4－三氟甲氧基苯氧基苯－4’－磺酸、其制备方法以及其在药物中的应用的制作方法
专利名称：4－三氟甲氧基苯氧基苯－4’－磺酸、其制备方法以及其在药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的4-三氟甲氧基苯氧基苯衍生物如4-三氟甲氧基苯氧基苯-4’-磺酸、其相应的磺酰氯、衍生物如磺酰胺、其制备方法以及其作为药物的应用。
药理学活性物质常常由一个或多个环系所组成。这些环可以是饱和或不饱和的碳环或杂环。特定的空间排列是发挥生物学活性所必需的。此外，还有一系列其它不同的但是却非常重要的有助于结合亲和力的相互作用。可能的实例有蛋白和抑制剂之间芳族系统的π-π相互作用、离子相互作用或酸-碱相互作用。官能团尤其是引起后一种相互作用的原因。这些官能团常常“附着”在上述环系上。但是，生物学活性仅仅是所研制的活性物质可能用作药物时必需满足的一个方面。在过去一直没有受到足够重视的另一个重要的领域是活性物质的吸收、分布、代谢和排泄。与对生物学活性的影响一样，通常，分子中的某一部分是造成不同分子在这方面的行为差异的原因。这同样可能涉及环系统、其特定的性质和官能团。但是，与生物学活性领域相反，在许多情况中，并不能非常令人满意地将这方面的影响与例如这些基团的特定物理化学性质关联起来，或者，迄今为止用计算化学方法仅能给出提示性的预测。当这些官能团发生微小变化时，情况会变得特别复杂并且会产生重大影响。其意味着例如在吸收、分布(等同于定位)、代谢和排泄方面会发生显著变化。因此，具有不适当性质的先导结构也完全有可能成为研究的候选物。
已经令人吃惊地发现，包含本发明的基团的化合物具有明显优于包含简单的烷基醚或烷基氟侧链的非常相关的化合物的药动学性质。就此而言，药动学性质得到改善意味着可以获得更高的最大血浆浓度和更长的半衰期。其意味着由此可以产生有益影响，特别是可以对吸收、代谢和排泄产生有益影响。
同时，本发明的磺酰胺类物质是新物质，其常常被发现是活性物质并且是由之前未知的本发明的磺酰氯类物质制得的。这同样适用于相应的磺酸化合物。
本发明的化合物可被广泛应用。例如基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)常常包含与本发明的类型相似的侧链。已经对环状并且特别是二环的基本结构进行了广泛描述。例如，WO 97/18194描述了四氢异喹啉衍生物，WO03/016248描述了另外一些杂环。
本发明涉及式I的化合物 和/或式I化合物的所有立体异构形式和/或这些形式的任何比例的混合物和/或式I化合物的生理学耐受的盐，其中X是-OH或-NH-OH，A是式II的基团 其中R4表示与式I中的S原子连接的共价键，R1、R2和R3相同或不同并且彼此独立地是1)氢原子，2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，3)-C(O)-O-R8，其中R8是3)1)氢原子，3)2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次或者被氟取代一至五次，3)3)-(C6-C14)-芳基或3)4)Het环，4)-O-R8，其中R8具有上述含义，5)-(C3-C6)-环烷基，6)-卤素，7)-NO2，或者8)-CN，或者9)R1和R2和与之相结合的碳原子一起形成-(C6-C14)-芳基环，其中所说的环未被取代或者被G取代一或两次，10)R1和R2和与之相结合的碳原子一起形成-(C5-C7)-环烷基环，其中所说的环未被取代或者被G取代一或两次，或者11)R1和R2和与之相结合的碳原子一起形成5-、6-或7-元Het环，其中所说的环未被取代或者被G取代一次，或者12)R1和R2和与之相结合的碳原子一起形成吲哚基，其中所说的吲哚基未被取代或者被G取代一或两次，G是1)氢原子，2)卤素，3)＝O，4)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被卤素、-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一、二或三次，5)-(C6-C14)-芳基，6)Het环，7)-C(O)-O-R10，其中R10是a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，
b)-(C6-C14)-芳基或c)Het环，8)-C(S)-O-R10，其中R10的定义如上所述，9)-C(O)-NH-R11，其中R11是a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，b)-(C6-C14)-芳基或c)Het环，10)-C(S)-NH-R11，其中R11的定义如上所述，11)-O-R12，其中R12是a)氢原子，b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被卤素、-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一、二或三次，c)-(C6-C14)-芳基，d)Het环，e)-C(O)-O-R13，其中R13是e)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，或者e)2)-(C6-C14)-芳基或e)3)Het环，f)-C(S)-O-R13，其中R13的定义如上所述，g)-C(O)-NH-R14，其中R14是g)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，g)2)-(C6-C14)-芳基或g)3)Het环，或者h)-C(S)-NH-R14，其中R14的定义如上所述，12)-C(O)-R10，其中R10的定义如上所述，13)-S(O)p-R12，其中R12的定义如上所述，并且p是整数0、1或2，14)-NO2，15)-CN或者16)-N(R15)-R12，其中R15是16)1)氢原子，16)2)-(C1-C6)-烷基或者16)3)-SO2-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，且R12的定义如上所述，或者17)-SO2-N(R12)-R16，其中R12的定义如上所述，并且其中R16是17)1)氢原子，17)2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，17)3)-C(O)-O-R8，其中R8具有上述含义，17)4)-O-R8，其中R8具有上述含义，或者17)5)-(C3-C6)-环烷基，并且m和n相同或不同并且是数字0、1、2或3，前提是m和n的总数等于0、1、2或3。
本发明还涉及如下的式I化合物，其中
X是-OH或-NH-OH，A是式II的基团，R1和R2和与之相结合的碳原子一起形成a)-(C6-C14)-芳基环，其中芳基选自苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、蒽基或芴基，并且其未被取代或者被G取代一或两次，或者b)5-、6-或7-元Het环，其中Het环选自呋喃、咪唑、异唑、唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、噻唑或噻吩，并且其未被取代或者被G取代一或两次，或者c)吲哚基，其中所说的吲哚基未被取代或者被G取代一或两次，G是1)氢原子，2)氟、氯、溴或碘，3)＝O，4)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被卤素、-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基取代一、二或三次，其中所说的芳基是苯基或萘基或Het环，其中所说的Het环选自吖啶基、氮杂基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氢呋喃[2，3-b]-四氢呋喃基、二氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、二烷基、2H，6H-1，5，2-2噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑烷基、2-异噻唑啉基、异噻唑基、异唑基、异唑烷基、2-异唑啉基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、唑烷基、氧代硫杂环戊烷基(oxothiolanyl)、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、夹硫氧蒽基(phenoxathiinyl)、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫代吗啉基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基，5)-(C6-C14)-芳基，其中芳基是苯基或萘基，6)Het环，其中Het的定义如上所述，7)-C(O)-O-R10，其中R10是a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，其中芳基是苯基或萘基，并且Het的定义如上所述，c)-(C6-C14)-芳基，其中芳基是苯基或萘基，或者d)Het环，其中Het的定义如上所述，8)-C(S)-O-R10，其中R10的定义如上所述，9)-C(O)-NH-R11，其中R11是a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，其中芳基是苯基或萘基，Het的定义如上所述，或者
b)-(C6-C14)-芳基，其中芳基是苯基或萘基，或者c)Het环，其中Het的定义如上所述，10)-C(S)-NH-R11，其中R11的定义如上所述，11)-O-R12，其中R12是a)氢原子，b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被卤素、-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一、二或三次，其中芳基是苯基或萘基，且Het的定义如上所述，c)-(C6-C14)-芳基，其中芳基是苯基或萘基，d)Het环，其中Het的定义如上所述，e)-C(O)-O-R13其中R13是e)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，其中芳基是苯基或萘基，且Het的定义如上所述，e)2)-(C6-C14)-芳基，其中芳基是苯基或萘基，或者e)3)Het环，其中Het的定义如上所述，f)-C(S)-O-R13，其中R13的定义如上所述，g)-C(O)-NH-R14，其中R14是g)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，其中芳基是苯基或萘基，且Het的定义如上所述，g)2)-(C6-C14)-芳基，其中芳基是苯基或萘基，或者g)3)Het环，其中Het的定义如上所述，或者h)-C(S)-NH-R14，其中R14的定义如上所述，12)-C(O)-R10，其中R10的定义如上所述，
13)-S(O)p-R12，其中R12的定义如上所述，并且p是整数0、1或2，14)-NO2，15)-CN，16)-N(R15)-R12，其中R15是16)1)氢原子，16)2)-(C1-C6)-烷基或者16)3)-SO2-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，其中芳基是苯基或萘基，Het的定义如上所述，且R12的定义如上所述，或者17)-SO2-N(R12)-R16，其中R12的定义如上所述，并且其中R16是17)1)氢原子，17)2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，其中芳基是苯基或萘基，且Het的定义如上所述，17)3)-C(O)-O-R8，其中R8具有上述含义，17)4)-O-R8，其中R8具有上述含义，或者17)5)-(C3-C6)-环烷基，且m是数字1或2且n是数字0，m是数字1且n是数字2，或者m和n相同并且各自是数字1。
本发明还涉及如下的式I化合物，其中X是-OH或-NH-OH，A是式II的基团，m是数字1且n是数字2，或者m和n相同并且各自是数字1，并且R1和R2和与之相结合的碳原子一起形成苯基、四氢呋喃基或环己基。
本发明还涉及选自下列的式I化合物2-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-羟基甲酰胺，2-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰基]十氢异喹啉-1-(N-羟基)甲酰胺，5-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰基]八氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲酸，5-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰基]八氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-(N-羟基)甲酰胺或2-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰基]十氢-苯并[c]氮杂-1-(N-羟基)甲酰胺。
术语“(C1-C6)-烷基”表示其碳链是直链或支链并且包含1至6个碳原子的烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、2，3-二甲基丁烷或新己基。
术语“其中n是数字0、1、2或3的-(CH2)n-”表示当n等于0时是共价键、n等于1时是亚甲基、n等于2时是亚乙基和n等于3时是亚丙基。术语“其中m是数字0、1、2或3的(CH2)m-”与术语-(CH2)n-相似。
术语“-(C2-C4)-亚链烯基”表示其碳链是直链或支链的并包含2至4个碳原子以及根据其链长度具有1或2个双键的烃基，例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚异丙烯基、亚异丁烯基或丁烯基；当在理论上存在可能性时，双键上的取代基可以具有E或Z取向。
术语“-(C2-C6)-亚炔基”表示其碳链是直链或支链的并包含2至6个碳原子以及根据其链长度具有1或2个三键的烃基，例如亚乙炔基、亚丙炔基、亚异丙炔基、亚异丁炔基、亚丁炔基、亚戊炔基或亚戊炔基的异构体或亚己炔基或亚己炔基的异构体。
术语“(C3-C6)-环烷基”表示衍生自3-至6-元单环的基团如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。术语“(C5-C7)-环烷基”表示衍生自5-至7-元单环的基团如环戊基、环己基或环庚基。
术语“-(C6-C14)-芳基”表示在环中具有6至14个碳原子的芳族碳环基团。-(C6-C14)-芳基的实例有苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、蒽基或芴基。优选的芳基为萘基并且特别优选苯基。
术语“Het环”表示具有存在于一、二或三个彼此连接到一起的环系中的4至15个碳原子的环系，所述环系包含一、二、三或四个相同或不同的选自氧、氮或硫的杂原子。这些环系的实例有吖啶基、氮杂基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氢呋喃[2，3-b]-四氢呋喃基、二氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、二烷基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑烷基、2-异噻唑啉基、异噻唑基、异唑基、异唑烷基、2-异唑啉基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、唑烷基、氧代硫杂环戊烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、夹硫氧蒽基、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫代吗啉基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。
优选的Het环是苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、色满基、噌啉基、呋喃基；如2-呋喃基和3-呋喃基；咪唑基、吲哚基、吲唑基、异喹啉基、异色满基、异吲哚基、异噻唑基、异唑基、唑基、酞嗪基、蝶啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶基；如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；嘧啶基、吡咯基；如2-吡咯基和3-吡咯基；嘌呤基、噻唑基、四唑基或噻吩基；如2-噻吩基和3-噻吩基。
