甲酸乙酯(210μL，2.18mmol)处理。在室温下搅拌3天后，将反应物浓缩到硅胶上，通过硅胶层析(EtOAc/己烷梯度)纯化得到380mg氨基甲酸乙酯。将氨基甲酸乙酯(60mg，0.19mmol)溶于4mL EtOH中，用～10mg的10％Pd/C(湿，DegussaE101等级)处理，在氢气氛下搅拌12小时。过滤，浓缩，得到副标题化合物。
b.)2-叔丁基-3-甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤a)产物(37mg，0.16mmol)在1.5mL DCE中搅拌。加入叔丁醇(19uL，0.20mmol)，然后加入BF3-OEt2(20μL，0.16mmol)。将反应物加热至60℃保持1小时。浓缩，得到副标题化合物，其不经进一步纯化即加以使用。
c.)2-叔丁基-3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤b)产物用各为2mL的EtOH和40％KOH水溶液处理。加热至100℃保持12小时后，将反应物冷却，用水稀释，萃取(2x)到DCM中。标题产物经制备型HPLC-MS纯化。MS:ESI(正离子):224(M+H)。
实施例22.
2-异丙基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程5) a.)2-异丙基-3-甲氧基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将实施例20步骤a)产物(35mg，0.13mmol)溶于2mL EtOH中，用50mg的10％Pd/C(湿，Degussa E101等级)处理。在室温和氢气氛下搅拌3小时后，将反应物过滤，浓缩，得到副标题化合物，为油。
b.)2-异丙基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2J-d]氮杂环庚烯按照实施例20步骤b)所描述的方法，将步骤a)产物去保护。经制备型HPLC-MS纯化得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ3.69(s，3H)，3.29-3.21(m，5H)，3.03(t，J＝5.2Hz，2H)，2.88(t，J＝5.4Hz，2H)，1.24(d，J＝6.9Hz，6H)；MS:ESI(正离子):226(M+H).
实施例23.
2-溴4-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程6)
a.)4-亚甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将溴化甲基三苯基_(6.3g，17.6mmol)溶于150mL THF中，冷却至0℃。分批加入KHMDS(3.2g，16.2mmol)，搅拌反应1/2小时。将实施例1步骤c)产物(3.0g，12.5mmol)以25mL THF溶液的形式加入。将反应物升温至室温，搅拌1小时。将混合物浓缩，标题产物通过硅胶层析(EtOAc/己烷梯度)纯化，得到2.6g副标题化合物。
b.)4-甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤a)产物(2.6g，10.8mmol)溶于100mL EtOH中，用0.5g的10％Pd/C(湿，Degussa E101型)处理。在氢气氛下快速搅拌14小时后，将反应物滤过celite，浓缩，得到2.3g副标题化合，为清亮的油。MS:ESI(正离子):240(M+H)。
c.)2，3-二溴-4-甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤b)产物(5.6g，23.4mmol)溶于250mL环己烷中，用NaHCO3(11.8g，140mmol)处理。慢慢加入溴(3.6mL，70.3mmol)，在室温下搅拌反应1/2小时，然后用Na2SO3(180mL，5％水溶液)猝灭反应。快速搅拌15分钟后，加入EtOAc(～100mL)，移出有机层，用MgSO4干燥，得到9.1g副标题化合物。将外消旋的物料用Chiral Technologies的Chiralpak_AD-RH_20×250mm柱(10mL/min MeOH流动相)分离，得到副标题化合物的对映异构体1(rt＝9.8分钟)和对映异构体2(rt＝11.4分钟)。
d)4-甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氧杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤c)产物(800mg，2.0mmol)溶于150mL EtOH中，用800mg的10％Pd/C(湿，Degussa E101等级)处理。搅拌过夜后，再加入300mg的Pd，继续搅拌3小时。将反应物滤过celite，用DCM(300mL)稀释，用水(1×300mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，浓缩，得到475mg副标题化合物。
e.)2-溴-4-甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤d)产物(80mg，0.35mmol)溶于2mL的1∶1 CHCl3/HOAc中。加入N-溴代琥珀酰亚胺(62mg，0.35mmol)，搅拌反应15分钟。浓缩，通过硅胶层析纯化，得到副标题化合物，为黄色油。
f.)2-溴-4-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯按照实施例20步骤b)所描述的方法，将步骤e)产物去保护，得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ6.97(s，1H)，3.46-3.11(m，7H)，1.39(d，J＝7.2Hz，3H)；MS:ESI(正离子):246,248(M+H).
实施例24.
2-溴-8-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程7) a.)2-噻吩-3-基-乙胺将噻吩-3-基-乙腈(5.0g，40.6mmol)溶于50mL THF中。慢慢加入BH3-THF(61mL，1M THF溶液)。将反应物加热至60℃保持过夜，然后用4％HCl水溶液小心猝灭，直到没有观察到冒泡现象。然后将粗反应混合物在EtOAc和水(各为300mL)之间分配。将水层用30％NaOH酸化至pH～12，产物萃取到DCM/EtOH(4∶1，3x)中。将有机萃取物用MgSO4干燥，浓缩，得到2.9g副标题化合物，为油。
b.)[乙氧基羰基-(2-噻吩-3-基-乙基)-氨基]-乙酸乙酯使用实施例1步骤a)所描述的方法，从步骤a)产物制备副标题化合物。
c.)[乙氧基羰基-(2-噻吩-3-基-乙基)-氨基]-乙酸使用实施例1步骤b)所描述的方法，从步骤b)产物制备副标题化合物。
d.)8-氧代-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯使用实施例1步骤c)所描述的方法，从步骤c)产物制备副标题化合物。
e.)8-亚甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将MePPh3Br(785mg，2.2mmol)溶于7mL THF中，用KHMDS(408mg，2.04mmol)处理。搅拌30分钟后，将步骤d)产物(350mg，1.5mmol)以3mL THF溶液的形式加入。搅拌1小时后，将反应物用EtOAc稀释，用水洗涤。将有机层浓缩，产物通过硅胶层析(EtOAc/己烷梯度)纯化，得到188mg副标题化合物。
f.)8-甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤a)产物(59mg，0.25mmol)溶于5mL EtOH中，用75mg的10％Pd/C(湿，Degussa E101等级)处理。在氢气氛下搅拌1小时后，将反应物过滤，浓缩，得到副标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
g.)2-溴-8-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤f)产物溶于2mL的1∶1 CHCl3/HOAc中，用NBS(62mg，0.35mmol)处理。搅拌10分钟后，将反应物浓缩至干，滤过硅胶垫，用EtOAc洗脱。将洗脱液浓缩，残余物用各为2mL的EtOH和40％KOH水溶液处理。在100℃下加热14小时后，将反应物用水稀释，萃取(2x)到DCM中。标题化合物经制备型HPLC-MS进行纯化。用Chiral Technologies的Chiralpak_AD-RH_20×250mm柱(10mL/minMeOH流动相)分离出两种对映异构体，即得到标题化合物的对映异构体1(rt＝11.6分钟)和对映异构体2(rt＝13.6分钟)。
1H NMR(CD3OD)δ6.92(s，1H)，3.48-3.34(m，3H)，3.17-2.99(m，4H)，1.44(d，J＝7.2Hz，3H)；MS:ESI(正离子):246,248(M+H).
实施例25.
2-溴-8-螺环丙基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程7) a.)8-螺环丙基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将ZnCl2(2.49mL，1M己烷溶液)和CH2I2(100μL，1.24mmol)在0℃下在DCM中搅拌30分钟。将实施例24步骤e)产物(59mg，0.25mmol)以DCM溶液(1mL)的形式加入，在环境温度下搅拌反应48小时。将反应物用水稀释，萃取到DCM中。将有机层用饱和NH4Cl、水和盐水洗涤。将有机层浓缩，得到副标题化合物，其不经进一步纯化即加以使用。MS:ESI(正离子):252(M+H)。
b.)2-溴-8-螺环丙基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯使用步骤a)产物，通过实施例18步骤d)所描述的方法制备副标题化合物，其不用纯化而以粗品形式加以使用。MS:ESI(正离子):330(M+H)。
c.)2-溴-8-螺环丙基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯使用步骤b)产物，通过实施例18步骤e)所描述的方法制备标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ6.84(s，1H)，3.20(t，J＝5.1Hz，2H)，3.02(t，J＝5.1Hz，2H)，3.06(s，2H)，1.08(d，J＝9.6Hz，2H)，1.05(d，J＝9.6Hz，2H). MS:ESI(正离子):258(M+H).
实施例26.
2-(吡咯烷-1-磺酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程8) a.)2-氯磺酰基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将实施例1步骤d)产物(400mg，1.8mmol)溶于10mL CHCl3中，用氯磺酸(355μL，1.8mmol)处理。5分钟后，将反应在冰上猝灭，立即萃取到DCM(2×10mL)中。有机萃取物用MgSO4干燥，浓缩，得到200mg副标题化合物，为固体，其不经进一步纯化即加以使用。
b.)2-(吡咯烷-1-磺酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤a)产物(45mg，0.14mmol)在2mL CHCl3中搅拌，用吡咯烷(46μL，0.55mmol)处理。搅拌5分钟后，将反应物浓缩至干，残余物溶于各为2mL的EtOH和40％KOH水溶液中。将反应物在密闭容器中加热至100℃保持过夜。冷却后，将反应物用水稀释，产物萃取到DCM(4×3mL)中。将有机萃取物浓缩，标题化合物经制备型HPLC-MS进行纯化。
1H NMR(CD3OD)δ7.42(s，1H)，3.43-3.34(m，4H)，3.31-3.24(m，6H)，3.13(t，J＝5.2Hz，2H)，1.81-1.76(m，4H)；MS:ESI(正离子):287(M+H).
实施例27.
N，N-二甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2-磺酰胺(流程8) 使用盐酸二甲胺和Et3N，按照实施例26步骤b)所描述的方法制备标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ7.38(s，1H)，3.44-3.27(m，4H)，3.32-3.26(m，2H)，3.17-3.14(m，2H)，2.72(s，6H)；MS:ESI(正离子):261(M+H).
实施例28.
3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2-磺酸二乙酰胺(流程8) a.)2-氯磺酰基-3-甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯使用实施例21步骤a)所得的中间体，按照实施例26步骤a)所描述的方法制备副标题化合物。产物不经进一步纯化即加以使用。
b.)N，N-二甲基-3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2-磺酰胺使用步骤a)产物及盐酸二甲胺和Et3N，按照实施例26步骤b)所描述的方法制备标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ3.41-3.35(m，4H)，3.24(dd，J＝5.1，6.6Hz，2H)，3.04(t，J＝5.2Hz，2H)，2.75(s，6H)，2.41(S，3H)；MS:ESI(正离子):275(M+H).
实施例29.
5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2-甲酸环戊酰胺(流程8) a.)2-环戊基氨基甲酰基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将实施例1步骤d)产物(50mg，0.222mmol)与异氰酸根络环戊烷(25μL，0.222mmol)和AlCl3(35mg，0.266mmol)一起在环境温度下在二氯乙烷(2mL)中搅拌4小时。再加入异氰酸根络环戊烷(25μL，0.222mmol)和AlCl3(35mg，0.266mmol)，搅拌反应过夜。将反应物在水和DCM之间分配。将有机层用水洗涤，浓缩，得到副标题化合物，其不经进一步纯化即加以使用。MS:ESI(正离子):337(M+H)。
b.)5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2-甲酸环戊酰胺将步骤b)产物(37mg，0.111mmol)用TMSI(50μL，0.333mmol)的DCM(2mL)溶液处理，在50℃下搅拌过夜。然后将反应物用甲醇(1mL)处理，浓缩至干，经制备型LC-MS纯化，得到标题化合物。MS:ESI(正离子):265(M+H)。
实施例30.
N，N-二甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2-甲酰胺(流程8)
a.)2-二甲基氨基甲酰基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将实施例1步骤d)产物(50mg，0.22mmol)在75℃下与二氯亚甲·二甲基氯化铵(84mg，0.518mmol)和AlCl3(35mg，0.266mmol)一起在二氯乙烷中搅拌过夜。将反应冷却至环境温度，用水(2mL)猝灭，萃取到DCM中。然后使有机层通过celite垫，浓缩，得到副标题化合物，其不经进一步纯化即加以使用。MS:ESI(正离子):297(M+H)。
b.)N，N-二甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2-甲酰胺使用步骤a)产物，通过实施例29步骤b)所描述的方法制备标题化合物。MS:ESI(正离子):225(M+H)。
实施例31.
(R，S)-2-氯-8-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程7) 使用实施例24步骤g)的方法，从实施例24步骤f)所描述的中间体和N-氯代琥珀酰亚胺制备标题化合物。MS:ESI(正离子):202,204(M+H)。
实施例32.
2，3-二溴-4-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程6)
通过实施例20步骤b)所描述的方法，将实施例23步骤c)产物去保护，得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ3.60-3.52(m，3H)，3.35-3.11(r，4H)，1.33(d，J＝6.9Hz，3H)；MS:ESI(正离子):324,326,328(M+H).
实施例33.
(R，S)-2-溴-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程6) a.)(R，S)-4-羟基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将硼氢化钠(154mg，4.18mmol)加入到实施例1步骤c)产物(200mg，0.837mmol)的乙醇(2mL)溶液中，在环境温度下搅拌30分钟。将反应用乙酸猝灭，反应物在DCM和水之间分配。将有机层用水洗涤，浓缩，得到副标题化合物，其不经进一步纯化即加以使用。MS:ESI(正离子):264(M+Na)。
b.)(R，S)-4-甲氧基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤a)产物(160mg，0.664mmol)的无水THF(2.0mL)溶液冷却至-78℃。向该溶液加入1M LHMDS的THF(800μL，0.797mmol)溶液，将反应物升温至室温。向反应物中加入MeI(63μL，0.996mmol)，在环境温度下搅拌72小时。将反应物在乙酸乙酯和水之间分配，浓缩有机层，得到得到副标题化合物，其在以下各步骤中使用前先通过硅胶层析(EtOAc/己烷梯度)纯化。MS:ESI(正离子):278(M+Na)。
c.)(R，S)-2-溴-4-甲氧基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯
使用步骤b)产物，通过实施例18步骤d)的方法制备副标题化合物。
d.)(R，S)-2-溴-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯使用步骤c)产物，通过实施例18步骤e)的方法制备标题化合物。MS:ESI(正离子):262(M+H)。
实施例34.
2-溴-8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程7) a.)8，8-二甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将DCM(5mL)冷却至-78℃，用TiCl4(274μL，2.5mmol)处理，然后用Me2Zn(1.3mL的2M甲苯溶液)处理。将该深红色溶液在-78℃下搅拌15分钟后，将实施例24步骤d)产物(100mg，0.42mmol)以5mLDCM溶液的形式慢慢加入。将反应物升温至0℃，搅拌2小时。将反应在冰上猝灭，产物萃取到DCM(2x)中。将有机萃取物用MgSO4干燥，浓缩，得到副标题化合物，其不经进一步纯化即加以使用。
b.)2-溴-8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤a)产物(45mg，0.18mmol)溶于4mL的1∶1 HOAc/CHCl3中，用NBS(44mg，0.25mmol)处理。搅拌1/2小时后，将反应物浓缩至干，用各为2mL的EtOH和40％KOH水溶液处理。将混合物加热至100℃保持过夜，冷却，用水稀释。将产物萃取(2x)到DCM(2×4mL)中，浓缩，经制备型HPLC-MS纯化。
1H(正离子)
NMR(CD3OD)δ7.19(s，1H)，3.40-3.34(m，2H)，3.28(s，2H)，3.21-3.17(m，2H)，1.41(s，6H)；MS:ESI:260,262(M+H).
实施例35.
(R，S)-2-溴-4-乙基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程9) a.)(E，Z)-4-亚乙基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将KHMDS(233mg，1.17mmol)加入到冷却至0℃的溴化(乙基)三苯基_(466mg，1.26mmol)的THF(5mL)溶液中，所得溶液搅拌20分钟。向反应物中加入实施例1步骤c)产物(200mg，0.837mmol)的THF(5mL)溶液，在1小时内将反应物升温至室温。将反应用水猝灭，反应物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层浓缩，粗产物通过硅胶层析(EtOAc/己烷梯度)纯化，得到151mg副标题化合物，为E异构体和Z异构体的混合物。MS:ESI(正离子):252(M+H)。
b.)(R，S)-4-乙基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤a)产物(151mg，0.602mmol)在H2(1atm)下与10％Pd/C(50mg)一起在乙醇(3mL)中搅拌过夜。将反应物滤过celite，浓缩至干，得到131mg副标题化合物，为紫色油，其不经进一步纯化即加以使用。MS:ESI(正离子):254(M+H)。
c.)(R，S)-2-溴-4-乙基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯使用步骤b)产物，通过实施例18步骤d)的方法制备副标题化合物，其不经纯化即以粗品形式加以使用。
d.)(R，S)-2-溴-4-乙基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯使用实施例步骤c)产物，通过实施例18步骤e)所描述的方法制备标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ6.88(s，1H)，3.19-3.28(m，3H)，2.92-3.15(m，4H)，1.61-1.84(m，2H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H).MS:ESI(正离子):260(M+H).
实施例36.
2-溴-3，4-二甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程9) a.)3-溴-4-甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将实施例23步骤c)产物(对映异构体2，0.75g，1.9mmol)和Zn(0.25g，3.8mmol)在各为20mL的水和HOAc中加热至回流。1/2小时后，将反应物冷却，用EtOAc稀释，用水洗涤(2x)。将有机层用MgSO4干燥，浓缩，得到490mg副标题化合物，为油，其不经进一步纯化即加以使用。
b.)3，4-二甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤a)产物(150mg，0.47mmol)溶于3mL二氧杂环已烷中，用Me2Zn(0.47mL的2M甲苯溶液)和Pd(ddf)2Cl2(11mg，0.014mmol)处理。加热至100℃保持3小时后，将反应用水猝灭，过滤。将滤液在之间EtOAc和水(各为7mL)分配。有机层用MgSO4干燥，浓缩，得到92mg副标题化合物，其不经进一步纯化即加以使用。
c.)2-溴-3，4-二甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤b)产物(92mg，0.36mmol)溶于4mL的1∶1 HOAc/CHCl3中，用NBS(67mg，0.38mmol)处理。搅拌1/2小时后，将反应物用EtOAc(70mL)稀释，用水(3×30mL)和1M NaOH(2×30mL)洗涤。将有机溶液用MgSO4干燥，浓缩。粗产物通过硅胶层析(EtOAc/己烷梯度)纯化，得到90mg副标题化合物。
d.)2-溴-3，4-二甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤c)产物按实施例20步骤b)所述进行去保护。经制备型HPLC-MS纯化后得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ3.59-3.08(m，7H)，2.13(s，3H)，1.31(d，J＝7.2Hz，3H)；MS:ESI(正离子):260,262(M+H).
*对映异构体1可按类似方式制备。
实施例37.
