4－取代的喹啉衍生物，其制备的方法和中间体，以及含有它们的药物组合物的制作方法
专利名称：4－取代的喹啉衍生物，其制备的方法和中间体，以及含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及如下通式的4-取代的喹啉衍生物 其具有抗菌活性。本发明还涉及其制备方法和中间体以及含有它们的药物组合物。
背景技术：
专利申请WO 99/37635和WO 00/43383描述了下述通式的抗菌的喹啉基丙基哌啶(quinolylpropylpiperidine)衍生物 或其中基团R1特别地是(C1-6)烷氧基，R2是氢，R3位于2位或3位且代表(C1-6)烷基，该烷基可以任选地由选自巯基、卤素、烷硫基(alkylthio)、三氟甲基、羧基、烷氧羰基、烷羰基、烯氧羰基(alkenyloxycarbonyl)、烯羰基(alkenylcarbonyl)、羟基的1至3个取代基取代，所述取代基可任选地由烷基取代，R4是-CH2-R5基团，其中R5选自烷基、羟烷基、烯基、炔基、四氢呋喃基，任选地取代的苯烷基，任选地取代的苯烯基，任选地取代的杂芳基烷基，任选地取代的杂芳酰基(heteroaroyl)，n为从0至2，m为1或2而A和B特别地是氧、硫、亚磺酰基、磺酰基、NR11、CR6R7，其中R6和R7表示H、巯基、烷硫基、卤素、三氟甲基、烯基、烯羰基、羟基、氨基，而Z1至Z5是N或CR1a。
其它申请，尤其是WO 00/21952、WO 00/21948、WO 01/07432、 WO 01/07433、WO 01/25227、WO 03/010138、WO 02/40474或WO02/072572描述了其它4-(喹啉丙基)哌啶衍生物，特别地在3位被取代，或者在4位被双取代，该化合物在相同的领域具有活性。此外，还要提到欧洲专利申请EP 30044，它描述了在另一领域具有活性的相关衍生物。所有这些申请描述的化合物均含有与喹啉的4位连接的链，并含有一取代的含氮杂环。
发明内容
构成本发明主题的是，现已发现，衍生于具有通式(I)的4-取代的喹啉化合物，其中1)X1，X2，X3，X4和X5分别表示＞C-R’1至＞C-R’5，或者最多其中一个表示氮原子，R1，R’1，R’2，R’3，R’4和R’5相同或不同，表示氢原子或卤素原子或烷基、环烷基、苯基、苯硫基、单环或双环杂芳基或杂芳香硫基、OH、SH、烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、烷硫基、三氟甲基硫代基、环烷氧基、环烷硫基、酰基、酰氧基、酰基硫基(acylthio)、氰基、羧基、烷氧羰基、环烷氧羰基、硝基、-NRaRb或-CONRaRb基(其中Ra和Rb可表示氢原子、烷基、环烷基、苯基、单环或双环杂芳基或Ra和Rb与和它们相连的氮原子一起形成一个5员或6员杂环，该5员或6员杂环可任选地含有选自O，S或N的另一杂原子，并在适当处带有在氮原子上的烷基、苯基或单环或双环杂芳基取代基，或者在适当处硫原子被氧化成亚磺酰基或磺酰基)，或者表示一亚甲基，所述亚甲基由氟、羟基、烷氧基、烷硫基、环烷氧基、环烷硫基、苯基、单环或双环杂芳基、羧基、烷氧羰基、环烷氧羰基、-NRaRb或-CONRaRb取代，其中Ra和Rb的定义如上，或者表示苯氧基、杂环氧基、苄氧基、杂环甲氧基(heterocyclylmethyloxy)，或者R1也可表示二氟甲氧基，或具有-cm’F2m’+1、-SCm’F2m’+1或-OCm’F2m’+1结构的基团，其中m’是从1至6的整数，或者R’5也可表示三氟乙酰基；n等于0，1或2；m等于0，1或2；Y表示CHR、C＝O、CROH、CRNH2，CRF或CF2基团，R是氢原子或(C1-6)烷基基团；Z表示CH2基团，或者当n和m等于1或2且当Y表示CROH、CRNH2、CRF或CF2基团时，Z表示氧原子、硫原子或NH基团；R2表示-CO2R、-CH2CO2R、-CH2-CH2OH、CH2OH、CH2-CH2CO2R、-CONH2、-CH2-CONH2、-CH2-CH2-CONH2、-CH2-NH2、-CH2-CH2-NH2或-CH2-CH2-CH2-NH2基团，R的定义如上；R3表示苯基、杂芳基、alk-Ro3基团，其中alk是亚烃基基团，而Ro3表示氢、卤素、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、二烷氨基、环烷基、环烷氧基、环烷硫基、环烷亚磺酰基、环烷磺酰基、环烷氨基、N-环烷-N-烷氨基、-N-(环烷基)2、酰基、