术语“R1和R2和与之相结合的碳原子一起形成5-、6-或7-元Het环”表示衍生自例如下面化合物的化合物如二烷、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异唑、异唑啉、异唑烷、2-异唑啉、吗啉、哌嗪、1，2-嗪、1，3-嗪、1，4-嗪、唑、唑烷、唑烷酮、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢吡啶、四嗪、四唑、噻二嗪、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，3-噻唑、噻唑、噻唑烷、噻唑啉、噻吩、硫杂环丁烷(thietane)、硫代吗啉、噻喃、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
本发明还涉及一种制备式I的化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或式I化合物的生理学耐受的盐的方法，其包括a)将式III的化合物 其中R5是氢原子、NH2、Li、Mg、SH、S-CH3、Cl、Br、I或Si-(CH3)3，转化成式IV的化合物，
然后将其与式V的化合物进行反应 其中R1、R2、R3、m和n的定义如式I中所述，Re是氢原子或者酯保护基团，反应在碱的存在下进行，或者在用适当的硅烷基化试剂硅烷基化之后进行，生成式VI的化合物 其中R1、R2、R3、m和n的定义如上所述，和b)在Re＝酯的情况中，将a)中制得的式VI的化合物与碱金属氢氧化物溶液如NaOH或LiOH溶液进行反应，随后用酸对其进行处理，得到式I的化合物，或者通过用无机酸如盐酸进行处理来使所说的酯进行反应，从而得到式VII的羧酸， 随后，将该羧酸转化成其中X＝NH-OH的式I的异羟肟酸，c)通过与对映体纯的酸或碱形成盐、用使用手性固定相的色谱法进行处理或者用手性对映体纯的化合物如氨基酸进行衍生化、对以这种方式获得的非对映异构体进行分离并消除手性辅助基来将已经用方法a)或b)制得并且因为其化学结构而以对映异构体形式存在的式I的化合物分离成纯对映异构体，或d)分离出用方法b)或c)制得的游离形式的式I的化合物，或者在存在酸性或碱性基团的情况中将其转化成生理学耐受的盐。
式VI至VII类型的化合物仅代表了示例性的化合物；可提及的可代替式I化合物中的6-元环的与之相当的环还有4-元环、5-元环和7-元环。
式V类型的化合物可以用已知的方法来进行制备。
例如，n等于1且m等于0的化合物(桥亚甲基脯氨酸(methanoprolines))可以通过一些已知的方法来进行制备。例如在Tetrahedron 53，14773-92(1997)中对一种最新的合成法进行了描述。
例如，根据式I，n＝1且m＝1的式V的基本二环结构可以通过将异喹啉-1-甲酸或异喹啉-1-甲酸的适宜衍生物如甲酯或乙酯氢化来进行制备。例如在US 5430023、US 5726159和EP 643073中对该氢化反应进行了描述。
同样可以用1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酸以及其衍生物通过氢化来制备这些化合物。这种方法的优点在于其可以使用许多方法来合成1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酸。众所周知且被广泛应用的方法特别是例如在US 4902695中所述的Pictet-Spengler型环化。可以用该类方法来获得例如被取代的化合物(取决于所用起始材料的性质)，即其中取代基R1、R2和R3不是H原子的化合物。环取代的化合物的一个新的实例可以参见WO 2003/041641。
制备基本环结构的另一些方法可以例如通过自由基环化反应来进行并且在Tetrahedron 48，4659-76(1992)中对其进行了描述。
如果n是1且m是0，则可以用其它方法来合成V类型的化合物。在例如Tetrahedron 55，8025(1999)，Tetrahedron Lett.24，5339(1983)和公开的DE 3322530以及DE 3211676的说明书中对这些合成进行了描述。在某些情况下，需要使用N-保护状态的式V类型的化合物。例如与游离亚氨基酸形式的化合物相比，以该方式保护的化合物可以更好地被纯化，并且在一些情况中，对于对映异构体纯或非对映异构体纯的化合物的制备而言，用其来进行制备同样更有利。可用作亚氨基保护基的基团是“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)”，T.H.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999中所描述的那些基团。优选的氨基或亚氨基保护基团有例如Z、Boc、Fmoc、Aloc、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、苄基等。
这些反应按照例如WO 97/18194中的描述来进行。步骤a)的反应是在存在碱如KOH、NaOH、LiOH、N-甲基吗啉(NMM)、N-乙基吗啉(NEM)、三乙胺(TEA)、二异丙基乙基胺(DIPEA)、吡啶、可力丁、咪唑或碳酸钠的情况下，在溶剂如四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、二烷、乙腈、甲苯、氯仿或二氯甲烷中或者在存在水的情况下进行的。在该反应使用硅烷基化试剂进行的情况中，使用例如N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)或N，O-二(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)将亚氨基酸硅烷基化，然后进行形成磺酰胺的反应。
在侧链F中进行修饰表示例如用金属催化剂Pd/C将硝基氢化或者将硝基与SnCl2或Zn在标准条件下进行反应，并且随后可以进一步对所得的氨基进行修饰，例如通过与碳酰氯、磺酰氯、氯甲酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯或其它反应性或可活化的试剂进行反应来对其进行修饰，从而得到本发明式I化合物的前体。在这种情况中，通常优选化合物III中的Re是酯，这是因为预期在未被保护的羧酸的情况中必然会发生副反应。
在步骤c)中，如果在所选择的合成中，式I的化合物以非对映异构体或对映异构体混合物的形式存在或者以其混合物的形式产生，则可以通过使用任选地为手性的载体材料进行色谱处理，或者如果式I的外消旋化合物能形成盐的话，可以通过将与作为助剂的光学活性的碱或酸形成的非对映异构体盐进行分级结晶来将式I的化合物分离成纯的立体异构体。对于对映异构体的薄层色谱或柱色谱分离而言，适宜的手性固定相的实例有被改性的硅胶载体(称为Pirkle相)和高分子量碳水化合物如三乙酰基纤维素。为了进行分析，在进行了本领域技术人员已知的适宜的衍生化后，还可以采用使用手性固定相的气相色谱法。为了分离外消旋羧酸的对映异构体，用通常可以通过商业途径获得的光学活性的碱如(-)-烟碱、(+)-和(-)-苯乙胺、奎宁碱、L-赖氨酸或L-和D-精氨酸来形成具有不同溶解度的非对映异构的盐，以固体形式分离出溶解度较低的化合物，从母液中沉淀出溶解度较高的非对映异构体，并且由用这种方式获得的非对映异构的盐获得纯的对映异构体。原则上可以以相同的方式用光学活性的酸如(+)-樟脑-10-磺酸、D-和L-酒石酸、D-和L-乳酸和(+)和(-)-扁桃酸将包含碱性基团如氨基的式I的外消旋化合物转化成纯对映异构体。还可以用适当活化的或者在适宜情况中N-保护的对映体纯的氨基酸将包含醇或胺官能团的手性化合物转化成相应的酯或酰胺，或者可以相反地，用羧基被保护起来的对映体纯的氨基酸将手性羧酸转化成酰胺或用对映体纯的羟基羧酸如乳酸将手性羧酸转化成相应的手性酯。然后，可以利用以对映体纯形式被引入的氨基酸或醇残基的手性通过将非对映异构体通过结晶或在适宜固定性上进行色谱分离来进行异构体的分离，然后用适宜的方法消除所包含的手性部分。
本发明一些化合物的另一种可能的制备方法是使用非对映异构体纯或者对映异构体纯的起始材料来制备所说的结构。因此，在适宜的情况中，还可以使用其它或者简单的方法来对终产物进行纯化。这些起始材料事先用文献中已知的方法以对映异构体纯或非对映异构体纯的形式制得。例如，如上所述和所引述的那样，在制备十氢异喹啉-1-甲酸时，在所述方法中可直接使用异喹啉-1-甲酸。由于存在3个立体中心，所以在这种情况中最多可以形成8种立体异构体(非对映异构体的4对对映异构体对)。但是，在制备方式例如氢化中，某些立体异构体是十分优选的。因此，如文献中所述的那样，应该可以通过例如对氢化条件(催化剂、压力、溶剂、温度)进行适宜的选择来十分优选地获得在环结合处的氢加成。因此，在所述条件下可形成具有顺式连接的环。然后，仍然要确定羧酸的位置；已经将可能的立体异构体数目限制到4。由于氢化机理的性质，对于氢而言，可特别容易地在相同的一侧以桥头氢的形式进行加成，即，预期其可能对异构体的形成构成另外的限制。因此，在最有利的情况中，可以设想将仅形成一对对映异构体。然后，可以用上述方法将后者分级分离成对映异构体。但是，在这些推测中还必需意识到从不会发生完全的立体选择反应；相反，几乎总会形成或多或少的其它异构体，并且即使其含量非常少，这些异构体也可以用适宜的方法检测到。在其中使用对映体纯的1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酸衍生物的情况中，预期在与异喹啉-1-甲酸的氢化相同或相似的反应条件下适用类似的推测并且也仅大量形成优选的立体异构体；在所说的情况中，应该十分优选形成单个的对映异构体，因为在导致在异喹啉-1-甲酸的氢化中产生顺式环连接的类似条件下进行的氢化处理中，又同样仅可能从一侧发生H原子的加成，并因此形成类似的产物。可以用适宜的2D NMR实验、X-射线法如，例如共结晶等、以及比较分析或化学衍生化和适宜的分析或产生已知并且确定的异构体的化学衍生化来确定其具体结构。
另一种合成对映异构体纯或非对映异构体纯化合物的可能的方法是使用适宜的手性取代的起始材料以通过该手性取代基而在其它手性中心上诱导手性。例如在Pictet-Spengler环化中可以使用手性乙醛酸酯来获得手性Tic衍生物，然后如上述那样将后者氢化。
式I化合物的酸性或碱性产物可以以其盐或游离形式存在。优选药理学可接受的盐，例如碱金属盐或碱土金属盐或盐酸盐、氢溴化物、硫酸盐、半硫酸盐、所有可能的磷酸盐、以及氨基酸、天然碱或羧酸的盐。
在步骤d)中，可以用本身已知的方式来由能形成盐的式I化合物(包括其立体异构形式)制备生理学耐受的盐。式I的化合物可以与碱性试剂如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醇化物，以及氨或有机碱，例如三甲胺或三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、氨基三丁醇或者碱性氨基酸，例如赖氨酸、鸟氨酸或精氨酸形成稳定的碱金属、碱土金属盐，或者在适宜的情况中可以形成取代的铵盐。如果式I的化合物具有碱性基团，则还可以用强酸来制备稳定的酸加成盐。适用于此目的的酸有无机酸和有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、半硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、4-溴苯磺酸、环己基氨基磺酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、甘油磷酸、乳酸、苹果酸、己二酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、棕榈酸或三氟乙酸。
本发明还涉及式III的新型中间体 其中R5是氢原子、NH2、Li、Mg、SH、S-CH3、Cl、Br、I、Si-(CH3)3、SO2-Cl、SO2-Br、SO2-Y，其中Y是可以容易地被消除的基团，如活性酯O-Ry，其中Ry是邻-或对-硝基苯基、2，4-二硝基苯基或五氟苯基，或者Y是杂环如咪唑、苯并咪唑或苯并三唑，在该情况下，通过杂环的氮进行连接。
在例如J.Org.Chem.45，547(1980)，Indian J.Chem.25，1273(1986)，J.Org.Chem.57，190(1992)，Nippon Kagaku Kaishi 4，631-6(1976)和Tetrahedron Lett.28，2115(1987)中对活性酯方法进行了描述。
用于制备其中R5是SO2-Cl、SO2-Br或SO3H的式III化合物的一种优选的方式是由被适宜取代的二芳基醚开始。在所说的文献中公开了这些芳基磺酰氯和芳基磺酸的制备并且其可以用各种方法来进行制备。
常用的合成是由式VIII的化合物开始的， 可以通过与氯磺酸进行反应将其转化成芳基磺酸，或者在使用过量的氯磺酸时，还可以将其直接转化成芳基磺酰氯。在这种情况中，所引入基团的位置取决于其它取代基的取向影响。在本发明的情况中，苯氧基取代基指引所进入的取代基如磺酸残基进入到所需的对位。但是，必需小心维持反应条件，这是因为在一些情况中可能会发生多磺化或其它不希望的副反应。如果用所说的方法首先制得了磺酸，则可以用多种不同的方法将其转化成磺酰氯。可成功使用的有草酰氯、磷酰氯、五氯化磷、亚硫酰氯以及其它氯化方法。在许多文献资料例如Org.Synth.I，8和85(1941)中对通过氯磺酰进行合成的方法进行了描述。可以用其它已知的方法来将该磺酸残基引入到式VIII的化合物中。所用的实例有浓硫酸(Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 107，418(1988)、硅烷基化的硫酸(Bull.Soc.Chim.Fr.1980，p.195)，J.Am.Chem.Soc.71，1593(1949))、三氧化硫((Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 111，215(1992)、三氧化硫和二氧化硫的混合物(J.Prakt.Chem.22，290(1963))、三氧化硫和浓硫酸的混合物(J.Prakt.Chem.93，183(1916))。
另一种常用的方法是由芳基胺开始的。首先在重氮化反应中将这些物质转化成重氮化合物，例如通过在浓盐酸水溶液中用亚硝酸钠进行反应，随后用SO2、用铜催化剂，例如用CuCl或CuCl2将其转化成磺酰氯，优选在乙酸中进行转化。见，例如Bioorg.Med.Chem.Lett.9，1251(1999)，J.Med.Chem.27，1740(1984)，Org.Synth.60，121(1981)，Chem.Ber.90，841(1957)，Org.Synth.VII，508(1990)。
另一种方法是由式IX的化合物开始 其中卤素是Cl、Br或I。可以用烷基锂例如n-BuLi(Bu代表丁基)将这些物质转化成锂化的芳基。随后，通过与SO3-胺加合物(如三甲胺)进行反应而将这些物质转化成磺酸。还描述了与SO2和NCS或SO2和SOCl2进行的反应，直接产生了被氯化的衍生物。在例如J.Org.Chem.61，1530(1996)，J.Chem.Soc.，Perkin I，13，1583(1996)和Synthesis 1986，p.852中对这些反应进行了描述。还描述了格氏反应Chem.Ber.128，575(1995)。
磺酰氯还可以通过对芳基硫醇进行氧化并随后进行氯化来制备Chem.Lett.8，1483(1992)。
可以在相转移条件下用硅烷基化的氯磺酸将硅烷基化的苯氧基苯基转化成磺酸(Synthesis 11，1593(1998))。
其中R5是SO3的式III的化合物可以通过两种不同的方法来进行制备。
本文中优选的方法是使用一种已经具有三氟甲氧基的构建块(buildingblock)的二芳基醚合成。这种构建块优选是例如4-三氟甲氧基苯或它的一种相关的衍生物或者包含可置换的F、Cl、Br、I的4取代的4-三氟甲氧基苯基。在第一种情况中所用的反应物是例如卤代苯，或者对于第二种情况而言为苯酚。根据所用的合成法，还可以使用其它可置换的取代基，并且在例如最新的合成中对其进行了描述。这种起始材料可以用已知的方法来进行制备或者可以购买获得。对二芳基醚的合成进行了广泛描述，例如在Org.Lett.6，913(2004)中描述了一种最新的合成法。综述文章表明可以用许多方法来进行合成，例如可参见Tetrahedron 56，5045(2000)；J.Heterocycl.Chem.36，1453(99)；Org.Lett.5，3799(2003)；Synlett 11，1734(2003)；Organic Chemistry 2002，p.1-8；J.Am.Chem.Soc.119，10539(1997)。
同样，还可以使用被适宜地4-取代的苯磺酸衍生物如，例如4-溴苯磺酰氯。将其与至少2当量的4-三氟甲氧基苯酚在所述的芳基醚的合成条件下进行反应，得到该二芳基醚的相应的磺酸芳基酯。然后，在通过氯化获得式IV的酰氯之前，需要将该磺酸酯碱性裂解成磺酸。
可以使用的另一种方法可以看作是由相应的4-苯氧基苯酚来构造三氟甲氧基侧链。但是，由于三氟甲氧基的特殊性质，仅有少数几种特定的方法是已知的，因为它们与简单的烷基醚仅有条件地相似。可以用各种强碱将4-苯氧基苯酚去质子化。然后，用二溴二氟甲烷进行亲核取代。然后，用温和的氟化方法，例如用吡啶-HF(US 4782094和EP 0257415)将所得的溴二氟甲氧基苯氧基苯酚氟化。如上所述那样进行获得式III化合物的其它反应。