2-溴-4，4a，5，6，7，8-六氢-3H-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁(流程10) a.)(E，Z)-4-乙氧基羰基亚甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯向膦酰乙酸三乙酯(4mL，16.74mmol)的无水THF(100mL)溶液中加入1.6M LHMDS的THF(15mL)溶液。将混合物搅拌15分钟，然后加入实施例1步骤c)产物(2.0g，8.37mmol)。将反应搅拌过夜，然后用额外的LHMDS溶液(3.2mL，1.6M)和膦酰乙酸三乙酯(800μL，3.3mmol)处理。搅拌3小时后，将反应用水猝灭，用DCM稀释。将有机层用MgSO4干燥，浓缩，得到副标题化合物，其不经进一步纯化即加以使用。MS:ESI(正离子):310(M+H)。
b.)(R，S)-4-乙氧基羰基甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤a)产物(2.47g，8mmol)在H2(latm)下与2.0g 10％Pd/C(湿，Degussa E101等级)一起在甲醇(8mL)中搅拌72小时。将反应物滤过celite，浓缩至干，得到副标题化合物，为油，其不经进一步纯化即加以使用。MS:ESI(正离子):312(M+H)。
c.)(R，S)-4-羧甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤b)产物(2.47g，8mmol)在环境温度下与1M NaOH(30mL)一起在乙醇(60mL)中搅拌过夜。将反应物用1M HCl酸化，在DCM和水之间分配。将有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩至干，得到2.13g副标题化合物，为黄色油，其不经进一步纯化即加以使用。MS:ESI(正离子):284(M+H)。
d.)(R，S)-3-氧代-3，4，4a，5，7，8-六氢-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁-6-甲酸乙酯将草酰氯(3mL，37.7mmol)和催化量的DMF加入到步骤c)产物(2.13g，7.54mmol)的DCM(40mL)溶液中，在环境温度下搅拌反应1小时。将反应物浓缩至干，重溶于二氯乙烷(100mL)中。将AlCl3(2.0g，15.1mmol)加入到溶液中，在环境温度下搅拌反应过夜。将反应用冰猝灭，在DCM和水之间分配。将有机层浓缩，得到副标题化合物，其在以下各步骤中使用前先通过硅胶层析(EtOAc/己烷梯度，分离出1.02g)纯化。MS:ESI(正离子):266(M+H)。
e.)(R，S)-3，4，4a，5，7，8-六氢-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁-6-甲酸乙酯将AlCl3(627mg，4.72mmol)加入到0℃的BH3tBuNH2(492mg，5.66mmol)的DCM(2mL)溶液中。将溶液搅拌10分钟，然后用步骤d)产物(250mg，0.943mmol)以DCM(1mL)溶液的形式处理。升温至室温后，滴加0.1M HCl将反应猝灭，将反应物浓缩至干。将反应物用1M HCl稀释，萃取到EtOAc中。将有机层浓缩，得到副标题化合物，其在以下各步骤中使用前先通过硅胶层析(EtOAc/己烷梯度)纯化。MS:ESI(正离子):252(M+H)。
f.)(R，S)-2-溴-3，4，4a，5，7，8-六氢-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁-6-甲酸乙酯使用步骤e)产物，通过实施例18步骤d)的方法制备副标题化合物，其不经纯化即以粗品形式加以使用。
g.)2-溴-4，4a，5，6，7，8-六氢-3H-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁使用步骤f)产物，通过实施例18步骤e)的方法制备标题化合物，经制备型HPLC-MS加以纯化。用Chiral Technologies的Chiralpak_AD-RH_20×250mm柱(10mL/min MeOH流动相)分离出两种对映异构体，即得到标题化合物的对映异构体1(rt＝8.6分钟)和对映异构体2(rt＝10.8分钟)。
1H NMR(CD3OD)δ3.45-3.56(m，2H)，2.89-3.08(m，3H)，2.45-2.65(m，4H)，1.99-2.04(m，2H).MS:ESI(正离子):260(M+H).
实施例38.
(R，S)-2-甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-3H-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁(流程10) a.)(R，S)-2-甲基-3，4，4a，5，7，8-六氢-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁-6-甲酸乙酯将2M Me2Zn的甲苯溶液(1.5mL)加入到实施例37步骤f)产物(50mg，0.150mmol)和Pd(dppf)2Cl2(4mg，0.0045mmol)的二氧杂环已烷(1mL)溶液中。加热100℃至保持3小时后，将反应用水猝灭，反应物萃取到乙酸乙酯中。将有机层合并，浓缩，得到副标题化合物，其不经纯化即以粗品形式加以使用。MS:ESI(正离子):266(M+H)。
b.)(R，S)-2-甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢3H-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁使用步骤a)产物，通过实施例18步骤e)所述的方法制备标题化合物，经制备型HPLC-MS加以纯化。
1H NMR(CD3OD)δ3.52-3.64(m，2H)，3.25-3.30(m，1H)，2.86-3.10(m，4H)，2.46-2.73(m，4H)，2.23(s，3H).MS:ESI(正离子):194(M+H).
实施例39.
2-叔丁基-4，4a，5，6，7，8-六氢-3H-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁(流程10) a.)(R，S)-2-叔丁基-3，4，4a，5，7，8-六氢-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁-6-甲酸乙酯将实施例37步骤e)产物(100mg，0.398mmol)、BF3OEt(50μL，0.398mmol)和叔丁醇(56μL，0.597mmol)在二氯乙烷(1mL)中加热至75℃保持2小时。将反应用水猝灭，反应物萃取到DCM中。将有机层合并，过夜浓缩，得到副标题化合物，其不经纯化即以粗品形式加以使用。MS:ESI(正离子):308(M+H)。
b.)2-叔丁基-4，4a，5，6，7，8-六氢-3H-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁使用步骤a)产物，通过实施例18步骤e)所述的方法制备标题化合物。用Chiral Technologies的Chiralpak_AD-RH_20×250mm柱(10mL/min MeOH流动相)分离出两种对映异构体，即得到标题化合物的对映异构体1(rt＝7.7分钟)和对映异构体2(rt＝10.2分钟)。
1H NMR(CD3OD)δ3.20-3.34(m，2H)，2.91-3.01(m，1H)，2.56-2.91(m，5H)，2.27-2.39(m，2H)，1.74-1.88(m，1H)，1.30(s，9H).MS:ESI(正离子):236(M+H).
实施例40.
2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程1a) a.)2-碘-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将实施例1步骤d)产物(470mg，2.09mmol)的CHCl3(5ml)和AcOH(5ml)溶液在22℃下用N-碘代琥珀酰亚胺(493mg，2.19mmol)处理。1小时后，将反应物用CH2Cl2(20ml)稀释，倒入饱和NaHCO3(20ml)中。将有机层用盐水(1×20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到粗的副标题化合物，为黄色油，其不经进一步纯化即加以使用。
b.)2-三氟甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤a.)产物(75mg，0.21mmol)的DMF(0.5ml)和NMP(0.5ml)溶液用联吡啶(43mg，0.27mmol)、CuI(44mg，0.23mmol)、KF(13mg，0.23mmol)和三甲基甲硅烷基三氟甲烷(2.1ml，1.05mmol)处理。将反应混合物加热至80℃保持3天。将反应物冷却，滤过celite，用EtOAc(20ml)洗涤。将洗脱液用盐水(2×3ml)先涤，干燥(MgSO4)，得到副标题化合物，为棕色油，其不经进一步纯化即加以使用。
c.)2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤b.)粗产物(26mg，0.089mmol)的CH2Cl2(0.5ml)溶液在50℃下用碘代三甲硅烷(19μl，0.134mmol)处理12小时。加入MeOH将反应猝灭，蒸发溶剂。残余物经制备型LC/MS纯化，得到标题化合物。
NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18(s，1H)；3.42-3.56(m，6H)；3.31-3.39(m，2H)，2.09(s，1H)；MS:ESI(正离子):222(M+H).
实施例41.
3-氯-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程1b) a.)2，3-二氯-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将实施例4步骤H)产物(323mg，1.25mmol)的CH2Cl2(6.25ml)溶液冷却至0℃，加入三乙胺(522μl，3.75mmol)，然后加入氯甲酸乙酯(144μl，1.5mmol)。1.5小时后，将反应物倒入水(25ml)中，用EtOAc(50ml)稀释。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，得到341mg(93％)副标题化合物，其不经进一步纯化即加以使用。MS:ESI(正离子):294,296(M+H)。
b.)3-氯-2-碘-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤a)产物(129mg，0.44mmol)的无水THF(2.2ml)溶液冷却至-78℃，用1.5当量的n-BuLi(412μl，0.66mmol)处理。1小时后，将反应用I2(167mg，0.66mmol)的THF溶液猝灭。将反应物升温至22℃，用EtOAc(15ml)稀释。将有机层用饱和NaSO3(5ml)、盐水(5ml)洗涤，干燥(MgSO4)，得到98mg(58％)粗的副标题化合物，其不经进一步纯化即加以使用。MS:ESI(正离子):386(M+H)。
c.)3-氯-2-三氟甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤b)产物(140mg，0.363mmol)的NMP(0.9ml)和DMF(0.9ml)溶液用CuI(76mg，0.39mmol)、KF(46.4mg，0.79mmol)、联吡啶(74mg，0.472mmol)和TMSCF3(267μl，1.81mmol)处理。将混合物加热至80℃保持12小时。将粗反应混合物用EtOAc稀释，滤过celite。将有机相用H2O(2×1ml)、盐水(1×1ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。粗产物用10∶1己烷/EtOAc经制备型TLC纯化，得到14.4mg(12.1％)副标题化合物。
d.)3-氯-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤c)产物(14.4mg，0.044mmol)的CH2Cl2(220μl)溶液在60℃下用碘代三甲硅烷(19μl，0.13mmol)处理12小时。加入MeOH将反应猝灭，蒸发溶剂。残余物经制备型LC/MS纯化，得到2.3mg(18％)标题化合物。MS:ESI(正离子):256(M+H)。
实施例42.
3-溴-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程1b) a.)3-溴-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将实施例3步骤a)产物(148mg，0.39mmol)的AcOH(80μl)和H2O(1.92ml)溶液在105℃下用Zn(76mg，1.17mmol)处理4.5小时。接着，将内容物冷却至22℃，倒入饱和NaHCO3(25ml)中，用EtOAc(2×25ml)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，得到80mg(68％)副标题化合物，其不经进一步纯化即加以使用。
b.)3-溴-2-碘-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤a)产物(124mg，0.41mmol)的CHCl3(1.0ml)和AcOH(1.0ml)溶液用N-碘代琥珀酰亚胺(97mg，0.43mmol)处理30分钟。接着，将粗反应物倒入饱和NaHCO3(5ml)中，用CH2Cl2(2×4ml)萃取。将有机层用饱和NaHCO3(3ml)洗涤，干燥(extrelut柱)，浓缩，经制备型TLC(80％己烷20％EtOAc)纯化，得到134mg(76％)副标题化合物。
c.)3-溴-2-三氟甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤b)产物(134mg，0.31mmol)的NMP(1ml)和DMF(1ml)溶液在50℃下用KF(20mg，0.34mmol)、CuI(65mg，0.34mmol)和联吡啶(62mg，0.4mmol)处理15分钟。接着，加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷(3.1ml，1.55mmol)的0.5M溶液，将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至22℃，用CH2Cl2(5ml)稀释，用盐水(10ml)洗涤。将水层用CH2Cl2(3×5ml)萃取，将合并的有机层干燥(extrelut柱)，通过硅胶塞，浓缩，经制备型LC/MS纯化，得到26mg(23％)副标题化合物。
d.)3-溴-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤c)产物(51mg，0.137mmol)的CH2Cl2(685μl)溶液在50℃下用碘代三甲硅烷(59μl)处理16小时。加入MeOH将反应猝灭，蒸发溶剂。残余物经制备型LC/MS纯化，得到16mg(39％)标题化合物。
NMR(300MHz，CDCl3)δ4.10-4.40(br s，·1H)；2.90-3.60(m，8H).MS:ESI(正离子):300,302(M+H).
实施例43.
3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程3)
a.)3-甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将实施例42步骤a)产物(122mg，0.40mmol)的无水THF(2ml)溶液用NiCl2(dppp)(2-3mg，0.004mmol)处理，接着在22℃下滴加1.4M溴化甲基镁(0.71ml，1mmol)溶液，然后回流反应16小时。将反应混合物冷却至22℃，用乙醚(5ml)稀释，用1N HCl(2ml)猝灭。将水层用乙醚(3×5ml)反萃取。将合并的有机萃取物用水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到粗副标题化合物，为棕褐色油，其不经进一步纯化即加以使用。
b.)3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤a)产物的CH2Cl2(1ml)溶液在50℃下用碘代三甲硅烷处理16小时。加入MeOH将反应猝灭，蒸发溶剂。残余物经制备型LC/MS纯化，得到1.6mg标题化合物。
NMR(300MHz，CDCl3)δ6.69(d，J＝1Hz，1H)；4.8-5.2(br s，1H)；3.20-3.40(m，6H)；3.00-3.1(m，2H)；2.14(d，J＝1Hz，3H)；MS:ESI(正离子):168(M+H).
实施例44.
2-叔丁基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程5) a.)2-叔丁基-3-甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯向搅拌下的实施例18步骤a)产物(20mg，0.078mmol)的0.5mLDCE溶液中加入叔丁醇(25μL，0.26mmol)，然后加入BF3-OEt2(10μL，0.078mmol)。将反应物加热至75℃保持2小时。让反应物冷却至室温，浓缩至干，残余物不经进一步纯化即加以使用。MS:ESI(正离子):312(M+H)。
b.)2-叔丁基-3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤a)产物用各为0.5mL的EtOH和40％KOH水溶液处理。加热至100℃保持18小时后，将反应物冷却，用水稀释，萃取到DCM(2×10ml)中。将有机层浓缩至干，残余物经制备型HPLC-MS纯化，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ3.78(s，3H)；3.30-3.38(m，4H)；3.06-3.15(m，2H)；2.94-3.03(m，2H)；1.45(s，9H).MS:ESI(正离子):240(M+H).
实施例45.
2-叔丁基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程9) 向搅拌下的实施例1步骤d)产物(66mg，0.29mmol)的2.5mLDCE溶液中加入叔丁醇(36μL，0.38mmol)和BF3-OEt2(36μL，0.29mmol)。将反应物加热至60℃保持2小时。将反应物浓缩至干，用各为2mL的EtOH和40％KOH水溶液处理。将混合物加热至100℃保持过夜，冷却，用水稀释。将产物萃取到DCM(2×10mL)中，浓缩，经制备型HPLC-MS纯化，得到标题化合物。MS:ESI(正离子):210(M+H)。
实施例46.
2-叔丁基-3-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程4)实施例47.
3-氯-2-(1，1，3，3-四甲基丁基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氯杂环庚烯(流程4)实施例48.
3-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程4) 实施例46实施例47实施例48a.)3-氯-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将实施例41步骤a.)产物(382mg，1.3mmol)的THF(6.5ml)溶液冷却至-78℃，用1.6M n-BuLi(2.26ml，1.36mmol)溶液处理。1小时后，将反应用水猝灭，用EtOAc(2×30ml)萃取。将有机层用盐水(1×15ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。粗黄色经硅胶层析(EtOAc/己烷梯度)纯化，得到156mg(46％)副标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.88(s，1H)；4.19(q，J＝7Hz，2H)；3.57-3.72(m，4H)；2.92-3.03(m，2H)；2.81-2.92(m，2H)；1.29(t，J＝7Hz，3H).
b.)2-叔丁基-3-氯-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤a.)产物(156mg，0.6mmol)的二氯乙烷(3ml)溶液用t-BuOR(172μl，1.8mmol)和BF3-OEt2(113μl，0.9mmol)处理。将反应混合物加热至85℃保持6小时，然后蒸发溶剂，得到粗的副标题化合物。
c.)2-叔丁基-3-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯，实施例44；3-氯-2-(1，1，3，3-四甲基丁基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯，实施例45；3-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯，实施例46将步骤b.)粗产物于EtOH(4ml)和40％KOH水溶液(4ml)中的溶液用溴化四丁基铵(20mg)处理，并加热至95℃保持2天。接着，将反应物冷却至22℃，用CH2Cl2(3×25ml)萃取。将有机层用盐水(1×10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩至干。残余物经制备型LC/MS纯化，得到副标题化合物。
(A)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.50-6.80(br s，1H)；3.05-3.14(m，4H)；2.87-2.99(m，4H)；1.43(s，9H)；MS:ESI(正离子):244(M+H)；(B)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.58-3.70(br s，1H)；2.98-3.09(m，4H)；2.88-2.94(m，2H)；2.82-2.87(m，2H)；1.91(s，2H)；1.46(s，6H)；0.81(s，9H)；MS:ESI(正离子):300(M+H)；(C)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.75(s，1H)；2.92-3.11(m，6H)；2.85-2.90(m，2H)；2.72-2.82(br s，1H)；MS:ESI(正离子):188(M+H).
实施例49.
