四氢喹啉的制作方法
专利名称：四氢喹啉的制作方法
背景技术：
本发明的目标为提供有价值的新的化合物，特别是可以用于制备药物的化合物。
本发明涉及化合物以及化合物在抑制、调节和/或调整有丝分裂驱动蛋白、特别是有丝分裂驱动蛋白Eg5起重要作用的疾病中的用途，此外还涉及包含这些化合物的药物组合物。
具体而言，本发明涉及优选抑制、调节和/或调整一种或多种有丝分裂驱动蛋白的式I化合物，涉及包含这些化合物的组合物，以及应用这些药物治疗疾病和不适的方法，所述疾病和不适如血管生成、癌症、肿瘤形成、生长和扩散、动脉硬化、眼病、脉络膜新血管形成和糖尿病视网膜病变、炎性疾病、关节炎、神经变性、再狭窄、创伤愈合或移植排斥反应。特别地，本发明的化合物适于治疗或预防癌症疾病。
在有丝分裂过程中，多种驱动蛋白调节了用于校正和协调染色体排列和分离的纺锤体的形成和动力学。已经观察到对有丝分裂驱动蛋白-Eg5的特异性抑制可引起纺锤丝的折叠。这个结果使染色体无法在子细胞中正确分配。这导致有丝分裂的停止并且因此引起细胞死亡。已经描述了例如在心肺组织和结肠肿瘤中驱动蛋白Eg5的上调。由于Eg5具有有丝分裂特异性功能，它主要可以迅速使细胞分裂并无法完全区分由Eg5抑制影响的细胞。另外，Eg5的调节不包括有丝分裂微管蛋白(纺锤体)的运动，也不包括细胞骨架的运动。这对副作用的形成至关重要，例如，在紫杉醇的情况中观察到没有或仅有极弱程度的神经病。因此Eg5被有机分子的抑制是与恶性肿瘤的治疗相关的治疗观念。
通常，以前的实体和非实体肿瘤可以用式I化合物治疗，所述肿瘤为例如，单核细胞血白病、脑、泌尿生殖、淋巴系统、胃、喉和肺癌(包括肺腺癌和小细胞肺癌)，。另外的实例包括前列腺、胰腺和乳腺癌。
申请人吃惊地发现本发明的化合物可以抑制有丝分裂驱动蛋白、特别是Eg5。本发明的化合物优选显示出有益的生物活性，该活性可以应用例如本文所述的试验方法容易地检测。因此，本发明的化合物优选地显示出并且引起抑制作用，该抑制作用可以通过适当范围的IC50值来确定，优选该IC50值在微摩尔范围内并且更优选在纳摩尔范围内。
如本文所述，本发明的化合物的作用涉及多种疾病。因此，本发明的化合物可以用于预防和/或治疗由一种或多种被有丝分裂驱动蛋白、特别是Eg5的抑制影响的疾病。
因此，本发明也涉及在治疗和/或预防所述疾病中作为药物和/或药物活性成分的本发明的化合物以及本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途，也涉及治疗所述疾病的方法，该方法包括给需要该种治疗的患者施用一种或多种本发明的化合物。
已经显示本发明的化合物在异种移植物肿瘤模型中具有有益的作用。
宿主或患者可以是任何哺乳动物，例如灵长类，特别是人类；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫等。动物模型对于实验研究很重要，它提供了治疗人类疾病的模型。
用本发明的化合物治疗的某些细胞的敏感性可以经体外试验证实。通常而言，将细胞与各种浓度的本发明的化合物混合培养一段时间，该段时间足以使活性物质诱导细胞死亡或抑制迁移(通常在约一小时和一周之间)。对于体外试验，可以应用活体解剖样本培养的细胞。处理后计数剩余的活细胞。
采用的剂量取决于所使用的具体化合物、具体疾病、患者状态等。但是，通常而言，治疗剂量应该足以减少目标组织中的不需要的细胞群体，从而使患者维持生存。治疗通常持续直至细胞载荷发生相当大的减少，例如减少至少约50％，并且可以持续直至体内无法检测出不需要的细胞。
现有技术在以下文献中描述了类似的化合物Tetrahedron Lett.1988，29，5855-5858、Tetrahedron Lett.2003，44，217-219、J.Org.Chem.1997，62，4880-4882、J.Org.Chem.1999，64，6462-6467、Chem.Lett.1995，423-424、J.Org.Chem.2000，65，5009-5013、Chem.Lett.2003，32，222-223、US2003149069A1，但在这些文献中并未提及该化合物与癌症治疗相关和/或不包括本发明的重要方面。
发明概述本发明涉及式I化合物 其中W表示CH或N，R1、R2、R3彼此独立地表示H、A、芳基、杂芳基、Hal、-(CY2)n-SA、-(CY2)n-SCF3、-(CY2)n-SCN、-(CY2)n-CF3、-(CY2)n-OCF3、环烷基、-SCH3、-SCN、-CF3、-OCF3、-OA、-(CY2)n-OH、-(CY2)n-CO2R、-(CY2)n-CN、-(CY2)n-Hal、-(CY2)n-NR2、(CY2)n-OA、(CY2)n-OCOA、-SCF3、(CY2)n-CONR2、-(CY2)n-NHCOA、-(CY2)n-NHSO2A，Y表示H、A、Hal，A表示烷基或环烷基，Hal表示F、Cl、Br或I，R表示H或A，在成对基团R存在的情况下，也可以一起代表-(CH2)5-、-(CH2)4-或-(CH2)2-NR-(CH2)2，R4、R5一起表示-X(CH2)2X-、-X(CR2)X-、-XCH(CH2OR)X-、-XCH(CH2OR)CR2X-、-XCR2CH(CH2OR)X-、-XCH(CH2NR2)X-、-XCH(CH2NR2)CR2X-、-XCR2CH(CH2NR2)X-、-OCH2CH2O-、-X(CH2)2X-、-XCHQCR2X、-XCR2CHQX-、-XCR2X-、-XCH(CH2OR)X-、-XCH(CH2OR)CR2X-、-XCH(CH2NR2)X-、-XCH(CH2NR2)CR2X-、-OCH2CH2O-、 Q表示CH2Hal、CHO、CORa、CH2Ra、CH2OCORa、CH2NCOR1、CH2N(R1)2、CH2OR1、CH2OCON(R1)2、CH2OCOOR1、 CH2NHCON(R1)2、CH2NHCOOR1，Ra表示
OR、NHR2、NR2、OR、NHR2、NR2、NR(CH2)n-芳基、NR(CH2)nOR、COOR、N-吡咯烷酮基、OCOR、NR(CH2)nNR2、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nNHCOOR]CO-芳基、R1、N[CH2(CH2)nOR]2、NR(CH2)nNCOOR、X(CH2)nX(CH2)nXR、NR(CH2)nX(CH2)nOH、NR(CH2)nO(CH2)nOH、(CH2)nCOOR、O(CO)NR(CH2)nOR、O(CO)(CH2)nNR2、NR(CH2)nNR2、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)n芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-杂芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-杂芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nR1、N(R)(CH2)nN(R)COOR、XCOO(CH2)nNR2、OSO2A、OSO2CF3、OSO2Ar、OCONR2、OCH2(CH2)nNR2Z表示CH2、X、CHCONH2、CH(CH2)nNRCOOR、CHNRCOOR、NCO、CH(CH2)nCOOR、NCOOR、CH(CH2)nOH、N(CH2)nOH、CHNH2、CH(CH2)nNR2、CH(CH2)nNR2、C(OH)R、CHNCOR、CH(CH2)n-芳基、CH(CH2)n-杂芳基、CH(CH2)nR1、N(CH2)nCOOR、CH(CH2)nX(CH2)n-芳基、CH(CH2)nX(CH2)n-杂芳基、N(CH2)nCONR2、XCONR(CH2)nNR2、N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-芳基、N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n-芳基、N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-芳基、N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)n-芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-杂芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-杂芳基、N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n-杂芳基、N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n-杂芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-杂芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-杂芳基、N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)n-杂芳基、O(CH2)nNR2、X(CH2)nNR2、NCO(CH2)nNR2，X表示O、S或NR，R6表示芳基或杂芳基，均为未取代或被芳基或杂芳基(该芳基或杂芳基均可以被Hal、NO2、CN、A、OR、OCOR、NR2、CF3、OCF3或OCH(CF3)2取代)，或被Hal、NO2、CN、OR、A、-(CY2)n-OR、-OCOR、-(CY2)n-CO2R、-(CY2)n-CN或-(CY2)n-NR2单-或多取代，R7表示(C＝O)-R、(C＝O)-NR2、(C＝O)-OR、H或A，并且n和m彼此独立地表示0、1、2、3、4、5、6或7，以及它们的可药用的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐和立体异构体，包括以上形式所有比例的混合物。
本发明也涉及这些化合物的光学活性形式(立体异构体)、对映异构体、外消旋物、非对映异构体以及水合物和溶剂化物。术语化合物的溶剂化物指的是惰性溶剂分子在化合物上的加合物，该加合物是由于二者之间相互吸引力形成的。溶剂化物为例如单水合物或二水合物或醇盐。
术语可药用的衍生物指的是例如本发明的化合物的盐，以及所谓的前药化合物。
术语前药衍生物指的是被例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的式I化合物并且该化合物可以在生物体内迅速裂解以形成有效的本发明的化合物。
这些也包括生物可降解的本发明的化合物的聚合体衍生物，例如在Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中描述的。
表述“有效量”表示可以在组织、系统、动物或人类中引起生物学或药学反应的药物或药物活性成分的量，该量是例如研究人员或医师寻找的或希望的量。
另外，表述“治疗有效量”表示与没有接受该量的相应对象相比，具有下述结果的量改善痊愈治疗、痊愈，预防或消除疾病、症状、状况、不适、病症或副作用或者也可以减缓疾病、状况或病症的进程。
表述“治疗有效量”也包含对于加强正常生理功能有效的量。
本发明也涉及本发明的化合物的混合物的用途，例如以1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的比例的两种非对映异构体的混合物。
特别优选立体异构化合物的混合物。
本发明涉及式I化合物及其盐以及本申请的权利要求书中所述的式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体的制备方法，其特征为，将式II化合物 其中R1、R2和R3具有以上说明的含义，与式III化合物反应
其中R6具有以上说明的含义，以及与式III化合物、其双键异构体(E异构体)或其混合物反应 其中R4和R5具有以上说明的含义，该反应优选在质子酸或路易斯酸的存在下进行，例如三氟乙酸、六氟异丙醇、氯化铋(III)、三氟甲基磺酸镱(III)、三氟甲基磺酸钪(III)或硝酸铵铈(IV)。
并且将不为H的基团R7任选通过常规方法引入。
式I化合物的非对映异构体和对映异构体混合物(可以通过上文所述方法得到)优选经色谱法或结晶法分离。如果W不表示CH，那么在制备过程中应用相应的式II化合物。
如果需要，将通过上文所述方法获得的式I的碱和酸转化为它们的盐。
除非另外说明，上下文中基团W、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y和n具有式I中说明的含义。如果个别基团在一个化合物中出现多次，各基团彼此独立地适用于说明的含义。
A表示烷基，优选为具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的直链或支链烷基。A优选表示甲基，还可以为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，另外还可以为戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基-丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，优选为例如三氟甲基。
A特别优选为具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。A也表示环烷基。
环烷基优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
R1优选表示A、CF3、OCF3、SA、SCN、CH2CN、-OCOA、Hal、SCF3，也优选叔丁基、-CH(CH3)CH2CH3、异丙基、乙基或甲基。特别地，R1表示叔丁基、异丙基、乙基、CF3、甲基、Br、Cl、SCF3、CH(CH3)CH2CH3、正丙基、OCH3、SCH3、正丁基、-SCN、CH2CN。R1特别优选表示叔丁基、异丙基、乙基或CF3。
R2优选表示Hal、A或OA，特别是Br、环丙基、OCH3。特别优选为H或F。
R3优选表示H或A，特别是H。R3优选于5-位。特别地，R3表示H或F。
在特别优选的式I化合物中，R2和R3同时为H。在另外优选的式I化合物中，基团R2和R3之一为H并且另一个基团为F。
R5与R4一起优选具有下列含义之一 其中X和R具有上文所述含义，并且X表示特别是O。
R4与R5一起特别优选具有下列含义之一
其中R具有上文所述含义。
R6优选表示苯基、2-、3-或4-吡啶基、嘧啶基、呋喃基或噻吩基，每个基团为未取代或被Hal、CN、NO2、OH、CF3、OCH(CF3)2、OCOCH3或A单-或多取代。特别地，R6表示下列基团之一 其中
Q表示O或S，A具有上文所述含义，但优选表示甲基，并且Hal优选表示F或Cl。
另外特别优选的式I化合物为其中R6具有下列含义之一的化合物 R7优选表示H或A，特别是H。
芳基优选表示苯基、萘基或联苯基，每一个均为未取代或被Hal、A、OH、OA、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2A、-CH2-COOH或-OCH2-COOH单、二或三取代。
芳基优选表示苯基；邻、间或对甲苯基；邻、间或对乙基苯基；邻、间或对丙基苯基；邻、间或对异丙基苯基；邻、间或对叔丁基苯基；邻、间或对羟基苯基；邻、间或对甲氧基苯基；邻、间或对硝基苯基；邻、间或对氨基苯基；邻、间或对(N-甲基氨基)苯基；邻、间或对(N-甲基氨基羰基)苯基；邻、间或对乙酰氨基苯基；邻、间或对甲氧基苯基；邻、间或对乙氧基苯基；邻、间或对乙氧基羰基苯基；邻、间或对(N，N-二甲基氨基)苯基；邻、间或对(N，N-二甲基氨基羰基)苯基；邻、间或对(N-乙基氨基)苯基；邻、间或对(N，N-二乙基氨基)苯基；邻、间或对氟苯基；邻、间或对溴苯基；邻、间或对氯苯基；邻、间或对(甲基亚磺酰氨基)苯基；邻、间或对(甲基磺酰基)苯基，另外优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基；2，4-或2，5-二硝基苯基；2，5-或3，4-二甲氧基苯基；3-硝基-4-氯苯基；3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基；2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基；2，3-二氨基苯基；2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基；2，4，6-三甲氧基苯基；2-羟基-3，5-二氯苯基；对碘苯基；3，6-二氯-4-氨基苯基；4-氟-3-氯苯基；2-氟-4-溴苯基；2，5-二氟-4-溴苯基；3-溴-6-甲氧基苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；3-氨基-6-甲基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
杂芳基优选表示具有一个或多个N、O和/或S原子的单或二环芳族杂环，并且是未取代或被Hal、A、NO2、NHA、NA2、OA、COOA或CN单、二或三取代。
杂芳基特别优选表示单环饱和或具有一个N、S或O原子的芳族杂环，可以为未取代或被Hal、A、NHA、NA2、NO2、COOA或苄基单、二或三取代。
如果不考虑另外的取代基，未取代的杂芳基表示例如2-或3-呋喃基；2-或3-噻吩基；1-、2-或3-吡咯基；1-、2-、4-或5-咪唑基；1-、3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-唑基；3-、4-或5-异唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-异噻唑基；2-、3-或4-吡啶基；2-、4-、5-或6-嘧啶基，另外优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基；1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基；1-或5-四唑基；1，2，3-二唑-4-或-5-基；1，2，4-二唑-3-或-5-基；1，3，4-噻二唑-2-或-5-基；1，2，4-噻二唑-3-或-5-基；1，2，3-噻二唑-4-或-5-基；3-或4-哒嗪基；吡嗪基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；4-或5-异吲哚基；1-、2-、4-或5-苯并咪唑基；1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基；3-、4-、5-、6-或7-苯并异唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基；4-、5-、6-或7-苯并2，1，3-二唑基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基；2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；5-或6-喹喔啉基；2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-嗪基，另外优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并二唑-5-基。
Hal优选表示F、Cl或Br，但也可以为I，特别优选F或Cl。
在本发明中，所有超过一次出现的基团可以是相同的或不同的，即彼此独立。