可以用式III的化合物来合成药理学活性化合物。这些化合物常常具有与类似的未被氟化的衍生物的活性相似的活性。但是，在药物的发现过程中需要调节和优化化合物的许多不同的性质。除生物学活性外，吸收、分布、代谢和排泄也是重要的决定因素，因此在药物发现过程中对这些性质进行早期试验是很重要的，并且此时发现的一些不利性质可能导致对活性物质的改进工作在早期终止。
现已令人吃惊地发现，具有贡献结构——式IV化合物的化合物与具有未取代的烷基醚或烷基氟作为侧链的结构相似的化合物相比，具有明显更好的药动学性质。
本发明还涉及含有有效量的至少一种式I化合物和/或式I化合物的生理学耐受的盐和/或任选的式I化合物的立体异构形式和适宜药用的生理学耐受的载体、添加剂和/或其它活性物质和赋形剂的药物。
由于其药理学性质，本发明的化合物适用于选择性预防和治疗在其进程中涉及金属蛋白酶活性增强的所有病症。这些病症包括变性性关节病症如骨关节病、椎关节强硬、关节损伤后或半月板或膝盖骨损伤或韧带撕裂后的长期关节固定后的软骨溶解。这些病症还包括结缔组织病症如胶原性疾病、牙周病、伤口愈合紊乱和运动系统的慢性病症如与炎性、免疫学或代谢有关的急性和慢性关节炎、关节病、肌痛和骨代谢紊乱。式I的化合物还适用于治疗溃疡、动脉粥样硬化和狭窄。式I的化合物还适用于治疗炎症、癌症、瘤转移、恶病质、食欲缺乏、心衰和脓毒性休克。这些化合物同样适用于预防心肌梗死和脑梗死。
本发明的药物可以通过口服、吸入、直肠或经皮给药来进行给药，或者可以通过皮下、关节内、腹膜内或静脉内注射来进行给药。优选口服给药。
本发明还涉及制备药物的方法，其包括用适宜药用的生理学耐受的载体和在适宜情况中的另外的活性物质、添加剂或赋形剂将至少一种式I的化合物转化成适宜的剂型。
适宜的固体或药物制剂的实例有颗粒、粉末、包衣片、片剂、(微)胶囊、栓剂、糖浆、口服溶液、混悬液、乳剂、滴剂或可注射溶液，以及可以延迟释放活性物质的产品，在其制备中使用常规助剂如载体、崩解剂、粘合剂、包衣剂、膨胀剂、助流剂或润滑剂、矫味剂、甜味剂和增溶剂。常用并且可提及的赋形剂的实例有碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇和其它糖类、滑石粉、乳蛋白、明胶、淀粉、纤维素以及其衍生物、动物和植物油如鱼肝油、向日葵油、花生油或芝麻油、聚乙二醇和溶剂如，例如无菌水和单羟基或多羟基醇类如甘油。
所说的药品优选被制备成剂量单位形式并且以剂量单位形式给药，各单位包含预定剂量的本发明式I化合物作为活性成分。在固体剂量单位如片剂、胶囊、包衣片或栓剂的情况中，其剂量可以高达约1000mg，但是优选地为约50至300mg，并且在安瓿形式的注射用溶液的情况中其剂量为最高约300mg，但是优选地为约10至100mg。
适用于治疗体重为约70kg的成人患者的日剂量为约2mg至1000mg活性成分，优选地为约50mg至500mg，其取决于式I化合物的活性。但是，在一些情况中，更高或更低的日剂量也可能是适宜的。所说的日剂量可以以单剂量单位或许多更小的剂量单位的形式被每天给药一次，也可以以所确定的时间间隔以分割剂量的形式每天给药一次以上。
通常用质谱法(FAB-，ESI-MS)和1H NMR(400MHz，在DMSO-D6中)来对终产物进行测定，在各情况中表明了主要的峰或两个主要的峰。所示的温度为摄氏度，RT表示室温(21℃至24℃)。所用的缩写具有所解释的含义有或者具有常用含义。
在下面用实施例对本发明进行了更详细的解释。可以用所说的一般方法来合成式I的化合物。
一般方法1由磺酰氯和羧酸来合成磺酰胺。
将羧酸(6.45mmol)溶解于20ml二甲基甲酰胺(DMF)中，并在0℃下，向其中加入3当量3N NaOH溶液(6.45ml)。在10分钟后，缓慢向其中滴加芳基磺酰氯(1.1当量，7.1mmol)在10至15ml DMF中的溶液，并且，在达到室温(RT)后，将该混合物在20℃至80℃下搅拌最多12小时(h)。根据已经发生的转化来确定准确的时间，用质谱来确定其转化情况。然后，在减压下除去溶剂。然后，进行含水后处理(用1N HCl和饱和NaCl溶液进行萃取，将有机相如乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿用硫酸镁或硫酸钠进行干燥，然后将其浓缩)。将粗品直接进一步进行反应或者用色谱法对其进行纯化。
一般方法2由磺酰氯和羧酸来合成磺酰胺将羧酸溶解于0.5-2摩尔可能添加有10-50％四氢呋喃(THF)或DMF的NaOH中。将酰氯(1-1.2当量，优选1.1当量)溶解于THF中(浓度为0.05至1M)并将其缓慢滴加到其中。在RT下，用自动滴定仪向其中自动加入2N NaOH以保持其pH恒定。将其pH调节至8至12，优选地将其调节至9至11。在反应结束后(这一点可以从不再消耗NaOH反映出来)，用旋转蒸发器除去有机助溶剂，然后将水溶液或混悬液与乙酸乙酯混合并用1NHCl对其进行酸化。在除去有机相并再次用乙酸乙酯对水相进行萃取后，将有机相合并，用硫酸钠干燥，然后在减压下除去溶剂。将该粗品直接进一步进行反应或者用色谱法对其进行纯化。
一般方法3由磺酰氯和羧酸来合成磺酰胺将8mmol亚氨基酸溶解或混悬于30ml乙腈中。在RT和惰性气体(N2)下，向其中加入2.3g(9mmol)BSTFA(二(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺)，并将该混合物在回流下加热2小时。向该溶液中加入2.84g(9mmol)溶解于30ml乙腈中的磺酰氯，将该混合物在回流条件下再加热3小时。在将反应混合物冷却后，向其中加入1N HCl水溶液并将其搅拌1小时，在减压下用旋转蒸发器除去溶剂，然后向其中加入乙酸乙酯或氯仿，分离出有机相并用饱和NaCl溶液对其进行萃取，用硫酸钠干燥并将其减压浓缩。根据反应产物的纯度，可以直接用其进一步进行反应或者之前需要用硅胶色谱对其进行纯化。
一般方法4通过氯甲酸酯活化来由羧酸制备异羟肟酸将磺化了的羧酸溶解于10ml DMF中，并在0℃下，向其中加入1.1当量氯甲酸乙酯、2.2当量N-乙基吗啉，并且在预活化30分钟至1小时后，再向其中加入3当量三甲基甲硅烷基羟基胺。在将该混合物在80℃下加热至少4小时后，在减压下除去溶剂并用色谱法对粗品进行纯化。
一般方法5通过相应的碳酰氯进行的异羟肟酸的制备将磺化了的羧酸引入到无水氯仿(不含乙醇)(每0.5mmol约5ml)中，并且，在RT下，向其中加入3当量草酰氯。然后，将该混合物在45℃下加热约30分钟。为了检查氯化物的形成，从反应烧瓶中取少量样品并将其与少量苄胺在THF中进行混合。可以根据定量的苄基酰胺形成、不再能检测到羧酸来确定反应完全(用HPLC-MS来进行检查)。在适宜的情况中必需加热更长的时间或者在回流条件下进行加热。然后，通过减压蒸馏除去溶剂，将残余物吸收于无水甲苯中并再将其蒸发至干燥，重复数次。然后，将酰氯吸收于氯仿中(每0.5mmol使用10ml)，并且在RT下，向其中加入3当量O-三甲基甲硅烷基羟基胺。在反应至少30分钟后(用HPLC-MS对该反应进行检查)，将该反应混合物减压蒸发并直接用色谱法对残余物进行纯化。
实施例14-三氟甲氧基苯氧基苯将4-三氟甲氧基溴苯(10g，41.5mmol)、苯酚(3.9g，41.5mmol)、碳酸钾(8.03g，58mmol)和氯化亚铜(I)(103mg，1.04mmol)在无水DMF中混合。将该混合物在150℃下在氩气下搅拌28小时。然后，将该反应混合物在旋转蒸发器中进行蒸发，将残余物吸收于乙酸乙酯中并将其与浓度为10％的碳酸钠溶液和固体硫代硫酸钠混合。通过使这两相通过含有硅藻土的垂熔漏斗来除去细小的固体组分，随后进行相分离，将水相用乙酸乙酯再萃取两次。将所合并的有机相用硫酸钠干燥并将其减压蒸发。通过用硅胶快速色谱进行纯化来除去前体化合物和副产物(洗脱剂正庚烷-乙酸乙酯10∶1)。将产物级分合并。
收率2.5g，理论值的24％；1H NMR7.09(m，4H)；7.20(m，1H)；7.42(m，4H)。
MS255.2(ES+)实施例24-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰氯将得自实施例1的产物(2.4g，9.44mmol)溶解于25ml二氯甲烷中；在用冰-水进行冷却的同时，缓慢向其中滴加氯磺酸(0.84g，7.2mmol)在5ml二氯甲烷中的溶液并将该混合物在RT下搅拌2.5小时。再向其中加入一些二氯甲烷并将该混合物用少量水进行萃取。通过用硅藻土过滤来除去细小的固体。分离出有机相并用硫酸钠对其进行干燥，在通过过滤除去干燥剂后，蒸发。将其直接进行进一步的反应，即，将其溶解于25ml二氯甲烷中，缓慢向其中滴加草酰氯(0.823ml，1.2g，9.44mmol)，加入0.5ml DMF并将其在40℃下搅拌1小时，在4℃下储存过夜，并在第二天，在用LC-MS对该反应进行检查和再加入0.5ml草酰氯后，重新将其在40℃下再搅拌2小时。将反应混合物倾倒到冰上并用乙酸乙酯对其进行萃取。将有机相用饱和NaCl溶液进行洗涤，然后将有机相分离出来，用硫酸钠干燥。滤去干燥剂，然后加入甲苯并将其减压蒸发。
收率4.56g(＞100％，含盐)1H-NMR(在CDCl3中)6.82；6.91；7.12；7.57(4m，8H)。
MS352.0(ES+)将其水解(水的乙腈溶液)得到纯的磺酸。
1H NMR(在DMSO-D6中)6.99；7.13；7.40；7.54(4m(“d”)，8H)MS333.2(ES-)实施例32-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-(N-羟基)甲酰胺步骤1磺酰胺的形成将四氢喹啉-1-甲酸(502mg，2.84mmol)溶解或混悬于60ml乙腈中。在RT和惰性气体(N2)下，向其中加入1.85g(9.07mmol)BSA(二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺)，然后将该混合物在回流下加热0.5小时。向该溶液中加入1.0g(2.84mmol)溶解于10ml乙腈中的得自实施例2的化合物，将该混合物在回流条件下再加热2小时。在将该反应混合物冷却后，向其中加入1NHCl水溶液，将该混合物搅拌1小时，在减压下用旋转蒸发器除去溶剂，然后向其中加入乙酸乙酯，分离出有机相并用饱和NaCl溶液对其进行萃取，用硫酸钠干燥并将其减压浓缩。用LC-MS对产物的纯度进行检查，然后将所得的粗品直接进行进一步反应。
步骤2异羟肟酸酯的合成将得自步骤1的化合物溶解于40ml氯仿中。然后，在20分钟内向其中滴加草酰氯(1.585g，4.99mmol，1.093ml)，将所得的反应混合物在40-45℃下加热2小时。然后，通过减压蒸馏除去溶剂，将所得的油状残余物用甲苯处理以除去任何残留的草酰氯或HCl，将其在减压下放置15分钟。然后，将其再次吸收于氯仿(40ml)中并在RT下，向其中加入O-三甲基甲硅烷基羟基胺(0.41g，3.9mmol)。在2小时后，在减压下除去溶剂，将残余物溶解于少量乙腈-水-0.01％三氟乙酸混合物中，将其直接用于制备型RP-HPLC。将产物级分合并，在减压下除去乙腈，将剩余的水相冷冻干燥。
收率580mg(理论值的39％)。1H-NMR2.7，2.9(2m，2H)；3.6，4.0(2m，2H)5.21(s，1H)；7.2(m，8H)；7.45，7.81(dd，4H)；9.0(s，br，1H)；11.1(s，1H)MS508.09(ES+)用与上述方式相似的方式来合成实施例4至7的化合物。
实施例42-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰基]十氢异喹啉-1-(N-羟基)甲酰胺1H NMR1.1-1.95(4m，12H)；3.6(与水重叠；2m，2H)；4.1(d，1H)；7.12；7.27；7.48；7.77(2dd，8H)；8.9(s，br.，1H)；10.9(s，1H)MS(ES+)515.21实施例55-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰基]八氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲酸1H NMR1.5-2.1(4m，4H)；2.55(m，1H)；3.25-3.85(4m，4-5H，与水重叠)；4.28(d，1H)；7.1(d，2H)；7.18；7.27；7.48；7.80(2dd，8H)；12.8(s，1H)MS(ES+)488.07实施例65-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰基]八氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-(N-羟基)甲酰胺MS(ES+)503.10(RT 1.442分钟；YMC J’sphere ODS H80 20×2，4μ；30℃，0分钟96％水，0.05％TFA，2.0分钟-95％乙腈；95％乙腈至2.4分钟；4％乙腈2.45分钟；1ml/分钟，注射体积为0.4μl)实施例72-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰基]十氢苯并[c]氮杂-1-(N-羟基)甲酰胺1H NMR1.1-2.3(m，14H)；3.6(与水重叠；2m，2H)；4.4(d，1H)；7.12；7.25；7.48；7.79(2dd，8H)；8.7(s，br.，1H)；10.5(s，1H)MS(ES+)529.25比较化合物的制备用与以上描述相似的方式来合成表2中的比较化合物。
具有甲氧基和三氟甲基侧链的类似的磺酰氯可以通过商业途径获得。与上述方法相似地来形成磺酰胺和异羟肟酸。由4-苯氧基苯酚开始来制备乙氧基化合物。首先，用本领域技术人员已知的形成醚的标准方法，通过三氟甲磺酸酯活化来引入乙醚，随后与上述方式相似地进行反应，得到磺酰氯。同样，用与上述方式相似的方式来形成磺酰胺和制备异羟肟酸。
实施例82-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酸1H NMR2.5-2.9(m，2H)；3.5-3.8(m，2H)；3.8(s，裂分的峰，3H)；5.38(s，1H)；6.95-7.8(mm，12H)MS(ES+)439.11实施例92-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-N-羟基甲酰胺1H NMR2.68，2.90，3.50，3.98(4m，4H)；3.8(s，3H)；5.20(s，1H)；6.90-7.25(m，10H)；7.70(d，2H)；11.0(s，1H)MS(ES+)454.12
实施例102-[4-(4-三氟苯氧基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酸1H NMR2.45-2.9(m，2H)；3.6-4.1(2m，2H)；5.45(s，1H)；6.1-7.9(mm，12H)；9.0，11.1(2s，2H)MS(ES+)493.06药动学测量一般方法在各情况中，用14或16只平均体重为20至28g的雄性C57/BL小鼠来进行研究并将其分成两组。使这些动物自由进食进水。将各种物质溶解于PEG400/水1∶1中并通过管饲法以约7.5mg/kg(等于每只动物约0.2g)的浓度口服给药。在各情况中，事先分别溶解2种新型化合物和一种比较化合物，混合并将其同时给药(n合一研究)。在0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时后取血样，用HPLC-MS在下面所述的标准化条件下对所说物质的浓度进行定量测定。首先将各结果在两组内合并，然后将其平均。用非房室模型(血管外输入)来计算药动学参数。
用HPLC-MS-MS进行定量。使用与PE-Sciex API 4000(三联四重质谱仪)偶联的得自Agilent(1100)的HPLC系统。所用的柱是ProdigyR 5μODS，流速为0.32ml/分钟，注射体积为16μl。洗脱剂乙腈-0.002％甲酸铵。以聚焦于Q1的MS/MS模式(多反应监测)和对于Q3的选择性质量(片段)过滤的进行探测。
预先如下那样对血浆样品进行后处理将25μl 60/40乙腈/0.1％甲酸酯、25μl位于相同溶剂中的内标5μg/ml、25μl空白血浆或样品血浆以及200μl乙腈混合。将其混合5分钟后离心(3分钟，5000g)，然后吸取200μl加入到测量容器中。
药理学实施例人基质降解酶(MMP-3)和中性粒细胞胶原酶(MMP-8)的催化结构域的制备和酶活性测定用Ye等人(Biochemistry；31(1992)，第11231-11235页)的方法来制备两种酶——基质降解酶(MMP-3)和中性粒细胞胶原酶(MMP-8)。通过将10μl酶溶液与10μl浓度为3％(v/v)的进行了缓冲的并且在适宜的情况中包含酶抑制剂的二甲基亚砜溶液一起培养15分钟来对酶活性或酶抑制剂的作用进行测量。在加入10μl浓度为3％(v/v)的包含1mmol/l底物的二甲基亚砜水溶液后，用荧光光谱学(328nm(ex)/393nm(em))对酶反应进行监测。
将酶活性表示为以消光/分钟为单位的增加。表1中所列的IC50值是以在各种情况中导致50％酶抑制的抑制剂浓度的形式来进行测定的。
所说的缓冲液包含0.05％Brij(Sigma，Deisenhofen，Germany)和0.1mol/l Tris/HCl、0.1mol/l NaCl、0.01mol/l CaCl2和0.1mol/l哌嗪-N，N’-二[2-乙磺酸](pH＝7.5)。