2-溴-5，6，7，8-四氢-4H-呋喃并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程11) a.)呋喃-2-基-氧代-乙酸乙酯将溶于CHCl3(420ml)的呋喃-2-基-氧代-乙酸(15g，107mmol)用EtOH(9.6ml，165mmol)和H2SO4(1ml)处理，并加热至63℃保持12小时。接着，将反应混合物转移到分液漏斗中，用饱和NaHCO3(100ml)洗涤。将有机层用盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到16.9g(66％)上述副标题化合物，其不经进一步纯化即在以下步骤使用。
b.)呋喃-2-基-羟基-乙酸将步骤a.)产物(25g，135mmol)的EtOH(250ml)溶液冷却至0℃，用NaBH4(2.5g，66mmol)的H2O(27ml)溶液处理5分钟。接着，将反应混合物用AcOH(17ml)和H2O(271ml)猝灭，浓缩至干。将粗油溶于CH2Cl2(300ml)中，用盐水(2×100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到17.5g(70％)上述副标题化合物，其不经进一步纯化即在以下步骤使用。
c.)(3-羧甲基呋喃-2-基)-乙酸将步骤b.)产物(10.9g，64mmol)的萘烷(193ml)溶液用原乙酸三甲酯(48.2ml，384mmol)和己酸(2.0ml)处理。接着，将反应混合物装入维格罗分馏柱中，加热至180℃保持18小时。在反应时间的前6个小时，每隔2小时补加等份的己酸(3×1.5ml)。接着，将反应物冷却至22℃，用MeOH萃取，得到27g二酯和萘烷的粗混合物。将此混合物溶于MeOH(250ml)中，冷却至0℃，用2M NaOH(150ml)处理。12小时后，蒸发溶剂，将残余物吸收到2N NaOH(100ml)中，用乙醚(2×150ml)洗涤。碱性层用4M HCl酸化至pH 1，用EtOAc(4×100ml)反萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到6.4g(54％)上述副标题化合物。
d.)2-[3-(2-羟乙基)-呋喃-2-基]-乙醇将步骤c.)产物(6.4g，35mmol)的无水THF(400ml)溶液冷却至0℃，在10分钟内滴加1.0M BH3的THF(174ml，174mmol)溶液。滴加完毕后，将混合物在0℃下再搅拌20分钟，然后升温至22℃保持2小时。接着，将混合物倒入冰冷的饱和NaHCO3(300ml)中，用EtOAc(2×200ml)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，得到3.58g(65％)副标题化合物。MS:ESI(正离子):157(M+H)。
e.)甲磺酸2-[3-(2-甲磺酰氧基乙基)-呋喃-2-基]乙酯将步骤d.)产物(3.58g，22.9mmol)的CH2Cl2(114ml)溶液冷却至0℃，用三乙胺(9.56ml，68.7mmol)处理，然后在10分钟内滴加甲磺酰氯(3.88ml，50.4mmol)。1小时后，将反应混合物转移到分液漏斗中，用冰水(1×50ml)、10％柠檬酸(2×50ml)、饱和NaHCO3(2×50ml)和盐水(1×50ml)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩至20ml，用无水二氧杂环已烷(42ml)稀释，再浓缩以除去剩余的CH2Cl2。将所得的二甲磺酸盐的二氧杂环己烷溶液立即用于步骤f)。
f)6-苄基-5，6，7，8-四氢-4H-呋呋喃并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤e)产生的二甲磺酸盐的二氧杂环己烷溶液用无水二氧杂环已烷(168ml)稀释后，转移到装有滴液漏斗和冷凝器的3颈反应烧瓶中。加入无水K2Co3(46.5g，337mmol)，将混合物加热至102℃。接着，在45分钟内滴加苄胺(7.5g，70.1mmOl)的二氧杂环己烷(74.4ml)溶液，继续回流反应18小时。将反应物冷却至22℃，将盐滤出，蒸发溶剂。粗油通过硅胶层析(EtOAc/己烷梯度)纯化，得到2.56g(49％)(步骤e)和f)的合并产率)副标题化合物。MS:ESI(正离子):228(M+H)。
g.)5，6，7，8-四氢-4H-呋喃并[2，3-d]氮杂环庚烯盐酸盐将步骤f)产物(2.56mg，11.3mmol)的无水二氯乙烷(56ml)溶液冷却至0℃，用氯甲酸1-氯乙酯(6.11ml，56.4mmol)处理，然后将反应物升温至22℃保持1小时。将反应物用CH2C12(100ml)稀释，用饱和NaHCO3(50ml)洗涤。将饱和NaHCO3用CH2Cl2反萃取，合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到油状残余物，将其吸收到无水MeOH(150ml)中，回流1小时。蒸发MeOH，粗产物用乙醚研磨，过滤，得到1.71g(87％)标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.56(br s，2H)；7.43(d，J＝2Hz，1H)；6.34(d，J＝2Hz，1H)；3.18-3.30(br m，4H)；3.03-3.10(br m，2H)；2.74-2.82(br m，2H)；MS:ESI(正离子):138(M+H).h.)4，5，7，8-四氢-呋喃并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸叔丁酯将步骤g)产物(500mg，2.88mmol)的丙酮(7.2ml)和水(7.2ml)溶液用NaHCO3(484mg，5.76mmol)和二碳酸二叔丁酯(691mg，3.17mmol)在剧烈搅拌下处理1小时。将内容物用H2O(10ml)稀释，用EtOAc(2×50ml)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，经层析(EtOAc/己烷梯度)纯化，得到643mg(94％)副标题化合物。MS:ESI(正离子):238(M+H)。
i.)2-溴-5，6，7，8-四氢-4H-呋喃并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤h)产物(50mg，0.21mmol)的CHCl3(527μl)和AcOH(527μl)溶液在22℃下用N-溴代琥珀酰亚胺(38.1mg，0.21mmol)处理。1小时后，将内容物倒入饱和NaHCO3中，用EtOAc(2×5ml)萃取。将有机层用盐水(1×5ml)洗涤，干燥(MgSO4)，经制备型TLC(80％己烷20％EtOAc)纯化，得到2-溴-4，5，7，8-四氢-呋喃并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸叔丁酯，其用4M HCl的二氧杂环已烷(2ml)溶液直接处理。蒸发二氧杂环已烷，残余物溶于MeOH中，经制备型LC/MS纯化，得到1.3mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)6.08(s，1H)；3.02-3.07(m，4H)；2.89-2.92(m，2H)；2.57-2.70(m，3H)；MS:ESI(正离子):216,218(M+H).
用以下方法评估作为5HT2c受体激动剂的本发明代表性化合物。本试验的结果在表1中给出。
细胞培养VNV同种型将表达人5HT2c受体的HEK 293 EBNA(Burns等，NATURE 38730308，1997)在含有10％透析FBS、9μg/ml杀稻瘟素的DMEM中在37℃、5％CO2气氛下培养。
钙动员将表达人5HT2c受体的HEK 293 EBNA细胞(2×104/孔)接种于黑色的384-孔胶原涂覆板上，在37℃、5％CO2/95％空气下温育过夜。除去培养基后，细胞用含有Calcium3染料(Molecular Device，CA)、2.5mM丙磺舒和0.08％pluronic acid的HBSS缓冲液(137mM NaCl，5.4mM KCl，5.5mM葡萄糖，20mM Hepes，pH 7.5，2.1mM MgCl2，0.3mM CaCl2，0.02mM MgSO4，3.0mM NaHCO3和0.64mM KH2PO4)按照厂商说明书处理60分钟。将化合物稀释于CsCl Ringers缓冲液(58.3mM CsCl，5.4mM KCl，5.5mM葡萄糖，20mM Hepes，pH 7.5，2.1mMMgCl2，1.2mM CaCl2)中。5HT用作阳性对照。在荧光成像读板器(FLIPR，Molecular Device，CA)上测量配体诱导的钙释放和随之发生的荧光。
数据分析所有的数据均用Prism 4.0软件以非线性最小二乘曲线拟合进行分析。用方程式Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)))，其中X是化合物浓度的对数，Y是荧光反应，将FLIPR中激动剂对钙诱导荧光的刺激拟合为S形剂量反应曲线。
表1
实施例号 分子 5-HT2cEC50(hVSV，μM)1＜ 0.012＜0.13＜0.014＜0.015＜0.016＞10
7 ＜ 108 ＜ 109 ＞ 101O＞ 1011＞ 1012＜ 10
13 ＜1014 ＜115 ＜1016 ＜0.0117 ＜0.0118 ＜0.01
19＜120＜0.0121＜0.122＜0.01 23.对映异构体1 ＜0.123.对映异构体2 ＜0.1 24.对映异构体1 ＜0.124.对映异构体2 ＜0.1
25 ＜126 ＜0.0127 ＜0.0128 ＜0.0129 ＜1030 ＜1
31 ＜0.1 32.对映异构体1＜1032.对映异构体2＜0.133 ＜134 ＜1035 ＜0.1 36.对映异构体1＞1036.对映异构体2＜1
37.对映异构体 ＜1＜0.1137.对映异构体238 ＜1 39.对映异构体1 ＜0.139.对映异构体2 ＜0.0140 ＜0.0141 ＜0.142 ＜0．01
43＜144＜0.0145＜0.146＜0.147＜1048＜1049＜权利要求
1.一种下式的化合物 其中X是S、O或NR5；R1和R2独立选自H、卤素、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烯基、全卤烷基、CN、OR5、SR5、N(R5)2、CON(R5)2、NR5COR5、NR5CO2R5、SO2N(R5)2、NR5SO2R5、芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被最多三个选自烷基、卤素和烷氧基的取代基取代，或者R1和R2一起形成5元或6元环；R3选自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基杂芳基、OR5、-CH2-O-C1-8烷基、-CH2OH、-COO-C1-8烷基、-CON(R5)2和芳基；R3a是H，或者R3和R3a一起是-CH2CH2-，或者R2和R3形成5元或6元环；R4选自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基杂芳基、OR5、-CH2-O-C1-8烷基、-CH2OH、-COO-C1-8烷基、-CON(R5)2和芳基；R4a是H，或者R3和R3a一起是-CH2CH2-；R5选自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基杂芳基、芳基、杂芳基和全卤烷基，或者R5与其所连接的原子一起形成杂芳环。
2.权利要求1的化合物，其中X是S；R1选自卤素、C1-8烷基、OR5、SO2N(R5)2和全卤烷基；R2选自氢、卤素、C1-8烷基和OR5，或者与R3一起形成5元环；R3是氢或C1-8烷基；R3是氢；R4是氢或C1-8烷基；R4是氢；R5是氢或C1-8烷基，或者与其所连接的原子一起形成杂芳环。
3.权利要求1的化合物，所述化合物选自1)5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；2)2-溴-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；3)2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；4)2，3-二溴-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；5)2，3-二氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；6)2-溴-3-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；7)(R，S)5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-4-醇；8)2-氯-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；9)2-氯-4-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；10)2，3-二氯-4-甲基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；11)2-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；12)2-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；13)2-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；14)2-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；15)2-(2，5-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；16)2-(3-氯-4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；17)2-(2，5-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；18)2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；19)2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；20)2-(4-乙氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；21)2-(4-乙基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；22)2-(3-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；23)2-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；24)2-(3-氟联苯-4-基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；25)2-(2-氟联苯-4-基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；26)2-萘-1-基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；27)2-萘-2-基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；28)2-(2，6-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；29)3-(2，6-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；30)2-(2-氯-6-氟苄基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；31)3-溴-2-(2-氯-6-氟苄基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；32)2-氨基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-3-甲酸乙酯；33)2-氨基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-c]氮杂环庚烯-3-甲酸乙酯；34)5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-3-甲酸乙酯；35)5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-c]氮杂环庚烯-3-甲酸乙酯。36)5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；37)2，3-二氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；38)2-溴-3-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；39)2-溴-3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；40)2-溴-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；41)2-溴-4-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；42)2-溴-8-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；43)2-(吡咯烷-1-磺酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；44)N，N-二甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2-磺酰胺；45)N，N-二甲基-3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2-磺酰胺；46)2-溴-4，4a，5，6，7，8-六氢-3H-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁；47)2-甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-3H-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁；48)三氟甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；49)3-溴-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；和50)2-叔丁基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯。
4.权利要求1的化合物，所述化合物选自1)5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；2)2，3-二氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；3)2-溴-3-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；4)2-溴-3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；5)2-溴-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；6)2-溴-4-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；7)2-溴-8-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；8)2-(吡咯烷-1-磺酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；9)N，N-二甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2-磺酰胺；10)N，N-二甲基-3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2-磺酰胺；11)2-溴-4，4a，5，6，7，8-六氢-3H-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁；12)2-甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-3H-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁；13)三氟甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；14)3-溴-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；和15)2-叔丁基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯。
5.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种权利要求1的化合物和药物可接受的载体。
6.一种治疗患者的疾病、病症和/或情况的方法，所述患者中希望调节5-HT2c功能，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明主要涉及一系列化合物、包含所述化合物的药物组合物和所述化合物和组合物作为治疗药物的用途。更具体的说，本发明的化合物是六氢氮杂环庚烯并吲哚和八氢氮杂环庚烯并吲哚化合物。这些化合物是5－羟色胺受体(5－HT)配体，可用于治疗需要调节5－羟色胺受体(5－HT)活性的疾病、病症和情况(例如焦虑症、抑郁症和肥胖症)。
文档编号A61K31/55GK1980710SQ200580020987
公开日2007年6月13日 申请日期2005年6月29日 优先权日2004年6月30日
发明者Y·L·本纳尼, M·J·罗巴吉, D·C·博姆, N·瓦加, L·N·塔米 申请人:阿特西斯公司
技术领域：
本发明主要涉及一系列化合物，涉及包含所述化合物的药物组合物，涉及所述化合物和组合物作为治疗剂的用途。更具体的说，本发明的化合物是六氢噻吩并氮杂环庚烯和八氢噻吩并氮杂环庚烯化合物。这些化合物是5-羟色胺受体(5-HT)配体，可用于治疗需要调节5-羟色胺受体(5-HT)活性的疾病、病症和情况(例如成瘾症、焦虑症、抑郁症和肥胖症)。
背景技术：
已指出5-羟色胺牵涉到许多起源于中枢神经系统的疾病、病症和情况，包括例如与睡眠、饮食、疼痛感知、体温控制、血压控制、抑郁、焦虑、成瘾和精神分裂有关的疾病、病症和情况。5-羟色胺在外周系统如胃肠系统中也起到重要的作用，已发现它在这些系统中能介导收缩、分泌和电生理等多种作用。
由于5-羟色胺在体内分布广泛，需要影响5-羟色胺能系统的药物。具体的说，5-羟色胺能系统的激动剂、部分激动剂和拮抗剂对各种各样的病症的治疗具有重要意义，所述病症包括焦虑症、抑郁症、过度紧张、偏头痛、肥胖症、强迫症、精神分裂症、孤独症、神经变性疾病(例如阿尔兹海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病)和化疗引起的呕吐。
5-羟色胺受体的主要类别(5-HT1-7)包含1-7类单独的受体，它们已被正式分类。参见Glennon等，Neuroscience and Behavioral Reviews，1990，14，35和D.Hoyer等，Pharmacol Rev.1994，46，157-203。
例如，5-HT2受体家族包括5-HT2a、5-HT2b和5-HT2c亚型，它们根据一级结构、二级信使系统和作用性质分类。所有这三种5-HT2亚型都是G蛋白偶联受体，激活作为主要转导机制的磷脂酶C，含有七跨膜结构域结构。三种5-HT2亚型在哺乳动物中的分布有明显的差异。5-HT2b受体和5-HT2a受体广泛分布在周围神经系统中，5-HT2a在大脑中也有发现。5-HT2c受体只发现于中枢神经系统中，在人类大脑的许多区域中高度表达。参见G.Baxter等，Trends in Pharmacol.Sci1995，16，105-110。
已将5-HT2a亚型与一些作用关联起来，包括血管收缩、血小板聚集、支气管缩小以及某些CNS作用，已将5-HT2c亚型关联至一些疾病，包括抑郁症、焦虑症、强迫症、成瘾症、恐慌症、恐怖症、精神病综合征和肥胖症。对5-HT2b受体的药理学作用则知之甚少。参见F.Jenck等，Exp.Opin.Invest.Drugs，1998，7，1587-1599；M.Bos等，J.Med.Client.，1997，40，2762-2769；J.R.Martin等，The Journal ofPharmacology和Experimental Therapeutics，1998，286，913-924；S.M.Bromidge等，1.Med.Chem.，1998，41，1598-1612；G.A.Kennett，Drugs，1998，1，4，456-470；和A.Dekeyne等，Neurophannacology，1999，38，415-423。
WO 93/13105公开了噻吩衍生物，美国专利第4414225号公开了噻吩衍生物、呋喃衍生物和吡咯衍生物，WO 96/12201公开了呋喃衍生物。
发明概述本发明涉及下式化合物
其中X是S、O或NR5；R1和R2独立选自H、卤素、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烯基、全卤烷基、CN、OR5、SR5、N(R5)2、CON(R5)2、NR5COR5、NR5CO2R5、SO2N(R5)2、NR5SO2R5、芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被最多三个选自烷基、卤素和烷氧基的取代基取代，或者R1和R2一起形成5元或6元环；R3选自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基杂芳基、OR5、CH2-O-C1-8烷基、-CH2OH、-COO-C1-8烷基、-CON(R5)2和芳基；R3a是H，或者R3和R3a一起是-CH2CH2-，或者R2和R3形成5元或6元环；R4选自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基杂芳基、OR5、CH2-O-C1-8烷基、-CH2OH、-COO-C1-8烷基、-CON(R5)2和芳基；R4a是H，或者R3和R3a一起是-CH2CH2-；R5选自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基杂芳基、芳基、杂芳基和全卤烷基，或者R5与其所连接的原子一起形成杂芳环。
本发明的另一个实施方案提供包含式(I)化合物或其药物可接受的盐及药物可接受载体的药物组合物。
本发明的又一个实施方案提供治疗哺乳动物(例如动物或人类)中的疾病、病症和/或情况的方法，其中牵涉到5-HT2c受体，需要调节5-HT2c的功能。所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物或其药物可接受的盐。
本发明的还一个实施方案包括用有效量的式(I)化合物或其药物可接受的盐调节5-HT受体功能的方法。
本发明的再一个实施方案提供治疗或预防中枢神经系统的疾病、病症和/或情况的方法。所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物或其药物可接受的盐。
式(I)化合物对其可具有活性的具体疾病、病症和/或情况包括肥胖症、抑郁症、精神分裂症、焦虑症、强迫症、成瘾症、恐慌症、睡眠障碍、偏头痛、II型糖尿病、癫痫症、恐怖症和精神病综合征。
发明详述本发明使用了以下定义，除非另作描述本文所用的术语“烷基”包括含指定数目碳原子的直链和支链烃基，通常是甲基、乙基及直链和支链的丙基和丁基。术语“烷基”也包括环烷基，即环状C3-C8烃基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。所指的单个基团或部分，例如“丙基”，只包括直链基团或部分。对支链异构体如“异丙基”作具体指明。
本文所用的术语“烯基”单独或在组合中指含2-10个碳原子的取代或未取代的直链烯基或者取代或未取代的支链烯基。这种基团的实例包括但不限于乙烯基、E-和Z-戊烯基、癸烯基等。
本文所用的术语“烷氧基”单独或在组合中指烷基醚基团，其中术语“烷基”同上定义。合适的烷基醚基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
术语“卤代”在本文中定义为包括氟、氯、溴或碘。类似地，术语“卤素”在本文中定义为包括氟、氯、溴和碘。
术语“氨基”单独或在组合中包括-NH2或-NRaRb基团，其中Ra和Rb独立地是氢、烷基、烷基芳基或芳基。
术语“芳基”在本文中单独或在组合中定义为单环或双环芳族基团(例如苯基或萘基)，其可未被取代，或者被例如一个或多个、特别是一至三个选自以下的取代基取代H、卤素、CN、NO2、CF3、N3、C1-6烷基、OH、NRaRb、OC1-6烷基、ORa、C(＝O)NRaRb、C(＝S)NRaRb、四唑基(tetrazoyl)、三唑基(triazoyl)、脒基、胍基、硫代胍基、氰基胍基和芳基。一般来说，“芳基”表示苯基或者具有九至十个环原子、其中至少一个环是芳环的单边稠双环碳环基团(如萘基或四氢萘基)。
术语“芳基”在各种化学结构中还简写为“Ar”。
术语“杂芳基”在本文中定义为含有一个、两个或三个芳环且在芳环中含有至少一个氮、氧或硫原子的单环、双环或三环系统，其可未被取代，或者被例如一个或多个、特别是一至三个如下取代基取代卤素、烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、硝基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、烷硫基、烷基磺酰基和烷基磺酰基。杂芳基的实例包括但不限于2H-吡咯基、3H-吲哚基、4H-喹嗪基、4nH-咔唑基、吖啶基、苯并[b]噻吩基、苯并噻唑基、13-咔啉基、咔唑基、苯并吡喃基、噌啉基(cinnaolinyl)、二苯并[b，d]呋喃基、呋咱基、呋喃基、咪唑基、imidizolyl、吲唑基、吲嗪基(indolisinyl)、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异_唑基、萘吡啶基、萘并[2，3-b]、_唑基、嘧啶基(perimidinyl)、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、夹氧硫蒽(phenoxathiinyl)、吩_嗪基、2，3-二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、三唑基和呫吨基。在一个实施方案中，术语“杂芳基”表示含有五个或六个环原子，包括碳和1、2、3或4个杂原子的单环芳环，所述杂原子独立选自非过氧化氧、硫和N(Z)，其中Z不存在或为H、O、C1-4烷基、苯基或苄基。在另一个实施方案中，杂芳基表示其衍生的约八个至十个环原子的单边稠双环杂环，特别是苯并衍生物或者通过稠合亚丙基或四亚甲基双基衍生的衍生物。
术语“Het”一般代表饱和的或部分饱和的、含有至少一个选自氧、氮和硫的杂原子、任选被C1-6烷基或C(＝O)OR6取代的杂环基。通常，“Het”是含有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的单环、双环或三环基团。“Het”基团还可含有连接到环上的氧基(＝O)。Het基团的非限制性实例包括1，3-二氢苯并呋喃、1，3-二氧杂环戊烷、1，4-二氧杂环己烷、1，4-二噻烷、2H-吡喃、2-吡唑啉、4H-吡喃、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、吗啉、哌嗪基、哌啶、哌啶基、吡唑烷、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷、吡咯啉、奎宁环和硫代吗啉。
本发明的优选实施方案包括实施方案1 其中R1和R2独立选自H、卤素、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烯基、全卤烷基、CN、OR5、SR5、N(R5)2、CON(R5)2、NR5COR5、NR5CO2R5、SO2N(R5)2、NR5SO2R5、芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被最多三个选自烷基、卤素和烷氧基的取代基取代，或者R1和R2一起形成5元或6元环；R3选自H、C1-8烷基、OR5、-CH2-O-C1-8烷基、-CH2OH、-COO-C1-8烷基、-CON(R5)2和芳基；R3a是H，或者R3和R3a一起是-CH2CH2-，或者R2和R3形成5元或6元环；R4选自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基杂芳基、OR5、CH2-O-C1-8烷基、-CH2OH、-COO-C1-8烷基、-CON(R5)2和芳基；R4a是H，或者R3和R3a一起是-CH2CH2-；R5选自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基杂芳基、杂芳基和全卤烷基，或者R5与其所连接的原子一起形成杂芳环。
实施方案2