式A化合物 其中R1、R2、R3彼此独立地表示H、A、芳基、杂芳基、Hal、-(CY2)n-SA、-(CY2)n-SCF3、-(CY2)n-SCN、-(CY2)n-CF3、-(CY2)n-OCF3、环烷基、-SCH3、-SCN、-CF3、-OCF3、-OA、-(CY2)n-OH、-(CY2)n-CO2R、-(CY2)n-CN、-(CY2)n-Hal、-(CY2)n-NR2、(CY2)n-OA、(CY2)n-OCOA、-SCF3、(CY2)n-CONR2、-(CY2)n-NHCOA、-(CY2)n-NHSO2A，Y表示H、A、Hal，A表示烷基或环烷基，Hal表示Cl、Br或I，R表示H或A，在成对基团R存在的情况下，也可以一起代表-(CH2)5-、-(CH2)4-或-(CH2)2-NR-(CH2)2，R4、R5一起表示-X(CH2)2X-、-XCR2X-、-XCH(CH2OR)X-、-XCH(CH2OR)CR2X-、-XCR2CH(CH2OR)X-、-XCH(CH2NR2)X-、-XCH(CH2NR2)CR2X-、-XCR2CH(CH2NR2)X-、-OCH2CH2O-、-X(CH2)2X-、-XCR2X-、-XCH(CH2OR)X-、-XCH(CH2OR)CR2X-、-XCH(CH2NR2)X-、-XCH(CH2NR2)CR2X-、-OCH2CH2O-、 X表示O、S或NR，R6表示芳基或杂芳基，均为未取代或被芳基或杂芳基(该芳基或杂芳基均可以被Hal、NO2、CN、A、OR、OCOR、NR2、CF3、OCF3、OCH(CF3)2取代)，或被Hal、NO2、CN、OR、A、-(CY2)n-OR、-OCOR、-(CY2)n-CO2R、-(CY2)n-CN或-(CY2)n-NR2单-或多取代，R7表示(C＝O)-R、(C＝O)-NR2、(C＝O)-OR、H或A，并且n表示0、1、2、3、4、5、6或7，以及它们的可药用的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐和立体异构体，包括以上形式所有比例的混合物。
W优选表示CH。
式I化合物可以具有一个或多个手性中心并且因此以各种立体异构形式存在。式I包含所有这些形式。
特别优选的式I化合物是下列亚式IA至IB的化合物
其中R、R1、R2、R6、R7和X具有上文所述含义，并且R8表示H、CH2OR或CH2NR2。
特别优选的式IA化合物是下列亚式IA1至IA3化合物
其中R、R1、R2、R3、R6和R7具有上文所述含义。
在特别优选的式IB化合物中，R8为H。
基团R4和R5特别优选彼此为顺位。另外基团R6优选位于基团R5的反位。
优选的式A或B化合物具有下列结构
以及它们的外消旋物或其它对映异构体的混合物。
因此，本发明特别涉及式I化合物，其中至少一个所述基团具有上文所述优选含义。某些优选的化合物如下列亚式I1-I43所示
另外，式I化合物以及它们制备的原料可以通过如文献中所述的本身已知的方法(例如，在标准专著中所述的方法，如Houben-Weyl，Methodender organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)并且于已知且适于所述反应的精确反应条件下制备。也可以应用此处并未更详细阐述的本身已知方法的变通方法制备。
如果需要，原料也可以以适当的方法就地形成，以便它们不从反应混合物中分离，而是立即进一步转化为式I化合物。
上述反应通常在惰性溶剂、优选在质子酸或路易斯酸(如TFA、HFIP、铋(III)盐、镱(III)盐或CAN)中进行。取决于所应用的条件，反应时间在几分钟和14天之间，反应温度在约0℃和180℃之间，通常在0℃和100℃之间，特别优选在15℃和35℃之间。
适当的惰性溶剂为例如烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯烃，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；腈，如乙腈；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯，或所述溶剂的混合物。
式I化合物(其中R7不为H)优选通过烷基化或酰化自式I化合物制备(其中R7表示H)。
如果需要，式I化合物中的功能上修饰的氨基和/或羟基可以通过传统方法进行溶剂解或氢解游离。这可以例如应用NaOH或KOH的水溶液、水/THF或水/二烷于0-100℃之间进行。
酯还原为醛或醇，或腈还原为醛或胺的反应可以根据本领域技术人员所熟知的并且在有机化学中的标准著作中所述的方法进行。
所述本发明的化合物可以以它们最终的非盐形式应用。另一方面，本发明也涉及可药用盐形式的这些化合物的用途，所述盐可以通过本领域已知的方法衍生自多种有机和无机酸和碱。大部分式I化合物的可药用盐形式可以通过常规方法制备。如果式I化合物包含羧基，它的适当的盐之一可以通过将化合物与适当的碱反应得到相应的碱加成盐形成。此类碱为例如，碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；以及多种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。也包括式I化合物的铝盐。在某种式I化合物的情况中，酸加成盐可以通过将这些化合物用可药用的有机和无机酸处理形成，所述酸如氢卤酸，如盐酸、氢溴酸或氢碘酸，其它无机酸和它们相应的盐，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等，以及烷基-和单芳基磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，以及其它有机酸和它们相应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的可药用酸加成盐包括下列乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖酸盐(galacterate)(得自半乳糖二酸)、半乳糖醛酸盐(galacturonate)、葡糖庚酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但本发明不限于这些盐。
另外，本发明的化合物的碱盐包括铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠和锌盐，但本发明不限于这些盐。对于上文所述盐，优选为铵盐；碱金属盐(钠和钾盐)，以及碱土金属盐(钙和镁盐)。衍生自可药用的有机无毒碱的式I化合物的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺的盐，也包括天然存在的取代的胺，环胺和碱性的离子交换树脂的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯代普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(苄星)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、海巴明、异丙基胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟甲基)甲胺(氢基丁三醇)的盐，但这并不用于限制本发明。
包含碱性含氮基团的本发明的化合物可以用如下物质将其季铵化(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二基、月桂基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯化物和苯乙基溴化物。水溶性和油溶性的本发明的化合物均可以应用此类盐制备。
上文所述药用盐优选包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、硫代水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但这并不用于限制本发明。
碱性的式I化合物的酸加成盐可以以常规方法，通过将游离碱形式与足量的所需酸反应来形成盐。游离碱可以以常规方法，通过将盐形式与碱反应并且将游离碱分离而再生。游离碱形式在某些方面不同于它们相应的盐形式，如某些物理性质(如在极性溶剂中的溶解性)，然而，就本发明的目的而言，盐与它们各自的游离碱形式相对应。
如前文所述，可药用的式I化合物的碱加成盐可以由金属或胺形成，例如碱金属和碱土金属或有机胺。优选的金属为钠、钾、镁和钙。优选的有机胺为N，N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
酸性的本发明的化合物的碱加成盐可以以常规方法，通过将游离酸形式与足量的所需碱反应来形成盐。游离酸可以以常规方法，通过将盐形式与酸反应并且将游离酸分离而再生。游离酸形式在某些方面不同于它们相应的盐形式，如某些物理性质(如在极性溶剂中的溶解性)；然而，就本发明的目的而言，盐与它们各自的游离酸形式相对应。
如果本发明的化合物包含多于一个可以形成此类可药用盐的基团，那么本发明也包含多盐。典型的多盐形式包括例如二酒石酸盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这并不用于限制本发明。
如上文所述，可知本文中术语“可药用盐”表示包含一种其盐形式的式I化合物的活性成分，特别是如果这种盐形式使活性成分的药物动力学性质与之前使用的游离形式的活性成分或任何其它盐形式的活性成分相比有所提高时。活性成分的可药用盐形式也首次提供了具有所需的(之前没有的)药物动力学性质的活性成分，并且甚至对于该活性成分的药效学具有积极的作用(如体内治疗效果)。
另外，本发明涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括它们所有比例的混合物)以及任选赋形剂和/或辅助剂的药物。
药物制剂可以以剂量单位的形式给药，该剂量单位包含每剂量单位预定量的活性成分。该单位剂量可以包含例如0.5mg-1g、优选1mg-700mg、特别优选5mg-100mg本发明的化合物，具体剂量取决于所治疗的疾病、给药方式和患者的年龄、体重和状况，或者药物制剂可以以剂量单位的形式给药，该剂量单位包含每剂量单位预定量的活性成分。优选的剂量单位制剂为包含上文所述日剂量或部分剂量或它们相应部分的活性成分的那些制剂。另外，此类药物制剂可以应用药学领域所熟知的方法制备。
药物制剂可以通过任何所需的适当方法给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括腔口、舌下或经皮)、阴道或非肠道(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)方法给药。此类制剂可以应用所有药学领域已知的方法通过例如将活性成分与赋形剂或辅助剂混合制备。
用于口服给药的药物制剂可以以分开的单位给药，如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；在水或非水液体中的溶液剂或混悬剂；可食泡沫剂或泡沫食物；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
因此，例如，在以片剂或胶囊剂形式口服给药的情况下，可以将活性成分与口服、无毒并且可药用的惰性赋形剂混合，该赋形剂为如乙醇、甘油、水等。散剂可以通过将化合物粉碎成适当细粉末并且将其与以类似方法粉碎的药物赋形剂混合来制备，该赋形剂例如可食用碳水化合物，如淀粉或甘露醇。同样可以应用矫味剂、防腐剂、分散剂和染料等。
胶囊剂可以通过制备如上文所述的粉末混合物并且将其填入成形的明胶壳中制备。助流剂和润滑剂(如高分散硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇)可以在填入操作前加入到粉末混合物中。同样可以向胶囊中加入崩解剂或增溶剂(例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)以在服用胶囊剂后提高药物的利用度。
另外，如果需要或必须，也可以向混合物中掺入适当的粘合剂、润滑剂和崩解剂和染料。适当的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖、用玉米制备的甜味剂)、天然的和合成的橡胶(如阿拉伯胶、黄芪胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、石蜡等。在这些剂量形式中应用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不局限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂通过例如制备粉末混合物、制粒或干法压制混合物、加入润滑剂和崩解剂并压制全部混合物以得到片剂来制备。粉末混合物可以通过如上文所述将以适当方法粉碎的混合物与稀释剂或基质混合，并任选与粘合剂(例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解延缓剂(如石蜡)、吸收加速剂(如季盐)和/或吸附剂(如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合来制备。粉末混合物可以通过用粘合剂(如糖浆、淀粉浆、阿拉伯胶(acadiamucilage)或纤维素或聚合物材料的溶液)润湿并且挤压过筛来制粒。作为制粒的选择，粉末混合物可以通过压片机压制成非统一形状的块，该块粉碎后形成颗粒。颗粒可以通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油被润滑以避免其与片剂冲模粘合。然后压制润滑的混合物以得到片剂。本发明的化合物也可以与自由流动的惰性赋形剂混合，然后不经制粒或干法压制步骤直接压制得到片剂。可以存在透明的或不透明的保护层，该保护层包括紫胶密封层、糖或聚合物材料层和石蜡抛光层。可以向这些包衣剂中加入染料以区分不同的剂量单位。
口服液体，如溶液剂、糖浆剂和酏剂，可以以剂量单位形式制备，以使其包含预定量的化合物。糖浆剂可以通过将化合物溶于具有适当矫味剂的水溶液中制备，而酏剂则可以应用无毒醇介质制备。混悬剂可以通过将化合物分散于无毒介质中制备。也可以加入增溶剂和乳化剂(如乙氧基化的异十八烷醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味剂(如薄荷油或天然的甜味剂或糖精)或者其它的人工甜味剂等。
如果需要，口服给药的剂量单位制剂可以装入微囊中。制剂也可以以能够使释放延长或延缓的方法制备，如包衣或将微粒材料包埋于聚合物、石蜡等中。。
式I化合物及其盐、溶剂化物以及生理学功能衍生物也可以以脂质体传递系统的形式给药，例如，小单室脂质体、大单室脂质体和多室脂质体。脂质体可以由各种磷脂(如胆甾醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱)形成。
式I化合物及其盐、溶剂化物和生理学功能衍生物可以用单克隆抗体作为单一载体(与化合物分子偶合的)来传递。化合物也可以与作为目标药物载体的可溶性聚合物偶合。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲酰氨基苯酚、聚羟乙基天门冬氨酰氨基苯酚或聚氧乙烯聚赖氨酸，可以被棕榈酰基取代。另外，化合物可以与一类适合获得药物控释的可生物降解的聚合物偶合，该聚合物例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲的嵌段共聚物。
适于经皮给药的药物制剂可以以独立硬膏的形式给药以便延长、紧密接触受体表皮。因此，例如活性成分可以自硬膏经离子电渗疗法传递，如于Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中的通用术语所述。
适于局部给药的药用化合物可以配制为软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
为治疗眼或其它外部组织，例如口腔和皮肤，制剂优选为以局部软膏剂或乳膏剂应用。在制剂为软膏剂的情况下，活性成分可以与石蜡或易与水混溶性基质共同应用。另外，活性成分可以用水包油型乳膏剂基质或油包水型乳膏剂基质配制成乳膏剂。
适于局部应用于眼部的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶于或混悬于适当载体中，特别是水溶液中。
适于局部应用于口腔的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适于直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式给药。
适于鼻腔给药的药物制剂(其中载体物质为固体)包括粗散剂，该散剂具有粒径为例如约20-500微米范围内，其以鼻吸的方式给药，如可以通过鼻通道从与鼻腔接近的装有粉末的容器内快速吸入。适当的以液体物质作为载体的作为鼻喷雾剂或滴鼻剂给药的制剂包括活性成分的水或油溶液。
适于吸入给药的药物制剂包括细颗粒粉末或喷雾，可以通过多种类型的具有气雾剂、喷雾器或吹入器的加压器来产生。
适于阴道给药的药物制剂可以以阴道栓剂、阴道塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂给药。
适于非肠道给药的药物制剂包括含有抗氧化剂、缓冲剂、细菌抑制剂和溶质的水和非水无菌注射液，通过该方法，使制剂与被治疗的患者的血液等压；并且水和非水无菌混悬液，可以包含混悬介质和增稠剂。制剂可以以单剂量或多剂量形式给药，例如密封的安瓿和小瓶，并于冷冻干燥(冻干)状态下存贮，以便仅在需要使用之前迅速加入无菌液体载体，例如注射用水。
依照处方制备的注射溶液和混悬液可以自无菌粉末、颗粒和片剂制备。
当然，除了上文所特别指出的组分外，对于具体类型的制剂而言，也可以包括本领域常用的其它物质，因此，例如适于口服给药的制剂可以包含矫味剂。
式I化合物的治疗有效量取决于多种因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的特定状况以及严重性、制剂的性质以及给药方法，并且最终由主治医生或兽医确定。然而，本发明的化合物用于治疗肿瘤生长(例如结肠或乳腺癌)的有效量，通常为每日0.1-100mg/kg受体(哺乳动物)体重，特别优选每日1-10mg/kg体重。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物每日的实际剂量通常为70-700mg，该剂量可以作为单剂量每日给药，或者通常可以以部分剂量系列(如2、3、4、5或6次)每日给药，以便总的日剂量不变。盐或溶剂化物或其生理学功能衍生物的有效量可以确定为本发明的化合物本身的部分有效量。类似的剂量适于上文所述的其它病症的治疗。
另外，本发明涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括以上形式所有比例的混合物)以及至少一种另外的药物活性成分的药物，。
本发明也涉及药盒，该药盒包括单独包装的(a)有效量的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括以上形式所有比例的混合物，以及(b)有效量的另外的的药物活性成分。
所述药盒包括适当的容器，如盒、单独的瓶、袋或安瓿。该药盒也包括例如单独的安瓿，每个安瓿均包含有效量的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括以上形式所有比例的混合物，以及有效量的另外的溶解或冻干形式的药物活性成分。
优选表1的药物与式I化合物组合，但并不排除其它药物与之组合。式I与表1药物的组合也可以再与式VI化合物组合。
式I化合物优选与已知的抗癌物质组合本发明的化合物也适于与已知的抗癌物质组合。这些已知的抗癌物质包括雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、反转录酶抑制剂和其它血管生成抑制剂。本化合物特别适于与放射疗法同时给药。与放射疗法组合的抑制VEGF的协同作用如专家所述(参见WO 00/61186)。
“雌激素受体调节剂”指的是在不考虑机制的情况下可以干扰或抑制雌激素与受体结合的化合物。雌激素受体调节剂的实例包括，但不局限于他莫昔芬、雷洛西芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)-乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]苯基2，2-二甲基丙酸酯、4，4′-二羟基苯酮-2，4-二硝基苯基腙和SH646。