MMP-3酶溶液包含2.3μg/ml、MMP-8酶溶液包含0.6μg/ml用Ye等人的方法制备的酶结构域之一。底物溶液包含1mmol/l荧光底物(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2′，4′-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基-Ala-Arg-NH2(Bachem，Heidelberg，德国)。
人胶原酶-3(MMP-13)催化结构域酶活性的测定该蛋白以无活性的酶原形式得自INVITEK，Berlin，(目录号30 100803)将2份体积的酶原与1份体积的APMA溶液一起在37℃下培养1.5小时。所说的APMA溶液是由10mmol/l乙酸对-氨基苯基汞在0.1mmol/lNaOH中的溶液来进行制备的，用3份体积的Tris/HCl缓冲液(pH 7.5)(见下)对其进行稀释。通过加入1mmol/l HCl将其pH调节至7.0至7.5。在将酶活化后，将其用Tris/HCl缓冲液稀释至1.67μg/ml的浓度。
通过将10μl酶溶液与10μl浓度为3％(v/v)的进行了缓冲的二甲基亚砜溶液一起培养15分钟(反应1)来测量酶活性。通过将10μl酶溶液与10μl浓度为3％(v/v)的进行了缓冲的包含酶抑制剂的二甲基亚砜溶液一起进行培养(反应2)来测量酶抑制剂的活性。
在加入10μl浓度为3％(v/v)的包含0.075mmol/l底物的二甲基亚砜水溶液后，用荧光光谱学(328nm(消光)/393nm(发射))对反应1和反应2中的酶反应进行监测。
将酶活性表示为以消光/分钟为单位的增加。用下面的公式以抑制百分比的形式来计算抑制剂的作用抑制％＝100-[(反应2中的消光/分钟的增加)/(反应1中的消光/分钟的增加)×100]。
通过用各种抑制剂浓度下的抑制百分比作图来用图测定抑制50％酶活性所需的抑制剂浓度——IC50。
所说的缓冲溶液包含0.05％Brij(Sigma，Deisenhofen，德国)和0.1mol/l Tris/HCl、0.1mol/l NaCl、0.01mol/l CaCl2(pH＝7.5)。
所说的酶溶液包含1.67μg/ml酶结构域。所说的底物溶液包含0.075mmol/l荧光底物(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2′，4′-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基-Ala-Arg-NH2(Bachem，Heidelberg，德国)。
令人吃惊地具有特别有利的性质的具有所述侧链的MMP抑制剂的实例仅烷基侧链发生变化。
表1化合物的基质金属蛋白酶抑制作用(以nM为单位的IC50)
表2具有本发明侧链的化合物和与其最相似的化合物的PC数据比较
Me表示甲基；Et表示乙基Cmax是在取样时间之一达到的最大血浆浓度。AUC是“曲线下面积”，浓度降低的时程和Cmax决定了该值的大小。
在对特别相关的曲线下面积(AUC)进行比较时，这些差异变得特别显著。就该值而言，本发明的三氟甲氧基化合物比具有甲氧基侧链的化合物高约5倍。
权利要求
1.式I的化合物 和/或式I化合物的所有立体异构形式和/或这些形式的任何比例的混合物和/或式I化合物的生理学耐受的盐，其中X是-OH或-NH-OH，A是式II的化合物 其中R4表示与式I中的S原子连接的共价键，R1、R2和R3相同或不同并且彼此独立地是1)氢原子，2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，3)-C(O)-O-R8，其中R8是3)1)氢原子，3)2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次或者被氟取代一至五次，3)3)-(C6-C14)-芳基或3)4)Het环，4)-O-R8，其中R8具有上述含义，5)-(C3-C6)-环烷基，6)-卤素，7)-NO2，或者8)-CN，或者9)R1和R2和与之相结合的碳原子一起形成-(C6-C14)-芳基环，其中所说的环未被取代或者被G取代一或两次，10)R1和R2和与之相结合的碳原子一起形成-(C5-C7)-环烷基环，其中所说的环未被取代或者被G取代一或两次，或者11)R1和R2和与之相结合的碳原子一起形成5-、6-或7-元Het环，其中所说的环未被取代或者被G取代一次，或者12)R1和R2和与之相结合的碳原子一起形成吲哚基，其中所说的吲哚基未被取代或者被G取代一或两次，G是1)氢原子，2)卤素，3)＝O，4)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被卤素、-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一、二或三次，5)-(C6-C14)-芳基，6)Het环，7)-C(O)-O-R10，其中R10是a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，b)-(C6-C14)-芳基或c)Het环，8)-C(S)-O-R10，其中R10的定义如上所述，9)-C(O)-NH-R11，其中R11是a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，b)-(C6-C14)-芳基或c)Het环，10)-C(S)-NH-R11，其中R11的定义如上所述，11)-O-R12，其中R12是a)氢原子，b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被卤素、-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一、二或三次，c)-(C6-C14)-芳基，d)Het环，e)-C(O)-O-R13，其中R13是e)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，或者e)2)-(C6-C14)-芳基或e)3)Het环，f)-C(S)-O-R13，其中R13的定义如上所述，g)-C(O)-NH-R14，其中R14是g)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，g)2)-(C6-C14)-芳基或g)3)Het环，或者h)-C(S)-NH-R14，其中R14的定义如上所述，12)-C(O)-R10，其中R10的定义如上所述，13)-S(O)p-R12，其中R12的定义如上所述，并且p是整数0、1或2，14)-NO2，15)-CN或者16)-N(R15)-R12，其中R15是16)1)氢原子，16)2)-(C1-C6)-烷基或者16)3)-SO2-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，且R12的定义如上所述，或者17)-SO2-N(R12)-R16，其中R12的定义如上所述，并且其中R16是17)1)氢原子，17)2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，17)3)-C(O)-O-R8，其中R8具有上述含义，17)4)-O-R8，其中R8具有上述含义，或者17)5)-(C3-C6)-环烷基，并且m和n相同或不同并且是数字0、1、2或3，前提是m和n的总数等于0、1、2或3。
2.如权利要求1所述的式I的化合物，其中X是-OH或-NH-OH，A是式II的基团，R1和R2和与之相结合的碳原子一起形成a)-(C6-C14)-芳基环，其中芳基选自苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、蒽基或芴基，并且其未被取代或者被G取代一或两次，或者b)5-、6-或7-元Het环，其中Het环选自呋喃、咪唑、异唑、唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、噻唑或噻吩，并且其未被取代或者被G取代一或两次，或者c)吲哚基，其中所说的吲哚基未被取代或者被G取代一或两次，G是1)氢原子，2)氟、氯、溴或碘，3)＝O，4)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被卤素、-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基取代一、二或三次，其中所说的芳基是苯基或萘基或Het环，其中所说的Het环选自吖啶基、氮杂草基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氢呋喃[2，3-b]-四氢呋喃基、二氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、二烷基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑烷基、2-异噻唑啉基、异噻唑基、异唑基、异唑烷基、2-异唑啉基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、唑烷基、氧代硫杂环戊烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、夹硫氧蒽基、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫代吗啉基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基，5)-(C6-C14)-芳基，其中芳基是苯基或萘基，6)Het环，其中Het的定义如上所述，7)-C(O)-O-R10，其中R10是a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，其中芳基是苯基或萘基，并且Het的定义如上所述，b)-(C6-C14)-芳基，其中芳基是苯基或萘基，或者c)Het环，其中Het的定义如上所述，8)-C(S)-O-R10，其中R10的定义如上所述，9)-C(O)-NH-R11，其中R11是a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，其中芳基是苯基或萘基，Het的定义如上所述，或者b)-(C6-C14)-芳基，其中芳基是苯基或萘基，或者c)Het环，其中Het的定义如上所述，10)-C(S)-NH-R11，其中R11的定义如上所述，11)-O-R12，其中R12是a)氢原子，b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被卤素、-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一、二或三次，其中芳基是苯基或萘基，且Het的定义如上所述，c)-(C6-C14)-芳基，其中芳基是苯基或萘基，d)Het环，其中Het的定义如上所述，e)-C(O)-O-R13其中R13是e)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，其中芳基是苯基或萘基，且Het的定义如上所述，e)2)-(C6-C14)-芳基，其中芳基是苯基或萘基，或者e)3)Het环，其中Het的定义如上所述，f)-C(S)-O-R13，其中R13的定义如上所述，g)-C(O)-NH-R14，其中R14是g)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，其中芳基是苯基或萘基，且Het的定义如上所述，g)2)-(C6-C14)-芳基，其中芳基是苯基或萘基，或者g)3)Het环，其中Het的定义如上所述，或者h)-C(S)-NH-R14，其中R14的定义如上所述，12)-C(O)-R10，其中R10的定义如上所述，13)-S(O)p-R12，其中R12的定义如上所述，并且p是整数0、1或2，14)-NO2，15)-CN，16)-N(R15)-R12，其中R15是16)1)氢原子，16)2)-(C1-C6)-烷基或者16)3)-SO2-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，其中芳基是苯基或萘基，Het的定义如上所述，且R12的定义如上所述，或者17)-SO2-N(R12)-R16，其中R12的定义如上所述，并且其中R16是17)1)氢原子，17)2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，其中芳基是苯基或萘基，且Het的定义如上所述，17)3)-C(O)-O-R8，其中R8具有上述含义，17)4)-O-R8，其中R8具有上述含义，或者17)5)-(C3-C6)-环烷基，且m是数字1或2且n是数字0，m是数字1且n是数字2，或者m和n相同并且各自是数字1。
3.如权利要求1或2所述的式I的化合物，其中X是-OH或-NH-OH，A是式II的基团，m是数字1且n是数字2，或者m和n相同并且各自是数字1，并且R1和R2和与之相结合的碳原子一起形成苯基、四氢呋喃基或环己基。
4.如权利要求1至3中一项或多项所述的式I的化合物，其是如下化合物2-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-羟基甲酰胺，2-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰基]十氢异喹啉-1-(N-羟基)甲酰胺，5-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰基]八氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲酸，5-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰基]八氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-(N-羟基)甲酰胺或2-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰基]十氢-苯并[c]氮杂-1-(N-羟基)甲酰胺。
5.一种制备如权利要求1至4中一项或多项所述的式I的化合物的方法，其包括a)将式III的化合物 其中R5是氢原子、NH2、Li、Mg、SH、S-CH3、Cl、Br、I或Si-(CH3)3，转化成式IV的化合物， 然后将其与式V的化合物进行反应 其中R1、R2、R3、m和n的定义如式I中所述，Re是氢原子或者酯保护基团，反应在碱的存在下进行，或者在用适当的硅烷基化试剂硅烷基化之后进行，生成式VI的化合物 其中R1、R2、R3、m和n的定义如上所述，和b)在Re＝酯的情况中，将a)中制得的式VI的化合物与碱金属氢氧化物溶液如NaOH或LiOH溶液进行反应，随后用酸对其进行处理，得到式I的化合物，或者通过用无机酸如盐酸进行处理来使所说的酯进行反应，从而得到式VII的羧酸， 随后，将该羧酸转化成其中X＝NH-OH的式I的异羟肟酸，c)通过与对映体纯的酸或碱形成盐、用使用手性固定相的色谱法进行处理或者用手性对映体纯的化合物如氨基酸进行衍生化、对以这种方式获得的非对映异构体进行分离并消除手性辅助基来将已经用方法a)或b)制得并且因为其化学结构而以对映异构体形式存在的式I的化合物分离成纯对映异构体，或d)分离出用方法b)或c)制得的游离形式的式I的化合物，或者在存在酸性或碱性基团的情况中将其转化成生理学耐受的盐。
6.式III的化合物 其中R5是氢原子、NH2、Li、Mg、SH、S-CH3、Cl、Br、I、Si-(CH3)3、SO2-Cl、SO2-Br、SO2-Y，其中Y是可以容易地被消除的基团，如活性酯O-Ry，其中Ry是邻-或对-硝基苯基、2，4-二硝基苯基或五氟苯基，或者Y是杂环如咪唑、苯并咪唑或苯并三唑，在该情况下，通过杂环的氮进行连接。
7.一种制备如权利要求6所述的式III化合物的方法，其包括a)通过与氯磺酸进行反应而将式VIII的化合物转化成相应的芳基磺酸， 或者在使用过量的氯磺酸时，将其直接转化成芳基磺酰氯，或者b)用烷基锂如n-BuLi将式IX的化合物转化成锂化的芳基，随后，在适宜的情况中通过与SO3-胺加合物如三甲胺进行反应而将其转化成相应的磺酸， 其中卤素是Cl、Br或I。
8.一种含有有效量的至少一种如权利要求1至4中一项或多项所述的式I的化合物和适宜药用的生理学耐受的载体、添加剂和/或其它活性物质和赋形剂的药物。
9.如权利要求1至4中一项或多项所述的式I的化合物在制备用于选择性预防和治疗在其进程中涉及金属蛋白酶活性增强的所有病症如变性性关节病症如骨关节病、椎关节强硬、关节损伤后或半月板或膝盖骨损伤或韧带撕裂后的长期关节固定后的软骨溶解、结缔组织病症如胶原性疾病、牙周病、伤口愈合紊乱和运动系统的慢性病症如与炎性、免疫学或代谢有关的急性和慢性关节炎、关节病、肌痛和骨代谢紊乱，或用于治疗溃疡、动脉粥样硬化和狭窄，或用于治疗炎症、癌症、瘤转移、恶病质、食欲缺乏、心衰和脓毒性休克，或者用于预防心肌梗死和脑梗死的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物、其相应的磺酰氯、磺酸衍生物如磺酰胺、以及其制备方法和其在药物中的应用。
文档编号A61K31/55GK101035764SQ200580021836
公开日2007年9月12日 申请日期2005年6月15日 优先权日2004年6月30日
发明者M·舒多克, A·霍夫迈斯特 申请人:塞诺菲-安万特德国有限公司
技术领域：