其中R1和R2独立选自H、卤素、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烯基、全卤烷基、CN、OR5、SR5、N(R5)2、CON(R5)2、NR5COR5、NR5CO2R5、SO2N(R5)2、NR5SO2R5、芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被最多三个选自烷基、卤素和烷氧基的取代基取代，或者R1和R2一起形成5元或6元环；R3选自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基杂芳基、OR5、CH2-O-C1-8烷基、-CH2OH、-COO-C1-8烷基、-CON(R5)2和芳基；R3a是H，或者R3和R3a一起是-CH2CH2-，或者R2和R3形成5元或6元环；R4选自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基杂芳基、OR5、CH2-O-C1-8烷基、-CH2OH、-COO-C1-8烷基、-CON(R5)2和芳基；R4a是H，或者R3和R3a一起是-CH2CH2-；R5选自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、芳基、C1-8烷基杂芳基、杂芳基和全卤烷基，或者R5与其所连接的原子一起形成杂芳环。
实施方案3
其中R1和R2独立选自H、卤素、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烯基、全卤烷基、CN、OR5、SR5、N(R5)2、CON(R5)2、NR5COR5、NR5CO2R5、SO2N(R5)2、NR5SO2R5、芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被最多三个选自烷基、卤素和烷氧基的取代基取代，或者R1和R2一起形成5元或6元环；R3选自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基杂芳基、OR5、-CH2-O-C1-8烷基、-CH2OH、-COO-C1-8烷基、-CON(R5)2和芳基；R3a是H，或者R3和R3a一起是-CH2CH2-，或者R2和R3形成5元或6元环；R4选自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基杂芳基、OR5、-CH2-O-C1-8烷基、-CH2OH、-COO-C1-8烷基、-CON(R5)2和芳基；R4a是H，或者R3和R3a一起是-CH2CH2-；R5选自H、C1-8烷基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烷基芳基、芳基、杂芳基和全卤烷基，或者R5与其所连接的原子一起形成杂芳环。
优选X是S；R1选自卤素、C1-8烷基、OR5、SO2N(R5)2和全卤烷基；R2选自氢、卤素、C1-8烷基和OR5，或者与R3一起形成5元环；R3是氢或C1-8烷基；R3是氢；R4是氢或C1-8烷基；R4是氢；R5是氢或C1-8烷基，或者与其所连接的原子一起形成杂芳环。
目前优选的化合物包括1)5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；2)2-溴-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；3)2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；4)2，3-二溴-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；
5)2，3-二氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；6)2-溴-3-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；7)(R，S)5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-4-醇；8)2-氯-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；9)2-氯-4-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；10)2，3-二氯4-甲基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；11)2-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；12)2-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；13)2-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；14)2-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；15)2-(2，5-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；16)2-(3-氯-4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；17)2-(2，5-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；18)2-(5-氟2-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；19)2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；20)2-(4-乙氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；21)2-(4-乙基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；22)2-(3-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；23)2-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；24)2-(3-氟联苯-4-基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；25)2-(2-氟联苯-4-基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；26)2-溴-3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；27)2-溴-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；28)2-溴-4-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；29)2-溴-8-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；
30)2-(吡咯烷-1-磺酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；31)N，N-二甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2-磺酰胺；32)N，N-二甲基-3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2-磺酰胺；33)2-溴-4，4a，5，6，7，8-六氢-3H-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁；34)2-甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-3H-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁；35)三氟甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；36)3-溴-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；37)2-叔丁基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；38)2-萘-1-基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；39)2-萘-2-基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；40)2-(2，6-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；41)3-(2，6-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；42)2-(2-氯-6-氟苄基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；43)3-溴-2-(2-氯-6-氟苄基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；44)2-氨基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-3-甲酸乙酯；45)2-氨基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-c]氮杂环庚烯-3-甲酸乙酯；46)5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-3-甲酸乙酯；47)5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-c]氮杂环庚烯-3-甲酸乙酯。特别优选的化合物包括1)5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；2)2，3-二氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；3)2-溴-3-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；4)2-溴-3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；5)2-溴-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；6)2-溴-4-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；
7)2-溴-8-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；8)2-(吡咯烷-1-磺酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；9)N，N-二甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2-磺酰胺；10)N，N-二甲基-3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2-磺酰胺；11)2-溴-4，4a，5，6，7，8-六氢-3H-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁；12)2-甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-3H-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁；13)三氟甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；14)3-溴-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；和15)2-叔丁基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯。
本发明的某些化合物可以以不同的异构体(例如对映异构体和非对映异构体)形式存在。本发明设想了所有这种异构体的纯化形式和混合形式，包括外消旋混合物。烯醇形式也包括在内。
本发明的化合物可以以非溶剂合物和溶剂合物的形式存在，包括水合形式，例如半水合物。一般来说，对于本发明的目的，与药物可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。
本发明的某些化合物还可形成药物可接受的盐，例如酸加成盐。例如，氮原子可与酸成盐。用于成盐的合适酸的实例包括盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和本领域技术人员公知的其他矿物酸和羧酸。这些盐是通过以常规方式使游离碱形式与足量的所需酸相接触而产生盐来制备的。用合适的稀碱水溶液如稀氢氧化钾水溶液、碳酸钾水溶液、稀氨水和稀碳酸氢钠水溶液处理所得的盐，可使游离碱形式再生。各游离碱形式与它们各自的盐形式在某些物理性质(如在极性溶剂中的溶解度)上稍有不同，但对于本发明目的，各酸式盐与它们各自的游离碱形式相当。(参见例如S.M.Berge等，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci，661-19(1977)，该文献通过引用结合到本文中。
本文所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。
本发明的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药物可接受盐的形式使用。词语“药物可接受的盐”指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/风险比相称的盐。药物可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，661(及下)中对药物可接受的盐进行了详细描述。所述盐可通过使本发明化合物的游离碱官能度与合适的有机酸反应，在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者单独制备。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、异硫代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。同样，碱性含氮基团可用以下物质季铵化低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯、溴和碘；芳基烷基卤如苄基溴和苯乙基溴及其他芳基烷基卤。因此得到可溶于或分散于水或油的产品。可用来形成药物可接受的酸加成盐的酸实例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
碱加成盐可通过使本发明化合物的含羧酸部分与合适的碱反应，在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，碱如药物可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，或者氨或有机伯胺、仲胺或叔胺。药物可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，以及无毒的季铵和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、三乙基铵、二乙基铵和乙基铵等。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
供局部给予本发明化合物的剂量形式包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下将活性化合物与药物可接受的载体和任何所需的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼软膏剂、散剂和溶液剂也被设想在本发明范围内。
可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化合物的活性、给药途径、所治疗疾病的严重程度以及待治疗患者的病情和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
当用于上述治疗或其他治疗时，治疗有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药物可接受的盐、酯或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。词语“治疗有效量”的本发明化合物指以适用于任何医学治疗的合理效果/风险比治疗病症的足够量的化合物。但应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，包括所治疗的病症和该病症的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
给予人或低等动物的本发明化合物总日剂量可在约0.0001至约1000mg/kg/天的范围内。对于口服给药的目的，更优选剂量可在约0.001至约5mg/kg/天的范围。如果需要，有效的日剂量可出于给药目的分成多剂量；因此，单剂量组合物可含有这种数量或其分剂量，以构成日剂量。
本发明还提供包含与一种或多种无毒药物可接受载体配制在一起的本发明化合物的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。
本发明的药物组合物可通过口服、直肠、胃肠外、池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏剂或滴剂)、口颊给予人类和其他哺乳动物，或者作为口腔喷雾剂或鼻腔喷雾剂给予。本文所用术语“胃肠外”指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输液的给药方式。
在另一个方面，本发明提供包含本发明成分和生理可耐受稀释剂的药物组合物。本发明包括一种或多种上述化合物，其与一种或多种无毒生理可耐受或可接受的稀释剂、载体、辅料或媒介物(本文将它们统称为稀释剂)一起配制成组合物，以供胃肠外注射、鼻内传递、以固体或液体形式口服给药、直肠或局部给药等等。
本发明组合物也可通过在靶部位经导管局部传递、通过冠状动脉内支架(由细密金属丝网组成的管状装置)或者通过生物可降解聚合物来传递。本发明化合物也可与配体如抗体复合，以供定向传递。
适合于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌含水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，及供重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂。合适的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(如橄榄油)、可注射有机酯如油酸乙酯及它们的合适混合物。
这些组合物也可含有辅料，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可确保防止微生物的作用。还宜包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。通过使用能延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶，可达成可注射药物形式的延长吸收。
混悬剂中除活性化合物外还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或者这些物质的混合物等。
在一些情况下，为延长药物的作用，宜减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。这样，药物的吸收速度决定于其溶解速度，而溶解速度又可决定于晶体大小和晶型。或者，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收通过将该药物溶解于或悬浮于油媒介物中来实现。
可注射贮库制剂形式可通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微胶囊基质来制备。可根据药物与聚合物之比和所采用的具体聚合物的性质，对药物释放速度加以控制。其他生物可降解聚合物的实例包括聚原酸酯和聚酐。可注射贮库制剂也可通过将药物包埋于能与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
可注射制剂可例如通过用滤菌器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述固体组合物可在临用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质。
供口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性的药物可接受赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)保湿剂如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂如石蜡；f)吸收加速剂如季铵化合物；g)湿润剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂如高岭土和膨润土及i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型中也可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物使用赋形剂例如乳糖及高分子量聚乙二醇等，也可用作软胶囊和硬胶囊中的填充物。
片剂、糖衣丸剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可与包衣和壳料如肠溶衣和医药制剂领域公知的其他包衣一起制备。这些固体剂型可任选含有遮光剂，且其组成还可使其只是或优先地在肠道的某个部位任选以延迟方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括高分子物质和蜡。
如适合，活性化合物也可与一种或多种上述赋形剂配成微囊形式。
供口服给药的液体剂型包括药物可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。液体剂型除含有活性化合物外还可含有本领域常用的惰性稀释剂如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及它们的混合物。
口服组合物除包含惰性稀释剂外还可包含辅料，如湿润剂、乳化悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。
供直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂。栓剂可通过将本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，它在室温下为固体，但在体温下则为液体，因此可在直肠腔或阴道腔内熔化而释放出活性化合物。
本发明化合物也可以脂质体形式给药。如本领域所公知，脂质体通常用磷脂或其他脂类物质制得。脂质体由分散于含水介质中的单层或多层水化液晶所形成。任何能够形成脂质体的无毒、生理上可接受和可代谢的脂质均可使用。脂质体形式的本发明组合物除含有本发明化合物外，还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，它们可单独或者一起使用。
形成脂质体的方法是本领域公知的。参见例如Prescott(编辑)，Methods in Cell Biology.XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p.33(及下)。
本文所用的术语“药物可接受前药”代表本发明化合物的前药，其在可靠的医学判断范围内适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的效果/风险比相称且对其预定用途有效，在可能的情况下还代表本发明化合物的两性离子形式。本发明的前药可例如通过在血液中水解而在体内快速转化成上式的母体化合物。T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery Systems.A.C.S.Symposium Series第14卷及Edward B.Roche(编辑)，Bioreversible Carriers in Drug Design，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press(1987)中对此提供了全面的讨论，上述文献通过引用结合到本文中。
本发明化合物可按下文流程中提出的方法制备。所有的实施例均采用以下提出的一般分析条件。
一般分析条件HPLC分析和纯化用Waters 2525二元梯度泵、Waters 2767样品管理器、Waters 2487 UV监测器(220和254 nM)和Waters MicromassZQ电喷雾质谱监测器进行。Micromass ZQ同时设定了正负电离方式(锥电压分别等于25和50)。按以下条件进行分析型HPLCWaters XTerra MS C18 50×4.6mm 3.5μm柱流动相10mM乙酸铵缓冲液(pH 5.75)和乙腈乙腈10-75％(至3.5分钟)，75-99％(至3.9分钟)，99％保持4.2分钟，99-10％(至4.5分钟)，重新平衡。
按以下条件进行分析型HPLCWaters XTerra Prep MS C18 50×19mm 5μm柱流动相10mM乙酸铵缓冲液(pH 5.75)和乙腈乙腈10-99％(至8分钟)，99％保持9分钟，99-10％(至9.5分钟)，重新平衡。
NMR分析用Bruker BioSpin UltraShield NMR(300MHz)进行。
流程1a三氟甲基和一卤代噻吩基氮杂环庚烯的合成
流程1b二卤代和3-溴-2-三氟甲基噻吩基氮杂环庚烯的合成 流程2联芳基噻吩基氮杂环庚烯的合成 流程3烷基和苄基噻吩基氮杂环庚烯类似物的合成
流程4.2-溴-3-甲基噻吩基氮杂环庚烯和2，3-二氯噻吩基氮杂环庚烯及相关类似物的合成
流程5.3-甲氧基噻吩基氮杂环庚烯的合成
流程6.卤代的4-甲基噻吩基氮杂环庚烯及相关化合物的合成*表示分离到对映异构纯的物质
流程7.卤代的8-甲基噻吩基氮杂环庚烯及相关化合物的合成*表示分离到对映异构纯的物质 流程8.2-磺酰氨基和2-酰氨基噻吩基氮杂环庚烯的合成
流程93-烷基噻吩基氮杂环庚烯和相关类似物的合成*表示分离到对映异构纯的物质 流程10三环噻吩氮杂环庚烯衍生物的合成*表示分离到对映异构纯的物质
流程11呋喃基氮杂环庚烯的合成实施例1.
2-溴-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程1a) a.)[乙氧基羰基-(2-噻吩-2-基乙基)氨基]乙酸乙酯将2-噻吩-2-基乙胺(21g，165mmol)在1L DCM中搅拌。加入乙醛酸乙酯(165mmol，50％甲苯溶液)，然后加入50μL HOAc。搅拌反应10分钟，然后慢慢加入NaBH(OAc)3(214mmol，45g)。15分钟后加入HOAc(214mmol)，搅拌反应20分钟。将反应物浓缩，粗物料分别溶于各为500mL的THF和水中。加入NaHCO3(42g，500mmol)，然后加入氯甲酸乙酯(21mL，214mmol)。向反应物中慢慢加入饱和NaHCO3，直到气体释放达到最低。反应物搅拌过夜后，用EtOAc(400mL)稀释。将产物萃取(2x)到EtOAc中，用MgSO4干燥，浓缩，得到副标题产物，为深色油，其不经进一步纯化即加以使用。
b.)[乙氧基羰基-(2-噻吩-2-基乙基)-氨基]-乙酸
将步骤a)所得的粗物料(～165mmol)溶于EtOH(700mL)中，用600mL的1M NaOH处理。反应物搅拌过夜后，用浓HCl酸化至pH～1。将粗反应物用EtOAc(400mL)稀释，用水洗涤。将水用EtOAc反萃取。将合并的有机萃取物用水(2x)洗涤，用MgSO4干燥。从甲苯(2x)浓缩和蒸发，得到副标题产物，为固体，其不经进一步纯化即加以使用。
c.)4-氧代-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤b)产物(～165mmol)溶于IL DCM中。加入DMF(100μL)，然后慢慢加入草酰氯(21.7mL，247mmol)。1小时后，将反应物浓缩至干，粗物料再溶于DCE(IL)中。小心加入AlCl3(55g，410mmol)，在室温下搅拌反应1/2小时。将粗反应物用冰猝灭，用EtOH(300mL)稀释，用水(3x)洗涤，用MgSO4干燥。标题产物通过硅胶层析(30％EtOAc/己烷)纯化，得到10.5g副标题化合物，为灰白色固体。MS:ESI(正离子):240(M+H)。
d.)4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将AlCl3(3.95g，29.7mmol)加入到0℃的50mL DCM中。加入硼烷-叔丁胺络合物(5.2g，59.5mmol)，然后加入溶于DCM(50mL)中的步骤c)产物(2.37g，9.9mmol)。在室温下搅拌反应2小时，然后再加入3.95g(29.7mmol)AlCl3。搅拌反应10分钟后，用0.1M HCl(～50mL)小心猝灭。浓缩有机溶剂后，将粗反应混合物在1M HCl和EtOAc(各70mL)之间分配。将水层用EtOAc反萃取(1x)。合并的有机层用MgSO4干燥，浓缩。通过硅胶层析(EtOAc/己烷梯度)纯化后得到副标题产物(1.45g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)6.96(d，J＝5Hz，1H)，6.76(d，J＝5Hz，1H)，4.18(q，J＝7Hz，2H)，3.52-3.78(m，4H)，2.78-3.08(m，4H)，1.28(t，J＝7Hz，3H).MS:ESI(正离子):226(M+H).
e.)5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤d)产物(200mg，0.89mmol)溶于15mL CHCl3中，用TMSI(4.5mmol，600μL)处理。加热至70℃过夜后，用MeOH(10mL)和1MNaOH(20mL)小心将反应猝灭。将副标题化合物萃取到DCM(3×20mL)中。萃取物用MgSO4干燥，浓缩，得到178mg副标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)7.20(d，J＝5Hz，1H)，6.85(d，J＝5Hz，1H)，3.42-3.61(m，4H)，2.71-3.03(m，4H).MS:ESI(正离子):154(M+H).
f.)4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸叔丁酯将溶于50∶50丙酮/水混合物(8mL)的步骤e)产物(296mg，1.93mmol)用0℃的NaHCO3(340.5mg，4.03mmol)处理，搅拌30分钟。向所得的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(463mg，2.12mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌14小时。将反应混合物倒入水(50ml)中，用EtOAc(3×50ml)萃取。合并的有机相用盐水(75ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到粗产物，为油。通过硅胶层析(EtOAc/己烷梯度)纯化得到副标题化合物，为清亮的油；产率(93％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.96(d，J＝5Hz，1H)，6.76(d，J＝5Hz，1H)，3.44-3.68(m，4H)，2.76-3.06(m，4H)，1.50(s，9H).MS:ESI(正离子):254(M+H).
g.) 2-溴-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸叔丁酯将溶于50∶50氯仿/乙酸混合物(1ml)的步骤f)产物(10mg，0.039mmol)用N-溴代琥珀酰亚胺(7mg，0.041mmol)处理。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟。将反应混合物倒入水(5ml)中，用CHCl3(3×5ml)萃取。合并的有机相用10％KOH溶液(5ml)、盐水(5ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到粗产物，为油。通过HPLC纯化得到副标题化合物，为油。
MS:ESI(正离子):332,334(M+H)。
h.)2-溴-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将溶于乙醚(1ml)的步骤g)产物(0.39mmol)用4M HCl/二氧杂环已烷(1ml)处理。在环境温度下搅拌反应混合物18小时。过滤所得的沉淀物，用无水二乙醚洗涤，得到标题化合物的HCl盐。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，7.05(s，1H)，3.14-3.33(m，4H)，2.94-3.23(m，2H)，2.76-3.06(m，2H).MS:ESI(正离子):232,234(M+H).