环烷基羰基、苯基、苯氧基、苯基硫代基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、苯氨基、N-烷基-N-苯氨基、N-环烷基-N-苯氨基、-N-(苯基)2、苯基烷氧基、苯基烷硫基、苯基烷基亚磺酰基、苯基烷基磺酰基、苯基烷氨基、N-烷基-N-苯氨基烷基、N-环烷基-N-苯基烷氨基、苯甲酰基、杂芳基、杂芳基-氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基-磺酰基、杂芳基氨基、N-烷基N-杂芳基氨基、N-环烷基-N-杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基-烷基亚磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基-烷氨基、N-烷基-N-杂芳基氨基烷基、N-环-烷基-N-杂芳基氨基烷基(上述杂芳基部分为单环或双环)、羧基、烷氧羰基，-NRaRb或-CO-NRaRb，其中Ra和Rb各自表示氢、烷基、环烷基、苯基、单环或双环杂芳基，或者Ra或Rb中的一个表示羟基、烷氧基、环烷氧基，或Ra和Rb与和它们相连的氮原子一起形成一个5员或6员杂环，该5员或6员杂环可任选地含有选自O、S或N的另一杂原子，并在适当处带有在氮原子上的烷基，苯基或单环或双环杂芳基取代基或者在在适当处硫原子被氧化成亚磺酰基或磺酰基，或者Ro3表示-CR’b＝CR’c-R’a，其中R’a表示苯基、苯基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、苯基亚磺酰基烷基、苯基磺酰基烷基、苯氨基烷基、N-烷基N-苯氨基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基硫烷基(heteroarylthioalkyl)、杂芳基亚磺酰基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂芳基氨基烷基、N-烷基-N-杂芳基氨基烷基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基，(上述杂芳基部分为单环或双环)、苯基硫代基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基，其中R’b和R’c表示氢、烷基或环烷基，或者R3表示-C≡C-Rd基团，其中Rd是烷基、苯基、苯基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、N-烷基-N-苯氨基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基硫代烷基、杂芳基氨基烷基、N-烷基-N-杂芳基氨基烷基，(上述杂芳基部分为单环或双环)，或者Ro3表示-CF2-苯基或者单环或双环-CF2-杂芳基基团，应该理解，上述苯基、苯甲基、苯甲酰基或杂芳基基团或部分，任选地在环上由1至4个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫代基、羧基、烷氧基羰基、氰基、烷氨基、-NRaRb，其中Ra和Rb的定义如上、苯基、羟烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基；R4表示氢原子或任选地由R6取代的烷基基团，其中R6表示OH、NH2或COOH基团，或氟原子；以及R5是氢原子或烷基基团；应该理解，烷基或酰基基团和部分含(除非具体指明)以直链或者支链形式的1至10个碳原子且环烷基基团含3至6个碳原子；在其光学异构或非对映异构形式或这些形式的混合物，和/或在适当处以E或Z形式或其混合物，及其盐中，是非常有效的抗菌剂。
2)在通式(I)的化合物中，具有优选的化合物，其中R1，R’1，R’2，R’3，R’4和R’5相同或不同，并表示氢或卤素原子或烷基或烷氧基基团，或表示由烷氧基取代的亚甲基基团m和n等于1或2；以及R3表示alk-Ro3基团，其中alk是亚烃基，Ro3表示烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、环烷氧基、环烷硫基、环烷氨基、N-环烷基-N-烷氨基、-N-(环烷基)2、苯基、苯氧基、苯基硫代基、苯氨基、N-烷基-N-苯氨基、N-环烷基-N-苯氨基、苯基烷氧基、苯基-烷硫基、苯基-烷氨基、N-烷基-N-苯基-氨基烷基、N-环烷