本发明涉及新的4-三氟甲氧基苯氧基苯衍生物如4-三氟甲氧基苯氧基苯-4’-磺酸、其相应的磺酰氯、衍生物如磺酰胺、其制备方法以及其作为药物的应用。
药理学活性物质常常由一个或多个环系所组成。这些环可以是饱和或不饱和的碳环或杂环。特定的空间排列是发挥生物学活性所必需的。此外，还有一系列其它不同的但是却非常重要的有助于结合亲和力的相互作用。可能的实例有蛋白和抑制剂之间芳族系统的π-π相互作用、离子相互作用或酸-碱相互作用。官能团尤其是引起后一种相互作用的原因。这些官能团常常“附着”在上述环系上。但是，生物学活性仅仅是所研制的活性物质可能用作药物时必需满足的一个方面。在过去一直没有受到足够重视的另一个重要的领域是活性物质的吸收、分布、代谢和排泄。与对生物学活性的影响一样，通常，分子中的某一部分是造成不同分子在这方面的行为差异的原因。这同样可能涉及环系统、其特定的性质和官能团。但是，与生物学活性领域相反，在许多情况中，并不能非常令人满意地将这方面的影响与例如这些基团的特定物理化学性质关联起来，或者，迄今为止用计算化学方法仅能给出提示性的预测。当这些官能团发生微小变化时，情况会变得特别复杂并且会产生重大影响。其意味着例如在吸收、分布(等同于定位)、代谢和排泄方面会发生显著变化。因此，具有不适当性质的先导结构也完全有可能成为研究的候选物。
已经令人吃惊地发现，包含本发明的基团的化合物具有明显优于包含简单的烷基醚或烷基氟侧链的非常相关的化合物的药动学性质。就此而言，药动学性质得到改善意味着可以获得更高的最大血浆浓度和更长的半衰期。其意味着由此可以产生有益影响，特别是可以对吸收、代谢和排泄产生有益影响。
同时，本发明的磺酰胺类物质是新物质，其常常被发现是活性物质并且是由之前未知的本发明的磺酰氯类物质制得的。这同样适用于相应的磺酸化合物。
本发明的化合物可被广泛应用。例如基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)常常包含与本发明的类型相似的侧链。已经对环状并且特别是二环的基本结构进行了广泛描述。例如，WO 97/18194描述了四氢异喹啉衍生物，WO03/016248描述了另外一些杂环。
本发明涉及式I的化合物 和/或式I化合物的所有立体异构形式和/或这些形式的任何比例的混合物和/或式I化合物的生理学耐受的盐，其中X是-OH或-NH-OH，A是式II的基团 其中R4表示与式I中的S原子连接的共价键，R1、R2和R3相同或不同并且彼此独立地是1)氢原子，2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，3)-C(O)-O-R8，其中R8是3)1)氢原子，3)2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次或者被氟取代一至五次，3)3)-(C6-C14)-芳基或3)4)Het环，4)-O-R8，其中R8具有上述含义，5)-(C3-C6)-环烷基，6)-卤素，7)-NO2，或者8)-CN，或者9)R1和R2和与之相结合的碳原子一起形成-(C6-C14)-芳基环，其中所说的环未被取代或者被G取代一或两次，10)R1和R2和与之相结合的碳原子一起形成-(C5-C7)-环烷基环，其中所说的环未被取代或者被G取代一或两次，或者11)R1和R2和与之相结合的碳原子一起形成5-、6-或7-元Het环，其中所说的环未被取代或者被G取代一次，或者12)R1和R2和与之相结合的碳原子一起形成吲哚基，其中所说的吲哚基未被取代或者被G取代一或两次，G是1)氢原子，2)卤素，3)＝O，4)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被卤素、-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一、二或三次，5)-(C6-C14)-芳基，6)Het环，7)-C(O)-O-R10，其中R10是a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，
b)-(C6-C14)-芳基或c)Het环，8)-C(S)-O-R10，其中R10的定义如上所述，9)-C(O)-NH-R11，其中R11是a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，b)-(C6-C14)-芳基或c)Het环，10)-C(S)-NH-R11，其中R11的定义如上所述，11)-O-R12，其中R12是a)氢原子，b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被卤素、-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一、二或三次，c)-(C6-C14)-芳基，d)Het环，e)-C(O)-O-R13，其中R13是e)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，或者e)2)-(C6-C14)-芳基或e)3)Het环，f)-C(S)-O-R13，其中R13的定义如上所述，g)-C(O)-NH-R14，其中R14是g)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，g)2)-(C6-C14)-芳基或g)3)Het环，或者h)-C(S)-NH-R14，其中R14的定义如上所述，12)-C(O)-R10，其中R10的定义如上所述，13)-S(O)p-R12，其中R12的定义如上所述，并且p是整数0、1或2，14)-NO2，15)-CN或者16)-N(R15)-R12，其中R15是16)1)氢原子，16)2)-(C1-C6)-烷基或者16)3)-SO2-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，且R12的定义如上所述，或者17)-SO2-N(R12)-R16，其中R12的定义如上所述，并且其中R16是17)1)氢原子，17)2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，17)3)-C(O)-O-R8，其中R8具有上述含义，17)4)-O-R8，其中R8具有上述含义，或者17)5)-(C3-C6)-环烷基，并且m和n相同或不同并且是数字0、1、2或3，前提是m和n的总数等于0、1、2或3。
本发明还涉及如下的式I化合物，其中
X是-OH或-NH-OH，A是式II的基团，R1和R2和与之相结合的碳原子一起形成a)-(C6-C14)-芳基环，其中芳基选自苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、蒽基或芴基，并且其未被取代或者被G取代一或两次，或者b)5-、6-或7-元Het环，其中Het环选自呋喃、咪唑、异唑、唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、噻唑或噻吩，并且其未被取代或者被G取代一或两次，或者c)吲哚基，其中所说的吲哚基未被取代或者被G取代一或两次，G是1)氢原子，2)氟、氯、溴或碘，3)＝O，4)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被卤素、-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基取代一、二或三次，其中所说的芳基是苯基或萘基或Het环，其中所说的Het环选自吖啶基、氮杂基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氢呋喃[2，3-b]-四氢呋喃基、二氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、二烷基、2H，6H-1，5，2-2噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑烷基、2-异噻唑啉基、异噻唑基、异唑基、异唑烷基、2-异唑啉基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、唑烷基、氧代硫杂环戊烷基(oxothiolanyl)、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、夹硫氧蒽基(phenoxathiinyl)、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫代吗啉基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基，5)-(C6-C14)-芳基，其中芳基是苯基或萘基，6)Het环，其中Het的定义如上所述，7)-C(O)-O-R10，其中R10是a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，其中芳基是苯基或萘基，并且Het的定义如上所述，c)-(C6-C14)-芳基，其中芳基是苯基或萘基，或者d)Het环，其中Het的定义如上所述，8)-C(S)-O-R10，其中R10的定义如上所述，9)-C(O)-NH-R11，其中R11是a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，其中芳基是苯基或萘基，Het的定义如上所述，或者
b)-(C6-C14)-芳基，其中芳基是苯基或萘基，或者c)Het环，其中Het的定义如上所述，10)-C(S)-NH-R11，其中R11的定义如上所述，11)-O-R12，其中R12是a)氢原子，b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被卤素、-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一、二或三次，其中芳基是苯基或萘基，且Het的定义如上所述，c)-(C6-C14)-芳基，其中芳基是苯基或萘基，d)Het环，其中Het的定义如上所述，e)-C(O)-O-R13其中R13是e)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，其中芳基是苯基或萘基，且Het的定义如上所述，e)2)-(C6-C14)-芳基，其中芳基是苯基或萘基，或者e)3)Het环，其中Het的定义如上所述，f)-C(S)-O-R13，其中R13的定义如上所述，g)-C(O)-NH-R14，其中R14是g)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，其中芳基是苯基或萘基，且Het的定义如上所述，g)2)-(C6-C14)-芳基，其中芳基是苯基或萘基，或者g)3)Het环，其中Het的定义如上所述，或者h)-C(S)-NH-R14，其中R14的定义如上所述，12)-C(O)-R10，其中R10的定义如上所述，
13)-S(O)p-R12，其中R12的定义如上所述，并且p是整数0、1或2，14)-NO2，15)-CN，16)-N(R15)-R12，其中R15是16)1)氢原子，16)2)-(C1-C6)-烷基或者16)3)-SO2-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，其中芳基是苯基或萘基，Het的定义如上所述，且R12的定义如上所述，或者17)-SO2-N(R12)-R16，其中R12的定义如上所述，并且其中R16是17)1)氢原子，17)2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，其中芳基是苯基或萘基，且Het的定义如上所述，17)3)-C(O)-O-R8，其中R8具有上述含义，17)4)-O-R8，其中R8具有上述含义，或者17)5)-(C3-C6)-环烷基，且m是数字1或2且n是数字0，m是数字1且n是数字2，或者m和n相同并且各自是数字1。
本发明还涉及如下的式I化合物，其中X是-OH或-NH-OH，A是式II的基团，m是数字1且n是数字2，或者m和n相同并且各自是数字1，并且R1和R2和与之相结合的碳原子一起形成苯基、四氢呋喃基或环己基。
本发明还涉及选自下列的式I化合物2-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-羟基甲酰胺，2-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰基]十氢异喹啉-1-(N-羟基)甲酰胺，5-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰基]八氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲酸，5-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰基]八氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-(N-羟基)甲酰胺或2-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰基]十氢-苯并[c]氮杂-1-(N-羟基)甲酰胺。
术语“(C1-C6)-烷基”表示其碳链是直链或支链并且包含1至6个碳原子的烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、2，3-二甲基丁烷或新己基。
术语“其中n是数字0、1、2或3的-(CH2)n-”表示当n等于0时是共价键、n等于1时是亚甲基、n等于2时是亚乙基和n等于3时是亚丙基。术语“其中m是数字0、1、2或3的(CH2)m-”与术语-(CH2)n-相似。
术语“-(C2-C4)-亚链烯基”表示其碳链是直链或支链的并包含2至4个碳原子以及根据其链长度具有1或2个双键的烃基，例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚异丙烯基、亚异丁烯基或丁烯基；当在理论上存在可能性时，双键上的取代基可以具有E或Z取向。
术语“-(C2-C6)-亚炔基”表示其碳链是直链或支链的并包含2至6个碳原子以及根据其链长度具有1或2个三键的烃基，例如亚乙炔基、亚丙炔基、亚异丙炔基、亚异丁炔基、亚丁炔基、亚戊炔基或亚戊炔基的异构体或亚己炔基或亚己炔基的异构体。
术语“(C3-C6)-环烷基”表示衍生自3-至6-元单环的基团如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。术语“(C5-C7)-环烷基”表示衍生自5-至7-元单环的基团如环戊基、环己基或环庚基。
术语“-(C6-C14)-芳基”表示在环中具有6至14个碳原子的芳族碳环基团。-(C6-C14)-芳基的实例有苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、蒽基或芴基。优选的芳基为萘基并且特别优选苯基。
术语“Het环”表示具有存在于一、二或三个彼此连接到一起的环系中的4至15个碳原子的环系，所述环系包含一、二、三或四个相同或不同的选自氧、氮或硫的杂原子。这些环系的实例有吖啶基、氮杂基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氢呋喃[2，3-b]-四氢呋喃基、二氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、二烷基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑烷基、2-异噻唑啉基、异噻唑基、异唑基、异唑烷基、2-异唑啉基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、唑烷基、氧代硫杂环戊烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、夹硫氧蒽基、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫代吗啉基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。
优选的Het环是苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、色满基、噌啉基、呋喃基；如2-呋喃基和3-呋喃基；咪唑基、吲哚基、吲唑基、异喹啉基、异色满基、异吲哚基、异噻唑基、异唑基、唑基、酞嗪基、蝶啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶基；如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；嘧啶基、吡咯基；如2-吡咯基和3-吡咯基；嘌呤基、噻唑基、四唑基或噻吩基；如2-噻吩基和3-噻吩基。
术语“R1和R2和与之相结合的碳原子一起形成5-、6-或7-元Het环”表示衍生自例如下面化合物的化合物如二烷、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异唑、异唑啉、异唑烷、2-异唑啉、吗啉、哌嗪、1，2-嗪、1，3-嗪、1，4-嗪、唑、唑烷、唑烷酮、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢吡啶、四嗪、四唑、噻二嗪、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，3-噻唑、噻唑、噻唑烷、噻唑啉、噻吩、硫杂环丁烷(thietane)、硫代吗啉、噻喃、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