实施例2.
2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程1a) a.)2-氯-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸叔丁酯将溶于CHCl3(1ml)和HOAc(1mL)的实施例1步骤f)产物(10mg，0.039mmol，实施例1)用N-氯代琥珀酰亚胺(6mg，0.041mmol)处理。在环境温度下搅拌反应混合物12小时。将反应混合物倒入水(5ml)中，用CHCl3(3×5ml)萃取。合并的有机相用10％KOH溶液(5ml)、盐水(5ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到粗产物，为油。通过HPLC纯化得到副标题化合物，为清亮的油。MS:ESI(正离子):288(M+H)。
b.)2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯使用步骤a)产物，通过实施例1步骤h)的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ6.72(s，2H)，2.78-2.85(m，2H)，2.72-2.79(m，4H)，2.51-2.70(m，2H).MS:ESI(正离子):188(M+H).
实施例3.
2，3-二溴-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程1b)
a.)2，3-二溴-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将实施例1步骤d)产物(95mg，0.42mmol)溶于CHCl3(1ml)和HOAc(1mL)中，用NBS(66.7mg，0.42mmol)处理。在环境温度下搅拌反应混合物20分钟。向此混合物中加入乙酸钠(138mg，1.68mmol)和额外的NBS(133.4mg，0.84mmol)。在60℃下搅拌反应混合物，直到经LC/MS测出已完成反应。将反应混合物冷却至环境温度，用饱和碳酸氢钠(2ml)稀释，用CHCl3(3×2ml)萃取。合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到产物，为粗油。通过快速色谱(EtOAc/己烷梯度)纯化得到副标题化合物，为油。MS:ESI(正离子):384(M+H)。
b.)2，3-二溴-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤b)产物(0.42mmol)溶于DCM(2ml)中，用碘代三甲硅烷(0.46mmol)处理。将反应混合物搅拌回流24小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠(10ml)中，用二氯甲烷(3×5ml)萃取。合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到油。经制备型HPLC纯化得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.94-3.05(m，4H)，2.85-2.92(m，4H)，1.92(s，1H).MS:ESI(正离子):312(M+H).
实施例4.
2，3-二氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程4)
a.)(4，5-二氯噻吩-2-基)-氧代-乙酸乙酯在5-10℃下，将氯-氧代-乙酸乙酯(5.43ml，48.7mmol)加入到2，3-二氯噻吩(5g，32.6mmol)中。慢慢滴加AlCl3(6.49g，48.7mmol)的硝基甲烷溶液(13ml)，使得内部反应温度不升高至10℃以上。1小时后，将反应混合物倒入冰水中，用CH2Cl2(2×100ml)萃取。有机层用10％NaHCO3(2×50ml)、水(1×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤。干燥(Na2SO4)，浓缩，得到浅橙色固体，通过硅胶层析(EtOAc/己烷梯度)纯化得到6.8g(82％)副标题化合物。
b.)(4，5-二氯噻吩-2-基)-羟基-乙酸乙酯将步骤a)产物(23.0g，90.9mmol)的THF(500ml)溶液用NaBH(OAc)3(23.1g，109mmol)和AcOH(250μl)在60℃下处理1小时。将反应用AcOH(8ml)猝灭，浓缩至～250ml。将反应物用H2O(400ml)稀释，用CH2Cl2(1×400ml；1×100ml)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，得到23g副标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.91(s，1H)；5.25(dd，J1＝6Hz，J2＝1Hz，1H)；4.22-4.40(m，2H)；3.52-3.60(br m，1H)；1.33(t，J＝7Hz，3H).
c.)(4，5-二氯-3-甲氧基羰基甲基噻吩-2-基)-乙酸乙酯将步骤b)产物(12.2g，48.0mmol)的萘烷(145ml)溶液用原乙酸三甲酯(24.5ml，192mmol)和己酸(0.61ml)处理。烧瓶装有维格罗分馏柱，且被加热到180℃。在6小时内定时加入额外的己酸(3ml)，加热反应过夜。将反应物在rotavap上浓缩，残余物用MeOH(100ml×2)萃取。将MeOH萃取物浓缩，通过硅胶层析(EtOAc/己烷梯度)纯化，得到4.36g(29％)副标题化合物。MS:ESI(正离子):311,313(M+H)。
d.)(3-羧甲基-4，5-二氯噻吩-2-基)乙酸0℃下将步骤c)产物(1.14g，3.66mmol)的MeOH(7ml)溶液通过滴加2M NaOH(3.8ml)进行处理。将反应物升温至22℃，搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物溶于2M NaOH(50ml)中，用乙醚(2×50ml)萃取。将碱性层冷却至0℃，用6M HCl酸化至pH 1。将酸性层用EtOAc(4×100ml)反萃取，将有机层干燥(MgSO4)，浓缩。将粗固体用己烷研磨，过滤，得到2.75g(73％)的副标题化合物。
MS:ESI(负离子):267,269(M-H)。
e.)2-[4，5-二氯-3-(2-羟乙基)-噻吩-2-基]乙醇将步骤d)产物(2.5g，9.33mmol)的THF(85ml)溶液冷却至0℃，在10分钟内滴加1M BH3-THF(46.6ml，46.6mmol)溶液，滴加完毕后再搅拌20分钟。将反应物升温至22℃，搅拌2小时。将反应物倒入冰冷的饱和NaHCO3(150ml)中，用EtOAc萃取。使粗品通过硅胶塞，用EtOAc洗涤。浓缩洗脱液，得到1.99g(88％)的副标题化合物。
f.)甲磺酸2-[4，5-二氯-2-(2-甲磺酰氧基乙基)-噻吩-3-基]乙酯将步骤e)产物(1.99g，8.25mmol)的CH2Cl2(41ml)溶液冷却至0℃，用三乙胺(3.4ml，24.7mmol)处理，然后在10分钟内滴加甲磺酰氯(1.4ml，18.1mmol)。45分钟后，将粗反应物用CH2Cl2(100ml)稀释，用冰水(25ml)、10％柠檬酸(2×25ml)、饱和NaHCO3(2×25ml)和盐水(1×25ml)洗涤。将有机层干燥(mgSO4)，浓缩至20ml，用无水二氧杂环已烷(76ml)稀释。将此混合物浓缩，除去剩余的CH2Cl2，所得的二氧杂环已烷溶液转入下一反应。
g.)6-苄基-2，3-二氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤f)产生的二氧杂环已烷二甲磺酸盐溶液转移到装有滴液漏斗和冷凝器的3颈反应烧瓶中。加入无水碳酸钾(4.93g，35.7mmol)，将内容物加热至回流。接着，在45分钟内滴加苄胺(2.71g，25.3mmol)的无水二氧杂环已烷(27ml)溶液，继续加热16小时。将盐滤出，浓缩溶剂。粗品通过硅胶层析(EtOAc/己烷梯度)纯化，得到1.43g(62％)的副标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.40(m，5H)；3.73(s，2H)；2.68-2.89(m，8H)；MS:ESI(正离子):312,314(M+H).
h.) 2，3-二氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氯杂环庚烯盐酸盐将步骤g)产物(727mg，2.33mmol)的无水二氯乙烷(11.6ml)溶液冷却至0℃，用氯甲酸1-氯乙酯(1.27ml，11.65mmol)处理，将反应物升温至22℃保持1小时。将反应物用CH2Cl2(50ml)稀释，用饱和NaHCO3(25ml)洗涤。将饱和NaHCO3用CH2Cl2反萃取，合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到油状残余物，用无水MeOH(75ml)吸收并回流1小时。蒸发MeOH，粗残余物用乙醚研磨，过滤，得到323mg(54％)的副标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.60(br s，2H)；3.14-3.28(m，6H)；2.97-3.50(m，2H)；MS:ESI(正离子):222,224(M+H).
实施例5.
2-溴-3-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程1b) a.)2-溴-3-氯-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸叔丁酯将实施例1步骤f)产物(54mg，0.21mmol)溶于CHCl3(1ml)和HOAc(1mL)中，用氢醌(2mg，0.02mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(38mg，0.21mmol)处理。在环境温度下搅拌20分钟后，加入N-氯代琥珀酰亚胺(28mg，0.21mmol)，继续在环境温度下搅拌48小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠(10ml)中，用氯仿(3×5ml)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到粗油，其不经进一步纯化即加以使用。
b.)2-溴-3-氯-5.6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯盐酸盐使用步骤a)产物，通过实施例1步骤h)的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.12(bs，2H)；3.22-3.31(m，4H)；3.13-3.20(m，2H)；2.98-3.05(m，2H).MS:ESI(正离子):266,268(M+H).
实施例6.
2-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程2) a.)2-(4-三氟甲氧基苯基)-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸叔丁酯将实施例1步骤g)产物(20mg，0.06mmol)溶于DME(5mL)中，用乙酸钯(1mg，0.004mmol)、三苯基膦(4.7mg，0.018mmol)和1M碳酸钠(Na2CO3；0.45mL)处理。将混合物在环境温度下搅拌5分钟，然后用4-三氟甲氧基苯基硼酸(28.4mg，0.138mmol)处理。在85℃下加热5小时后，加入额外的4-三氟甲氧基苯基硼酸(6.2mg，0.03mmol)，继续搅拌12小时。将反应混合物冷却至环境温度，使其通过干celite垫，滤过二氧化硅塞，以DCM(5ml)和EtOAc(5mL)洗脱。蒸发滤液，得到副标题化合物，为粗油，其不经进一步纯化即加以使用。
b.)2-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯使用步骤a)产物，通过实施例1步骤h)的方法制备标题化合物。将反应混合物真空浓缩，经制备型HPLC纯化，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.76(d，J＝8Hz，2H)，7.48(d，J＝8Hz，2H)，7.36(s，1H)，2.77-3.06(m，8H)，2.0(s，1H).). MS:ESI(正离子):314(M+H).
实施例7.
2-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程2) a.)2-(2-三氟甲基苯基)-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸叔丁酯使用2-三氟甲基苯基硼酸，通过实施例6步骤a)的方法制备副标题化合物。
b.)2-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯使用步骤a)产物，通过实施例1步骤h)的方法制备标题化合物。将反应混合物真空浓缩，经制备型HPLC纯化，得到标题化合物。MS:ESI(正离子):298(M+H)。
实施例8.
2-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程2) a.)2-(4-氟苯基)-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸叔丁酯使用4-氟苯基硼酸，通过实施例6步骤a)的方法制备副标题化合物。
b.)2-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯使用步骤a)产物，通过实施例1步骤h)的方法制备标题化合物。将反应混合物真空浓缩，经制备型HPLC纯化，得到标题化合物。MS:ESI(正离子):248(M+H)。
实施例9.
2-(3-氯-4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程2) a.)2-(3-氯-4-氟苯基)-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸叔丁酯使用3-氯-4-氟苯基硼酸，通过实施例6步骤a)的方法制备副标题化合物。
b.)2-(3-氯-4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯使用步骤a)产物，通过实施例1步骤h)的方法制备标题化合物。将反应混合物真空浓缩，经制备型HPLC纯化，得到标题化合物。MS:ESI(正离子):282(M+H)。
实施例10.
2-(2，5-二-氯苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程2) a.)2-(2，5-二氯苯基)-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸叔丁酯使用2，4-二氯苯基硼酸，通过实施例6步骤a)方法制备副标题化合物。
b.)2-(2，5-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯
使用步骤a)产物，通过实施例1步骤h)的方法制备标题化合物。将反应混合物真空浓缩，经制备型HPLC纯化，得到标题化合物。MS:ESI(正离子):298(M+H)。
实施例11.
2-(4-乙基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程2) a.)2-(4-乙基苯基)-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸叔丁酯使用4-乙基苯基硼酸，通过实施例6步骤a)的方法制备副标题化合物。
b.)2-(4-乙基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯使用步骤a)产物，通过实施例1步骤h)的方法制备标题化合物。例外的是将反应混合物真空浓缩，经制备型HPLC纯化，得到标题化合物。MS:ESI(正离子):258(M+H)。
实施例12.
2-(3-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程2) a.)2-(3-甲氧基苯基)-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸叔丁酯使用3-甲氧基苯基硼酸，通过实施例6步骤a)的方法制备副标题化合物。
b.)2-(3-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯使用步骤a)产物，通过实施例1步骤h)的方法制备标题化合物。例外的是将反应混合物真空浓缩，经制备型HPLC纯化，得到标题化合物。MS:ESI(正离子):260(M+H)。
实施例13.
2-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程2) a.)2-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸叔丁酯使用苯基硼酸，通过实施例6步骤a)的方法制备副标题化合物。
b.)2-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯使用步骤a)产物，通过实施例1步骤h)的方法制备标题化合物。例外的是将反应混合物真空浓缩，经制备型HPLC纯化，得到标题化合物。MS:ESI(正离子):230(M+H)。
实施例14.
2-(2-氯-6-氟苄基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程3) a.)2-溴-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将实施例1步骤d)产物(300mg，1.33mmol)溶于氯仿(3ml)和乙酸(3ml)中，用N-溴代琥珀酰亚胺(248mg，1.40mmol)处理，在环境温度下搅拌30分钟。将反应混合物通过用饱和碳酸氢钠(20ml)稀释小心猝灭，用氯仿(3×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发，得到粗油。经制备型TLC(己烷/乙酸乙酯)纯化得到副标题化合物，为油。MS:ESI(负离子):302(M-H)。
b.)2-(2-氯-6-氟苄基)-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤a)产物(144mg，0.48mmol)的2ml无水二乙醚溶液用NiCl2(dppp)(3-5mol％)处理，然后在环境温度下30分钟内滴加2-氯-6-氟苄基溴化镁(0.25M溶液，1.2mmol，4.8ml)。将反应混合物加热至回流，保持12小时。将反应混合物冷却至环境温度，用1M HCl(10ml)猝灭，用二乙醚(3×10ml)萃取。将合并的醚萃取物用水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到粗油。通过HPLC纯化得到副标题化合物。C18H19ClFNO2S+H的MS计算值369，实测值369。
c.) 2-(2-氯-6-氟苄基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯使用步骤b)产物，通过实施例3步骤b)的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，C6D6)δ6.94(d，J＝8Hz，1H)，6.52-6.70(m，2H)，6.49(s，1H)，4.17(s，2H)，2.47-2.78(m，8H)，2.03(s，1H).MS:ESI(正离子):296(M+H).
实施例15.
3-溴-2-(2-氯-6-氟苄基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程3) a.)3-溴-2-(2-氯-6-氟苄基)-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯
将实施例14步骤b)产物(49mg，0.13mmol)溶于CHCl3/HOAc的1∶1混合物(1mL)中，用乙酸钠(43mg，0.52mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(27mg，0.15mmol)处理。将反应混合物在60℃下加热，搅拌30分钟。将反应混合物冷却至环境温度，用水(5ml)稀释，用氯仿(3×5ml)萃取。将合并的有机萃取物用10％KOH洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发，得到副标题化合物，为油，其不经进一步纯化即加以使用。
b.)3-溴-2-(2-氯-6-氟苄基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯使用步骤a)产物，通过实施例3步骤b)的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，C6D6)δ6.33-6.78(m，3H)，4.09(s，2H)，2.18-3.20(m，8H)，1.62(s，1H)。C15H14BrClFNS+H的MS计算值374，实测值374。
实施例16.
2-溴-3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程4) a.)(5-溴-4-甲基噻吩-2-基)-羟基-乙酸乙酯将2-溴-3-甲基噻吩(13.2mL，113mmol)在0℃的1L DCM中搅拌。加入草酸氯乙酯(ethylchloro oxalate)(13.9mL，124mmol)，然后加入AlCl3(16.5g，124mmol)。搅拌10分钟后，将反应物小心到在冰(～500mL)和EtOH(～300mL)上。待升温至室温时，将产物萃取到DCM(2x)中，用MgSO4干燥。浓缩得到37.5g橙色固体，将其溶于THF(1L)中，用NaBH(OAc)3(36g，170mmol)处理。加热至60℃保持1小时后，将反应冷却，用HOAc(13.6mL，226mmol)猝灭。将反应物浓缩，残余物在DCM/EtOH(5∶1)和水之间分配。将水层用DCM萃取(1x)，合并的有机萃取物用MgSO4干燥，浓缩，得到副标题化合物(35g)，其不经进一步纯化即加以使用。
b.)(5-溴-3-乙氧基羰基甲基-4-甲基噻吩-2-基)-乙酸乙酯将步骤a)产物(～113mmol)用300mL萘烷、103mL原乙酸三乙酯(565mmol)和己酸(6.2mL，50mmol)处理。将反应物加热至180℃保持10分钟，然后再加入50mmol己酸。加热10分钟后，加入额外的己酸(50mmol)，将反应物再次加热，保持10分钟。将反应物冷却，在真空下加热浓缩，得到副标题化合物，为油，其不经进一步纯化即加以使用。
c.)2-[5-溴-3-(2-羟乙基)-4-甲基噻吩-2-基]乙醇将步骤b)产物(～113mmol)溶于EtOH(1L)中，冷却至0℃，然后用170mL 2M NaOH处理。搅拌24小时后，将所得的沉淀物过滤，用乙醇洗涤，得到15g二钠盐。将此物料一部分(3g，8.9mmol)溶于90mL THF中，用4M HCl的二氧杂环已烷(4mL，16mmol)溶液处理。剧烈搅拌1/2小时后，加入BH3-THF(44.4mL，1M)，将溶液在室温下搅拌2小时。将反应用饱和NaHCO3小心猝灭，浓缩。将粗残余物在EtOAc和水(各150mL)之间分配。有机层用MgSO4干燥，浓缩，得到1.94g副标题化合物。
d.)6-苄基-2-溴-3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤c)产物(1.94g，7.3mmol)溶于75mL DCM中，冷却至0℃，用Et3N(29.3mmol，4.1mL)处理，然后用MsCl(22mmol，1.71mL)处理。1小时后，加入额外的Et3N和MsCl(分别为2eq和1.5eq)，再搅拌反应1小时。将粗反应物倒在5％柠檬酸上，萃取到DCM中，用饱和NaHCO3洗涤。有机溶液用MgSO4干燥并浓缩后，将粗产物溶于二氧杂环已烷(200mL)中，用K2CO3(36.6mmol，5.0g)处理。加热至回流后，加入BnNH2(22mmol，2.4mL)，回流反应过夜。将反应物冷却，过滤，浓缩。副标题化合物通过硅胶层析(10％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到419mg副标题化合物。
e.)2-溴-3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤d)产物(80mg，0.24mmol)溶于2mL DCE中。加入氯甲酸-2-氯乙酯(103μL，0.95mmol)，在室温下搅拌反应15分钟。将反应用3mL MeOH猝灭，粗反应物略为加热至回流，然后浓缩至干。将粗残余物溶于1/2mL MeOH中，用乙醚研磨，得到47mg标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CD3OD)δ3.36-3.30(m，4H)，3.12(t，J＝5.2Hz，2H)，3.00(t，J＝5.1Hz，2H)，2.11(s，3H)；MS:ESI(正离子):246,248(M+H).