“雄激素受体调节剂”指的是在不考虑机制的情况下可以干扰或抑制雄激素与受体结合的化合物。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺和其它的5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、必卡鲁胺、利阿唑和乙酸阿比特龙。
“类视黄醇受体调节剂”表示在不考虑机制的情况下可以干扰或抑制类视黄醇与受体结合的化合物。该类视黄醇受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维A酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反-N-(4’-羟基苯基)视黄胺(retinamide)和N-4-羧基苯基视黄胺。
“细胞毒剂”指的是通过直接作用于细胞功能或抑制或干扰细胞分裂导致细胞死亡的化合物，包括烷化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂、微管蛋白抑制剂和拓扑异构酶抑制剂。
细胞毒剂的实例包括，但不限于替拉扎明、sertenef、恶液质素、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷诺司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、庚铂(heptaplatin)、雌莫司汀、对甲苯磺酸英丙舒凡、氯乙环磷酰胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、赛特铂、profiromycin、顺铂、伊罗夫文、右异环磷酰胺(dexifosfamide)、顺-胺二氯(2-甲基吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、glufosfamide、GPX100、(反，反，反)二-μ-(己烷-1，6-二胺)μ-[二胺铂(II)]二[二胺(氯)铂(II)]四氯化物、diarizidinylspermine、三氧化二砷、1-(11-十二烷基基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、双蒽生、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮(antineoplastone)、3’-脱氨-3’-吗啉代-13-脱氧-10-羟基洋红霉素、蒽环霉素(annamycin)、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-吖丙啶基-4-甲基磺酰基柔红霉素(参见WO 00/50032)。
微管蛋白抑制剂的实例包括紫杉醇、长春地辛硫酸盐、3’，4’-二脱氢-4’-脱氧-8’-norvincaleukoblastine、多西他赛(docetaxol)、根霉素、多拉司他汀、米伏布林羟乙基磺酸盐、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、念珠藻环肽、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N，N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258和BMS188797。
拓扑异构酶抑制剂的实例为拓扑替康、hycaptamine、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3’，4’-O-挂亚苄基教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’b，7]中氮茚并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、依托泊苷磷酸盐、替尼泊苷、索布佐生、2’-二甲基氨基-2’-脱氧依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3’，4’6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧杂环戊二烯-6-酮、2，3-(亚甲基二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]anthridinium、6，9-二[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和地美司钠。
“抗增殖剂”包括反义RNA和DNA寡核苷酸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001和抗代谢类药如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙(trimetrexate)、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷ocfosfate、fosteabine sodium hydrate、雷替曲噻、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋啉、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、nelzarabine、2’-脱氧-2’-亚甲基胞苷、2’-氟亚甲基-2’-脱氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢苯并呋喃基)磺酰基]-N’-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-四癸二烯酰基]甘氨酰氨基]-L-甘油基-B-L-吡喃甘露庚糖糖基]腺嘌呤、脱氢膜海鞘素B(aplidine)、海鞘素(ecteinascidin)、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b]-1，4-噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-thienoyl-L-谷氨酸、氨蝶呤、5--氟尿嘧啶、丙氨菌素、11-乙酰基-8-(氨基甲酰基氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)十四烷基-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、苦马豆碱、洛美曲索、地拉佐生、methioninase、2’-氰基-2’-脱氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-呋喃阿糖胞嘧啶和3-氨基嘧啶-2-甲醛缩氨基硫脲。“抗增殖剂”除了包括在“血管生成抑制剂”下列出的那些抗增殖剂外还包括生长因子的单克隆抗体，如曲妥单抗和肿瘤抑制基因如p53，该基因可以经重组体病毒-介导基因转换器传递(例如参见US专利申请号6,069,134)。
特别优选本发明的化合物在治疗和预防肿瘤疾病中的用途。
肿瘤优选选自鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食管、宫颈、甲状腺、肠、肝脏、脑、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系统、胃、喉和/或肺肿瘤。
另外，肿瘤优选选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结肠癌和乳腺癌。
另外，本发明优选在治疗血液和免疫系统肿瘤中的用途，优选在治疗选自下列的肿瘤中的用途急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病和/或慢性淋巴细胞白血病。
本发明也包括治疗患有肿瘤如癌症的患者的方法，该方法通过施用a)一种或多种式I化合物 b)以及一种或多种式VI化合物
其中Y’和Z’每个彼此独立地表示O或N，R7’和R9’每个彼此独立地表示H、OH、卤素、OC1-10-烷基、OCF3、NO2或NH2，p表示包括2和6在内的2-6的整数，且R6’和R8’每个彼此独立地优选位于间或对位，并且选自下列基团 其中第一个和第二个化合物以足够抑制肿瘤生长的量同时或分别在14天内给药。
式I化合物与式VI化合物和其它羟酸五脒类似物的组合在抑制瘤形成中具有协同作用。
目前，羟酸五脒或其衍生物的作用机理至今没有清楚的解释羟酸五脒或其衍生物具有多种作用，这主要由于它可以降低DNA、RNA和蛋白质合成。最近有文献显示羟酸五脒能够抑制剂PRL1、-2和3磷酸酶(Pathak等，2002)和酪氨酸磷酸酶，并且其过度表达伴随着恶性肿瘤在人体内形成。另一方面，有文献也描述了羟酸五脒是与DNA小沟结合的药物(Puckowska等，2004)并且能够通过干扰基因表达和/或DNA合成发挥作用。
申请人的试验结果表明-羟酸五脒和式I化合物均可以将细胞保持在G2/M细胞周期中。
-羟酸五脒和式I化合物的组合对细胞增殖具有加成作用至协同作用。
其它适当的羟酸五脒类似物包括脒(G-1)和羟基脒(G-2)以及其吲哚类似物(例如G-3) 每个脒单位均彼此独立地可以被一个上述R8和R9所定义的单位取代。在苯并咪唑和羟酸五脒的情况下，脒、羟基脒和吲哚衍生物的盐也适于本发明的方法。优选的盐包括例如二盐酸盐和甲磺酸盐。
另一类类似物为在下列美国专利申请号中所提供的那些5,428,051、5,521,189、5,602,172、5,643,935、5,723,495、5,843,980、6,172,104和6,326,395或美国专利申请公开号US 2002/0019437 A1，其全部内容均并入本文作为参考。说明性的类似物包括1，5-二(4’-(N-羟基脒基)苯氧基)戊烷、1，3-二(4’-(N-羟基脒基)苯氧基)丙烷、1，3-二(2’-甲氧基-4’-(N-羟基脒基)苯氧基)丙烷、1，4-二(4’-(N-羟基脒基)苯氧基)丁烷、1，5-二(4’-(N-羟基脒基)苯氧基)戊烷、1，4-二(4’-(N-羟基脒基)苯氧基)丁烷、1，3-二(4’-(4-羟基脒基)苯氧基)丙烷、1，3-二(2’-甲氧基-4’-(N-羟基脒基)苯氧基)丙烷、2，5-二[4-脒基苯基]呋喃、2，5-二[4-脒基苯基]呋喃二酰胺肟、2，5-二[4-脒基苯基]呋喃二-O-甲基酰胺肟、2，5-二[4-脒基苯基]呋喃二-O-乙基酰胺肟、2，8-二脒基二苯并噻吩、2，8-二(N-异丙基脒基)咔唑、2，8-二(N-羟基脒基)咔唑、2，8-二(2-咪唑啉基)二苯并噻吩、2，8-二(2-咪唑啉基)-5，5-二氧代二苯并噻吩、3，7-二脒基二苯并噻吩、3，7-二(N-异丙基脒基)二苯并噻吩、3，7-二(N-羟基脒基)二苯并噻吩、3，7-二氨基二苯并噻吩、3，7-二溴二苯并噻吩、3，7-二氰基二苯并噻吩、2，8-二脒基二苯并呋喃、2，8-二-(2-咪唑啉基)二苯并呋喃、2，8-二-(N-异丙基脒基)二苯并呋喃、2，8-二-(N-羟基脒基)二苯并呋喃、3，7-二-(2-咪唑啉基)二苯并呋喃、3，7-二-(异丙基脒基)二苯并呋喃、3，7-二-(A-羟基脒基)二苯并呋喃、2，8-二氰基二苯并呋喃、4，4’-二溴-2，2’-二硝基联苯、2-甲氧基-2’-硝基-4，4’-二溴联苯、2-甲氧基-2’-氨基-4，4’-二溴联苯、3，7-二溴二苯并呋喃、3，7-二氰基二苯并呋喃、2，5-二(5-脒基-2-苯并咪唑基)吡咯、2，5-二[5-(2-咪唑啉基)-2-苯并咪唑基]吡咯、2，6-二[5-(2-咪唑啉基)-2-苯并咪唑基]吡啶、1-甲基-2，5-二(5-脒基-2-苯并咪唑基)吡咯、1-甲基-2，5-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]吡咯、1-甲基-2，5-二[5-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]吡咯、2，6-二(5-脒基-2-苯并咪唑基)吡啶、2，6-二[5-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]吡啶、2，5-二(5-脒基-2-苯并咪唑基)呋喃、2，5-二[5-(2-咪唑啉基)-2-苯并咪唑基]呋喃、2，5-二(5-N-异丙基脒基-2-苯并咪唑基)呋喃、2，5-二(4-脒基苯基)呋喃、2，5-二(4-脒基苯基)-3，4-二甲基呋喃、2，5-二-对-[2-(3，4，5，6-四氢嘧啶基)苯基]呋喃、2，5-二[4-(2-咪唑啉基)苯基]呋喃、2，5-[二{4-(2-四氢嘧啶基)}苯基]对-(甲苯基氧基)呋喃、2，5-[二{4-(2-咪唑啉基)}苯基]-3-对-(甲苯基氧基)呋喃、2，5-二{4-[5-(N-2-氨基乙基酰氨基)苯并咪唑-2-基]苯基}呋喃、2，5-二[4-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]呋喃、2，5-二[4-(4，5，6，7-四氢-1H-1，3-二氮杂-2-基)苯基]呋喃、2，5-二(4-N，N-二甲基酰肼基苯基)呋喃、2，5-二{4-[2-(N-2-羟基乙基)咪唑啉基]苯基}呋喃、2，5-二[4-(N-异丙基脒基)苯基]呋喃、2，5-二{4-[3-(二甲基氨基丙基)脒基]苯基}呋喃、2，5-二{4-[N-(3-氨基丙基)脒基]苯基}呋喃、2，5-二[2-(咪唑啉基)苯基]-3，4-二(甲氧基甲基)呋喃、2，5-二[4-N-(二甲基氨基乙基)脒基]苯基呋喃、2，5-二{4-[(N-2-羟基乙基)脒基]苯基}呋喃、2，5-二[4-N-(环丙基脒基)苯基]呋喃、2，5-二[4-(N，N-二乙基氨基丙基)脒基]苯基呋喃、2，5-二{4-[2-(N-乙基咪唑啉基)]苯基}呋喃、2，5-二{4-[N-(3-戊基脒基)]}苯基呋喃、2，5-二[4-(2-咪唑啉基)苯基]-3-甲氧基呋喃、2，5-二[4-(N-异丙基脒基)苯基]-3-甲基呋喃、二[5-脒基-2-苯并咪唑基]甲烷、二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]甲烷、1，2-二[5-脒基-2-苯并咪唑基]乙烷、1，2-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]乙烷、1，3-二[5-脒基-2-苯并咪唑基]丙烷、1，3-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]丙烷、1，4-二[5-脒基-2-苯并咪唑基]丙烷、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]丁烷、1，8-二[5-脒基-2-苯并咪唑基]辛烷、反-1，2-二[5-脒基-2-苯并咪唑基]乙烯、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1-丁烯、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2-丁烯、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基丁烷、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2-乙基丁烷、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基-1-丁烯、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2，3-二乙基-2-丁烯、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1，3-丁二烯、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2-甲基-1，3-丁二烯、二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]甲烷、1，2-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]乙烷、1，3-二[5-脒基-2-苯并咪唑基]丙烷、1，3-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]丙烷、1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]丁烷、1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1-丁烯、1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2-丁烯、1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基丁烷、1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2-乙基丁烷、1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基-1-丁烯、1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2，3-二乙基-2-丁烯、1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1，3-丁二烯和1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2-甲基-1，3-丁二烯、2，4-二(4-脒基苯基)嘧啶、2，4-二(4-咪唑啉-2-基)嘧啶、2，4-二-[(四氢嘧啶基-2-基)苯基]嘧啶、2-(4-[N-异丙基脒基]苯基)-4-(2-甲氧基-4-[N-异丙基脒基]苯基)嘧啶、4-(N-环戊基脒基)-1，2-苯二胺、2，5-二[2-(5-脒基)苯并咪唑基]呋喃、2，5-二[2-{5-(2-咪唑啉基)}苯并咪唑基]呋喃、2，5-二[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]呋喃、2，5-二[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]呋喃、2，5-二[2-(5-脒基)苯并咪唑基]吡咯、2，5-二[2-{5-(2-咪唑啉基)}苯并咪唑基]吡咯、2，5-二[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]吡咯、2，5-二[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]吡咯、1-甲基-2，5-二[2-(5-脒基)苯并咪唑基]吡咯、2，5-二[2-{5-(2-咪唑啉基)}苯并咪唑基]-1-甲基吡咯、2，5-二[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]-1-甲基吡咯、2，5-二[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]噻吩、2，6-二[2-{5-(2-咪唑啉基)}苯并咪唑基]吡啶、2，6-二[2-(5-脒基)苯并咪唑基]吡啶、4，4’-二[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]-1，2-二苯基乙烷、4，4’-二[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]-2，5-二苯基呋喃、2，5-二[2-(5-脒基)苯并咪唑基]苯并[b]呋喃、2，5-二[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]苯并[b]呋喃、2，7-二[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]氟、2，5-二[4-(3-(N-吗啉代丙基)氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-二[4-(2-N，N-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-二[4-(3-N，N-二甲基氨基丙基氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-二[4-(3-N-甲基-3-N-苯基氨基丙基氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-二[4-(3-N，N8，N11-三甲基氨基丙基氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-二[3-脒基苯基]呋喃、2，5-二[3-(N-异丙基脒基)脒基苯基]呋喃、2，5-二[3-[(N-(2-二甲基氨基乙基)脒基]苯基呋喃、2，5-二[4-(N-2，2，2-三氯乙氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-二[4-(N-硫代乙基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-二[4-(N-苄基氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-二[4-(N-苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-二[4-(N-(4-氟)苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-二[4-(N-(4-甲氧基)苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-二[4-(1-乙酰氧基乙氧基羰基)脒基苯基]呋喃和2，5-二[4-(N-(3-氟)苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃。制备上述化合物的方法描述于US专利申请号5,428,051、5,521,189、5,602,172、5,643,935、5,723,495、5,843,980、6,172,104和6,326,395或US专利申请号US 2002/0019437 A1中。