本发明还涉及一种制备式I的化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或式I化合物的生理学耐受的盐的方法，其包括a)将式III的化合物 其中R5是氢原子、NH2、Li、Mg、SH、S-CH3、Cl、Br、I或Si-(CH3)3，转化成式IV的化合物，
然后将其与式V的化合物进行反应 其中R1、R2、R3、m和n的定义如式I中所述，Re是氢原子或者酯保护基团，反应在碱的存在下进行，或者在用适当的硅烷基化试剂硅烷基化之后进行，生成式VI的化合物 其中R1、R2、R3、m和n的定义如上所述，和b)在Re＝酯的情况中，将a)中制得的式VI的化合物与碱金属氢氧化物溶液如NaOH或LiOH溶液进行反应，随后用酸对其进行处理，得到式I的化合物，或者通过用无机酸如盐酸进行处理来使所说的酯进行反应，从而得到式VII的羧酸， 随后，将该羧酸转化成其中X＝NH-OH的式I的异羟肟酸，c)通过与对映体纯的酸或碱形成盐、用使用手性固定相的色谱法进行处理或者用手性对映体纯的化合物如氨基酸进行衍生化、对以这种方式获得的非对映异构体进行分离并消除手性辅助基来将已经用方法a)或b)制得并且因为其化学结构而以对映异构体形式存在的式I的化合物分离成纯对映异构体，或d)分离出用方法b)或c)制得的游离形式的式I的化合物，或者在存在酸性或碱性基团的情况中将其转化成生理学耐受的盐。
式VI至VII类型的化合物仅代表了示例性的化合物；可提及的可代替式I化合物中的6-元环的与之相当的环还有4-元环、5-元环和7-元环。
式V类型的化合物可以用已知的方法来进行制备。
例如，n等于1且m等于0的化合物(桥亚甲基脯氨酸(methanoprolines))可以通过一些已知的方法来进行制备。例如在Tetrahedron 53，14773-92(1997)中对一种最新的合成法进行了描述。
例如，根据式I，n＝1且m＝1的式V的基本二环结构可以通过将异喹啉-1-甲酸或异喹啉-1-甲酸的适宜衍生物如甲酯或乙酯氢化来进行制备。例如在US 5430023、US 5726159和EP 643073中对该氢化反应进行了描述。
同样可以用1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酸以及其衍生物通过氢化来制备这些化合物。这种方法的优点在于其可以使用许多方法来合成1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酸。众所周知且被广泛应用的方法特别是例如在US 4902695中所述的Pictet-Spengler型环化。可以用该类方法来获得例如被取代的化合物(取决于所用起始材料的性质)，即其中取代基R1、R2和R3不是H原子的化合物。环取代的化合物的一个新的实例可以参见WO 2003/041641。
制备基本环结构的另一些方法可以例如通过自由基环化反应来进行并且在Tetrahedron 48，4659-76(1992)中对其进行了描述。
如果n是1且m是0，则可以用其它方法来合成V类型的化合物。在例如Tetrahedron 55，8025(1999)，Tetrahedron Lett.24，5339(1983)和公开的DE 3322530以及DE 3211676的说明书中对这些合成进行了描述。在某些情况下，需要使用N-保护状态的式V类型的化合物。例如与游离亚氨基酸形式的化合物相比，以该方式保护的化合物可以更好地被纯化，并且在一些情况中，对于对映异构体纯或非对映异构体纯的化合物的制备而言，用其来进行制备同样更有利。可用作亚氨基保护基的基团是“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)”，T.H.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999中所描述的那些基团。优选的氨基或亚氨基保护基团有例如Z、Boc、Fmoc、Aloc、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、苄基等。
这些反应按照例如WO 97/18194中的描述来进行。步骤a)的反应是在存在碱如KOH、NaOH、LiOH、N-甲基吗啉(NMM)、N-乙基吗啉(NEM)、三乙胺(TEA)、二异丙基乙基胺(DIPEA)、吡啶、可力丁、咪唑或碳酸钠的情况下，在溶剂如四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、二烷、乙腈、甲苯、氯仿或二氯甲烷中或者在存在水的情况下进行的。在该反应使用硅烷基化试剂进行的情况中，使用例如N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)或N，O-二(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)将亚氨基酸硅烷基化，然后进行形成磺酰胺的反应。
在侧链F中进行修饰表示例如用金属催化剂Pd/C将硝基氢化或者将硝基与SnCl2或Zn在标准条件下进行反应，并且随后可以进一步对所得的氨基进行修饰，例如通过与碳酰氯、磺酰氯、氯甲酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯或其它反应性或可活化的试剂进行反应来对其进行修饰，从而得到本发明式I化合物的前体。在这种情况中，通常优选化合物III中的Re是酯，这是因为预期在未被保护的羧酸的情况中必然会发生副反应。
在步骤c)中，如果在所选择的合成中，式I的化合物以非对映异构体或对映异构体混合物的形式存在或者以其混合物的形式产生，则可以通过使用任选地为手性的载体材料进行色谱处理，或者如果式I的外消旋化合物能形成盐的话，可以通过将与作为助剂的光学活性的碱或酸形成的非对映异构体盐进行分级结晶来将式I的化合物分离成纯的立体异构体。对于对映异构体的薄层色谱或柱色谱分离而言，适宜的手性固定相的实例有被改性的硅胶载体(称为Pirkle相)和高分子量碳水化合物如三乙酰基纤维素。为了进行分析，在进行了本领域技术人员已知的适宜的衍生化后，还可以采用使用手性固定相的气相色谱法。为了分离外消旋羧酸的对映异构体，用通常可以通过商业途径获得的光学活性的碱如(-)-烟碱、(+)-和(-)-苯乙胺、奎宁碱、L-赖氨酸或L-和D-精氨酸来形成具有不同溶解度的非对映异构的盐，以固体形式分离出溶解度较低的化合物，从母液中沉淀出溶解度较高的非对映异构体，并且由用这种方式获得的非对映异构的盐获得纯的对映异构体。原则上可以以相同的方式用光学活性的酸如(+)-樟脑-10-磺酸、D-和L-酒石酸、D-和L-乳酸和(+)和(-)-扁桃酸将包含碱性基团如氨基的式I的外消旋化合物转化成纯对映异构体。还可以用适当活化的或者在适宜情况中N-保护的对映体纯的氨基酸将包含醇或胺官能团的手性化合物转化成相应的酯或酰胺，或者可以相反地，用羧基被保护起来的对映体纯的氨基酸将手性羧酸转化成酰胺或用对映体纯的羟基羧酸如乳酸将手性羧酸转化成相应的手性酯。然后，可以利用以对映体纯形式被引入的氨基酸或醇残基的手性通过将非对映异构体通过结晶或在适宜固定性上进行色谱分离来进行异构体的分离，然后用适宜的方法消除所包含的手性部分。
本发明一些化合物的另一种可能的制备方法是使用非对映异构体纯或者对映异构体纯的起始材料来制备所说的结构。因此，在适宜的情况中，还可以使用其它或者简单的方法来对终产物进行纯化。这些起始材料事先用文献中已知的方法以对映异构体纯或非对映异构体纯的形式制得。例如，如上所述和所引述的那样，在制备十氢异喹啉-1-甲酸时，在所述方法中可直接使用异喹啉-1-甲酸。由于存在3个立体中心，所以在这种情况中最多可以形成8种立体异构体(非对映异构体的4对对映异构体对)。但是，在制备方式例如氢化中，某些立体异构体是十分优选的。因此，如文献中所述的那样，应该可以通过例如对氢化条件(催化剂、压力、溶剂、温度)进行适宜的选择来十分优选地获得在环结合处的氢加成。因此，在所述条件下可形成具有顺式连接的环。然后，仍然要确定羧酸的位置；已经将可能的立体异构体数目限制到4。由于氢化机理的性质，对于氢而言，可特别容易地在相同的一侧以桥头氢的形式进行加成，即，预期其可能对异构体的形成构成另外的限制。因此，在最有利的情况中，可以设想将仅形成一对对映异构体。然后，可以用上述方法将后者分级分离成对映异构体。但是，在这些推测中还必需意识到从不会发生完全的立体选择反应；相反，几乎总会形成或多或少的其它异构体，并且即使其含量非常少，这些异构体也可以用适宜的方法检测到。在其中使用对映体纯的1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酸衍生物的情况中，预期在与异喹啉-1-甲酸的氢化相同或相似的反应条件下适用类似的推测并且也仅大量形成优选的立体异构体；在所说的情况中，应该十分优选形成单个的对映异构体，因为在导致在异喹啉-1-甲酸的氢化中产生顺式环连接的类似条件下进行的氢化处理中，又同样仅可能从一侧发生H原子的加成，并因此形成类似的产物。可以用适宜的2D NMR实验、X-射线法如，例如共结晶等、以及比较分析或化学衍生化和适宜的分析或产生已知并且确定的异构体的化学衍生化来确定其具体结构。
另一种合成对映异构体纯或非对映异构体纯化合物的可能的方法是使用适宜的手性取代的起始材料以通过该手性取代基而在其它手性中心上诱导手性。例如在Pictet-Spengler环化中可以使用手性乙醛酸酯来获得手性Tic衍生物，然后如上述那样将后者氢化。
式I化合物的酸性或碱性产物可以以其盐或游离形式存在。优选药理学可接受的盐，例如碱金属盐或碱土金属盐或盐酸盐、氢溴化物、硫酸盐、半硫酸盐、所有可能的磷酸盐、以及氨基酸、天然碱或羧酸的盐。
在步骤d)中，可以用本身已知的方式来由能形成盐的式I化合物(包括其立体异构形式)制备生理学耐受的盐。式I的化合物可以与碱性试剂如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醇化物，以及氨或有机碱，例如三甲胺或三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、氨基三丁醇或者碱性氨基酸，例如赖氨酸、鸟氨酸或精氨酸形成稳定的碱金属、碱土金属盐，或者在适宜的情况中可以形成取代的铵盐。如果式I的化合物具有碱性基团，则还可以用强酸来制备稳定的酸加成盐。适用于此目的的酸有无机酸和有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、半硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、4-溴苯磺酸、环己基氨基磺酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、甘油磷酸、乳酸、苹果酸、己二酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、棕榈酸或三氟乙酸。
本发明还涉及式III的新型中间体 其中R5是氢原子、NH2、Li、Mg、SH、S-CH3、Cl、Br、I、Si-(CH3)3、SO2-Cl、SO2-Br、SO2-Y，其中Y是可以容易地被消除的基团，如活性酯O-Ry，其中Ry是邻-或对-硝基苯基、2，4-二硝基苯基或五氟苯基，或者Y是杂环如咪唑、苯并咪唑或苯并三唑，在该情况下，通过杂环的氮进行连接。
在例如J.Org.Chem.45，547(1980)，Indian J.Chem.25，1273(1986)，J.Org.Chem.57，190(1992)，Nippon Kagaku Kaishi 4，631-6(1976)和Tetrahedron Lett.28，2115(1987)中对活性酯方法进行了描述。
用于制备其中R5是SO2-Cl、SO2-Br或SO3H的式III化合物的一种优选的方式是由被适宜取代的二芳基醚开始。在所说的文献中公开了这些芳基磺酰氯和芳基磺酸的制备并且其可以用各种方法来进行制备。
常用的合成是由式VIII的化合物开始的， 可以通过与氯磺酸进行反应将其转化成芳基磺酸，或者在使用过量的氯磺酸时，还可以将其直接转化成芳基磺酰氯。在这种情况中，所引入基团的位置取决于其它取代基的取向影响。在本发明的情况中，苯氧基取代基指引所进入的取代基如磺酸残基进入到所需的对位。但是，必需小心维持反应条件，这是因为在一些情况中可能会发生多磺化或其它不希望的副反应。如果用所说的方法首先制得了磺酸，则可以用多种不同的方法将其转化成磺酰氯。可成功使用的有草酰氯、磷酰氯、五氯化磷、亚硫酰氯以及其它氯化方法。在许多文献资料例如Org.Synth.I，8和85(1941)中对通过氯磺酰进行合成的方法进行了描述。可以用其它已知的方法来将该磺酸残基引入到式VIII的化合物中。所用的实例有浓硫酸(Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 107，418(1988)、硅烷基化的硫酸(Bull.Soc.Chim.Fr.1980，p.195)，J.Am.Chem.Soc.71，1593(1949))、三氧化硫((Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 111，215(1992)、三氧化硫和二氧化硫的混合物(J.Prakt.Chem.22，290(1963))、三氧化硫和浓硫酸的混合物(J.Prakt.Chem.93，183(1916))。
另一种常用的方法是由芳基胺开始的。首先在重氮化反应中将这些物质转化成重氮化合物，例如通过在浓盐酸水溶液中用亚硝酸钠进行反应，随后用SO2、用铜催化剂，例如用CuCl或CuCl2将其转化成磺酰氯，优选在乙酸中进行转化。见，例如Bioorg.Med.Chem.Lett.9，1251(1999)，J.Med.Chem.27，1740(1984)，Org.Synth.60，121(1981)，Chem.Ber.90，841(1957)，Org.Synth.VII，508(1990)。
另一种方法是由式IX的化合物开始 其中卤素是Cl、Br或I。可以用烷基锂例如n-BuLi(Bu代表丁基)将这些物质转化成锂化的芳基。随后，通过与SO3-胺加合物(如三甲胺)进行反应而将这些物质转化成磺酸。还描述了与SO2和NCS或SO2和SOCl2进行的反应，直接产生了被氯化的衍生物。在例如J.Org.Chem.61，1530(1996)，J.Chem.Soc.，Perkin I，13，1583(1996)和Synthesis 1986，p.852中对这些反应进行了描述。还描述了格氏反应Chem.Ber.128，575(1995)。
磺酰氯还可以通过对芳基硫醇进行氧化并随后进行氯化来制备Chem.Lett.8，1483(1992)。
可以在相转移条件下用硅烷基化的氯磺酸将硅烷基化的苯氧基苯基转化成磺酸(Synthesis 11，1593(1998))。
其中R5是SO3的式III的化合物可以通过两种不同的方法来进行制备。
本文中优选的方法是使用一种已经具有三氟甲氧基的构建块(buildingblock)的二芳基醚合成。这种构建块优选是例如4-三氟甲氧基苯或它的一种相关的衍生物或者包含可置换的F、Cl、Br、I的4取代的4-三氟甲氧基苯基。在第一种情况中所用的反应物是例如卤代苯，或者对于第二种情况而言为苯酚。根据所用的合成法，还可以使用其它可置换的取代基，并且在例如最新的合成中对其进行了描述。这种起始材料可以用已知的方法来进行制备或者可以购买获得。对二芳基醚的合成进行了广泛描述，例如在Org.Lett.6，913(2004)中描述了一种最新的合成法。综述文章表明可以用许多方法来进行合成，例如可参见Tetrahedron 56，5045(2000)；J.Heterocycl.Chem.36，1453(99)；Org.Lett.5，3799(2003)；Synlett 11，1734(2003)；Organic Chemistry 2002，p.1-8；J.Am.Chem.Soc.119，10539(1997)。
同样，还可以使用被适宜地4-取代的苯磺酸衍生物如，例如4-溴苯磺酰氯。将其与至少2当量的4-三氟甲氧基苯酚在所述的芳基醚的合成条件下进行反应，得到该二芳基醚的相应的磺酸芳基酯。然后，在通过氯化获得式IV的酰氯之前，需要将该磺酸酯碱性裂解成磺酸。
可以使用的另一种方法可以看作是由相应的4-苯氧基苯酚来构造三氟甲氧基侧链。但是，由于三氟甲氧基的特殊性质，仅有少数几种特定的方法是已知的，因为它们与简单的烷基醚仅有条件地相似。可以用各种强碱将4-苯氧基苯酚去质子化。然后，用二溴二氟甲烷进行亲核取代。然后，用温和的氟化方法，例如用吡啶-HF(US 4782094和EP 0257415)将所得的溴二氟甲氧基苯氧基苯酚氟化。如上所述那样进行获得式III化合物的其它反应。
可以用式III的化合物来合成药理学活性化合物。这些化合物常常具有与类似的未被氟化的衍生物的活性相似的活性。但是，在药物的发现过程中需要调节和优化化合物的许多不同的性质。除生物学活性外，吸收、分布、代谢和排泄也是重要的决定因素，因此在药物发现过程中对这些性质进行早期试验是很重要的，并且此时发现的一些不利性质可能导致对活性物质的改进工作在早期终止。
现已令人吃惊地发现，具有贡献结构——式IV化合物的化合物与具有未取代的烷基醚或烷基氟作为侧链的结构相似的化合物相比，具有明显更好的药动学性质。