基-N-苯基烷氨基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基氨基、N-烷基-N-杂芳基氨基、N-环烷基-N-杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基烷氧基、杂芳基-烷硫基、杂芳基烷氨基、N-烷基-N-杂芳基氨基烷基、N-环烷基-N-杂芳基氨基-烷基，(上文引用的杂芳基部分为单环或双环)、-NRaRb或-CO-NRaRb，其中Ra和Rb的定义与第1点中的相同，或者Ro3表示-CR’b＝CR’c-R’a，其中R’a表示苯基、苯基烷基、杂芳基或杂芳基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、苯氨基烷基、N-烷基-N-苯氨基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基硫烷基、杂芳基氨基烷基、N-烷基-N-杂芳基氨基烷基、杂芳基硫基，(上文引用的杂芳基部分为单环或双环)，或苯基硫代基，其中R’b和R’c表示氢、烷基或环烷基，或者Ro3表示-C≡C-Rd基团，其中Rd是烷基、苯基、苯基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、N-烷基N-苯氨基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基硫烷基、杂芳基氨基烷基、N-烷基-N-杂芳基氨基烷基，(上文引用的杂芳基部分为单环或双环)，或者Ro3表示-CF2-苯基或者单环或双环-CF2-杂芳基基团；应该理解，上述的苯基、苯甲基，苯甲酰基或杂芳基基团或部分可以任选地如第1点中所述方式取代；R2，R4，R5，Y和Z的定义与第1点中的相同；在其光学异构或非对映异构形式或这些形式的混合物，和/或在适当处以E或Z形式或其混合物，及其盐中。
3)在通式(I)的化合物中，还具有优选的化合物，其中R1，R’1，R’2，R’3，R’4和R’5相同或不同，并表示氢或卤素原子或烷基或烷氧基基团，或表示由烷氧基取代的亚甲基基团；m和n等于1；Y表示CH2、CHOH、CHF、CHNH2或C＝O基团；R2表示COOR、CH2-COOR、CH2OH或CH2CH2OH基团，R的定义和第1点中的相同；
Z表示CH2基团；R3表示alk-Ro3基团，其中alk是亚烃基基团，Ro3表示环烷氧基、环烷硫基、苯基、苯氧基、苯基硫代基、苯基烷氧基、苯基烷硫基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基-硫代基，(上文引用的杂芳基部分为单环或双环)，或者Ro3表示-CR’b＝CR’c-R’a，其中R’a表示苯基、苯基硫代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基硫烷基(上文引用的杂芳基部分为单环或双环)，或苯基硫代基，其中R’b和R’c表示氢、烷基或环烷基，或者Ro3表示-C≡C-Rd基团，其中Rd是烷基、苯基、苯基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、N-烷基-N-苯氨基烷基、单环或双环杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基硫烷基，(上文引用的杂芳基部分为单环或双环)；R4表示氢原子或任选地由R6取代的烷基基团，其中R6表示OH基团或氟原子；R5是氢原子或烷基基团；应该理解，上述苯基、苯甲基、苯甲酰基或杂芳基基团或部分可以任选地如上述方式取代；在其光学异构或非对映异构形式或这些形式的混合物，和/或在适当处以E或Z形式或其混合物，及其盐中。
4)在通式(I)的化合物中，具有要特别提及的化合物，其中R1，R’1，R’2，R’3，R’4和R’5相同或不同，且表示氢或卤素原子或烷基或烷氧基基团或表示由烷氧基取代的亚甲基基团；m和n等于1；Y和Z表示CH2基团；R2表示COOR或CH2-COOR基团，R的定义与第1点中的相同；R3和R4的定义与第3点中的相同；R5是氢原子；
在其光学异构或非对映异构形式或这些形式的混合物，和/或在适当处以E或Z形式或其混合物，及其盐中。