羟酸五脒代谢物也适于本发明的抗增殖组合。羟酸五脒在体内快速代谢为至少7种主要代谢物。某些代谢物与羟酸五脒一样具有一种或多种作用。羟酸五脒代谢物当与苯并咪唑或其类似物组合时具有抗增殖作用。
7种羟酸五脒类似物如下
本发明式I和式VI化合物或其类似物和其代谢物的组合适于治疗肿瘤。组合治疗可以单独或与其它的治疗(例如手术、放射疗法、化疗、生物疗法)组合进行。另外，可以对肿瘤高风险人群(例如有遗传倾向的人群或之前有肿瘤病史的人群)给予预防治疗以抑制或延缓肿瘤形成。
本发明同样涉及驱动蛋白ATP酶Eg5/KSP与式VI化合物、羟酸五脒、其类似物和/或其代谢物的组合。
组合中每种化合物的剂量和给药频率可以被独立控制。例如，一种化合物可以每日口服给药3次，而第二种化合物则可以每日肌内给药1次。化合物也可以一起配制，以便同时给药。
本发明的抗增殖组合也可以以药物包装组分的形式给药。两种药物可以以各自的剂量一起或分别配制。
另一方面，本发明包括通过给予式(I)和(VI)化合物以及抗增殖剂的组合治疗患肿瘤如癌症的患者。适当的抗增殖剂包括那些在表1中所述的物质。
在上下文中，所有温度为℃。在下文的实施例中，“常规处理”表示如果需要，加入水，然后如果需要将pH调节至2-10，其取决于终产物的性质，将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，有机相经硫酸钠干燥并蒸发，产物经硅胶色谱和/或结晶纯化。于硅胶上测定Rf值；洗脱液∶乙酸乙酯/甲醇9∶1。
质谱(MS)EI(电子碰撞电离)M+FAB(快原子轰击)(M+H)+ESI(电喷雾电离)(M+H)+APCI-MS(大气压化学电离-质谱)(M+H)+实施例1 a.在三氟乙酸(TFA)存在下的反应实施例2 将4-三氟甲基苯胺(145mg，0.9mmol)溶于1.5ml乙腈，加入TFA。将1，4-二氧杂环己烯(76.1mg，0.9mmol)和苯甲醛(0.09ml，0.9mmol)中加入到1.5ml ACN中，然后于室温下，迅速加入4-三氟甲基苯胺TFA盐的乙腈溶液。于室温下将反应混合物搅拌过夜。除去溶剂。经色谱纯化。分离得到的两种异构体。
经手性HPLC，两种外消旋混合物可以分离为相应的对映异构体。
＝336本发明的下列化合物可以类似地应用相应的前体制备
实施例A试验I本发明的化合物的活性可以通过例如Eg5 ATP酶活性(通过丙酮酸激酶(PK)以及随后与NADH-依赖性乳酸脱氢酶(LDH)偶合反应的方法，使产物ADP至ATP的酶再生测定)测定。该反应可以通过与NADH-依赖性LDH偶合于340nm处的吸收变化监测。同时ATP再生确保了底物浓度保持不变。每时间单位吸收的变化可以通过绘图和反应的可视区域的线性回归分析测定。
实施例B试验II抗原生动物的羟酸五脒和驱动蛋白ATP酶Eg5/KSP抑制剂的组合在结肠癌细胞系HCT116的细胞增殖试验中引起抑制作用的增加。
Eg5抑制剂对ATP酶活性具有反作用，并且由于纺锤极分离的分离错误而抑制细胞周期的过程。
本发明式I化合物与式VI化合物和/或表1中药物的组合的药效可以通过下述组合试验确定将103-104个定义的细胞系(HCT116、Colo 205、MDA-MB 231等)种于96孔微孔板的每个孔中并于标准条件下培养过夜。对于所测试的组合的物质，将其在DMSO中制备10-50mM储备液。将各个物质的系列稀释液(通常为3倍稀释)以移液管流程的形式彼此组合(参见下文流程)，同时保持DMSO终浓度为0.5％(v/v)。第二天早上，将该物质的混合物加至细胞中，之后于培养条件下再培养48小时。培养结束时，将细胞进行结晶紫染色。自固定细胞中萃取结晶紫后，用分光光度法测定550nm处的吸收度。这可以用作存在黏附细胞的定量测定。
流程 实施例C注射剂采用2N盐酸将100g式I活性成分和5g磷酸氢二钠于3l双蒸馏水中的溶液调节至pH 6.5，过滤除菌，将其转移至注射瓶中，于无菌条件下冻干并于无菌条件下密封。每个注射瓶包含5mg活性成分。
实施例D栓剂将20g式I活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可油的混合物熔化，倾至模具中并使其冷却。每个栓剂包含20mg活性成分。
实施例E溶液剂采用1g式I活性成分、9.38g NaH2PO42 H2O、28.48g Na2HPO412 H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml双蒸馏水中制备溶液。将pH调节至6.8，将溶液调节为1l并经放射灭菌。该溶液可以以滴眼液形式应用。
实施例F软膏剂于无菌条件下将500mg式I活性成分与99.5g凡士林混合。
实施例G片剂以常规方法，将1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制得到片剂，并且使每一片剂包含10mg活性成分。
实施例H糖锭剂应用实施例E类似的方法压制片剂并随后以常规方法应用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和染料包衣。
实施例I胶囊剂以常规方法，将2kg式I活性成分装入硬明胶胶囊，使每个胶囊包含20mg活性成分。
实施例J安瓿将1kg式I活性成分在60l双蒸馏水中的溶液过滤除菌，转移至安瓿中，于无菌条件下冻干并于无菌条件下密封。每个安瓿包含10mg活性成分。
权利要求
1.本发明涉及式I化合物 其中W表示CH或N，R1、R2、R3彼此独立地表示H、A、芳基、杂芳基、Hal、-(CY2)n-SA、-(CY2)n-SCF3、-(CY2)n-SCN、-(CY2)n-CF3、-(CY2)n-OCF3、环烷基、-SCH3、-SCN、-CF3、-OCF3、-OA、-(CY2)n-OH、-(CY2)n-CO2R、-(CY2)n-CN、-(CY2)n-Hal、-(CY2)n-NR2、(CY2)n-OA、(CY2)n-OCOA、-SCF3、(CY2)n-CONR2、-(CY2)n-NHCOA、-(CY2)n-NHSO2A，Y表示H、A、Hal，A表示烷基或环烷基，Hal表示F、Cl、Br或I，R表示H或A，在成对基团R存在的情况下，也可以一起代表-(CH2)5-、-(CH2)4-或-(CH2)2-NR-(CH2)2，R4、R5一起表示-X(CH2)2X-、-X(CR2)X-、-XCH(CH2OR)X-、-XCH(CH2OR)CR2X-、-XCR2CH(CH2OR)X-、-XCH(CH2NR2)X-、-XCH(CH2NR2)CR2X-、-XCR2CH(CH2NR2)X-、-OCH2CH2O-、-X(CH2)2X-、-XCHQCR2X、-XCR2CHQX-、-XCR2X-、-XCH(CH2OR)X-、-XCH(CH2OR)CR2X-、-XCH(CH2NR2)X-、-XCH(CH2NR2)CR2X-、-OCH2CH2O-、 Q表示CH2Hal、CHO、CORa、CH2Ra、CH2OCORa、CH2NCOR1、CH2N(R1)2、CH2OR1、CH2OCON(R1)2、CH2OCOOR1、CH2NHCON(R1)2、CH2NHCOOR1，Ra表示 OR、NHR2、NR2、OR、NHR2、NR2、NR(CH2)n-芳基、NR(CH2)nOR、COOR、N-吡咯烷酮基、OCOR、NR(CH2)nNR2、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nNHCOOR]CO-芳基、R1、N[CH2(CH2)nOR]2、NR(CH2)nNCOOR、X(CH2)nX(CH2)nXR、NR(CH2)nX(CH2)nOH、NR(CH2)nO(CH2)nOH、(CH2)nCOOR、O(CO)NR(CH2)nOR、O(CO)(CH2)nNR2、NR(CH2)nNR2、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)n芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-杂芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-杂芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nR1、N(R)(CH2)nN(R)COOR、XCOO(CH2)nNR2、OSO2A、OSO2CF3、OSO2Ar、OCONR2、OCH2(CH2)nNR2，Z表示CH2、X、CHCONH2、CH(CH2)nNRCOOR、CHNRCOOR、NCO、CH(CH2)nCOOR、NCOOR、CH(CH2)nOH、N(CH2)nOH、CHNH2、CH(CH2)nNR2、CH(CH2)nNR2、C(OH)R、CHNCOR、CH(CH2)n-芳基、CH(CH2)n-杂芳基、CH(CH2)nR1、N(CH2)nCOOR、CH(CH2)nX(CH2)n-芳基、CH(CH2)nX(CH2)n-杂芳基、N(CH2)nCONR2、XCONR(CH2)nNR2、N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-芳基、N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n-芳基、N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-芳基、N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)n-芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-杂芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-杂芳基、N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n-杂芳基、N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n-杂芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-杂芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-杂芳基、N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)n-杂芳基、O(CH2)nNR2、X(CH2)nNR2、NCO(CH2)nNR2，X表示O、S或NR，R6表示芳基或杂芳基，均为未取代或被芳基或杂芳基，或被Hal、NO2、CN、OR、A、-(CY2)n-OR、-OCOR、-(CY2)n-CO2R、-(CY2)n-CN或-(CY2)n-NR2单-或多取代，所述芳基或杂芳基取代基可以被Hal、NO2、CN、A、OR、OCOR、NR2、CF3、OCF3或OCH(CF3)2取代，R7表示(C＝O)-R、(C＝O)-NR2、(C＝O)-OR、H或A，并且n和m彼此独立地表示0、1、2、3、4、5、6或7，以及其可药用的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐和立体异构体，包括以上形式所有比例的混合物。
2.权利要求1的化合物，其中R1表示A、CF3、OCF3、SA、SCN、CH2CN、-OCOA、Hal、SCF3、叔丁基、-CH(CH3)CH2CH3、异丙基、乙基或甲基。
3.权利要求1或2的化合物，其中R2表示F或H。
4.权利要求1-3中的一项或多项的化合物，其中R3表示F或H。
5.权利要求1-4中的一项或多项的化合物，其中R4和R5一起表示下列基团之一-X(CR2)2X-或-XCR2X-并且X和R具有权利要求1中说明的含义。
6.权利要求1-5中的一项或多项的化合物，其中X表示O。
7.权利要求1-6中的一项或多项的化合物，其中R5与R4一起具有下列含义之一 其中X和R具有权利要求1中说明的含义。
8.权利要求1-7中的一项或多项的化合物，其中R6表示苯基、2-、3-或4-吡啶基、嘧啶基、呋喃基或噻吩基，均为未取代的或被Hal、CN、NO2、OH、CF3、OCH(CF3)2、OCOCH3或A单或多取代。
9.权利要求1-8中的一项或多项的化合物，其中R6表示下列基团之一
10.权利要求1-9中的一项或多项的化合物，其中R7表示H。
11.亚式IA-IB的化合物 其中R、R1、R2、R3、R6、R7和X具有权利要求1中说明的含义并且R8表示H、CH2OR或CH2NR2。
12.亚式A和B的化合物 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7具有权利要求1中说明的含义，以及其外消旋物和其它的对映异构体的混合物。
13.亚式I1-I43的化合物
14.制备权利要求1-13的式I化合物和其可药用衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于将式II化合物 其中R1、R2和R3具有权利要求1中说明的含义，与式III化合物反应 其中R6具有权利要求1中说明的含义，以及与式III化合物、其双键异构体(E异构体)或其混合物反应， 其中R4和R5具有权利要求1中说明的含义，并且，如果需要，将为H的基团R7转化为不为H的基团R7，和/或，如果需要，将式I的碱或酸转化为其盐中的一种。
15.权利要求14的方法，其特征在于该反应在质子酸或路易斯酸存在下进行。
16.权利要求14或15的方法，其特征在于该反应在三氟乙酸、六氟异丙醇、氯化铋(III)、三氟甲基磺酸镱(III)、三氟甲基磺酸钪(III)或硝酸铵铈(IV)存在下进行。
17.药物，该药物包含至少一种权利要求1-13的式I化合物和/或其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括以上形式所有比例的混合物，以及任选的赋形剂和/或辅助剂。
18.混合物，该混合物包含一种或多种式I化合物和一定量的一种或多种式VI化合物、其类似物和/或其代谢物， 其中Y’和Z’彼此独立地表示O或N，R7’和R9’彼此独立地表示H、OH、卤素、OC1-10-烷基、OCF3、NO2或NH2，p表示包括2和6在内的2-6的整数，且R6’和R8’彼此独立地位于间或对位并且选自下列基团
19.权利要求18的用途，其中所用的式VI化合物为羟酸五脒或其盐。
20.权利要求1-13的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括以上形式所有比例的混合物，或权利要求18的混合物在制备用于治疗由有丝分裂驱动蛋白Eg5的抑制、调节和/或调整影响的疾病的药物中的用途。
21.权利要求1-13的化合物或权利要求18的混合物在制备用于治疗和预防癌症疾病的药物中的用途。
22.权利要求21的用途，其中癌症疾病伴有肿瘤，该肿瘤为鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食管、宫颈、甲状腺、肠、肝脏、脑、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系统、胃、喉和/或肺的肿瘤。
23.权利要求22的用途，其中肿瘤源自单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤和乳腺癌以及结肠癌。
24.权利要求21的用途，其中所治疗的癌症疾病为血液和免疫系统的肿瘤。
25.权利要求24的用途，其中肿瘤源自急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病和/或慢性淋巴细胞白血病。
26.权利要求1-13的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂化物与治疗有效量的一种或多种式VI化合物、其类似物和/或其代谢物的组合在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途 其中Y’和Z’彼此独立地表示O或N，R7’和R9’彼此独立地表示H、OH、卤素、OC1-10-烷基、OCF3、NO2或NH2、p表示包括2和6在内的2-6的整数，且R6’和R8’彼此独立地位于间或对位并且选自下列基团 其中式I化合物和式VI化合物、其类似物和/或其代谢物可以以足够抑制肿瘤或其它高增殖细胞生长的量同时或分别在14天内给药。
27.权利要求26的用途，其中所用的式VI化合物为羟酸五脒或其盐。
28.权利要求1-13的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂化物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途，其中将治疗有效量的式I化合物与放射疗法和以下化合物组合给药1)雌激素受体调节剂，2)雄激素受体调节剂，3)类视黄醇受体调节剂，4)细胞毒剂，5)抗增殖剂，6)异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂，7)HMG-CoA还原酶抑制剂，8)HIV蛋白酶抑制剂，9)反转录酶抑制剂，以及10)其它血管生成抑制剂。
全文摘要
本发明公开式(I)化合物，在式(I)中，W、R、R
文档编号A61K31/436GK1976936SQ200580021442
公开日2007年6月6日 申请日期2005年6月3日 优先权日2004年6月30日
发明者K·席曼, D·布吕热, H-P·布赫施塔勒, D·芬森格, W·施特勒, C·阿门特, U·埃姆德, F·岑克 申请人:默克专利有限公司