实施例173-甲氧基-2-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程5) a.)5-氧代-氮杂环庚烷-1，4-二甲酸二乙酯将4-氧代哌啶-1-甲酸乙酯(20g，117mmol)溶于120mL Et2O中，冷却至-30℃。在30分钟内同时加入BF3-OEt2(14.8mL)和重氮乙酸乙酯(16mL，152mmol)(各自溶于15mL Et2O中)，内部温度维持在大约-20℃。将反应物升温至室温，搅拌3小时，然后将反应用30％K2CO3(60mL)小心猝灭。有机层用K2CO3干燥，浓缩，得到30.4g副标题化合物。
b.)3-羟基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2，6-二甲酸二乙酯将步骤a)产物(20g，77.8mmol)溶于300mL EtOH中。将溶液冷却至0℃，向反应中吹入HCl气10分钟。加入硫代乙酸乙酯(7.8mL，77.8mmol)，再向溶液中吹入HCl气3分钟。在室温下搅拌4天后，将反应物浓缩，用饱和NaHCO3中和，萃取到乙醚(200mL)中。萃取物用MgSO4干燥并浓缩后，将残余物溶于EtOH(100mL)中，用NaOEt(100mL 21％NaOEt的EtOH溶液)处理。搅拌过夜后，将反应物用500mL水稀释，用300mL DCM洗涤。将DCM用150mL水萃取，然后反复用5％KOH(～10×75mL)萃取。将合并的水萃取物用浓HCl酸化，萃取到DCM(4×200mL)中。将DCM萃取物用MgSO4干燥，浓缩，得到7.5g副标题化合物，为油。
c.)3-甲氧基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2，6-二甲酸二乙酯将步骤b)产物(2.3g，7.3mmol)溶于60mL的1∶1 MeOH∶THF中。加入二异丙基乙胺(1.9mL，10.9mmol)，然后加入TMSCHN2(10.9mL，2M)。在室温下搅拌反应过夜，然后用0.4mL HOAc小心将反应猝灭。搅拌1/2小时后，将反应物在DCM和1M HCl(各100mL)之间分配。将有机层用MgSO4干燥，浓缩，得到2.75g副标题化合物。
d.) 2-羟甲基-3-甲氧基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤c)产物(2.5g，7.8mmol)溶于125mL无水THF中，用LiCl(0.65g，15.3mmol)处理，然后用LiBH4(15.3mL，2M)处理。搅拌反应1小时后，用EtOH和HOAc小心将反应猝灭，直到不再观察到有气体释放。将粗反应混合物在水和DCM之间分配。将有机萃取物用MgSO4干燥，浓缩，得到2.3g清亮的油，其通过硅胶层析(30％EtOAc/己烷)纯化，得到1.03g副标题化合物。
e.)3-甲氢基-2-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤d)产物(70mg，0.25mmol)溶于10mL EtOAc中，用35mg10％Pd/C(湿，Degussa E101型)处理，在H2气氛下快速搅拌3小时。将反应物过滤，浓缩。将粗残余物溶于1mL EtOH中，用1mL 40％KOH水溶液处理。将反应物加热至80℃保持过夜后，用水稀释，将产物萃取(2x)到DCM中。经制备型HPLC-MS纯化，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.69(s，3H)，3.21-3.14(m，4H)，3.00(t；J＝5.2Hz，2H)，2.88(t，J＝5.1Hz，2H)，2.29(s，3H)；MS:ESI(正离子):198(M+H).
实施例18.
2-溴-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程5) a.)3-甲氧基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2，6-二甲酸6-乙酯将实施例17步骤c)产物(1.0g，3.19mmol)在80℃下与1M NaOH(6.38mL，6.38mmol)一起在乙醇(20mL)中搅拌过夜。将反应物冷却至环境温度，10％HCl溶液用酸化，用5％EtOH的DCM溶液萃取(x2)。将有机萃取物合并，用水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到912mg副标题化合物，其不经进一步纯化即加以使用。MS:ESI(正离子):300(M+H)。
b.)2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤a)产物(790mg，3.01mmol)在80℃下与二苯基磷酰叠氮(647μL，3.01mmol)和三乙胺(418μL，3.01mmol)一起在叔丁醇(20mL)中搅拌过夜。将反应物冷却至室温，倒入饱和NaHCO3水溶液中。将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用MgSO4干燥，通过硅胶层析(EtOAc/己烷梯度)纯化得到852mg副标题化合物。MS:ESI(正离子):370(M+H)。
c.) 3-甲氧基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤b)产物(256mg，0.69mmol)在TFA(2mL)中搅拌30分钟。将反应物浓缩，溶于EtOH(5mL)中。向溶液中加入亚硝酸异戊酯(140μL，1.04mmol)和Cu(OAc)2(188mg，1.04mmol)，在室温下搅拌反应过夜。将反应物滤过二氧化硅塞，通过硅胶层析(EtOAc/己烷梯度)纯化得到17mg副标题化合物。MS:ESI(正离子):271(M+H)。
d.) 2-溴-3-甲氧基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤c)产物(17mg，0.067mmol)溶于1mL 1∶1乙酸CHCl3中，用N-溴代琥珀酰亚胺(12mg，0.068mmol)处理。30分钟后，将反应溶液滴加到饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物浓缩，得到副标题化合物，其不经进一步纯化即加以使用。
e.)2-溴-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将40％KOH的水(1mL)溶液加入到步骤d)产物(～0.067mmol)的乙醇(1mL)溶液中。加热至80℃保持过夜后，将反应混合物冷却至环境温度，在水和DCM之间分配。将有机萃取物浓缩，经制备型LCMS纯化，得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ3.83(s，3H)，3.22-3.28(m，4H)，3.05(t，J＝5.1Hz，2H)，2.93(t，J＝5.1Hz，2H)；MS:ESI(正离子):262(M+H).
实施例19.
2-氯-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程5)
a.)2-氯-3-甲氢基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯使用实施例18步骤c)产物和N-氯代琥珀酰亚胺，通过实施例18步骤d)的方法制备副标题化合物.
b.)2-氯-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯使用步骤a)产物，通过实施例18步骤e)所描述的方法制备标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ3.86(s，3H)，3.19-3.26(m，4H)，3.01(t，J＝5.4Hz，2H)，2.88(t，J＝5.4Hz，2H).MS:ESI(正离子):218(M+H).
实施例20.
2-异丙烯基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程5) a.)2-异丙烯基-3-甲氧基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将实施例17步骤c)产物(59mg，0.19mmol)溶于5mL THF中，冷却至0℃。加入MeMgBr(0.54mL，1.4M)，在室温下搅拌反应1小时。将反应用水和HOAc(～3mL，10∶1)猝灭，萃取到DCM(2×5mL)中。将有机萃取物浓缩，得到副标题化合物，为油，其不经进一步纯化即加以使用。
b.)2-异丙烯基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤a)产物(～0.19mmol)用各为2mL的EtOH和40％KOH水溶液处理。加热至100℃保持16小时后，将反应物用水稀释，产物萃取到DCM(2×4mL)中。将有机萃取物浓缩，经制备型HPLC-MS纯化标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ5.41(s，1H)，5.02(t，J＝1.6Hz，1H)，3.14-3.08(m，4H)，2.96(t，J＝5.1Hz，2H)，2.82(t，J＝5.1Hz，2H)，2.09(s，3H)；MS:ESI(正离子):224(M+H).
实施例21.
2-叔丁基-3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程9) a.)3-甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氛杂环庚烯-6-甲酸乙酯将实施例16步骤e)产物(475mg，1.68mmol)溶于50mL DCM中，用Et3N(585μL，4.2mmol)和氯甲酸乙酯(210μL，2.18mmol)处理。在室温下搅拌3天后，将反应物浓缩到硅胶上，通过硅胶层析(EtOAc/己烷梯度)纯化得到380mg氨基甲酸乙酯。将氨基甲酸乙酯(60mg，0.19mmol)溶于4mL EtOH中，用～10mg的10％Pd/C(湿，DegussaE101等级)处理，在氢气氛下搅拌12小时。过滤，浓缩，得到副标题化合物。
b.)2-叔丁基-3-甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤a)产物(37mg，0.16mmol)在1.5mL DCE中搅拌。加入叔丁醇(19uL，0.20mmol)，然后加入BF3-OEt2(20μL，0.16mmol)。将反应物加热至60℃保持1小时。浓缩，得到副标题化合物，其不经进一步纯化即加以使用。
c.)2-叔丁基-3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤b)产物用各为2mL的EtOH和40％KOH水溶液处理。加热至100℃保持12小时后，将反应物冷却，用水稀释，萃取(2x)到DCM中。标题产物经制备型HPLC-MS纯化。MS:ESI(正离子):224(M+H)。
实施例22.
2-异丙基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程5) a.)2-异丙基-3-甲氧基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将实施例20步骤a)产物(35mg，0.13mmol)溶于2mL EtOH中，用50mg的10％Pd/C(湿，Degussa E101等级)处理。在室温和氢气氛下搅拌3小时后，将反应物过滤，浓缩，得到副标题化合物，为油。
b.)2-异丙基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2J-d]氮杂环庚烯按照实施例20步骤b)所描述的方法，将步骤a)产物去保护。经制备型HPLC-MS纯化得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ3.69(s，3H)，3.29-3.21(m，5H)，3.03(t，J＝5.2Hz，2H)，2.88(t，J＝5.4Hz，2H)，1.24(d，J＝6.9Hz，6H)；MS:ESI(正离子):226(M+H).
实施例23.
2-溴4-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程6)
a.)4-亚甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将溴化甲基三苯基_(6.3g，17.6mmol)溶于150mL THF中，冷却至0℃。分批加入KHMDS(3.2g，16.2mmol)，搅拌反应1/2小时。将实施例1步骤c)产物(3.0g，12.5mmol)以25mL THF溶液的形式加入。将反应物升温至室温，搅拌1小时。将混合物浓缩，标题产物通过硅胶层析(EtOAc/己烷梯度)纯化，得到2.6g副标题化合物。
b.)4-甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤a)产物(2.6g，10.8mmol)溶于100mL EtOH中，用0.5g的10％Pd/C(湿，Degussa E101型)处理。在氢气氛下快速搅拌14小时后，将反应物滤过celite，浓缩，得到2.3g副标题化合，为清亮的油。MS:ESI(正离子):240(M+H)。
c.)2，3-二溴-4-甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤b)产物(5.6g，23.4mmol)溶于250mL环己烷中，用NaHCO3(11.8g，140mmol)处理。慢慢加入溴(3.6mL，70.3mmol)，在室温下搅拌反应1/2小时，然后用Na2SO3(180mL，5％水溶液)猝灭反应。快速搅拌15分钟后，加入EtOAc(～100mL)，移出有机层，用MgSO4干燥，得到9.1g副标题化合物。将外消旋的物料用Chiral Technologies的Chiralpak_AD-RH_20×250mm柱(10mL/min MeOH流动相)分离，得到副标题化合物的对映异构体1(rt＝9.8分钟)和对映异构体2(rt＝11.4分钟)。
d)4-甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氧杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤c)产物(800mg，2.0mmol)溶于150mL EtOH中，用800mg的10％Pd/C(湿，Degussa E101等级)处理。搅拌过夜后，再加入300mg的Pd，继续搅拌3小时。将反应物滤过celite，用DCM(300mL)稀释，用水(1×300mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，浓缩，得到475mg副标题化合物。
e.)2-溴-4-甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤d)产物(80mg，0.35mmol)溶于2mL的1∶1 CHCl3/HOAc中。加入N-溴代琥珀酰亚胺(62mg，0.35mmol)，搅拌反应15分钟。浓缩，通过硅胶层析纯化，得到副标题化合物，为黄色油。
f.)2-溴-4-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯按照实施例20步骤b)所描述的方法，将步骤e)产物去保护，得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ6.97(s，1H)，3.46-3.11(m，7H)，1.39(d，J＝7.2Hz，3H)；MS:ESI(正离子):246,248(M+H).
实施例24.
2-溴-8-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程7) a.)2-噻吩-3-基-乙胺将噻吩-3-基-乙腈(5.0g，40.6mmol)溶于50mL THF中。慢慢加入BH3-THF(61mL，1M THF溶液)。将反应物加热至60℃保持过夜，然后用4％HCl水溶液小心猝灭，直到没有观察到冒泡现象。然后将粗反应混合物在EtOAc和水(各为300mL)之间分配。将水层用30％NaOH酸化至pH～12，产物萃取到DCM/EtOH(4∶1，3x)中。将有机萃取物用MgSO4干燥，浓缩，得到2.9g副标题化合物，为油。
b.)[乙氧基羰基-(2-噻吩-3-基-乙基)-氨基]-乙酸乙酯使用实施例1步骤a)所描述的方法，从步骤a)产物制备副标题化合物。
c.)[乙氧基羰基-(2-噻吩-3-基-乙基)-氨基]-乙酸使用实施例1步骤b)所描述的方法，从步骤b)产物制备副标题化合物。
d.)8-氧代-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯使用实施例1步骤c)所描述的方法，从步骤c)产物制备副标题化合物。
e.)8-亚甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将MePPh3Br(785mg，2.2mmol)溶于7mL THF中，用KHMDS(408mg，2.04mmol)处理。搅拌30分钟后，将步骤d)产物(350mg，1.5mmol)以3mL THF溶液的形式加入。搅拌1小时后，将反应物用EtOAc稀释，用水洗涤。将有机层浓缩，产物通过硅胶层析(EtOAc/己烷梯度)纯化，得到188mg副标题化合物。
f.)8-甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤a)产物(59mg，0.25mmol)溶于5mL EtOH中，用75mg的10％Pd/C(湿，Degussa E101等级)处理。在氢气氛下搅拌1小时后，将反应物过滤，浓缩，得到副标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
g.)2-溴-8-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤f)产物溶于2mL的1∶1 CHCl3/HOAc中，用NBS(62mg，0.35mmol)处理。搅拌10分钟后，将反应物浓缩至干，滤过硅胶垫，用EtOAc洗脱。将洗脱液浓缩，残余物用各为2mL的EtOH和40％KOH水溶液处理。在100℃下加热14小时后，将反应物用水稀释，萃取(2x)到DCM中。标题化合物经制备型HPLC-MS进行纯化。用Chiral Technologies的Chiralpak_AD-RH_20×250mm柱(10mL/minMeOH流动相)分离出两种对映异构体，即得到标题化合物的对映异构体1(rt＝11.6分钟)和对映异构体2(rt＝13.6分钟)。
1H NMR(CD3OD)δ6.92(s，1H)，3.48-3.34(m，3H)，3.17-2.99(m，4H)，1.44(d，J＝7.2Hz，3H)；MS:ESI(正离子):246,248(M+H).
实施例25.
2-溴-8-螺环丙基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程7) a.)8-螺环丙基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将ZnCl2(2.49mL，1M己烷溶液)和CH2I2(100μL，1.24mmol)在0℃下在DCM中搅拌30分钟。将实施例24步骤e)产物(59mg，0.25mmol)以DCM溶液(1mL)的形式加入，在环境温度下搅拌反应48小时。将反应物用水稀释，萃取到DCM中。将有机层用饱和NH4Cl、水和盐水洗涤。将有机层浓缩，得到副标题化合物，其不经进一步纯化即加以使用。MS:ESI(正离子):252(M+H)。
b.)2-溴-8-螺环丙基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯使用步骤a)产物，通过实施例18步骤d)所描述的方法制备副标题化合物，其不用纯化而以粗品形式加以使用。MS:ESI(正离子):330(M+H)。
c.)2-溴-8-螺环丙基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯使用步骤b)产物，通过实施例18步骤e)所描述的方法制备标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ6.84(s，1H)，3.20(t，J＝5.1Hz，2H)，3.02(t，J＝5.1Hz，2H)，3.06(s，2H)，1.08(d，J＝9.6Hz，2H)，1.05(d，J＝9.6Hz，2H). MS:ESI(正离子):258(M+H).
实施例26.
2-(吡咯烷-1-磺酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程8) a.)2-氯磺酰基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将实施例1步骤d)产物(400mg，1.8mmol)溶于10mL CHCl3中，用氯磺酸(355μL，1.8mmol)处理。5分钟后，将反应在冰上猝灭，立即萃取到DCM(2×10mL)中。有机萃取物用MgSO4干燥，浓缩，得到200mg副标题化合物，为固体，其不经进一步纯化即加以使用。
b.)2-(吡咯烷-1-磺酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤a)产物(45mg，0.14mmol)在2mL CHCl3中搅拌，用吡咯烷(46μL，0.55mmol)处理。搅拌5分钟后，将反应物浓缩至干，残余物溶于各为2mL的EtOH和40％KOH水溶液中。将反应物在密闭容器中加热至100℃保持过夜。冷却后，将反应物用水稀释，产物萃取到DCM(4×3mL)中。将有机萃取物浓缩，标题化合物经制备型HPLC-MS进行纯化。
1H NMR(CD3OD)δ7.42(s，1H)，3.43-3.34(m，4H)，3.31-3.24(m，6H)，3.13(t，J＝5.2Hz，2H)，1.81-1.76(m，4H)；MS:ESI(正离子):287(M+H).
实施例27.
N，N-二甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2-磺酰胺(流程8) 使用盐酸二甲胺和Et3N，按照实施例26步骤b)所描述的方法制备标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ7.38(s，1H)，3.44-3.27(m，4H)，3.32-3.26(m，2H)，3.17-3.14(m，2H)，2.72(s，6H)；MS:ESI(正离子):261(M+H).
实施例28.
3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2-磺酸二乙酰胺(流程8) a.)2-氯磺酰基-3-甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯使用实施例21步骤a)所得的中间体，按照实施例26步骤a)所描述的方法制备副标题化合物。产物不经进一步纯化即加以使用。
b.)N，N-二甲基-3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2-磺酰胺使用步骤a)产物及盐酸二甲胺和Et3N，按照实施例26步骤b)所描述的方法制备标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ3.41-3.35(m，4H)，3.24(dd，J＝5.1，6.6Hz，2H)，3.04(t，J＝5.2Hz，2H)，2.75(s，6H)，2.41(S，3H)；MS:ESI(正离子):275(M+H).
实施例29.
5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2-甲酸环戊酰胺(流程8) a.)2-环戊基氨基甲酰基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将实施例1步骤d)产物(50mg，0.222mmol)与异氰酸根络环戊烷(25μL，0.222mmol)和AlCl3(35mg，0.266mmol)一起在环境温度下在二氯乙烷(2mL)中搅拌4小时。再加入异氰酸根络环戊烷(25μL，0.222mmol)和AlCl3(35mg，0.266mmol)，搅拌反应过夜。将反应物在水和DCM之间分配。将有机层用水洗涤，浓缩，得到副标题化合物，其不经进一步纯化即加以使用。MS:ESI(正离子):337(M+H)。
b.)5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2-甲酸环戊酰胺将步骤b)产物(37mg，0.111mmol)用TMSI(50μL，0.333mmol)的DCM(2mL)溶液处理，在50℃下搅拌过夜。然后将反应物用甲醇(1mL)处理，浓缩至干，经制备型LC-MS纯化，得到标题化合物。MS:ESI(正离子):265(M+H)。
实施例30.