5)在通式(I)的化合物中，本发明的主题最具体的是任一具有下述命名的化合物(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯；(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯；(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；(RS)-2-{[3-(2，5-二氟苯基)丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；(RS)-2-({N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-甲氨基}甲基)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯；(RS)-2-({N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-甲氨基}甲基)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸钠；(RS)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-2-{[2-(噻吩-2-硫代(ylsulfanyl))乙氨基]甲基}戊酸；(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯基硫烷基(difluorophenylsulfanyl))乙氨基]-甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯氧基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-氟代乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；
(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-羟乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；在其光学异构或非对映异构形式或这些形式的混合物，和/或在适当处以E或Z形式或其混合物，及其盐中。
依据本发明，通式(I)的产物可以通过将如上定义的R3链与具有通式(II)的4-取代的喹啉衍生物缩合的方法获得， 其中X1，X2，X3，X4，X5，R1，R2，Y，Z，m，n，R4和R5的定义如上，当R2带有羧基基团时，其被保护起来，随后在合适的时候除去保护羧基的基团，任选地将其光学异构和非对映异构形式和/或在适当处将Z或E形式分开，并任选地将获得的产物转化为盐。
优选地，R3链与氮的缩合通过通式(IIa)的衍生物的作用进行R3-X(IIa)其中R3的定义如上，X表示卤素原子、甲基磺酰基基团、三氟甲基磺酰基基团或对甲苯磺酰基基团。
优选地，当R3表示-alk-Ro3基团，其中alk是烷基基团，Ro3表示-C≡C-Rd基团，其中Rd的定义如上时，进行炔基卤化物HC≡C-alk-X的缩合，其中alk的定义如上，X是卤素原子，随后将该链用合适的Rd基团取代。
更优选地，当R3表示-alk-Ro3基团，其中alk是烷基基团，Ro3表示苯氧基，苯基硫代基，苯氨基，杂芳基氧基，杂芳基硫基或杂芳基氨基基团时，反应通过链的构建进行，所述链的构建通过首先缩合HO-alk-X链，其中X是卤素原子，然后或者通过将获得的羟烷基链转化为卤代烷基、甲磺酰烷基(methanesulfonylalkyl)或对甲苯磺酰烷基(p-toluenesulfonylalkyl)链，并最终通过使具有R3H或R3H2结构的芳香族衍生物在碱性介质中作用，或通过使芳香族衍生物直接在脱水条件下作用进行。
依据一个实施方案，为了制备R4表示任选地由R6取代的烷基基团的通式(I)的化合物，其中R4表示氢原子的通式(I)的产物受到一种合适的烷化剂的作用。
依据本发明，其中Y是CHR基团，Z是CH2基团，m和n的定义如上的通式(II)的衍生物是通过将通式(III)的芳香杂环衍生物 其中R1，X1，X2，X3，X4和X5的定义如上，Hal表示卤素原子，与通式(IV)的衍生物缩合制备得到的 其中P是保护氨基官能团的基团，而R，m，n，R5和R2的定义如上，或如果R2表示或带有羧酸官能团，则R2表示受保护的基团，随后去除保护基团和/或随后通过后续操作对所获得的通式(II)的芳香双环的取代基进行转化，以提供带有R1，R’1，R’2，R’3，R’4，R’5基团的预期的衍生物，并在适当的时候除去仍然存在于分子中的保护基。
本发明的主题还是如上定义的通式(II)和(IV)的衍生物。