背景技术：
本发明的目标为提供有价值的新的化合物，特别是可以用于制备药物的化合物。
本发明涉及化合物以及化合物在抑制、调节和/或调整有丝分裂驱动蛋白、特别是有丝分裂驱动蛋白Eg5起重要作用的疾病中的用途，此外还涉及包含这些化合物的药物组合物。
具体而言，本发明涉及优选抑制、调节和/或调整一种或多种有丝分裂驱动蛋白的式I化合物，涉及包含这些化合物的组合物，以及应用这些药物治疗疾病和不适的方法，所述疾病和不适如血管生成、癌症、肿瘤形成、生长和扩散、动脉硬化、眼病、脉络膜新血管形成和糖尿病视网膜病变、炎性疾病、关节炎、神经变性、再狭窄、创伤愈合或移植排斥反应。特别地，本发明的化合物适于治疗或预防癌症疾病。
在有丝分裂过程中，多种驱动蛋白调节了用于校正和协调染色体排列和分离的纺锤体的形成和动力学。已经观察到对有丝分裂驱动蛋白-Eg5的特异性抑制可引起纺锤丝的折叠。这个结果使染色体无法在子细胞中正确分配。这导致有丝分裂的停止并且因此引起细胞死亡。已经描述了例如在心肺组织和结肠肿瘤中驱动蛋白Eg5的上调。由于Eg5具有有丝分裂特异性功能，它主要可以迅速使细胞分裂并无法完全区分由Eg5抑制影响的细胞。另外，Eg5的调节不包括有丝分裂微管蛋白(纺锤体)的运动，也不包括细胞骨架的运动。这对副作用的形成至关重要，例如，在紫杉醇的情况中观察到没有或仅有极弱程度的神经病。因此Eg5被有机分子的抑制是与恶性肿瘤的治疗相关的治疗观念。
通常，以前的实体和非实体肿瘤可以用式I化合物治疗，所述肿瘤为例如，单核细胞血白病、脑、泌尿生殖、淋巴系统、胃、喉和肺癌(包括肺腺癌和小细胞肺癌)，。另外的实例包括前列腺、胰腺和乳腺癌。
申请人吃惊地发现本发明的化合物可以抑制有丝分裂驱动蛋白、特别是Eg5。本发明的化合物优选显示出有益的生物活性，该活性可以应用例如本文所述的试验方法容易地检测。因此，本发明的化合物优选地显示出并且引起抑制作用，该抑制作用可以通过适当范围的IC50值来确定，优选该IC50值在微摩尔范围内并且更优选在纳摩尔范围内。
如本文所述，本发明的化合物的作用涉及多种疾病。因此，本发明的化合物可以用于预防和/或治疗由一种或多种被有丝分裂驱动蛋白、特别是Eg5的抑制影响的疾病。
因此，本发明也涉及在治疗和/或预防所述疾病中作为药物和/或药物活性成分的本发明的化合物以及本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途，也涉及治疗所述疾病的方法，该方法包括给需要该种治疗的患者施用一种或多种本发明的化合物。
已经显示本发明的化合物在异种移植物肿瘤模型中具有有益的作用。
宿主或患者可以是任何哺乳动物，例如灵长类，特别是人类；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫等。动物模型对于实验研究很重要，它提供了治疗人类疾病的模型。
用本发明的化合物治疗的某些细胞的敏感性可以经体外试验证实。通常而言，将细胞与各种浓度的本发明的化合物混合培养一段时间，该段时间足以使活性物质诱导细胞死亡或抑制迁移(通常在约一小时和一周之间)。对于体外试验，可以应用活体解剖样本培养的细胞。处理后计数剩余的活细胞。
采用的剂量取决于所使用的具体化合物、具体疾病、患者状态等。但是，通常而言，治疗剂量应该足以减少目标组织中的不需要的细胞群体，从而使患者维持生存。治疗通常持续直至细胞载荷发生相当大的减少，例如减少至少约50％，并且可以持续直至体内无法检测出不需要的细胞。
现有技术在以下文献中描述了类似的化合物Tetrahedron Lett.1988，29，5855-5858、Tetrahedron Lett.2003，44，217-219、J.Org.Chem.1997，62，4880-4882、J.Org.Chem.1999，64，6462-6467、Chem.Lett.1995，423-424、J.Org.Chem.2000，65，5009-5013、Chem.Lett.2003，32，222-223、US2003149069A1，但在这些文献中并未提及该化合物与癌症治疗相关和/或不包括本发明的重要方面。
发明概述本发明涉及式I化合物 其中W表示CH或N，R1、R2、R3彼此独立地表示H、A、芳基、杂芳基、Hal、-(CY2)n-SA、-(CY2)n-SCF3、-(CY2)n-SCN、-(CY2)n-CF3、-(CY2)n-OCF3、环烷基、-SCH3、-SCN、-CF3、-OCF3、-OA、-(CY2)n-OH、-(CY2)n-CO2R、-(CY2)n-CN、-(CY2)n-Hal、-(CY2)n-NR2、(CY2)n-OA、(CY2)n-OCOA、-SCF3、(CY2)n-CONR2、-(CY2)n-NHCOA、-(CY2)n-NHSO2A，Y表示H、A、Hal，A表示烷基或环烷基，Hal表示F、Cl、Br或I，R表示H或A，在成对基团R存在的情况下，也可以一起代表-(CH2)5-、-(CH2)4-或-(CH2)2-NR-(CH2)2，R4、R5一起表示-X(CH2)2X-、-X(CR2)X-、-XCH(CH2OR)X-、-XCH(CH2OR)CR2X-、-XCR2CH(CH2OR)X-、-XCH(CH2NR2)X-、-XCH(CH2NR2)CR2X-、-XCR2CH(CH2NR2)X-、-OCH2CH2O-、-X(CH2)2X-、-XCHQCR2X、-XCR2CHQX-、-XCR2X-、-XCH(CH2OR)X-、-XCH(CH2OR)CR2X-、-XCH(CH2NR2)X-、-XCH(CH2NR2)CR2X-、-OCH2CH2O-、 Q表示CH2Hal、CHO、CORa、CH2Ra、CH2OCORa、CH2NCOR1、CH2N(R1)2、CH2OR1、CH2OCON(R1)2、CH2OCOOR1、 CH2NHCON(R1)2、CH2NHCOOR1，Ra表示
OR、NHR2、NR2、OR、NHR2、NR2、NR(CH2)n-芳基、NR(CH2)nOR、COOR、N-吡咯烷酮基、OCOR、NR(CH2)nNR2、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nNHCOOR]CO-芳基、R1、N[CH2(CH2)nOR]2、NR(CH2)nNCOOR、X(CH2)nX(CH2)nXR、NR(CH2)nX(CH2)nOH、NR(CH2)nO(CH2)nOH、(CH2)nCOOR、O(CO)NR(CH2)nOR、O(CO)(CH2)nNR2、NR(CH2)nNR2、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)n芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-杂芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-杂芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nR1、N(R)(CH2)nN(R)COOR、XCOO(CH2)nNR2、OSO2A、OSO2CF3、OSO2Ar、OCONR2、OCH2(CH2)nNR2Z表示CH2、X、CHCONH2、CH(CH2)nNRCOOR、CHNRCOOR、NCO、CH(CH2)nCOOR、NCOOR、CH(CH2)nOH、N(CH2)nOH、CHNH2、CH(CH2)nNR2、CH(CH2)nNR2、C(OH)R、CHNCOR、CH(CH2)n-芳基、CH(CH2)n-杂芳基、CH(CH2)nR1、N(CH2)nCOOR、CH(CH2)nX(CH2)n-芳基、CH(CH2)nX(CH2)n-杂芳基、N(CH2)nCONR2、XCONR(CH2)nNR2、N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-芳基、N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n-芳基、N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-芳基、N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)n-芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-杂芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-杂芳基、N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n-杂芳基、N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n-杂芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-杂芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-杂芳基、N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)n-杂芳基、O(CH2)nNR2、X(CH2)nNR2、NCO(CH2)nNR2，X表示O、S或NR，R6表示芳基或杂芳基，均为未取代或被芳基或杂芳基(该芳基或杂芳基均可以被Hal、NO2、CN、A、OR、OCOR、NR2、CF3、OCF3或OCH(CF3)2取代)，或被Hal、NO2、CN、OR、A、-(CY2)n-OR、-OCOR、-(CY2)n-CO2R、-(CY2)n-CN或-(CY2)n-NR2单-或多取代，R7表示(C＝O)-R、(C＝O)-NR2、(C＝O)-OR、H或A，并且n和m彼此独立地表示0、1、2、3、4、5、6或7，以及它们的可药用的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐和立体异构体，包括以上形式所有比例的混合物。
本发明也涉及这些化合物的光学活性形式(立体异构体)、对映异构体、外消旋物、非对映异构体以及水合物和溶剂化物。术语化合物的溶剂化物指的是惰性溶剂分子在化合物上的加合物，该加合物是由于二者之间相互吸引力形成的。溶剂化物为例如单水合物或二水合物或醇盐。
术语可药用的衍生物指的是例如本发明的化合物的盐，以及所谓的前药化合物。
术语前药衍生物指的是被例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的式I化合物并且该化合物可以在生物体内迅速裂解以形成有效的本发明的化合物。
这些也包括生物可降解的本发明的化合物的聚合体衍生物，例如在Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中描述的。
表述“有效量”表示可以在组织、系统、动物或人类中引起生物学或药学反应的药物或药物活性成分的量，该量是例如研究人员或医师寻找的或希望的量。
另外，表述“治疗有效量”表示与没有接受该量的相应对象相比，具有下述结果的量改善痊愈治疗、痊愈，预防或消除疾病、症状、状况、不适、病症或副作用或者也可以减缓疾病、状况或病症的进程。
表述“治疗有效量”也包含对于加强正常生理功能有效的量。
本发明也涉及本发明的化合物的混合物的用途，例如以1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的比例的两种非对映异构体的混合物。
特别优选立体异构化合物的混合物。
本发明涉及式I化合物及其盐以及本申请的权利要求书中所述的式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体的制备方法，其特征为，将式II化合物 其中R1、R2和R3具有以上说明的含义，与式III化合物反应
其中R6具有以上说明的含义，以及与式III化合物、其双键异构体(E异构体)或其混合物反应 其中R4和R5具有以上说明的含义，该反应优选在质子酸或路易斯酸的存在下进行，例如三氟乙酸、六氟异丙醇、氯化铋(III)、三氟甲基磺酸镱(III)、三氟甲基磺酸钪(III)或硝酸铵铈(IV)。
并且将不为H的基团R7任选通过常规方法引入。
式I化合物的非对映异构体和对映异构体混合物(可以通过上文所述方法得到)优选经色谱法或结晶法分离。如果W不表示CH，那么在制备过程中应用相应的式II化合物。
如果需要，将通过上文所述方法获得的式I的碱和酸转化为它们的盐。
除非另外说明，上下文中基团W、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y和n具有式I中说明的含义。如果个别基团在一个化合物中出现多次，各基团彼此独立地适用于说明的含义。
A表示烷基，优选为具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的直链或支链烷基。A优选表示甲基，还可以为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，另外还可以为戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基-丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，优选为例如三氟甲基。
A特别优选为具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。A也表示环烷基。
环烷基优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
R1优选表示A、CF3、OCF3、SA、SCN、CH2CN、-OCOA、Hal、SCF3，也优选叔丁基、-CH(CH3)CH2CH3、异丙基、乙基或甲基。特别地，R1表示叔丁基、异丙基、乙基、CF3、甲基、Br、Cl、SCF3、CH(CH3)CH2CH3、正丙基、OCH3、SCH3、正丁基、-SCN、CH2CN。R1特别优选表示叔丁基、异丙基、乙基或CF3。
R2优选表示Hal、A或OA，特别是Br、环丙基、OCH3。特别优选为H或F。
R3优选表示H或A，特别是H。R3优选于5-位。特别地，R3表示H或F。
在特别优选的式I化合物中，R2和R3同时为H。在另外优选的式I化合物中，基团R2和R3之一为H并且另一个基团为F。
R5与R4一起优选具有下列含义之一 其中X和R具有上文所述含义，并且X表示特别是O。
R4与R5一起特别优选具有下列含义之一
其中R具有上文所述含义。
R6优选表示苯基、2-、3-或4-吡啶基、嘧啶基、呋喃基或噻吩基，每个基团为未取代或被Hal、CN、NO2、OH、CF3、OCH(CF3)2、OCOCH3或A单-或多取代。特别地，R6表示下列基团之一 其中
Q表示O或S，A具有上文所述含义，但优选表示甲基，并且Hal优选表示F或Cl。
另外特别优选的式I化合物为其中R6具有下列含义之一的化合物 R7优选表示H或A，特别是H。
芳基优选表示苯基、萘基或联苯基，每一个均为未取代或被Hal、A、OH、OA、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2A、-CH2-COOH或-OCH2-COOH单、二或三取代。
芳基优选表示苯基；邻、间或对甲苯基；邻、间或对乙基苯基；邻、间或对丙基苯基；邻、间或对异丙基苯基；邻、间或对叔丁基苯基；邻、间或对羟基苯基；邻、间或对甲氧基苯基；邻、间或对硝基苯基；邻、间或对氨基苯基；邻、间或对(N-甲基氨基)苯基；邻、间或对(N-甲基氨基羰基)苯基；邻、间或对乙酰氨基苯基；邻、间或对甲氧基苯基；邻、间或对乙氧基苯基；邻、间或对乙氧基羰基苯基；邻、间或对(N，N-二甲基氨基)苯基；邻、间或对(N，N-二甲基氨基羰基)苯基；邻、间或对(N-乙基氨基)苯基；邻、间或对(N，N-二乙基氨基)苯基；邻、间或对氟苯基；邻、间或对溴苯基；邻、间或对氯苯基；邻、间或对(甲基亚磺酰氨基)苯基；邻、间或对(甲基磺酰基)苯基，另外优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基；2，4-或2，5-二硝基苯基；2，5-或3，4-二甲氧基苯基；3-硝基-4-氯苯基；3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基；2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基；2，3-二氨基苯基；2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基；2，4，6-三甲氧基苯基；2-羟基-3，5-二氯苯基；对碘苯基；3，6-二氯-4-氨基苯基；4-氟-3-氯苯基；2-氟-4-溴苯基；2，5-二氟-4-溴苯基；3-溴-6-甲氧基苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；3-氨基-6-甲基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
杂芳基优选表示具有一个或多个N、O和/或S原子的单或二环芳族杂环，并且是未取代或被Hal、A、NO2、NHA、NA2、OA、COOA或CN单、二或三取代。
杂芳基特别优选表示单环饱和或具有一个N、S或O原子的芳族杂环，可以为未取代或被Hal、A、NHA、NA2、NO2、COOA或苄基单、二或三取代。
如果不考虑另外的取代基，未取代的杂芳基表示例如2-或3-呋喃基；2-或3-噻吩基；1-、2-或3-吡咯基；1-、2-、4-或5-咪唑基；1-、3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-唑基；3-、4-或5-异唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-异噻唑基；2-、3-或4-吡啶基；2-、4-、5-或6-嘧啶基，另外优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基；1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基；1-或5-四唑基；1，2，3-二唑-4-或-5-基；1，2，4-二唑-3-或-5-基；1，3，4-噻二唑-2-或-5-基；1，2，4-噻二唑-3-或-5-基；1，2，3-噻二唑-4-或-5-基；3-或4-哒嗪基；吡嗪基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；4-或5-异吲哚基；1-、2-、4-或5-苯并咪唑基；1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基；3-、4-、5-、6-或7-苯并异唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基；4-、5-、6-或7-苯并2，1，3-二唑基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基；2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；5-或6-喹喔啉基；2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-嗪基，另外优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并二唑-5-基。
Hal优选表示F、Cl或Br，但也可以为I，特别优选F或Cl。
在本发明中，所有超过一次出现的基团可以是相同的或不同的，即彼此独立。