N，N-二甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2-甲酰胺(流程8)
a.)2-二甲基氨基甲酰基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将实施例1步骤d)产物(50mg，0.22mmol)在75℃下与二氯亚甲·二甲基氯化铵(84mg，0.518mmol)和AlCl3(35mg，0.266mmol)一起在二氯乙烷中搅拌过夜。将反应冷却至环境温度，用水(2mL)猝灭，萃取到DCM中。然后使有机层通过celite垫，浓缩，得到副标题化合物，其不经进一步纯化即加以使用。MS:ESI(正离子):297(M+H)。
b.)N，N-二甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2-甲酰胺使用步骤a)产物，通过实施例29步骤b)所描述的方法制备标题化合物。MS:ESI(正离子):225(M+H)。
实施例31.
(R，S)-2-氯-8-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程7) 使用实施例24步骤g)的方法，从实施例24步骤f)所描述的中间体和N-氯代琥珀酰亚胺制备标题化合物。MS:ESI(正离子):202,204(M+H)。
实施例32.
2，3-二溴-4-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程6)
通过实施例20步骤b)所描述的方法，将实施例23步骤c)产物去保护，得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ3.60-3.52(m，3H)，3.35-3.11(r，4H)，1.33(d，J＝6.9Hz，3H)；MS:ESI(正离子):324,326,328(M+H).
实施例33.
(R，S)-2-溴-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程6) a.)(R，S)-4-羟基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将硼氢化钠(154mg，4.18mmol)加入到实施例1步骤c)产物(200mg，0.837mmol)的乙醇(2mL)溶液中，在环境温度下搅拌30分钟。将反应用乙酸猝灭，反应物在DCM和水之间分配。将有机层用水洗涤，浓缩，得到副标题化合物，其不经进一步纯化即加以使用。MS:ESI(正离子):264(M+Na)。
b.)(R，S)-4-甲氧基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤a)产物(160mg，0.664mmol)的无水THF(2.0mL)溶液冷却至-78℃。向该溶液加入1M LHMDS的THF(800μL，0.797mmol)溶液，将反应物升温至室温。向反应物中加入MeI(63μL，0.996mmol)，在环境温度下搅拌72小时。将反应物在乙酸乙酯和水之间分配，浓缩有机层，得到得到副标题化合物，其在以下各步骤中使用前先通过硅胶层析(EtOAc/己烷梯度)纯化。MS:ESI(正离子):278(M+Na)。
c.)(R，S)-2-溴-4-甲氧基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯
使用步骤b)产物，通过实施例18步骤d)的方法制备副标题化合物。
d.)(R，S)-2-溴-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯使用步骤c)产物，通过实施例18步骤e)的方法制备标题化合物。MS:ESI(正离子):262(M+H)。
实施例34.
2-溴-8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程7) a.)8，8-二甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将DCM(5mL)冷却至-78℃，用TiCl4(274μL，2.5mmol)处理，然后用Me2Zn(1.3mL的2M甲苯溶液)处理。将该深红色溶液在-78℃下搅拌15分钟后，将实施例24步骤d)产物(100mg，0.42mmol)以5mLDCM溶液的形式慢慢加入。将反应物升温至0℃，搅拌2小时。将反应在冰上猝灭，产物萃取到DCM(2x)中。将有机萃取物用MgSO4干燥，浓缩，得到副标题化合物，其不经进一步纯化即加以使用。
b.)2-溴-8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤a)产物(45mg，0.18mmol)溶于4mL的1∶1 HOAc/CHCl3中，用NBS(44mg，0.25mmol)处理。搅拌1/2小时后，将反应物浓缩至干，用各为2mL的EtOH和40％KOH水溶液处理。将混合物加热至100℃保持过夜，冷却，用水稀释。将产物萃取(2x)到DCM(2×4mL)中，浓缩，经制备型HPLC-MS纯化。
1H(正离子)
NMR(CD3OD)δ7.19(s，1H)，3.40-3.34(m，2H)，3.28(s，2H)，3.21-3.17(m，2H)，1.41(s，6H)；MS:ESI:260,262(M+H).
实施例35.
(R，S)-2-溴-4-乙基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程9) a.)(E，Z)-4-亚乙基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将KHMDS(233mg，1.17mmol)加入到冷却至0℃的溴化(乙基)三苯基_(466mg，1.26mmol)的THF(5mL)溶液中，所得溶液搅拌20分钟。向反应物中加入实施例1步骤c)产物(200mg，0.837mmol)的THF(5mL)溶液，在1小时内将反应物升温至室温。将反应用水猝灭，反应物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层浓缩，粗产物通过硅胶层析(EtOAc/己烷梯度)纯化，得到151mg副标题化合物，为E异构体和Z异构体的混合物。MS:ESI(正离子):252(M+H)。
b.)(R，S)-4-乙基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤a)产物(151mg，0.602mmol)在H2(1atm)下与10％Pd/C(50mg)一起在乙醇(3mL)中搅拌过夜。将反应物滤过celite，浓缩至干，得到131mg副标题化合物，为紫色油，其不经进一步纯化即加以使用。MS:ESI(正离子):254(M+H)。
c.)(R，S)-2-溴-4-乙基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯使用步骤b)产物，通过实施例18步骤d)的方法制备副标题化合物，其不经纯化即以粗品形式加以使用。
d.)(R，S)-2-溴-4-乙基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯使用实施例步骤c)产物，通过实施例18步骤e)所描述的方法制备标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ6.88(s，1H)，3.19-3.28(m，3H)，2.92-3.15(m，4H)，1.61-1.84(m，2H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H).MS:ESI(正离子):260(M+H).
实施例36.
2-溴-3，4-二甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程9) a.)3-溴-4-甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将实施例23步骤c)产物(对映异构体2，0.75g，1.9mmol)和Zn(0.25g，3.8mmol)在各为20mL的水和HOAc中加热至回流。1/2小时后，将反应物冷却，用EtOAc稀释，用水洗涤(2x)。将有机层用MgSO4干燥，浓缩，得到490mg副标题化合物，为油，其不经进一步纯化即加以使用。
b.)3，4-二甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤a)产物(150mg，0.47mmol)溶于3mL二氧杂环已烷中，用Me2Zn(0.47mL的2M甲苯溶液)和Pd(ddf)2Cl2(11mg，0.014mmol)处理。加热至100℃保持3小时后，将反应用水猝灭，过滤。将滤液在之间EtOAc和水(各为7mL)分配。有机层用MgSO4干燥，浓缩，得到92mg副标题化合物，其不经进一步纯化即加以使用。
c.)2-溴-3，4-二甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤b)产物(92mg，0.36mmol)溶于4mL的1∶1 HOAc/CHCl3中，用NBS(67mg，0.38mmol)处理。搅拌1/2小时后，将反应物用EtOAc(70mL)稀释，用水(3×30mL)和1M NaOH(2×30mL)洗涤。将有机溶液用MgSO4干燥，浓缩。粗产物通过硅胶层析(EtOAc/己烷梯度)纯化，得到90mg副标题化合物。
d.)2-溴-3，4-二甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤c)产物按实施例20步骤b)所述进行去保护。经制备型HPLC-MS纯化后得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ3.59-3.08(m，7H)，2.13(s，3H)，1.31(d，J＝7.2Hz，3H)；MS:ESI(正离子):260,262(M+H).
*对映异构体1可按类似方式制备。
实施例37.
2-溴-4，4a，5，6，7，8-六氢-3H-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁(流程10) a.)(E，Z)-4-乙氧基羰基亚甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯向膦酰乙酸三乙酯(4mL，16.74mmol)的无水THF(100mL)溶液中加入1.6M LHMDS的THF(15mL)溶液。将混合物搅拌15分钟，然后加入实施例1步骤c)产物(2.0g，8.37mmol)。将反应搅拌过夜，然后用额外的LHMDS溶液(3.2mL，1.6M)和膦酰乙酸三乙酯(800μL，3.3mmol)处理。搅拌3小时后，将反应用水猝灭，用DCM稀释。将有机层用MgSO4干燥，浓缩，得到副标题化合物，其不经进一步纯化即加以使用。MS:ESI(正离子):310(M+H)。
b.)(R，S)-4-乙氧基羰基甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤a)产物(2.47g，8mmol)在H2(latm)下与2.0g 10％Pd/C(湿，Degussa E101等级)一起在甲醇(8mL)中搅拌72小时。将反应物滤过celite，浓缩至干，得到副标题化合物，为油，其不经进一步纯化即加以使用。MS:ESI(正离子):312(M+H)。
c.)(R，S)-4-羧甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤b)产物(2.47g，8mmol)在环境温度下与1M NaOH(30mL)一起在乙醇(60mL)中搅拌过夜。将反应物用1M HCl酸化，在DCM和水之间分配。将有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩至干，得到2.13g副标题化合物，为黄色油，其不经进一步纯化即加以使用。MS:ESI(正离子):284(M+H)。
d.)(R，S)-3-氧代-3，4，4a，5，7，8-六氢-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁-6-甲酸乙酯将草酰氯(3mL，37.7mmol)和催化量的DMF加入到步骤c)产物(2.13g，7.54mmol)的DCM(40mL)溶液中，在环境温度下搅拌反应1小时。将反应物浓缩至干，重溶于二氯乙烷(100mL)中。将AlCl3(2.0g，15.1mmol)加入到溶液中，在环境温度下搅拌反应过夜。将反应用冰猝灭，在DCM和水之间分配。将有机层浓缩，得到副标题化合物，其在以下各步骤中使用前先通过硅胶层析(EtOAc/己烷梯度，分离出1.02g)纯化。MS:ESI(正离子):266(M+H)。
e.)(R，S)-3，4，4a，5，7，8-六氢-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁-6-甲酸乙酯将AlCl3(627mg，4.72mmol)加入到0℃的BH3tBuNH2(492mg，5.66mmol)的DCM(2mL)溶液中。将溶液搅拌10分钟，然后用步骤d)产物(250mg，0.943mmol)以DCM(1mL)溶液的形式处理。升温至室温后，滴加0.1M HCl将反应猝灭，将反应物浓缩至干。将反应物用1M HCl稀释，萃取到EtOAc中。将有机层浓缩，得到副标题化合物，其在以下各步骤中使用前先通过硅胶层析(EtOAc/己烷梯度)纯化。MS:ESI(正离子):252(M+H)。
f.)(R，S)-2-溴-3，4，4a，5，7，8-六氢-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁-6-甲酸乙酯使用步骤e)产物，通过实施例18步骤d)的方法制备副标题化合物，其不经纯化即以粗品形式加以使用。
g.)2-溴-4，4a，5，6，7，8-六氢-3H-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁使用步骤f)产物，通过实施例18步骤e)的方法制备标题化合物，经制备型HPLC-MS加以纯化。用Chiral Technologies的Chiralpak_AD-RH_20×250mm柱(10mL/min MeOH流动相)分离出两种对映异构体，即得到标题化合物的对映异构体1(rt＝8.6分钟)和对映异构体2(rt＝10.8分钟)。
1H NMR(CD3OD)δ3.45-3.56(m，2H)，2.89-3.08(m，3H)，2.45-2.65(m，4H)，1.99-2.04(m，2H).MS:ESI(正离子):260(M+H).
实施例38.
(R，S)-2-甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-3H-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁(流程10) a.)(R，S)-2-甲基-3，4，4a，5，7，8-六氢-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁-6-甲酸乙酯将2M Me2Zn的甲苯溶液(1.5mL)加入到实施例37步骤f)产物(50mg，0.150mmol)和Pd(dppf)2Cl2(4mg，0.0045mmol)的二氧杂环已烷(1mL)溶液中。加热100℃至保持3小时后，将反应用水猝灭，反应物萃取到乙酸乙酯中。将有机层合并，浓缩，得到副标题化合物，其不经纯化即以粗品形式加以使用。MS:ESI(正离子):266(M+H)。
b.)(R，S)-2-甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢3H-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁使用步骤a)产物，通过实施例18步骤e)所述的方法制备标题化合物，经制备型HPLC-MS加以纯化。
1H NMR(CD3OD)δ3.52-3.64(m，2H)，3.25-3.30(m，1H)，2.86-3.10(m，4H)，2.46-2.73(m，4H)，2.23(s，3H).MS:ESI(正离子):194(M+H).
实施例39.
2-叔丁基-4，4a，5，6，7，8-六氢-3H-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁(流程10) a.)(R，S)-2-叔丁基-3，4，4a，5，7，8-六氢-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁-6-甲酸乙酯将实施例37步骤e)产物(100mg，0.398mmol)、BF3OEt(50μL，0.398mmol)和叔丁醇(56μL，0.597mmol)在二氯乙烷(1mL)中加热至75℃保持2小时。将反应用水猝灭，反应物萃取到DCM中。将有机层合并，过夜浓缩，得到副标题化合物，其不经纯化即以粗品形式加以使用。MS:ESI(正离子):308(M+H)。
b.)2-叔丁基-4，4a，5，6，7，8-六氢-3H-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁使用步骤a)产物，通过实施例18步骤e)所述的方法制备标题化合物。用Chiral Technologies的Chiralpak_AD-RH_20×250mm柱(10mL/min MeOH流动相)分离出两种对映异构体，即得到标题化合物的对映异构体1(rt＝7.7分钟)和对映异构体2(rt＝10.2分钟)。
1H NMR(CD3OD)δ3.20-3.34(m，2H)，2.91-3.01(m，1H)，2.56-2.91(m，5H)，2.27-2.39(m，2H)，1.74-1.88(m，1H)，1.30(s，9H).MS:ESI(正离子):236(M+H).
实施例40.
2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程1a) a.)2-碘-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将实施例1步骤d)产物(470mg，2.09mmol)的CHCl3(5ml)和AcOH(5ml)溶液在22℃下用N-碘代琥珀酰亚胺(493mg，2.19mmol)处理。1小时后，将反应物用CH2Cl2(20ml)稀释，倒入饱和NaHCO3(20ml)中。将有机层用盐水(1×20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到粗的副标题化合物，为黄色油，其不经进一步纯化即加以使用。
b.)2-三氟甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤a.)产物(75mg，0.21mmol)的DMF(0.5ml)和NMP(0.5ml)溶液用联吡啶(43mg，0.27mmol)、CuI(44mg，0.23mmol)、KF(13mg，0.23mmol)和三甲基甲硅烷基三氟甲烷(2.1ml，1.05mmol)处理。将反应混合物加热至80℃保持3天。将反应物冷却，滤过celite，用EtOAc(20ml)洗涤。将洗脱液用盐水(2×3ml)先涤，干燥(MgSO4)，得到副标题化合物，为棕色油，其不经进一步纯化即加以使用。
c.)2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤b.)粗产物(26mg，0.089mmol)的CH2Cl2(0.5ml)溶液在50℃下用碘代三甲硅烷(19μl，0.134mmol)处理12小时。加入MeOH将反应猝灭，蒸发溶剂。残余物经制备型LC/MS纯化，得到标题化合物。
NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18(s，1H)；3.42-3.56(m，6H)；3.31-3.39(m，2H)，2.09(s，1H)；MS:ESI(正离子):222(M+H).
实施例41.
3-氯-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程1b) a.)2，3-二氯-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将实施例4步骤H)产物(323mg，1.25mmol)的CH2Cl2(6.25ml)溶液冷却至0℃，加入三乙胺(522μl，3.75mmol)，然后加入氯甲酸乙酯(144μl，1.5mmol)。1.5小时后，将反应物倒入水(25ml)中，用EtOAc(50ml)稀释。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，得到341mg(93％)副标题化合物，其不经进一步纯化即加以使用。MS:ESI(正离子):294,296(M+H)。
b.)3-氯-2-碘-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤a)产物(129mg，0.44mmol)的无水THF(2.2ml)溶液冷却至-78℃，用1.5当量的n-BuLi(412μl，0.66mmol)处理。1小时后，将反应用I2(167mg，0.66mmol)的THF溶液猝灭。将反应物升温至22℃，用EtOAc(15ml)稀释。将有机层用饱和NaSO3(5ml)、盐水(5ml)洗涤，干燥(MgSO4)，得到98mg(58％)粗的副标题化合物，其不经进一步纯化即加以使用。MS:ESI(正离子):386(M+H)。
c.)3-氯-2-三氟甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤b)产物(140mg，0.363mmol)的NMP(0.9ml)和DMF(0.9ml)溶液用CuI(76mg，0.39mmol)、KF(46.4mg，0.79mmol)、联吡啶(74mg，0.472mmol)和TMSCF3(267μl，1.81mmol)处理。将混合物加热至80℃保持12小时。将粗反应混合物用EtOAc稀释，滤过celite。将有机相用H2O(2×1ml)、盐水(1×1ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。粗产物用10∶1己烷/EtOAc经制备型TLC纯化，得到14.4mg(12.1％)副标题化合物。
d.)3-氯-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤c)产物(14.4mg，0.044mmol)的CH2Cl2(220μl)溶液在60℃下用碘代三甲硅烷(19μl，0.13mmol)处理12小时。加入MeOH将反应猝灭，蒸发溶剂。残余物经制备型LC/MS纯化，得到2.3mg(18％)标题化合物。MS:ESI(正离子):256(M+H)。
实施例42.
3-溴-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程1b) a.)3-溴-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将实施例3步骤a)产物(148mg，0.39mmol)的AcOH(80μl)和H2O(1.92ml)溶液在105℃下用Zn(76mg，1.17mmol)处理4.5小时。接着，将内容物冷却至22℃，倒入饱和NaHCO3(25ml)中，用EtOAc(2×25ml)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，得到80mg(68％)副标题化合物，其不经进一步纯化即加以使用。
b.)3-溴-2-碘-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤a)产物(124mg，0.41mmol)的CHCl3(1.0ml)和AcOH(1.0ml)溶液用N-碘代琥珀酰亚胺(97mg，0.43mmol)处理30分钟。接着，将粗反应物倒入饱和NaHCO3(5ml)中，用CH2Cl2(2×4ml)萃取。将有机层用饱和NaHCO3(3ml)洗涤，干燥(extrelut柱)，浓缩，经制备型TLC(80％己烷20％EtOAc)纯化，得到134mg(76％)副标题化合物。
c.)3-溴-2-三氟甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤b)产物(134mg，0.31mmol)的NMP(1ml)和DMF(1ml)溶液在50℃下用KF(20mg，0.34mmol)、CuI(65mg，0.34mmol)和联吡啶(62mg，0.4mmol)处理15分钟。接着，加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷(3.1ml，1.55mmol)的0.5M溶液，将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至22℃，用CH2Cl2(5ml)稀释，用盐水(10ml)洗涤。将水层用CH2Cl2(3×5ml)萃取，将合并的有机层干燥(extrelut柱)，通过硅胶塞，浓缩，经制备型LC/MS纯化，得到26mg(23％)副标题化合物。
d.)3-溴-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤c)产物(51mg，0.137mmol)的CH2Cl2(685μl)溶液在50℃下用碘代三甲硅烷(59μl)处理16小时。加入MeOH将反应猝灭，蒸发溶剂。残余物经制备型LC/MS纯化，得到16mg(39％)标题化合物。
NMR(300MHz，CDCl3)δ4.10-4.40(br s，·1H)；2.90-3.60(m，8H).MS:ESI(正离子):300,302(M+H).