本发明还涉及含有有效量的至少一种式I化合物和/或式I化合物的生理学耐受的盐和/或任选的式I化合物的立体异构形式和适宜药用的生理学耐受的载体、添加剂和/或其它活性物质和赋形剂的药物。
由于其药理学性质，本发明的化合物适用于选择性预防和治疗在其进程中涉及金属蛋白酶活性增强的所有病症。这些病症包括变性性关节病症如骨关节病、椎关节强硬、关节损伤后或半月板或膝盖骨损伤或韧带撕裂后的长期关节固定后的软骨溶解。这些病症还包括结缔组织病症如胶原性疾病、牙周病、伤口愈合紊乱和运动系统的慢性病症如与炎性、免疫学或代谢有关的急性和慢性关节炎、关节病、肌痛和骨代谢紊乱。式I的化合物还适用于治疗溃疡、动脉粥样硬化和狭窄。式I的化合物还适用于治疗炎症、癌症、瘤转移、恶病质、食欲缺乏、心衰和脓毒性休克。这些化合物同样适用于预防心肌梗死和脑梗死。
本发明的药物可以通过口服、吸入、直肠或经皮给药来进行给药，或者可以通过皮下、关节内、腹膜内或静脉内注射来进行给药。优选口服给药。
本发明还涉及制备药物的方法，其包括用适宜药用的生理学耐受的载体和在适宜情况中的另外的活性物质、添加剂或赋形剂将至少一种式I的化合物转化成适宜的剂型。
适宜的固体或药物制剂的实例有颗粒、粉末、包衣片、片剂、(微)胶囊、栓剂、糖浆、口服溶液、混悬液、乳剂、滴剂或可注射溶液，以及可以延迟释放活性物质的产品，在其制备中使用常规助剂如载体、崩解剂、粘合剂、包衣剂、膨胀剂、助流剂或润滑剂、矫味剂、甜味剂和增溶剂。常用并且可提及的赋形剂的实例有碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇和其它糖类、滑石粉、乳蛋白、明胶、淀粉、纤维素以及其衍生物、动物和植物油如鱼肝油、向日葵油、花生油或芝麻油、聚乙二醇和溶剂如，例如无菌水和单羟基或多羟基醇类如甘油。
所说的药品优选被制备成剂量单位形式并且以剂量单位形式给药，各单位包含预定剂量的本发明式I化合物作为活性成分。在固体剂量单位如片剂、胶囊、包衣片或栓剂的情况中，其剂量可以高达约1000mg，但是优选地为约50至300mg，并且在安瓿形式的注射用溶液的情况中其剂量为最高约300mg，但是优选地为约10至100mg。
适用于治疗体重为约70kg的成人患者的日剂量为约2mg至1000mg活性成分，优选地为约50mg至500mg，其取决于式I化合物的活性。但是，在一些情况中，更高或更低的日剂量也可能是适宜的。所说的日剂量可以以单剂量单位或许多更小的剂量单位的形式被每天给药一次，也可以以所确定的时间间隔以分割剂量的形式每天给药一次以上。
通常用质谱法(FAB-，ESI-MS)和1H NMR(400MHz，在DMSO-D6中)来对终产物进行测定，在各情况中表明了主要的峰或两个主要的峰。所示的温度为摄氏度，RT表示室温(21℃至24℃)。所用的缩写具有所解释的含义有或者具有常用含义。
在下面用实施例对本发明进行了更详细的解释。可以用所说的一般方法来合成式I的化合物。
一般方法1由磺酰氯和羧酸来合成磺酰胺。
将羧酸(6.45mmol)溶解于20ml二甲基甲酰胺(DMF)中，并在0℃下，向其中加入3当量3N NaOH溶液(6.45ml)。在10分钟后，缓慢向其中滴加芳基磺酰氯(1.1当量，7.1mmol)在10至15ml DMF中的溶液，并且，在达到室温(RT)后，将该混合物在20℃至80℃下搅拌最多12小时(h)。根据已经发生的转化来确定准确的时间，用质谱来确定其转化情况。然后，在减压下除去溶剂。然后，进行含水后处理(用1N HCl和饱和NaCl溶液进行萃取，将有机相如乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿用硫酸镁或硫酸钠进行干燥，然后将其浓缩)。将粗品直接进一步进行反应或者用色谱法对其进行纯化。
一般方法2由磺酰氯和羧酸来合成磺酰胺将羧酸溶解于0.5-2摩尔可能添加有10-50％四氢呋喃(THF)或DMF的NaOH中。将酰氯(1-1.2当量，优选1.1当量)溶解于THF中(浓度为0.05至1M)并将其缓慢滴加到其中。在RT下，用自动滴定仪向其中自动加入2N NaOH以保持其pH恒定。将其pH调节至8至12，优选地将其调节至9至11。在反应结束后(这一点可以从不再消耗NaOH反映出来)，用旋转蒸发器除去有机助溶剂，然后将水溶液或混悬液与乙酸乙酯混合并用1NHCl对其进行酸化。在除去有机相并再次用乙酸乙酯对水相进行萃取后，将有机相合并，用硫酸钠干燥，然后在减压下除去溶剂。将该粗品直接进一步进行反应或者用色谱法对其进行纯化。
一般方法3由磺酰氯和羧酸来合成磺酰胺将8mmol亚氨基酸溶解或混悬于30ml乙腈中。在RT和惰性气体(N2)下，向其中加入2.3g(9mmol)BSTFA(二(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺)，并将该混合物在回流下加热2小时。向该溶液中加入2.84g(9mmol)溶解于30ml乙腈中的磺酰氯，将该混合物在回流条件下再加热3小时。在将反应混合物冷却后，向其中加入1N HCl水溶液并将其搅拌1小时，在减压下用旋转蒸发器除去溶剂，然后向其中加入乙酸乙酯或氯仿，分离出有机相并用饱和NaCl溶液对其进行萃取，用硫酸钠干燥并将其减压浓缩。根据反应产物的纯度，可以直接用其进一步进行反应或者之前需要用硅胶色谱对其进行纯化。
一般方法4通过氯甲酸酯活化来由羧酸制备异羟肟酸将磺化了的羧酸溶解于10ml DMF中，并在0℃下，向其中加入1.1当量氯甲酸乙酯、2.2当量N-乙基吗啉，并且在预活化30分钟至1小时后，再向其中加入3当量三甲基甲硅烷基羟基胺。在将该混合物在80℃下加热至少4小时后，在减压下除去溶剂并用色谱法对粗品进行纯化。
一般方法5通过相应的碳酰氯进行的异羟肟酸的制备将磺化了的羧酸引入到无水氯仿(不含乙醇)(每0.5mmol约5ml)中，并且，在RT下，向其中加入3当量草酰氯。然后，将该混合物在45℃下加热约30分钟。为了检查氯化物的形成，从反应烧瓶中取少量样品并将其与少量苄胺在THF中进行混合。可以根据定量的苄基酰胺形成、不再能检测到羧酸来确定反应完全(用HPLC-MS来进行检查)。在适宜的情况中必需加热更长的时间或者在回流条件下进行加热。然后，通过减压蒸馏除去溶剂，将残余物吸收于无水甲苯中并再将其蒸发至干燥，重复数次。然后，将酰氯吸收于氯仿中(每0.5mmol使用10ml)，并且在RT下，向其中加入3当量O-三甲基甲硅烷基羟基胺。在反应至少30分钟后(用HPLC-MS对该反应进行检查)，将该反应混合物减压蒸发并直接用色谱法对残余物进行纯化。
实施例14-三氟甲氧基苯氧基苯将4-三氟甲氧基溴苯(10g，41.5mmol)、苯酚(3.9g，41.5mmol)、碳酸钾(8.03g，58mmol)和氯化亚铜(I)(103mg，1.04mmol)在无水DMF中混合。将该混合物在150℃下在氩气下搅拌28小时。然后，将该反应混合物在旋转蒸发器中进行蒸发，将残余物吸收于乙酸乙酯中并将其与浓度为10％的碳酸钠溶液和固体硫代硫酸钠混合。通过使这两相通过含有硅藻土的垂熔漏斗来除去细小的固体组分，随后进行相分离，将水相用乙酸乙酯再萃取两次。将所合并的有机相用硫酸钠干燥并将其减压蒸发。通过用硅胶快速色谱进行纯化来除去前体化合物和副产物(洗脱剂正庚烷-乙酸乙酯10∶1)。将产物级分合并。
收率2.5g，理论值的24％；1H NMR7.09(m，4H)；7.20(m，1H)；7.42(m，4H)。
MS255.2(ES+)实施例24-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰氯将得自实施例1的产物(2.4g，9.44mmol)溶解于25ml二氯甲烷中；在用冰-水进行冷却的同时，缓慢向其中滴加氯磺酸(0.84g，7.2mmol)在5ml二氯甲烷中的溶液并将该混合物在RT下搅拌2.5小时。再向其中加入一些二氯甲烷并将该混合物用少量水进行萃取。通过用硅藻土过滤来除去细小的固体。分离出有机相并用硫酸钠对其进行干燥，在通过过滤除去干燥剂后，蒸发。将其直接进行进一步的反应，即，将其溶解于25ml二氯甲烷中，缓慢向其中滴加草酰氯(0.823ml，1.2g，9.44mmol)，加入0.5ml DMF并将其在40℃下搅拌1小时，在4℃下储存过夜，并在第二天，在用LC-MS对该反应进行检查和再加入0.5ml草酰氯后，重新将其在40℃下再搅拌2小时。将反应混合物倾倒到冰上并用乙酸乙酯对其进行萃取。将有机相用饱和NaCl溶液进行洗涤，然后将有机相分离出来，用硫酸钠干燥。滤去干燥剂，然后加入甲苯并将其减压蒸发。
收率4.56g(＞100％，含盐)1H-NMR(在CDCl3中)6.82；6.91；7.12；7.57(4m，8H)。
MS352.0(ES+)将其水解(水的乙腈溶液)得到纯的磺酸。
1H NMR(在DMSO-D6中)6.99；7.13；7.40；7.54(4m(“d”)，8H)MS333.2(ES-)实施例32-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-(N-羟基)甲酰胺步骤1磺酰胺的形成将四氢喹啉-1-甲酸(502mg，2.84mmol)溶解或混悬于60ml乙腈中。在RT和惰性气体(N2)下，向其中加入1.85g(9.07mmol)BSA(二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺)，然后将该混合物在回流下加热0.5小时。向该溶液中加入1.0g(2.84mmol)溶解于10ml乙腈中的得自实施例2的化合物，将该混合物在回流条件下再加热2小时。在将该反应混合物冷却后，向其中加入1NHCl水溶液，将该混合物搅拌1小时，在减压下用旋转蒸发器除去溶剂，然后向其中加入乙酸乙酯，分离出有机相并用饱和NaCl溶液对其进行萃取，用硫酸钠干燥并将其减压浓缩。用LC-MS对产物的纯度进行检查，然后将所得的粗品直接进行进一步反应。
步骤2异羟肟酸酯的合成将得自步骤1的化合物溶解于40ml氯仿中。然后，在20分钟内向其中滴加草酰氯(1.585g，4.99mmol，1.093ml)，将所得的反应混合物在40-45℃下加热2小时。然后，通过减压蒸馏除去溶剂，将所得的油状残余物用甲苯处理以除去任何残留的草酰氯或HCl，将其在减压下放置15分钟。然后，将其再次吸收于氯仿(40ml)中并在RT下，向其中加入O-三甲基甲硅烷基羟基胺(0.41g，3.9mmol)。在2小时后，在减压下除去溶剂，将残余物溶解于少量乙腈-水-0.01％三氟乙酸混合物中，将其直接用于制备型RP-HPLC。将产物级分合并，在减压下除去乙腈，将剩余的水相冷冻干燥。
收率580mg(理论值的39％)。1H-NMR2.7，2.9(2m，2H)；3.6，4.0(2m，2H)5.21(s，1H)；7.2(m，8H)；7.45，7.81(dd，4H)；9.0(s，br，1H)；11.1(s，1H)MS508.09(ES+)用与上述方式相似的方式来合成实施例4至7的化合物。
实施例42-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰基]十氢异喹啉-1-(N-羟基)甲酰胺1H NMR1.1-1.95(4m，12H)；3.6(与水重叠；2m，2H)；4.1(d，1H)；7.12；7.27；7.48；7.77(2dd，8H)；8.9(s，br.，1H)；10.9(s，1H)MS(ES+)515.21实施例55-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰基]八氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲酸1H NMR1.5-2.1(4m，4H)；2.55(m，1H)；3.25-3.85(4m，4-5H，与水重叠)；4.28(d，1H)；7.1(d，2H)；7.18；7.27；7.48；7.80(2dd，8H)；12.8(s，1H)MS(ES+)488.07实施例65-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰基]八氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-(N-羟基)甲酰胺MS(ES+)503.10(RT 1.442分钟；YMC J’sphere ODS H80 20×2，4μ；30℃，0分钟96％水，0.05％TFA，2.0分钟-95％乙腈；95％乙腈至2.4分钟；4％乙腈2.45分钟；1ml/分钟，注射体积为0.4μl)实施例72-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰基]十氢苯并[c]氮杂-1-(N-羟基)甲酰胺1H NMR1.1-2.3(m，14H)；3.6(与水重叠；2m，2H)；4.4(d，1H)；7.12；7.25；7.48；7.79(2dd，8H)；8.7(s，br.，1H)；10.5(s，1H)MS(ES+)529.25比较化合物的制备用与以上描述相似的方式来合成表2中的比较化合物。
具有甲氧基和三氟甲基侧链的类似的磺酰氯可以通过商业途径获得。与上述方法相似地来形成磺酰胺和异羟肟酸。由4-苯氧基苯酚开始来制备乙氧基化合物。首先，用本领域技术人员已知的形成醚的标准方法，通过三氟甲磺酸酯活化来引入乙醚，随后与上述方式相似地进行反应，得到磺酰氯。同样，用与上述方式相似的方式来形成磺酰胺和制备异羟肟酸。
实施例82-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酸1H NMR2.5-2.9(m，2H)；3.5-3.8(m，2H)；3.8(s，裂分的峰，3H)；5.38(s，1H)；6.95-7.8(mm，12H)MS(ES+)439.11实施例92-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-N-羟基甲酰胺1H NMR2.68，2.90，3.50，3.98(4m，4H)；3.8(s，3H)；5.20(s，1H)；6.90-7.25(m，10H)；7.70(d，2H)；11.0(s，1H)MS(ES+)454.12
实施例102-[4-(4-三氟苯氧基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酸1H NMR2.45-2.9(m，2H)；3.6-4.1(2m，2H)；5.45(s，1H)；6.1-7.9(mm，12H)；9.0，11.1(2s，2H)MS(ES+)493.06药动学测量一般方法在各情况中，用14或16只平均体重为20至28g的雄性C57/BL小鼠来进行研究并将其分成两组。使这些动物自由进食进水。将各种物质溶解于PEG400/水1∶1中并通过管饲法以约7.5mg/kg(等于每只动物约0.2g)的浓度口服给药。在各情况中，事先分别溶解2种新型化合物和一种比较化合物，混合并将其同时给药(n合一研究)。在0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时后取血样，用HPLC-MS在下面所述的标准化条件下对所说物质的浓度进行定量测定。首先将各结果在两组内合并，然后将其平均。用非房室模型(血管外输入)来计算药动学参数。
用HPLC-MS-MS进行定量。使用与PE-Sciex API 4000(三联四重质谱仪)偶联的得自Agilent(1100)的HPLC系统。所用的柱是ProdigyR 5μODS，流速为0.32ml/分钟，注射体积为16μl。洗脱剂乙腈-0.002％甲酸铵。以聚焦于Q1的MS/MS模式(多反应监测)和对于Q3的选择性质量(片段)过滤的进行探测。
预先如下那样对血浆样品进行后处理将25μl 60/40乙腈/0.1％甲酸酯、25μl位于相同溶剂中的内标5μg/ml、25μl空白血浆或样品血浆以及200μl乙腈混合。将其混合5分钟后离心(3分钟，5000g)，然后吸取200μl加入到测量容器中。
药理学实施例人基质降解酶(MMP-3)和中性粒细胞胶原酶(MMP-8)的催化结构域的制备和酶活性测定用Ye等人(Biochemistry；31(1992)，第11231-11235页)的方法来制备两种酶——基质降解酶(MMP-3)和中性粒细胞胶原酶(MMP-8)。通过将10μl酶溶液与10μl浓度为3％(v/v)的进行了缓冲的并且在适宜的情况中包含酶抑制剂的二甲基亚砜溶液一起培养15分钟来对酶活性或酶抑制剂的作用进行测量。在加入10μl浓度为3％(v/v)的包含1mmol/l底物的二甲基亚砜水溶液后，用荧光光谱学(328nm(ex)/393nm(em))对酶反应进行监测。
将酶活性表示为以消光/分钟为单位的增加。表1中所列的IC50值是以在各种情况中导致50％酶抑制的抑制剂浓度的形式来进行测定的。
所说的缓冲液包含0.05％Brij(Sigma，Deisenhofen，Germany)和0.1mol/l Tris/HCl、0.1mol/l NaCl、0.01mol/l CaCl2和0.1mol/l哌嗪-N，N’-二[2-乙磺酸](pH＝7.5)。
MMP-3酶溶液包含2.3μg/ml、MMP-8酶溶液包含0.6μg/ml用Ye等人的方法制备的酶结构域之一。底物溶液包含1mmol/l荧光底物(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2′，4′-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基-Ala-Arg-NH2(Bachem，Heidelberg，德国)。