式A化合物 其中R1、R2、R3彼此独立地表示H、A、芳基、杂芳基、Hal、-(CY2)n-SA、-(CY2)n-SCF3、-(CY2)n-SCN、-(CY2)n-CF3、-(CY2)n-OCF3、环烷基、-SCH3、-SCN、-CF3、-OCF3、-OA、-(CY2)n-OH、-(CY2)n-CO2R、-(CY2)n-CN、-(CY2)n-Hal、-(CY2)n-NR2、(CY2)n-OA、(CY2)n-OCOA、-SCF3、(CY2)n-CONR2、-(CY2)n-NHCOA、-(CY2)n-NHSO2A，Y表示H、A、Hal，A表示烷基或环烷基，Hal表示Cl、Br或I，R表示H或A，在成对基团R存在的情况下，也可以一起代表-(CH2)5-、-(CH2)4-或-(CH2)2-NR-(CH2)2，R4、R5一起表示-X(CH2)2X-、-XCR2X-、-XCH(CH2OR)X-、-XCH(CH2OR)CR2X-、-XCR2CH(CH2OR)X-、-XCH(CH2NR2)X-、-XCH(CH2NR2)CR2X-、-XCR2CH(CH2NR2)X-、-OCH2CH2O-、-X(CH2)2X-、-XCR2X-、-XCH(CH2OR)X-、-XCH(CH2OR)CR2X-、-XCH(CH2NR2)X-、-XCH(CH2NR2)CR2X-、-OCH2CH2O-、 X表示O、S或NR，R6表示芳基或杂芳基，均为未取代或被芳基或杂芳基(该芳基或杂芳基均可以被Hal、NO2、CN、A、OR、OCOR、NR2、CF3、OCF3、OCH(CF3)2取代)，或被Hal、NO2、CN、OR、A、-(CY2)n-OR、-OCOR、-(CY2)n-CO2R、-(CY2)n-CN或-(CY2)n-NR2单-或多取代，R7表示(C＝O)-R、(C＝O)-NR2、(C＝O)-OR、H或A，并且n表示0、1、2、3、4、5、6或7，以及它们的可药用的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐和立体异构体，包括以上形式所有比例的混合物。
W优选表示CH。
式I化合物可以具有一个或多个手性中心并且因此以各种立体异构形式存在。式I包含所有这些形式。
特别优选的式I化合物是下列亚式IA至IB的化合物
其中R、R1、R2、R6、R7和X具有上文所述含义，并且R8表示H、CH2OR或CH2NR2。
特别优选的式IA化合物是下列亚式IA1至IA3化合物
其中R、R1、R2、R3、R6和R7具有上文所述含义。
在特别优选的式IB化合物中，R8为H。
基团R4和R5特别优选彼此为顺位。另外基团R6优选位于基团R5的反位。
优选的式A或B化合物具有下列结构
以及它们的外消旋物或其它对映异构体的混合物。
因此，本发明特别涉及式I化合物，其中至少一个所述基团具有上文所述优选含义。某些优选的化合物如下列亚式I1-I43所示
另外，式I化合物以及它们制备的原料可以通过如文献中所述的本身已知的方法(例如，在标准专著中所述的方法，如Houben-Weyl，Methodender organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)并且于已知且适于所述反应的精确反应条件下制备。也可以应用此处并未更详细阐述的本身已知方法的变通方法制备。
如果需要，原料也可以以适当的方法就地形成，以便它们不从反应混合物中分离，而是立即进一步转化为式I化合物。
上述反应通常在惰性溶剂、优选在质子酸或路易斯酸(如TFA、HFIP、铋(III)盐、镱(III)盐或CAN)中进行。取决于所应用的条件，反应时间在几分钟和14天之间，反应温度在约0℃和180℃之间，通常在0℃和100℃之间，特别优选在15℃和35℃之间。
适当的惰性溶剂为例如烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯烃，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；腈，如乙腈；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯，或所述溶剂的混合物。
式I化合物(其中R7不为H)优选通过烷基化或酰化自式I化合物制备(其中R7表示H)。
如果需要，式I化合物中的功能上修饰的氨基和/或羟基可以通过传统方法进行溶剂解或氢解游离。这可以例如应用NaOH或KOH的水溶液、水/THF或水/二烷于0-100℃之间进行。
酯还原为醛或醇，或腈还原为醛或胺的反应可以根据本领域技术人员所熟知的并且在有机化学中的标准著作中所述的方法进行。
所述本发明的化合物可以以它们最终的非盐形式应用。另一方面，本发明也涉及可药用盐形式的这些化合物的用途，所述盐可以通过本领域已知的方法衍生自多种有机和无机酸和碱。大部分式I化合物的可药用盐形式可以通过常规方法制备。如果式I化合物包含羧基，它的适当的盐之一可以通过将化合物与适当的碱反应得到相应的碱加成盐形成。此类碱为例如，碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；以及多种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。也包括式I化合物的铝盐。在某种式I化合物的情况中，酸加成盐可以通过将这些化合物用可药用的有机和无机酸处理形成，所述酸如氢卤酸，如盐酸、氢溴酸或氢碘酸，其它无机酸和它们相应的盐，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等，以及烷基-和单芳基磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，以及其它有机酸和它们相应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的可药用酸加成盐包括下列乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖酸盐(galacterate)(得自半乳糖二酸)、半乳糖醛酸盐(galacturonate)、葡糖庚酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但本发明不限于这些盐。
另外，本发明的化合物的碱盐包括铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠和锌盐，但本发明不限于这些盐。对于上文所述盐，优选为铵盐；碱金属盐(钠和钾盐)，以及碱土金属盐(钙和镁盐)。衍生自可药用的有机无毒碱的式I化合物的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺的盐，也包括天然存在的取代的胺，环胺和碱性的离子交换树脂的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯代普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(苄星)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、海巴明、异丙基胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟甲基)甲胺(氢基丁三醇)的盐，但这并不用于限制本发明。
包含碱性含氮基团的本发明的化合物可以用如下物质将其季铵化(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二基、月桂基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯化物和苯乙基溴化物。水溶性和油溶性的本发明的化合物均可以应用此类盐制备。
上文所述药用盐优选包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、硫代水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但这并不用于限制本发明。
碱性的式I化合物的酸加成盐可以以常规方法，通过将游离碱形式与足量的所需酸反应来形成盐。游离碱可以以常规方法，通过将盐形式与碱反应并且将游离碱分离而再生。游离碱形式在某些方面不同于它们相应的盐形式，如某些物理性质(如在极性溶剂中的溶解性)，然而，就本发明的目的而言，盐与它们各自的游离碱形式相对应。
如前文所述，可药用的式I化合物的碱加成盐可以由金属或胺形成，例如碱金属和碱土金属或有机胺。优选的金属为钠、钾、镁和钙。优选的有机胺为N，N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
酸性的本发明的化合物的碱加成盐可以以常规方法，通过将游离酸形式与足量的所需碱反应来形成盐。游离酸可以以常规方法，通过将盐形式与酸反应并且将游离酸分离而再生。游离酸形式在某些方面不同于它们相应的盐形式，如某些物理性质(如在极性溶剂中的溶解性)；然而，就本发明的目的而言，盐与它们各自的游离酸形式相对应。
如果本发明的化合物包含多于一个可以形成此类可药用盐的基团，那么本发明也包含多盐。典型的多盐形式包括例如二酒石酸盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这并不用于限制本发明。
如上文所述，可知本文中术语“可药用盐”表示包含一种其盐形式的式I化合物的活性成分，特别是如果这种盐形式使活性成分的药物动力学性质与之前使用的游离形式的活性成分或任何其它盐形式的活性成分相比有所提高时。活性成分的可药用盐形式也首次提供了具有所需的(之前没有的)药物动力学性质的活性成分，并且甚至对于该活性成分的药效学具有积极的作用(如体内治疗效果)。
另外，本发明涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括它们所有比例的混合物)以及任选赋形剂和/或辅助剂的药物。
药物制剂可以以剂量单位的形式给药，该剂量单位包含每剂量单位预定量的活性成分。该单位剂量可以包含例如0.5mg-1g、优选1mg-700mg、特别优选5mg-100mg本发明的化合物，具体剂量取决于所治疗的疾病、给药方式和患者的年龄、体重和状况，或者药物制剂可以以剂量单位的形式给药，该剂量单位包含每剂量单位预定量的活性成分。优选的剂量单位制剂为包含上文所述日剂量或部分剂量或它们相应部分的活性成分的那些制剂。另外，此类药物制剂可以应用药学领域所熟知的方法制备。
药物制剂可以通过任何所需的适当方法给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括腔口、舌下或经皮)、阴道或非肠道(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)方法给药。此类制剂可以应用所有药学领域已知的方法通过例如将活性成分与赋形剂或辅助剂混合制备。
用于口服给药的药物制剂可以以分开的单位给药，如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；在水或非水液体中的溶液剂或混悬剂；可食泡沫剂或泡沫食物；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
因此，例如，在以片剂或胶囊剂形式口服给药的情况下，可以将活性成分与口服、无毒并且可药用的惰性赋形剂混合，该赋形剂为如乙醇、甘油、水等。散剂可以通过将化合物粉碎成适当细粉末并且将其与以类似方法粉碎的药物赋形剂混合来制备，该赋形剂例如可食用碳水化合物，如淀粉或甘露醇。同样可以应用矫味剂、防腐剂、分散剂和染料等。
胶囊剂可以通过制备如上文所述的粉末混合物并且将其填入成形的明胶壳中制备。助流剂和润滑剂(如高分散硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇)可以在填入操作前加入到粉末混合物中。同样可以向胶囊中加入崩解剂或增溶剂(例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)以在服用胶囊剂后提高药物的利用度。
另外，如果需要或必须，也可以向混合物中掺入适当的粘合剂、润滑剂和崩解剂和染料。适当的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖、用玉米制备的甜味剂)、天然的和合成的橡胶(如阿拉伯胶、黄芪胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、石蜡等。在这些剂量形式中应用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不局限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂通过例如制备粉末混合物、制粒或干法压制混合物、加入润滑剂和崩解剂并压制全部混合物以得到片剂来制备。粉末混合物可以通过如上文所述将以适当方法粉碎的混合物与稀释剂或基质混合，并任选与粘合剂(例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解延缓剂(如石蜡)、吸收加速剂(如季盐)和/或吸附剂(如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合来制备。粉末混合物可以通过用粘合剂(如糖浆、淀粉浆、阿拉伯胶(acadiamucilage)或纤维素或聚合物材料的溶液)润湿并且挤压过筛来制粒。作为制粒的选择，粉末混合物可以通过压片机压制成非统一形状的块，该块粉碎后形成颗粒。颗粒可以通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油被润滑以避免其与片剂冲模粘合。然后压制润滑的混合物以得到片剂。本发明的化合物也可以与自由流动的惰性赋形剂混合，然后不经制粒或干法压制步骤直接压制得到片剂。可以存在透明的或不透明的保护层，该保护层包括紫胶密封层、糖或聚合物材料层和石蜡抛光层。可以向这些包衣剂中加入染料以区分不同的剂量单位。
口服液体，如溶液剂、糖浆剂和酏剂，可以以剂量单位形式制备，以使其包含预定量的化合物。糖浆剂可以通过将化合物溶于具有适当矫味剂的水溶液中制备，而酏剂则可以应用无毒醇介质制备。混悬剂可以通过将化合物分散于无毒介质中制备。也可以加入增溶剂和乳化剂(如乙氧基化的异十八烷醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味剂(如薄荷油或天然的甜味剂或糖精)或者其它的人工甜味剂等。
如果需要，口服给药的剂量单位制剂可以装入微囊中。制剂也可以以能够使释放延长或延缓的方法制备，如包衣或将微粒材料包埋于聚合物、石蜡等中。。
式I化合物及其盐、溶剂化物以及生理学功能衍生物也可以以脂质体传递系统的形式给药，例如，小单室脂质体、大单室脂质体和多室脂质体。脂质体可以由各种磷脂(如胆甾醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱)形成。
式I化合物及其盐、溶剂化物和生理学功能衍生物可以用单克隆抗体作为单一载体(与化合物分子偶合的)来传递。化合物也可以与作为目标药物载体的可溶性聚合物偶合。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲酰氨基苯酚、聚羟乙基天门冬氨酰氨基苯酚或聚氧乙烯聚赖氨酸，可以被棕榈酰基取代。另外，化合物可以与一类适合获得药物控释的可生物降解的聚合物偶合，该聚合物例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲的嵌段共聚物。
适于经皮给药的药物制剂可以以独立硬膏的形式给药以便延长、紧密接触受体表皮。因此，例如活性成分可以自硬膏经离子电渗疗法传递，如于Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中的通用术语所述。
适于局部给药的药用化合物可以配制为软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
为治疗眼或其它外部组织，例如口腔和皮肤，制剂优选为以局部软膏剂或乳膏剂应用。在制剂为软膏剂的情况下，活性成分可以与石蜡或易与水混溶性基质共同应用。另外，活性成分可以用水包油型乳膏剂基质或油包水型乳膏剂基质配制成乳膏剂。
适于局部应用于眼部的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶于或混悬于适当载体中，特别是水溶液中。
适于局部应用于口腔的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适于直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式给药。
适于鼻腔给药的药物制剂(其中载体物质为固体)包括粗散剂，该散剂具有粒径为例如约20-500微米范围内，其以鼻吸的方式给药，如可以通过鼻通道从与鼻腔接近的装有粉末的容器内快速吸入。适当的以液体物质作为载体的作为鼻喷雾剂或滴鼻剂给药的制剂包括活性成分的水或油溶液。
适于吸入给药的药物制剂包括细颗粒粉末或喷雾，可以通过多种类型的具有气雾剂、喷雾器或吹入器的加压器来产生。
适于阴道给药的药物制剂可以以阴道栓剂、阴道塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂给药。
适于非肠道给药的药物制剂包括含有抗氧化剂、缓冲剂、细菌抑制剂和溶质的水和非水无菌注射液，通过该方法，使制剂与被治疗的患者的血液等压；并且水和非水无菌混悬液，可以包含混悬介质和增稠剂。制剂可以以单剂量或多剂量形式给药，例如密封的安瓿和小瓶，并于冷冻干燥(冻干)状态下存贮，以便仅在需要使用之前迅速加入无菌液体载体，例如注射用水。
依照处方制备的注射溶液和混悬液可以自无菌粉末、颗粒和片剂制备。
当然，除了上文所特别指出的组分外，对于具体类型的制剂而言，也可以包括本领域常用的其它物质，因此，例如适于口服给药的制剂可以包含矫味剂。
式I化合物的治疗有效量取决于多种因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的特定状况以及严重性、制剂的性质以及给药方法，并且最终由主治医生或兽医确定。然而，本发明的化合物用于治疗肿瘤生长(例如结肠或乳腺癌)的有效量，通常为每日0.1-100mg/kg受体(哺乳动物)体重，特别优选每日1-10mg/kg体重。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物每日的实际剂量通常为70-700mg，该剂量可以作为单剂量每日给药，或者通常可以以部分剂量系列(如2、3、4、5或6次)每日给药，以便总的日剂量不变。盐或溶剂化物或其生理学功能衍生物的有效量可以确定为本发明的化合物本身的部分有效量。类似的剂量适于上文所述的其它病症的治疗。
另外，本发明涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括以上形式所有比例的混合物)以及至少一种另外的药物活性成分的药物，。
本发明也涉及药盒，该药盒包括单独包装的(a)有效量的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括以上形式所有比例的混合物，以及(b)有效量的另外的的药物活性成分。
所述药盒包括适当的容器，如盒、单独的瓶、袋或安瓿。该药盒也包括例如单独的安瓿，每个安瓿均包含有效量的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括以上形式所有比例的混合物，以及有效量的另外的溶解或冻干形式的药物活性成分。
优选表1的药物与式I化合物组合，但并不排除其它药物与之组合。式I与表1药物的组合也可以再与式VI化合物组合。
式I化合物优选与已知的抗癌物质组合本发明的化合物也适于与已知的抗癌物质组合。这些已知的抗癌物质包括雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、反转录酶抑制剂和其它血管生成抑制剂。本化合物特别适于与放射疗法同时给药。与放射疗法组合的抑制VEGF的协同作用如专家所述(参见WO 00/61186)。
“雌激素受体调节剂”指的是在不考虑机制的情况下可以干扰或抑制雌激素与受体结合的化合物。雌激素受体调节剂的实例包括，但不局限于他莫昔芬、雷洛西芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)-乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]苯基2，2-二甲基丙酸酯、4，4′-二羟基苯酮-2，4-二硝基苯基腙和SH646。