实施例43.
3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程3)
a.)3-甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将实施例42步骤a)产物(122mg，0.40mmol)的无水THF(2ml)溶液用NiCl2(dppp)(2-3mg，0.004mmol)处理，接着在22℃下滴加1.4M溴化甲基镁(0.71ml，1mmol)溶液，然后回流反应16小时。将反应混合物冷却至22℃，用乙醚(5ml)稀释，用1N HCl(2ml)猝灭。将水层用乙醚(3×5ml)反萃取。将合并的有机萃取物用水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到粗副标题化合物，为棕褐色油，其不经进一步纯化即加以使用。
b.)3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤a)产物的CH2Cl2(1ml)溶液在50℃下用碘代三甲硅烷处理16小时。加入MeOH将反应猝灭，蒸发溶剂。残余物经制备型LC/MS纯化，得到1.6mg标题化合物。
NMR(300MHz，CDCl3)δ6.69(d，J＝1Hz，1H)；4.8-5.2(br s，1H)；3.20-3.40(m，6H)；3.00-3.1(m，2H)；2.14(d，J＝1Hz，3H)；MS:ESI(正离子):168(M+H).
实施例44.
2-叔丁基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程5) a.)2-叔丁基-3-甲基-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯向搅拌下的实施例18步骤a)产物(20mg，0.078mmol)的0.5mLDCE溶液中加入叔丁醇(25μL，0.26mmol)，然后加入BF3-OEt2(10μL，0.078mmol)。将反应物加热至75℃保持2小时。让反应物冷却至室温，浓缩至干，残余物不经进一步纯化即加以使用。MS:ESI(正离子):312(M+H)。
b.)2-叔丁基-3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤a)产物用各为0.5mL的EtOH和40％KOH水溶液处理。加热至100℃保持18小时后，将反应物冷却，用水稀释，萃取到DCM(2×10ml)中。将有机层浓缩至干，残余物经制备型HPLC-MS纯化，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ3.78(s，3H)；3.30-3.38(m，4H)；3.06-3.15(m，2H)；2.94-3.03(m，2H)；1.45(s，9H).MS:ESI(正离子):240(M+H).
实施例45.
2-叔丁基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程9) 向搅拌下的实施例1步骤d)产物(66mg，0.29mmol)的2.5mLDCE溶液中加入叔丁醇(36μL，0.38mmol)和BF3-OEt2(36μL，0.29mmol)。将反应物加热至60℃保持2小时。将反应物浓缩至干，用各为2mL的EtOH和40％KOH水溶液处理。将混合物加热至100℃保持过夜，冷却，用水稀释。将产物萃取到DCM(2×10mL)中，浓缩，经制备型HPLC-MS纯化，得到标题化合物。MS:ESI(正离子):210(M+H)。
实施例46.
2-叔丁基-3-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程4)实施例47.
3-氯-2-(1，1，3，3-四甲基丁基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氯杂环庚烯(流程4)实施例48.
3-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程4) 实施例46实施例47实施例48a.)3-氯-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将实施例41步骤a.)产物(382mg，1.3mmol)的THF(6.5ml)溶液冷却至-78℃，用1.6M n-BuLi(2.26ml，1.36mmol)溶液处理。1小时后，将反应用水猝灭，用EtOAc(2×30ml)萃取。将有机层用盐水(1×15ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。粗黄色经硅胶层析(EtOAc/己烷梯度)纯化，得到156mg(46％)副标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.88(s，1H)；4.19(q，J＝7Hz，2H)；3.57-3.72(m，4H)；2.92-3.03(m，2H)；2.81-2.92(m，2H)；1.29(t，J＝7Hz，3H).
b.)2-叔丁基-3-氯-4，5，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸乙酯将步骤a.)产物(156mg，0.6mmol)的二氯乙烷(3ml)溶液用t-BuOR(172μl，1.8mmol)和BF3-OEt2(113μl，0.9mmol)处理。将反应混合物加热至85℃保持6小时，然后蒸发溶剂，得到粗的副标题化合物。
c.)2-叔丁基-3-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯，实施例44；3-氯-2-(1，1，3，3-四甲基丁基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯，实施例45；3-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯，实施例46将步骤b.)粗产物于EtOH(4ml)和40％KOH水溶液(4ml)中的溶液用溴化四丁基铵(20mg)处理，并加热至95℃保持2天。接着，将反应物冷却至22℃，用CH2Cl2(3×25ml)萃取。将有机层用盐水(1×10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩至干。残余物经制备型LC/MS纯化，得到副标题化合物。
(A)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.50-6.80(br s，1H)；3.05-3.14(m，4H)；2.87-2.99(m，4H)；1.43(s，9H)；MS:ESI(正离子):244(M+H)；(B)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.58-3.70(br s，1H)；2.98-3.09(m，4H)；2.88-2.94(m，2H)；2.82-2.87(m，2H)；1.91(s，2H)；1.46(s，6H)；0.81(s，9H)；MS:ESI(正离子):300(M+H)；(C)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.75(s，1H)；2.92-3.11(m，6H)；2.85-2.90(m，2H)；2.72-2.82(br s，1H)；MS:ESI(正离子):188(M+H).
实施例49.
2-溴-5，6，7，8-四氢-4H-呋喃并[2，3-d]氮杂环庚烯(流程11) a.)呋喃-2-基-氧代-乙酸乙酯将溶于CHCl3(420ml)的呋喃-2-基-氧代-乙酸(15g，107mmol)用EtOH(9.6ml，165mmol)和H2SO4(1ml)处理，并加热至63℃保持12小时。接着，将反应混合物转移到分液漏斗中，用饱和NaHCO3(100ml)洗涤。将有机层用盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到16.9g(66％)上述副标题化合物，其不经进一步纯化即在以下步骤使用。
b.)呋喃-2-基-羟基-乙酸将步骤a.)产物(25g，135mmol)的EtOH(250ml)溶液冷却至0℃，用NaBH4(2.5g，66mmol)的H2O(27ml)溶液处理5分钟。接着，将反应混合物用AcOH(17ml)和H2O(271ml)猝灭，浓缩至干。将粗油溶于CH2Cl2(300ml)中，用盐水(2×100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到17.5g(70％)上述副标题化合物，其不经进一步纯化即在以下步骤使用。
c.)(3-羧甲基呋喃-2-基)-乙酸将步骤b.)产物(10.9g，64mmol)的萘烷(193ml)溶液用原乙酸三甲酯(48.2ml，384mmol)和己酸(2.0ml)处理。接着，将反应混合物装入维格罗分馏柱中，加热至180℃保持18小时。在反应时间的前6个小时，每隔2小时补加等份的己酸(3×1.5ml)。接着，将反应物冷却至22℃，用MeOH萃取，得到27g二酯和萘烷的粗混合物。将此混合物溶于MeOH(250ml)中，冷却至0℃，用2M NaOH(150ml)处理。12小时后，蒸发溶剂，将残余物吸收到2N NaOH(100ml)中，用乙醚(2×150ml)洗涤。碱性层用4M HCl酸化至pH 1，用EtOAc(4×100ml)反萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到6.4g(54％)上述副标题化合物。
d.)2-[3-(2-羟乙基)-呋喃-2-基]-乙醇将步骤c.)产物(6.4g，35mmol)的无水THF(400ml)溶液冷却至0℃，在10分钟内滴加1.0M BH3的THF(174ml，174mmol)溶液。滴加完毕后，将混合物在0℃下再搅拌20分钟，然后升温至22℃保持2小时。接着，将混合物倒入冰冷的饱和NaHCO3(300ml)中，用EtOAc(2×200ml)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，得到3.58g(65％)副标题化合物。MS:ESI(正离子):157(M+H)。
e.)甲磺酸2-[3-(2-甲磺酰氧基乙基)-呋喃-2-基]乙酯将步骤d.)产物(3.58g，22.9mmol)的CH2Cl2(114ml)溶液冷却至0℃，用三乙胺(9.56ml，68.7mmol)处理，然后在10分钟内滴加甲磺酰氯(3.88ml，50.4mmol)。1小时后，将反应混合物转移到分液漏斗中，用冰水(1×50ml)、10％柠檬酸(2×50ml)、饱和NaHCO3(2×50ml)和盐水(1×50ml)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩至20ml，用无水二氧杂环已烷(42ml)稀释，再浓缩以除去剩余的CH2Cl2。将所得的二甲磺酸盐的二氧杂环己烷溶液立即用于步骤f)。
f)6-苄基-5，6，7，8-四氢-4H-呋呋喃并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤e)产生的二甲磺酸盐的二氧杂环己烷溶液用无水二氧杂环已烷(168ml)稀释后，转移到装有滴液漏斗和冷凝器的3颈反应烧瓶中。加入无水K2Co3(46.5g，337mmol)，将混合物加热至102℃。接着，在45分钟内滴加苄胺(7.5g，70.1mmOl)的二氧杂环己烷(74.4ml)溶液，继续回流反应18小时。将反应物冷却至22℃，将盐滤出，蒸发溶剂。粗油通过硅胶层析(EtOAc/己烷梯度)纯化，得到2.56g(49％)(步骤e)和f)的合并产率)副标题化合物。MS:ESI(正离子):228(M+H)。
g.)5，6，7，8-四氢-4H-呋喃并[2，3-d]氮杂环庚烯盐酸盐将步骤f)产物(2.56mg，11.3mmol)的无水二氯乙烷(56ml)溶液冷却至0℃，用氯甲酸1-氯乙酯(6.11ml，56.4mmol)处理，然后将反应物升温至22℃保持1小时。将反应物用CH2C12(100ml)稀释，用饱和NaHCO3(50ml)洗涤。将饱和NaHCO3用CH2Cl2反萃取，合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到油状残余物，将其吸收到无水MeOH(150ml)中，回流1小时。蒸发MeOH，粗产物用乙醚研磨，过滤，得到1.71g(87％)标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.56(br s，2H)；7.43(d，J＝2Hz，1H)；6.34(d，J＝2Hz，1H)；3.18-3.30(br m，4H)；3.03-3.10(br m，2H)；2.74-2.82(br m，2H)；MS:ESI(正离子):138(M+H).h.)4，5，7，8-四氢-呋喃并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸叔丁酯将步骤g)产物(500mg，2.88mmol)的丙酮(7.2ml)和水(7.2ml)溶液用NaHCO3(484mg，5.76mmol)和二碳酸二叔丁酯(691mg，3.17mmol)在剧烈搅拌下处理1小时。将内容物用H2O(10ml)稀释，用EtOAc(2×50ml)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，经层析(EtOAc/己烷梯度)纯化，得到643mg(94％)副标题化合物。MS:ESI(正离子):238(M+H)。
i.)2-溴-5，6，7，8-四氢-4H-呋喃并[2，3-d]氮杂环庚烯将步骤h)产物(50mg，0.21mmol)的CHCl3(527μl)和AcOH(527μl)溶液在22℃下用N-溴代琥珀酰亚胺(38.1mg，0.21mmol)处理。1小时后，将内容物倒入饱和NaHCO3中，用EtOAc(2×5ml)萃取。将有机层用盐水(1×5ml)洗涤，干燥(MgSO4)，经制备型TLC(80％己烷20％EtOAc)纯化，得到2-溴-4，5，7，8-四氢-呋喃并[2，3-d]氮杂环庚烯-6-甲酸叔丁酯，其用4M HCl的二氧杂环已烷(2ml)溶液直接处理。蒸发二氧杂环已烷，残余物溶于MeOH中，经制备型LC/MS纯化，得到1.3mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)6.08(s，1H)；3.02-3.07(m，4H)；2.89-2.92(m，2H)；2.57-2.70(m，3H)；MS:ESI(正离子):216,218(M+H).
用以下方法评估作为5HT2c受体激动剂的本发明代表性化合物。本试验的结果在表1中给出。
细胞培养VNV同种型将表达人5HT2c受体的HEK 293 EBNA(Burns等，NATURE 38730308，1997)在含有10％透析FBS、9μg/ml杀稻瘟素的DMEM中在37℃、5％CO2气氛下培养。
钙动员将表达人5HT2c受体的HEK 293 EBNA细胞(2×104/孔)接种于黑色的384-孔胶原涂覆板上，在37℃、5％CO2/95％空气下温育过夜。除去培养基后，细胞用含有Calcium3染料(Molecular Device，CA)、2.5mM丙磺舒和0.08％pluronic acid的HBSS缓冲液(137mM NaCl，5.4mM KCl，5.5mM葡萄糖，20mM Hepes，pH 7.5，2.1mM MgCl2，0.3mM CaCl2，0.02mM MgSO4，3.0mM NaHCO3和0.64mM KH2PO4)按照厂商说明书处理60分钟。将化合物稀释于CsCl Ringers缓冲液(58.3mM CsCl，5.4mM KCl，5.5mM葡萄糖，20mM Hepes，pH 7.5，2.1mMMgCl2，1.2mM CaCl2)中。5HT用作阳性对照。在荧光成像读板器(FLIPR，Molecular Device，CA)上测量配体诱导的钙释放和随之发生的荧光。
数据分析所有的数据均用Prism 4.0软件以非线性最小二乘曲线拟合进行分析。用方程式Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)))，其中X是化合物浓度的对数，Y是荧光反应，将FLIPR中激动剂对钙诱导荧光的刺激拟合为S形剂量反应曲线。
表1
实施例号 分子 5-HT2cEC50(hVSV，μM)1＜ 0.012＜0.13＜0.014＜0.015＜0.016＞10
7 ＜ 108 ＜ 109 ＞ 101O＞ 1011＞ 1012＜ 10
13 ＜1014 ＜115 ＜1016 ＜0.0117 ＜0.0118 ＜0.01
19＜120＜0.0121＜0.122＜0.01 23.对映异构体1 ＜0.123.对映异构体2 ＜0.1 24.对映异构体1 ＜0.124.对映异构体2 ＜0.1
25 ＜126 ＜0.0127 ＜0.0128 ＜0.0129 ＜1030 ＜1
31 ＜0.1 32.对映异构体1＜1032.对映异构体2＜0.133 ＜134 ＜1035 ＜0.1 36.对映异构体1＞1036.对映异构体2＜1
37.对映异构体 ＜1＜0.1137.对映异构体238 ＜1 39.对映异构体1 ＜0.139.对映异构体2 ＜0.0140 ＜0.0141 ＜0.142 ＜0．01
43＜144＜0.0145＜0.146＜0.147＜1048＜1049＜权利要求
1.一种下式的化合物 其中X是S、O或NR5；R1和R2独立选自H、卤素、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烯基、全卤烷基、CN、OR5、SR5、N(R5)2、CON(R5)2、NR5COR5、NR5CO2R5、SO2N(R5)2、NR5SO2R5、芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被最多三个选自烷基、卤素和烷氧基的取代基取代，或者R1和R2一起形成5元或6元环；R3选自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基杂芳基、OR5、-CH2-O-C1-8烷基、-CH2OH、-COO-C1-8烷基、-CON(R5)2和芳基；R3a是H，或者R3和R3a一起是-CH2CH2-，或者R2和R3形成5元或6元环；R4选自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基杂芳基、OR5、-CH2-O-C1-8烷基、-CH2OH、-COO-C1-8烷基、-CON(R5)2和芳基；R4a是H，或者R3和R3a一起是-CH2CH2-；R5选自H、C1-8烷基、C1-8烷基芳基、C1-8烷基杂芳基、芳基、杂芳基和全卤烷基，或者R5与其所连接的原子一起形成杂芳环。
2.权利要求1的化合物，其中X是S；R1选自卤素、C1-8烷基、OR5、SO2N(R5)2和全卤烷基；R2选自氢、卤素、C1-8烷基和OR5，或者与R3一起形成5元环；R3是氢或C1-8烷基；R3是氢；R4是氢或C1-8烷基；R4是氢；R5是氢或C1-8烷基，或者与其所连接的原子一起形成杂芳环。
3.权利要求1的化合物，所述化合物选自1)5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；2)2-溴-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；3)2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；4)2，3-二溴-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；5)2，3-二氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；6)2-溴-3-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；7)(R，S)5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-4-醇；8)2-氯-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；9)2-氯-4-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；10)2，3-二氯-4-甲基-5，6，7，8-四氢-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；11)2-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；12)2-(3-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；13)2-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；14)2-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；15)2-(2，5-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；16)2-(3-氯-4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；17)2-(2，5-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；18)2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；19)2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；20)2-(4-乙氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；21)2-(4-乙基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；22)2-(3-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；23)2-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；24)2-(3-氟联苯-4-基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；25)2-(2-氟联苯-4-基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；26)2-萘-1-基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；27)2-萘-2-基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；28)2-(2，6-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；29)3-(2，6-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；30)2-(2-氯-6-氟苄基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；31)3-溴-2-(2-氯-6-氟苄基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；32)2-氨基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-3-甲酸乙酯；33)2-氨基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-c]氮杂环庚烯-3-甲酸乙酯；34)5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-3-甲酸乙酯；35)5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-c]氮杂环庚烯-3-甲酸乙酯。36)5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；37)2，3-二氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；38)2-溴-3-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；39)2-溴-3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；40)2-溴-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；41)2-溴-4-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；42)2-溴-8-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；43)2-(吡咯烷-1-磺酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；44)N，N-二甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2-磺酰胺；45)N，N-二甲基-3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2-磺酰胺；46)2-溴-4，4a，5，6，7，8-六氢-3H-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁；47)2-甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-3H-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁；48)三氟甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；49)3-溴-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；和50)2-叔丁基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯。
4.权利要求1的化合物，所述化合物选自1)5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；2)2，3-二氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；3)2-溴-3-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；4)2-溴-3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；5)2-溴-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；6)2-溴-4-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；7)2-溴-8-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；8)2-(吡咯烷-1-磺酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；9)N，N-二甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2-磺酰胺；10)N，N-二甲基-3-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯-2-磺酰胺；11)2-溴-4，4a，5，6，7，8-六氢-3H-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁；12)2-甲基-4，4a，5，6，7，8-六氢-3H-1-硫杂-6-氮杂-环戊[cd]薁；13)三氟甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；14)3-溴-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯；和15)2-叔丁基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-d]氮杂环庚烯。
5.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种权利要求1的化合物和药物可接受的载体。
6.一种治疗患者的疾病、病症和/或情况的方法，所述患者中希望调节5-HT2c功能，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明主要涉及一系列化合物、包含所述化合物的药物组合物和所述化合物和组合物作为治疗药物的用途。更具体的说，本发明的化合物是六氢氮杂环庚烯并吲哚和八氢氮杂环庚烯并吲哚化合物。这些化合物是5－羟色胺受体(5－HT)配体，可用于治疗需要调节5－羟色胺受体(5－HT)活性的疾病、病症和情况(例如焦虑症、抑郁症和肥胖症)。
文档编号A61K31/55GK1980710SQ200580020987
公开日2007年6月13日 申请日期2005年6月29日 优先权日2004年6月30日
发明者Y·L·本纳尼, M·J·罗巴吉, D·C·博姆, N·瓦加, L·N·塔米 申请人:阿特西斯公司
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