人胶原酶-3(MMP-13)催化结构域酶活性的测定该蛋白以无活性的酶原形式得自INVITEK，Berlin，(目录号30 100803)将2份体积的酶原与1份体积的APMA溶液一起在37℃下培养1.5小时。所说的APMA溶液是由10mmol/l乙酸对-氨基苯基汞在0.1mmol/lNaOH中的溶液来进行制备的，用3份体积的Tris/HCl缓冲液(pH 7.5)(见下)对其进行稀释。通过加入1mmol/l HCl将其pH调节至7.0至7.5。在将酶活化后，将其用Tris/HCl缓冲液稀释至1.67μg/ml的浓度。
通过将10μl酶溶液与10μl浓度为3％(v/v)的进行了缓冲的二甲基亚砜溶液一起培养15分钟(反应1)来测量酶活性。通过将10μl酶溶液与10μl浓度为3％(v/v)的进行了缓冲的包含酶抑制剂的二甲基亚砜溶液一起进行培养(反应2)来测量酶抑制剂的活性。
在加入10μl浓度为3％(v/v)的包含0.075mmol/l底物的二甲基亚砜水溶液后，用荧光光谱学(328nm(消光)/393nm(发射))对反应1和反应2中的酶反应进行监测。
将酶活性表示为以消光/分钟为单位的增加。用下面的公式以抑制百分比的形式来计算抑制剂的作用抑制％＝100-[(反应2中的消光/分钟的增加)/(反应1中的消光/分钟的增加)×100]。
通过用各种抑制剂浓度下的抑制百分比作图来用图测定抑制50％酶活性所需的抑制剂浓度——IC50。
所说的缓冲溶液包含0.05％Brij(Sigma，Deisenhofen，德国)和0.1mol/l Tris/HCl、0.1mol/l NaCl、0.01mol/l CaCl2(pH＝7.5)。
所说的酶溶液包含1.67μg/ml酶结构域。所说的底物溶液包含0.075mmol/l荧光底物(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2′，4′-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基-Ala-Arg-NH2(Bachem，Heidelberg，德国)。
令人吃惊地具有特别有利的性质的具有所述侧链的MMP抑制剂的实例仅烷基侧链发生变化。
表1化合物的基质金属蛋白酶抑制作用(以nM为单位的IC50)
表2具有本发明侧链的化合物和与其最相似的化合物的PC数据比较
Me表示甲基；Et表示乙基Cmax是在取样时间之一达到的最大血浆浓度。AUC是“曲线下面积”，浓度降低的时程和Cmax决定了该值的大小。
在对特别相关的曲线下面积(AUC)进行比较时，这些差异变得特别显著。就该值而言，本发明的三氟甲氧基化合物比具有甲氧基侧链的化合物高约5倍。
权利要求
1.式I的化合物 和/或式I化合物的所有立体异构形式和/或这些形式的任何比例的混合物和/或式I化合物的生理学耐受的盐，其中X是-OH或-NH-OH，A是式II的化合物 其中R4表示与式I中的S原子连接的共价键，R1、R2和R3相同或不同并且彼此独立地是1)氢原子，2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，3)-C(O)-O-R8，其中R8是3)1)氢原子，3)2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次或者被氟取代一至五次，3)3)-(C6-C14)-芳基或3)4)Het环，4)-O-R8，其中R8具有上述含义，5)-(C3-C6)-环烷基，6)-卤素，7)-NO2，或者8)-CN，或者9)R1和R2和与之相结合的碳原子一起形成-(C6-C14)-芳基环，其中所说的环未被取代或者被G取代一或两次，10)R1和R2和与之相结合的碳原子一起形成-(C5-C7)-环烷基环，其中所说的环未被取代或者被G取代一或两次，或者11)R1和R2和与之相结合的碳原子一起形成5-、6-或7-元Het环，其中所说的环未被取代或者被G取代一次，或者12)R1和R2和与之相结合的碳原子一起形成吲哚基，其中所说的吲哚基未被取代或者被G取代一或两次，G是1)氢原子，2)卤素，3)＝O，4)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被卤素、-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一、二或三次，5)-(C6-C14)-芳基，6)Het环，7)-C(O)-O-R10，其中R10是a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，b)-(C6-C14)-芳基或c)Het环，8)-C(S)-O-R10，其中R10的定义如上所述，9)-C(O)-NH-R11，其中R11是a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，b)-(C6-C14)-芳基或c)Het环，10)-C(S)-NH-R11，其中R11的定义如上所述，11)-O-R12，其中R12是a)氢原子，b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被卤素、-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一、二或三次，c)-(C6-C14)-芳基，d)Het环，e)-C(O)-O-R13，其中R13是e)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，或者e)2)-(C6-C14)-芳基或e)3)Het环，f)-C(S)-O-R13，其中R13的定义如上所述，g)-C(O)-NH-R14，其中R14是g)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，g)2)-(C6-C14)-芳基或g)3)Het环，或者h)-C(S)-NH-R14，其中R14的定义如上所述，12)-C(O)-R10，其中R10的定义如上所述，13)-S(O)p-R12，其中R12的定义如上所述，并且p是整数0、1或2，14)-NO2，15)-CN或者16)-N(R15)-R12，其中R15是16)1)氢原子，16)2)-(C1-C6)-烷基或者16)3)-SO2-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，且R12的定义如上所述，或者17)-SO2-N(R12)-R16，其中R12的定义如上所述，并且其中R16是17)1)氢原子，17)2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C4)-亚链烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，17)3)-C(O)-O-R8，其中R8具有上述含义，17)4)-O-R8，其中R8具有上述含义，或者17)5)-(C3-C6)-环烷基，并且m和n相同或不同并且是数字0、1、2或3，前提是m和n的总数等于0、1、2或3。
2.如权利要求1所述的式I的化合物，其中X是-OH或-NH-OH，A是式II的基团，R1和R2和与之相结合的碳原子一起形成a)-(C6-C14)-芳基环，其中芳基选自苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、蒽基或芴基，并且其未被取代或者被G取代一或两次，或者b)5-、6-或7-元Het环，其中Het环选自呋喃、咪唑、异唑、唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、噻唑或噻吩，并且其未被取代或者被G取代一或两次，或者c)吲哚基，其中所说的吲哚基未被取代或者被G取代一或两次，G是1)氢原子，2)氟、氯、溴或碘，3)＝O，4)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被卤素、-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基取代一、二或三次，其中所说的芳基是苯基或萘基或Het环，其中所说的Het环选自吖啶基、氮杂草基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氢呋喃[2，3-b]-四氢呋喃基、二氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、二烷基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑烷基、2-异噻唑啉基、异噻唑基、异唑基、异唑烷基、2-异唑啉基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、唑烷基、氧代硫杂环戊烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、夹硫氧蒽基、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫代吗啉基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基，5)-(C6-C14)-芳基，其中芳基是苯基或萘基，6)Het环，其中Het的定义如上所述，7)-C(O)-O-R10，其中R10是a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，其中芳基是苯基或萘基，并且Het的定义如上所述，b)-(C6-C14)-芳基，其中芳基是苯基或萘基，或者c)Het环，其中Het的定义如上所述，8)-C(S)-O-R10，其中R10的定义如上所述，9)-C(O)-NH-R11，其中R11是a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，其中芳基是苯基或萘基，Het的定义如上所述，或者b)-(C6-C14)-芳基，其中芳基是苯基或萘基，或者c)Het环，其中Het的定义如上所述，10)-C(S)-NH-R11，其中R11的定义如上所述，11)-O-R12，其中R12是a)氢原子，b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被卤素、-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一、二或三次，其中芳基是苯基或萘基，且Het的定义如上所述，c)-(C6-C14)-芳基，其中芳基是苯基或萘基，d)Het环，其中Het的定义如上所述，e)-C(O)-O-R13其中R13是e)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，其中芳基是苯基或萘基，且Het的定义如上所述，e)2)-(C6-C14)-芳基，其中芳基是苯基或萘基，或者e)3)Het环，其中Het的定义如上所述，f)-C(S)-O-R13，其中R13的定义如上所述，g)-C(O)-NH-R14，其中R14是g)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，其中芳基是苯基或萘基，且Het的定义如上所述，g)2)-(C6-C14)-芳基，其中芳基是苯基或萘基，或者g)3)Het环，其中Het的定义如上所述，或者h)-C(S)-NH-R14，其中R14的定义如上所述，12)-C(O)-R10，其中R10的定义如上所述，13)-S(O)p-R12，其中R12的定义如上所述，并且p是整数0、1或2，14)-NO2，15)-CN，16)-N(R15)-R12，其中R15是16)1)氢原子，16)2)-(C1-C6)-烷基或者16)3)-SO2-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，其中芳基是苯基或萘基，Het的定义如上所述，且R12的定义如上所述，或者17)-SO2-N(R12)-R16，其中R12的定义如上所述，并且其中R16是17)1)氢原子，17)2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或者被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一或两次，其中芳基是苯基或萘基，且Het的定义如上所述，17)3)-C(O)-O-R8，其中R8具有上述含义，17)4)-O-R8，其中R8具有上述含义，或者17)5)-(C3-C6)-环烷基，且m是数字1或2且n是数字0，m是数字1且n是数字2，或者m和n相同并且各自是数字1。
3.如权利要求1或2所述的式I的化合物，其中X是-OH或-NH-OH，A是式II的基团，m是数字1且n是数字2，或者m和n相同并且各自是数字1，并且R1和R2和与之相结合的碳原子一起形成苯基、四氢呋喃基或环己基。
4.如权利要求1至3中一项或多项所述的式I的化合物，其是如下化合物2-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-羟基甲酰胺，2-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰基]十氢异喹啉-1-(N-羟基)甲酰胺，5-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰基]八氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲酸，5-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰基]八氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-(N-羟基)甲酰胺或2-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰基]十氢-苯并[c]氮杂-1-(N-羟基)甲酰胺。
5.一种制备如权利要求1至4中一项或多项所述的式I的化合物的方法，其包括a)将式III的化合物 其中R5是氢原子、NH2、Li、Mg、SH、S-CH3、Cl、Br、I或Si-(CH3)3，转化成式IV的化合物， 然后将其与式V的化合物进行反应 其中R1、R2、R3、m和n的定义如式I中所述，Re是氢原子或者酯保护基团，反应在碱的存在下进行，或者在用适当的硅烷基化试剂硅烷基化之后进行，生成式VI的化合物 其中R1、R2、R3、m和n的定义如上所述，和b)在Re＝酯的情况中，将a)中制得的式VI的化合物与碱金属氢氧化物溶液如NaOH或LiOH溶液进行反应，随后用酸对其进行处理，得到式I的化合物，或者通过用无机酸如盐酸进行处理来使所说的酯进行反应，从而得到式VII的羧酸， 随后，将该羧酸转化成其中X＝NH-OH的式I的异羟肟酸，c)通过与对映体纯的酸或碱形成盐、用使用手性固定相的色谱法进行处理或者用手性对映体纯的化合物如氨基酸进行衍生化、对以这种方式获得的非对映异构体进行分离并消除手性辅助基来将已经用方法a)或b)制得并且因为其化学结构而以对映异构体形式存在的式I的化合物分离成纯对映异构体，或d)分离出用方法b)或c)制得的游离形式的式I的化合物，或者在存在酸性或碱性基团的情况中将其转化成生理学耐受的盐。
6.式III的化合物 其中R5是氢原子、NH2、Li、Mg、SH、S-CH3、Cl、Br、I、Si-(CH3)3、SO2-Cl、SO2-Br、SO2-Y，其中Y是可以容易地被消除的基团，如活性酯O-Ry，其中Ry是邻-或对-硝基苯基、2，4-二硝基苯基或五氟苯基，或者Y是杂环如咪唑、苯并咪唑或苯并三唑，在该情况下，通过杂环的氮进行连接。
7.一种制备如权利要求6所述的式III化合物的方法，其包括a)通过与氯磺酸进行反应而将式VIII的化合物转化成相应的芳基磺酸， 或者在使用过量的氯磺酸时，将其直接转化成芳基磺酰氯，或者b)用烷基锂如n-BuLi将式IX的化合物转化成锂化的芳基，随后，在适宜的情况中通过与SO3-胺加合物如三甲胺进行反应而将其转化成相应的磺酸， 其中卤素是Cl、Br或I。
8.一种含有有效量的至少一种如权利要求1至4中一项或多项所述的式I的化合物和适宜药用的生理学耐受的载体、添加剂和/或其它活性物质和赋形剂的药物。
9.如权利要求1至4中一项或多项所述的式I的化合物在制备用于选择性预防和治疗在其进程中涉及金属蛋白酶活性增强的所有病症如变性性关节病症如骨关节病、椎关节强硬、关节损伤后或半月板或膝盖骨损伤或韧带撕裂后的长期关节固定后的软骨溶解、结缔组织病症如胶原性疾病、牙周病、伤口愈合紊乱和运动系统的慢性病症如与炎性、免疫学或代谢有关的急性和慢性关节炎、关节病、肌痛和骨代谢紊乱，或用于治疗溃疡、动脉粥样硬化和狭窄，或用于治疗炎症、癌症、瘤转移、恶病质、食欲缺乏、心衰和脓毒性休克，或者用于预防心肌梗死和脑梗死的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物、其相应的磺酰氯、磺酸衍生物如磺酰胺、以及其制备方法和其在药物中的应用。
文档编号A61K31/55GK101035764SQ200580021836
公开日2007年9月12日 申请日期2005年6月15日 优先权日2004年6月30日
发明者M·舒多克, A·霍夫迈斯特 申请人:塞诺菲-安万特德国有限公司
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