“雄激素受体调节剂”指的是在不考虑机制的情况下可以干扰或抑制雄激素与受体结合的化合物。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺和其它的5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、必卡鲁胺、利阿唑和乙酸阿比特龙。
“类视黄醇受体调节剂”表示在不考虑机制的情况下可以干扰或抑制类视黄醇与受体结合的化合物。该类视黄醇受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维A酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反-N-(4’-羟基苯基)视黄胺(retinamide)和N-4-羧基苯基视黄胺。
“细胞毒剂”指的是通过直接作用于细胞功能或抑制或干扰细胞分裂导致细胞死亡的化合物，包括烷化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂、微管蛋白抑制剂和拓扑异构酶抑制剂。
细胞毒剂的实例包括，但不限于替拉扎明、sertenef、恶液质素、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷诺司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、庚铂(heptaplatin)、雌莫司汀、对甲苯磺酸英丙舒凡、氯乙环磷酰胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、赛特铂、profiromycin、顺铂、伊罗夫文、右异环磷酰胺(dexifosfamide)、顺-胺二氯(2-甲基吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、glufosfamide、GPX100、(反，反，反)二-μ-(己烷-1，6-二胺)μ-[二胺铂(II)]二[二胺(氯)铂(II)]四氯化物、diarizidinylspermine、三氧化二砷、1-(11-十二烷基基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、双蒽生、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮(antineoplastone)、3’-脱氨-3’-吗啉代-13-脱氧-10-羟基洋红霉素、蒽环霉素(annamycin)、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-吖丙啶基-4-甲基磺酰基柔红霉素(参见WO 00/50032)。
微管蛋白抑制剂的实例包括紫杉醇、长春地辛硫酸盐、3’，4’-二脱氢-4’-脱氧-8’-norvincaleukoblastine、多西他赛(docetaxol)、根霉素、多拉司他汀、米伏布林羟乙基磺酸盐、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、念珠藻环肽、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N，N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258和BMS188797。
拓扑异构酶抑制剂的实例为拓扑替康、hycaptamine、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3’，4’-O-挂亚苄基教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’b，7]中氮茚并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、依托泊苷磷酸盐、替尼泊苷、索布佐生、2’-二甲基氨基-2’-脱氧依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3’，4’6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧杂环戊二烯-6-酮、2，3-(亚甲基二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]anthridinium、6，9-二[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和地美司钠。
“抗增殖剂”包括反义RNA和DNA寡核苷酸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001和抗代谢类药如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙(trimetrexate)、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷ocfosfate、fosteabine sodium hydrate、雷替曲噻、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋啉、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、nelzarabine、2’-脱氧-2’-亚甲基胞苷、2’-氟亚甲基-2’-脱氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢苯并呋喃基)磺酰基]-N’-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-四癸二烯酰基]甘氨酰氨基]-L-甘油基-B-L-吡喃甘露庚糖糖基]腺嘌呤、脱氢膜海鞘素B(aplidine)、海鞘素(ecteinascidin)、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b]-1，4-噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-thienoyl-L-谷氨酸、氨蝶呤、5--氟尿嘧啶、丙氨菌素、11-乙酰基-8-(氨基甲酰基氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)十四烷基-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、苦马豆碱、洛美曲索、地拉佐生、methioninase、2’-氰基-2’-脱氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-呋喃阿糖胞嘧啶和3-氨基嘧啶-2-甲醛缩氨基硫脲。“抗增殖剂”除了包括在“血管生成抑制剂”下列出的那些抗增殖剂外还包括生长因子的单克隆抗体，如曲妥单抗和肿瘤抑制基因如p53，该基因可以经重组体病毒-介导基因转换器传递(例如参见US专利申请号6,069,134)。
特别优选本发明的化合物在治疗和预防肿瘤疾病中的用途。
肿瘤优选选自鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食管、宫颈、甲状腺、肠、肝脏、脑、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系统、胃、喉和/或肺肿瘤。
另外，肿瘤优选选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结肠癌和乳腺癌。
另外，本发明优选在治疗血液和免疫系统肿瘤中的用途，优选在治疗选自下列的肿瘤中的用途急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病和/或慢性淋巴细胞白血病。
本发明也包括治疗患有肿瘤如癌症的患者的方法，该方法通过施用a)一种或多种式I化合物 b)以及一种或多种式VI化合物
其中Y’和Z’每个彼此独立地表示O或N，R7’和R9’每个彼此独立地表示H、OH、卤素、OC1-10-烷基、OCF3、NO2或NH2，p表示包括2和6在内的2-6的整数，且R6’和R8’每个彼此独立地优选位于间或对位，并且选自下列基团 其中第一个和第二个化合物以足够抑制肿瘤生长的量同时或分别在14天内给药。
式I化合物与式VI化合物和其它羟酸五脒类似物的组合在抑制瘤形成中具有协同作用。
目前，羟酸五脒或其衍生物的作用机理至今没有清楚的解释羟酸五脒或其衍生物具有多种作用，这主要由于它可以降低DNA、RNA和蛋白质合成。最近有文献显示羟酸五脒能够抑制剂PRL1、-2和3磷酸酶(Pathak等，2002)和酪氨酸磷酸酶，并且其过度表达伴随着恶性肿瘤在人体内形成。另一方面，有文献也描述了羟酸五脒是与DNA小沟结合的药物(Puckowska等，2004)并且能够通过干扰基因表达和/或DNA合成发挥作用。
申请人的试验结果表明-羟酸五脒和式I化合物均可以将细胞保持在G2/M细胞周期中。
-羟酸五脒和式I化合物的组合对细胞增殖具有加成作用至协同作用。
其它适当的羟酸五脒类似物包括脒(G-1)和羟基脒(G-2)以及其吲哚类似物(例如G-3) 每个脒单位均彼此独立地可以被一个上述R8和R9所定义的单位取代。在苯并咪唑和羟酸五脒的情况下，脒、羟基脒和吲哚衍生物的盐也适于本发明的方法。优选的盐包括例如二盐酸盐和甲磺酸盐。
另一类类似物为在下列美国专利申请号中所提供的那些5,428,051、5,521,189、5,602,172、5,643,935、5,723,495、5,843,980、6,172,104和6,326,395或美国专利申请公开号US 2002/0019437 A1，其全部内容均并入本文作为参考。说明性的类似物包括1，5-二(4’-(N-羟基脒基)苯氧基)戊烷、1，3-二(4’-(N-羟基脒基)苯氧基)丙烷、1，3-二(2’-甲氧基-4’-(N-羟基脒基)苯氧基)丙烷、1，4-二(4’-(N-羟基脒基)苯氧基)丁烷、1，5-二(4’-(N-羟基脒基)苯氧基)戊烷、1，4-二(4’-(N-羟基脒基)苯氧基)丁烷、1，3-二(4’-(4-羟基脒基)苯氧基)丙烷、1，3-二(2’-甲氧基-4’-(N-羟基脒基)苯氧基)丙烷、2，5-二[4-脒基苯基]呋喃、2，5-二[4-脒基苯基]呋喃二酰胺肟、2，5-二[4-脒基苯基]呋喃二-O-甲基酰胺肟、2，5-二[4-脒基苯基]呋喃二-O-乙基酰胺肟、2，8-二脒基二苯并噻吩、2，8-二(N-异丙基脒基)咔唑、2，8-二(N-羟基脒基)咔唑、2，8-二(2-咪唑啉基)二苯并噻吩、2，8-二(2-咪唑啉基)-5，5-二氧代二苯并噻吩、3，7-二脒基二苯并噻吩、3，7-二(N-异丙基脒基)二苯并噻吩、3，7-二(N-羟基脒基)二苯并噻吩、3，7-二氨基二苯并噻吩、3，7-二溴二苯并噻吩、3，7-二氰基二苯并噻吩、2，8-二脒基二苯并呋喃、2，8-二-(2-咪唑啉基)二苯并呋喃、2，8-二-(N-异丙基脒基)二苯并呋喃、2，8-二-(N-羟基脒基)二苯并呋喃、3，7-二-(2-咪唑啉基)二苯并呋喃、3，7-二-(异丙基脒基)二苯并呋喃、3，7-二-(A-羟基脒基)二苯并呋喃、2，8-二氰基二苯并呋喃、4，4’-二溴-2，2’-二硝基联苯、2-甲氧基-2’-硝基-4，4’-二溴联苯、2-甲氧基-2’-氨基-4，4’-二溴联苯、3，7-二溴二苯并呋喃、3，7-二氰基二苯并呋喃、2，5-二(5-脒基-2-苯并咪唑基)吡咯、2，5-二[5-(2-咪唑啉基)-2-苯并咪唑基]吡咯、2，6-二[5-(2-咪唑啉基)-2-苯并咪唑基]吡啶、1-甲基-2，5-二(5-脒基-2-苯并咪唑基)吡咯、1-甲基-2，5-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]吡咯、1-甲基-2，5-二[5-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]吡咯、2，6-二(5-脒基-2-苯并咪唑基)吡啶、2，6-二[5-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]吡啶、2，5-二(5-脒基-2-苯并咪唑基)呋喃、2，5-二[5-(2-咪唑啉基)-2-苯并咪唑基]呋喃、2，5-二(5-N-异丙基脒基-2-苯并咪唑基)呋喃、2，5-二(4-脒基苯基)呋喃、2，5-二(4-脒基苯基)-3，4-二甲基呋喃、2，5-二-对-[2-(3，4，5，6-四氢嘧啶基)苯基]呋喃、2，5-二[4-(2-咪唑啉基)苯基]呋喃、2，5-[二{4-(2-四氢嘧啶基)}苯基]对-(甲苯基氧基)呋喃、2，5-[二{4-(2-咪唑啉基)}苯基]-3-对-(甲苯基氧基)呋喃、2，5-二{4-[5-(N-2-氨基乙基酰氨基)苯并咪唑-2-基]苯基}呋喃、2，5-二[4-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]呋喃、2，5-二[4-(4，5，6，7-四氢-1H-1，3-二氮杂-2-基)苯基]呋喃、2，5-二(4-N，N-二甲基酰肼基苯基)呋喃、2，5-二{4-[2-(N-2-羟基乙基)咪唑啉基]苯基}呋喃、2，5-二[4-(N-异丙基脒基)苯基]呋喃、2，5-二{4-[3-(二甲基氨基丙基)脒基]苯基}呋喃、2，5-二{4-[N-(3-氨基丙基)脒基]苯基}呋喃、2，5-二[2-(咪唑啉基)苯基]-3，4-二(甲氧基甲基)呋喃、2，5-二[4-N-(二甲基氨基乙基)脒基]苯基呋喃、2，5-二{4-[(N-2-羟基乙基)脒基]苯基}呋喃、2，5-二[4-N-(环丙基脒基)苯基]呋喃、2，5-二[4-(N，N-二乙基氨基丙基)脒基]苯基呋喃、2，5-二{4-[2-(N-乙基咪唑啉基)]苯基}呋喃、2，5-二{4-[N-(3-戊基脒基)]}苯基呋喃、2，5-二[4-(2-咪唑啉基)苯基]-3-甲氧基呋喃、2，5-二[4-(N-异丙基脒基)苯基]-3-甲基呋喃、二[5-脒基-2-苯并咪唑基]甲烷、二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]甲烷、1，2-二[5-脒基-2-苯并咪唑基]乙烷、1，2-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]乙烷、1，3-二[5-脒基-2-苯并咪唑基]丙烷、1，3-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]丙烷、1，4-二[5-脒基-2-苯并咪唑基]丙烷、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]丁烷、1，8-二[5-脒基-2-苯并咪唑基]辛烷、反-1，2-二[5-脒基-2-苯并咪唑基]乙烯、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1-丁烯、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2-丁烯、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基丁烷、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2-乙基丁烷、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基-1-丁烯、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2，3-二乙基-2-丁烯、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1，3-丁二烯、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2-甲基-1，3-丁二烯、二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]甲烷、1，2-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]乙烷、1，3-二[5-脒基-2-苯并咪唑基]丙烷、1，3-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]丙烷、1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]丁烷、1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1-丁烯、1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2-丁烯、1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基丁烷、1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2-乙基丁烷、1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基-1-丁烯、1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2，3-二乙基-2-丁烯、1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1，3-丁二烯和1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2-甲基-1，3-丁二烯、2，4-二(4-脒基苯基)嘧啶、2，4-二(4-咪唑啉-2-基)嘧啶、2，4-二-[(四氢嘧啶基-2-基)苯基]嘧啶、2-(4-[N-异丙基脒基]苯基)-4-(2-甲氧基-4-[N-异丙基脒基]苯基)嘧啶、4-(N-环戊基脒基)-1，2-苯二胺、2，5-二[2-(5-脒基)苯并咪唑基]呋喃、2，5-二[2-{5-(2-咪唑啉基)}苯并咪唑基]呋喃、2，5-二[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]呋喃、2，5-二[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]呋喃、2，5-二[2-(5-脒基)苯并咪唑基]吡咯、2，5-二[2-{5-(2-咪唑啉基)}苯并咪唑基]吡咯、2，5-二[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]吡咯、2，5-二[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]吡咯、1-甲基-2，5-二[2-(5-脒基)苯并咪唑基]吡咯、2，5-二[2-{5-(2-咪唑啉基)}苯并咪唑基]-1-甲基吡咯、2，5-二[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]-1-甲基吡咯、2，5-二[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]噻吩、2，6-二[2-{5-(2-咪唑啉基)}苯并咪唑基]吡啶、2，6-二[2-(5-脒基)苯并咪唑基]吡啶、4，4’-二[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]-1，2-二苯基乙烷、4，4’-二[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]-2，5-二苯基呋喃、2，5-二[2-(5-脒基)苯并咪唑基]苯并[b]呋喃、2，5-二[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]苯并[b]呋喃、2，7-二[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]氟、2，5-二[4-(3-(N-吗啉代丙基)氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-二[4-(2-N，N-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-二[4-(3-N，N-二甲基氨基丙基氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-二[4-(3-N-甲基-3-N-苯基氨基丙基氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-二[4-(3-N，N8，N11-三甲基氨基丙基氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-二[3-脒基苯基]呋喃、2，5-二[3-(N-异丙基脒基)脒基苯基]呋喃、2，5-二[3-[(N-(2-二甲基氨基乙基)脒基]苯基呋喃、2，5-二[4-(N-2，2，2-三氯乙氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-二[4-(N-硫代乙基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-二[4-(N-苄基氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-二[4-(N-苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-二[4-(N-(4-氟)苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-二[4-(N-(4-甲氧基)苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-二[4-(1-乙酰氧基乙氧基羰基)脒基苯基]呋喃和2，5-二[4-(N-(3-氟)苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃。制备上述化合物的方法描述于US专利申请号5,428,051、5,521,189、5,602,172、5,643,935、5,723,495、5,843,980、6,172,104和6,326,395或US专利申请号US 2002/0019437 A1中。
羟酸五脒代谢物也适于本发明的抗增殖组合。羟酸五脒在体内快速代谢为至少7种主要代谢物。某些代谢物与羟酸五脒一样具有一种或多种作用。羟酸五脒代谢物当与苯并咪唑或其类似物组合时具有抗增殖作用。
7种羟酸五脒类似物如下
本发明式I和式VI化合物或其类似物和其代谢物的组合适于治疗肿瘤。组合治疗可以单独或与其它的治疗(例如手术、放射疗法、化疗、生物疗法)组合进行。另外，可以对肿瘤高风险人群(例如有遗传倾向的人群或之前有肿瘤病史的人群)给予预防治疗以抑制或延缓肿瘤形成。
本发明同样涉及驱动蛋白ATP酶Eg5/KSP与式VI化合物、羟酸五脒、其类似物和/或其代谢物的组合。
组合中每种化合物的剂量和给药频率可以被独立控制。例如，一种化合物可以每日口服给药3次，而第二种化合物则可以每日肌内给药1次。化合物也可以一起配制，以便同时给药。
本发明的抗增殖组合也可以以药物包装组分的形式给药。两种药物可以以各自的剂量一起或分别配制。
另一方面，本发明包括通过给予式(I)和(VI)化合物以及抗增殖剂的组合治疗患肿瘤如癌症的患者。适当的抗增殖剂包括那些在表1中所述的物质。
在上下文中，所有温度为℃。在下文的实施例中，“常规处理”表示如果需要，加入水，然后如果需要将pH调节至2-10，其取决于终产物的性质，将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，有机相经硫酸钠干燥并蒸发，产物经硅胶色谱和/或结晶纯化。于硅胶上测定Rf值；洗脱液∶乙酸乙酯/甲醇9∶1。
质谱(MS)EI(电子碰撞电离)M+FAB(快原子轰击)(M+H)+ESI(电喷雾电离)(M+H)+APCI-MS(大气压化学电离-质谱)(M+H)+实施例1 a.在三氟乙酸(TFA)存在下的反应实施例2 将4-三氟甲基苯胺(145mg，0.9mmol)溶于1.5ml乙腈，加入TFA。将1，4-二氧杂环己烯(76.1mg，0.9mmol)和苯甲醛(0.09ml，0.9mmol)中加入到1.5ml ACN中，然后于室温下，迅速加入4-三氟甲基苯胺TFA盐的乙腈溶液。于室温下将反应混合物搅拌过夜。除去溶剂。经色谱纯化。分离得到的两种异构体。
经手性HPLC，两种外消旋混合物可以分离为相应的对映异构体。
＝336本发明的下列化合物可以类似地应用相应的前体制备
实施例A试验I本发明的化合物的活性可以通过例如Eg5 ATP酶活性(通过丙酮酸激酶(PK)以及随后与NADH-依赖性乳酸脱氢酶(LDH)偶合反应的方法，使产物ADP至ATP的酶再生测定)测定。该反应可以通过与NADH-依赖性LDH偶合于340nm处的吸收变化监测。同时ATP再生确保了底物浓度保持不变。每时间单位吸收的变化可以通过绘图和反应的可视区域的线性回归分析测定。
实施例B试验II抗原生动物的羟酸五脒和驱动蛋白ATP酶Eg5/KSP抑制剂的组合在结肠癌细胞系HCT116的细胞增殖试验中引起抑制作用的增加。
Eg5抑制剂对ATP酶活性具有反作用，并且由于纺锤极分离的分离错误而抑制细胞周期的过程。
本发明式I化合物与式VI化合物和/或表1中药物的组合的药效可以通过下述组合试验确定将103-104个定义的细胞系(HCT116、Colo 205、MDA-MB 231等)种于96孔微孔板的每个孔中并于标准条件下培养过夜。对于所测试的组合的物质，将其在DMSO中制备10-50mM储备液。将各个物质的系列稀释液(通常为3倍稀释)以移液管流程的形式彼此组合(参见下文流程)，同时保持DMSO终浓度为0.5％(v/v)。第二天早上，将该物质的混合物加至细胞中，之后于培养条件下再培养48小时。培养结束时，将细胞进行结晶紫染色。自固定细胞中萃取结晶紫后，用分光光度法测定550nm处的吸收度。这可以用作存在黏附细胞的定量测定。
流程 实施例C注射剂采用2N盐酸将100g式I活性成分和5g磷酸氢二钠于3l双蒸馏水中的溶液调节至pH 6.5，过滤除菌，将其转移至注射瓶中，于无菌条件下冻干并于无菌条件下密封。每个注射瓶包含5mg活性成分。
实施例D栓剂将20g式I活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可油的混合物熔化，倾至模具中并使其冷却。每个栓剂包含20mg活性成分。
实施例E溶液剂采用1g式I活性成分、9.38g NaH2PO42 H2O、28.48g Na2HPO412 H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml双蒸馏水中制备溶液。将pH调节至6.8，将溶液调节为1l并经放射灭菌。该溶液可以以滴眼液形式应用。
实施例F软膏剂于无菌条件下将500mg式I活性成分与99.5g凡士林混合。
实施例G片剂以常规方法，将1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制得到片剂，并且使每一片剂包含10mg活性成分。
实施例H糖锭剂应用实施例E类似的方法压制片剂并随后以常规方法应用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和染料包衣。
实施例I胶囊剂以常规方法，将2kg式I活性成分装入硬明胶胶囊，使每个胶囊包含20mg活性成分。
实施例J安瓿将1kg式I活性成分在60l双蒸馏水中的溶液过滤除菌，转移至安瓿中，于无菌条件下冻干并于无菌条件下密封。每个安瓿包含10mg活性成分。
权利要求
1.本发明涉及式I化合物 其中W表示CH或N，R1、R2、R3彼此独立地表示H、A、芳基、杂芳基、Hal、-(CY2)n-SA、-(CY2)n-SCF3、-(CY2)n-SCN、-(CY2)n-CF3、-(CY2)n-OCF3、环烷基、-SCH3、-SCN、-CF3、-OCF3、-OA、-(CY2)n-OH、-(CY2)n-CO2R、-(CY2)n-CN、-(CY2)n-Hal、-(CY2)n-NR2、(CY2)n-OA、(CY2)n-OCOA、-SCF3、(CY2)n-CONR2、-(CY2)n-NHCOA、-(CY2)n-NHSO2A，Y表示H、A、Hal，A表示烷基或环烷基，Hal表示F、Cl、Br或I，R表示H或A，在成对基团R存在的情况下，也可以一起代表-(CH2)5-、-(CH2)4-或-(CH2)2-NR-(CH2)2，R4、R5一起表示-X(CH2)2X-、-X(CR2)X-、-XCH(CH2OR)X-、-XCH(CH2OR)CR2X-、-XCR2CH(CH2OR)X-、-XCH(CH2NR2)X-、-XCH(CH2NR2)CR2X-、-XCR2CH(CH2NR2)X-、-OCH2CH2O-、-X(CH2)2X-、-XCHQCR2X、-XCR2CHQX-、-XCR2X-、-XCH(CH2OR)X-、-XCH(CH2OR)CR2X-、-XCH(CH2NR2)X-、-XCH(CH2NR2)CR2X-、-OCH2CH2O-、 Q表示CH2Hal、CHO、CORa、CH2Ra、CH2OCORa、CH2NCOR1、CH2N(R1)2、CH2OR1、CH2OCON(R1)2、CH2OCOOR1、CH2NHCON(R1)2、CH2NHCOOR1，Ra表示 OR、NHR2、NR2、OR、NHR2、NR2、NR(CH2)n-芳基、NR(CH2)nOR、COOR、N-吡咯烷酮基、OCOR、NR(CH2)nNR2、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nNHCOOR]CO-芳基、R1、N[CH2(CH2)nOR]2、NR(CH2)nNCOOR、X(CH2)nX(CH2)nXR、NR(CH2)nX(CH2)nOH、NR(CH2)nO(CH2)nOH、(CH2)nCOOR、O(CO)NR(CH2)nOR、O(CO)(CH2)nNR2、NR(CH2)nNR2、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)n芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-杂芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-杂芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nR1、N(R)(CH2)nN(R)COOR、XCOO(CH2)nNR2、OSO2A、OSO2CF3、OSO2Ar、OCONR2、OCH2(CH2)nNR2，Z表示CH2、X、CHCONH2、CH(CH2)nNRCOOR、CHNRCOOR、NCO、CH(CH2)nCOOR、NCOOR、CH(CH2)nOH、N(CH2)nOH、CHNH2、CH(CH2)nNR2、CH(CH2)nNR2、C(OH)R、CHNCOR、CH(CH2)n-芳基、CH(CH2)n-杂芳基、CH(CH2)nR1、N(CH2)nCOOR、CH(CH2)nX(CH2)n-芳基、CH(CH2)nX(CH2)n-杂芳基、N(CH2)nCONR2、XCONR(CH2)nNR2、N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-芳基、N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n-芳基、N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-芳基、N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)n-芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-杂芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-杂芳基、N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n-杂芳基、N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n-杂芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-杂芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-杂芳基、N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)n-杂芳基、O(CH2)nNR2、X(CH2)nNR2、NCO(CH2)nNR2，X表示O、S或NR，R6表示芳基或杂芳基，均为未取代或被芳基或杂芳基，或被Hal、NO2、CN、OR、A、-(CY2)n-OR、-OCOR、-(CY2)n-CO2R、-(CY2)n-CN或-(CY2)n-NR2单-或多取代，所述芳基或杂芳基取代基可以被Hal、NO2、CN、A、OR、OCOR、NR2、CF3、OCF3或OCH(CF3)2取代，R7表示(C＝O)-R、(C＝O)-NR2、(C＝O)-OR、H或A，并且n和m彼此独立地表示0、1、2、3、4、5、6或7，以及其可药用的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐和立体异构体，包括以上形式所有比例的混合物。
2.权利要求1的化合物，其中R1表示A、CF3、OCF3、SA、SCN、CH2CN、-OCOA、Hal、SCF3、叔丁基、-CH(CH3)CH2CH3、异丙基、乙基或甲基。
3.权利要求1或2的化合物，其中R2表示F或H。
4.权利要求1-3中的一项或多项的化合物，其中R3表示F或H。
5.权利要求1-4中的一项或多项的化合物，其中R4和R5一起表示下列基团之一-X(CR2)2X-或-XCR2X-并且X和R具有权利要求1中说明的含义。
6.权利要求1-5中的一项或多项的化合物，其中X表示O。
7.权利要求1-6中的一项或多项的化合物，其中R5与R4一起具有下列含义之一 其中X和R具有权利要求1中说明的含义。
8.权利要求1-7中的一项或多项的化合物，其中R6表示苯基、2-、3-或4-吡啶基、嘧啶基、呋喃基或噻吩基，均为未取代的或被Hal、CN、NO2、OH、CF3、OCH(CF3)2、OCOCH3或A单或多取代。
9.权利要求1-8中的一项或多项的化合物，其中R6表示下列基团之一
10.权利要求1-9中的一项或多项的化合物，其中R7表示H。
11.亚式IA-IB的化合物 其中R、R1、R2、R3、R6、R7和X具有权利要求1中说明的含义并且R8表示H、CH2OR或CH2NR2。
12.亚式A和B的化合物 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7具有权利要求1中说明的含义，以及其外消旋物和其它的对映异构体的混合物。
13.亚式I1-I43的化合物
14.制备权利要求1-13的式I化合物和其可药用衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于将式II化合物 其中R1、R2和R3具有权利要求1中说明的含义，与式III化合物反应 其中R6具有权利要求1中说明的含义，以及与式III化合物、其双键异构体(E异构体)或其混合物反应， 其中R4和R5具有权利要求1中说明的含义，并且，如果需要，将为H的基团R7转化为不为H的基团R7，和/或，如果需要，将式I的碱或酸转化为其盐中的一种。
15.权利要求14的方法，其特征在于该反应在质子酸或路易斯酸存在下进行。
16.权利要求14或15的方法，其特征在于该反应在三氟乙酸、六氟异丙醇、氯化铋(III)、三氟甲基磺酸镱(III)、三氟甲基磺酸钪(III)或硝酸铵铈(IV)存在下进行。
17.药物，该药物包含至少一种权利要求1-13的式I化合物和/或其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括以上形式所有比例的混合物，以及任选的赋形剂和/或辅助剂。
18.混合物，该混合物包含一种或多种式I化合物和一定量的一种或多种式VI化合物、其类似物和/或其代谢物， 其中Y’和Z’彼此独立地表示O或N，R7’和R9’彼此独立地表示H、OH、卤素、OC1-10-烷基、OCF3、NO2或NH2，p表示包括2和6在内的2-6的整数，且R6’和R8’彼此独立地位于间或对位并且选自下列基团
19.权利要求18的用途，其中所用的式VI化合物为羟酸五脒或其盐。
20.权利要求1-13的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括以上形式所有比例的混合物，或权利要求18的混合物在制备用于治疗由有丝分裂驱动蛋白Eg5的抑制、调节和/或调整影响的疾病的药物中的用途。
21.权利要求1-13的化合物或权利要求18的混合物在制备用于治疗和预防癌症疾病的药物中的用途。
22.权利要求21的用途，其中癌症疾病伴有肿瘤，该肿瘤为鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食管、宫颈、甲状腺、肠、肝脏、脑、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系统、胃、喉和/或肺的肿瘤。
23.权利要求22的用途，其中肿瘤源自单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤和乳腺癌以及结肠癌。
24.权利要求21的用途，其中所治疗的癌症疾病为血液和免疫系统的肿瘤。
25.权利要求24的用途，其中肿瘤源自急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病和/或慢性淋巴细胞白血病。
26.权利要求1-13的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂化物与治疗有效量的一种或多种式VI化合物、其类似物和/或其代谢物的组合在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途 其中Y’和Z’彼此独立地表示O或N，R7’和R9’彼此独立地表示H、OH、卤素、OC1-10-烷基、OCF3、NO2或NH2、p表示包括2和6在内的2-6的整数，且R6’和R8’彼此独立地位于间或对位并且选自下列基团 其中式I化合物和式VI化合物、其类似物和/或其代谢物可以以足够抑制肿瘤或其它高增殖细胞生长的量同时或分别在14天内给药。
27.权利要求26的用途，其中所用的式VI化合物为羟酸五脒或其盐。
28.权利要求1-13的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂化物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途，其中将治疗有效量的式I化合物与放射疗法和以下化合物组合给药1)雌激素受体调节剂，2)雄激素受体调节剂，3)类视黄醇受体调节剂，4)细胞毒剂，5)抗增殖剂，6)异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂，7)HMG-CoA还原酶抑制剂，8)HIV蛋白酶抑制剂，9)反转录酶抑制剂，以及10)其它血管生成抑制剂。
全文摘要
本发明公开式(I)化合物，在式(I)中，W、R、R
文档编号A61K31/436GK1976936SQ200580021442
公开日2007年6月6日 申请日期2005年6月3日 优先权日2004年6月30日
发明者K·席曼, D·布吕热, H-P·布赫施塔勒, D·芬森格, W·施特勒, C·阿门特, U·埃姆德, F·岑克 申请人:默克专利有限公司
最新回复(0)