本发明的主题还是作为药物的、如上定义的通式(I)衍生物。
本发明的主题还是一种药物组合物，该药物组合物含有至少一种纯的或者与一种或多种相容的和制药学可接受的稀释剂和/或佐剂相组合的通式(I)的药物。
依据本发明，通式(I)的化合物可以通过链R3与通式(II)的化合物缩合制备， 其中R1，X1，X2，X3，X4，X5，Y，n，Z，R5，R2，m和R4的定义如上，当R2带有一羧基的时候，R2链被保护起来，随后在适宜处去除保护羧基的基团，任选地将其光学异构和非对映异构形式和/或在适当处将顺或反式分开，并任选地将获得的产物转化为盐。
R3链与氮原子的缩合通过下述通式的衍生物的作用有利地进行R3-X(IIa)其中R3的定义如上，X表示卤素原子、甲基磺酰基基团、三氟甲基磺酰基或对甲苯磺酰基基团，反应步骤在20℃和溶剂的回流温度之间的温度下，在诸如含氮有机碱(例如三乙胺)或无机碱(例如碱金属碳酸盐，诸如碳酸钾)的碱的存在下，在诸如氨基化合物(例如二甲基甲酰胺)，酮(例如丙酮)或腈(例如乙腈)的有机溶剂中的无水，优选惰性的介质中进行。
氨基官能团任选地依据与余下的分子或反应相容的传统方法受到保护；该保护用例如选自苯甲基，叔丁氧基羰基和苄氧基羰基的保护基进行，且该官能团在与式(IIa)的衍生物缩合之前释放，尤其是通过酸水解。
优选地，采用了其中X是氯，溴或碘原子的通式(IIa)的衍生物。
在通式(II)和(IIa)的衍生物之间可能进行缩合的一般条件也可在专利申请WO 02/40474中找到。
当R3是-alk-Ro3基团，其中Ro3是-C≡C-Rd基团，其中Rd的定义如上时，立即缩合炔基卤化物，随后所需的基团与获得的炔缩合。
当R3表示-alk-Ro3基团，其中alk是烷基基团，而Ro3表示苯氧基，苯基硫代基，苯氨基，杂芳基氧基，杂芳基硫基或杂芳基氨基基团时，链的构建也有可能通过如下步骤进行首先在上述用于通式(IIa)产物的反应条件下缩合HO-alk-X链，其中X是卤素原子，优选碘，然后在适当处通过将羟烷基链转化为卤代烷基、甲磺酰烷基或对甲苯磺酰烷基链，最后通过使具有Ro3H或Ro3H2结构的芳香族衍生物在碱性介质中作用，或通过使芳香族衍生物直接在脱水条件下作用。
由羟基化链至卤代烷基或对甲苯磺酰基链的转化依据通常的卤化或磺酰化方法进行，尤其是采用了诸如亚硫酰(二)氯，磷的卤化衍生物(例如三氯化磷或三溴化磷)的卤化剂或例如甲基磺酰氯、对甲苯磺酰基氯或三氟甲磺酸酐的磺酰基化剂。反应在0至60℃之间的温度下，在诸如氯化溶剂(例如二氯甲烷或氯仿)的有机溶剂中进行。在某些情况下，在诸如吡啶或三乙胺的碱的存在下进行反应步骤可能是有利的。
芳香族衍生物Ro3H或Ro3H2的反应在上述用于通式(IIa)的衍生物作用的条件下有利地进行在20℃和反应混合物的回流温度之间的温度下，在诸如含氮有机碱(例如三乙胺)或无机碱(例如碱金属碳酸盐碳酸钾)的碱存在下，在诸如氨基化合物(例如二甲基甲酰胺)，酮(例如丙酮)，腈(例如乙腈)的有机溶剂中进行。在碘化钾的存在下进行该反应步骤可能是有利的。也有可能在利用例如偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦的条件下在醚(例如四氢呋喃)中进行反应步骤。
已经知道，如果R3基团带有羧基或氨基取代基，后者就会预先被保护，并随后在反应后被释放。该步骤根据本领域技术人员已知的不会对分子剩余部分产生不利影响的方法进行，尤其是根据由T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团(Protective Groupsin Organic Synthesis)(第二版)，A.Wiley-Interscience Publication(1991)，或由Mc Omie，有机化学中的保护基团(Protective Groups inOrganic Chemistry)，Plenum Press(1973)所描述的方法。
在适当处由R2携带的受保护的羧基基团可以选自易于水解的酯。作为举例，有甲基、苯甲基或叔丁基酯，或者苯丙基或烯丙基酯。任选地，羧基的保护与反应同时进行。
这些保护基团的引入和去除依据本领域技术人员已知的方法进行。
依据本发明，R3链与氮原子的缩合也可以通过一种衍生物的作用进行，该衍生物是一种在链末端含一醛官能团的R3前体，其碳原子形成了R3的主要部分。反应步骤在如上所述的碱，和诸如硼氢化物，例如硼氢化钠或三乙酸基硼氢化钠的还原剂存在下，在还原性胺化条件下，在诸如醚，例如二乙醚或卤化溶剂，例如二氯甲烷的惰性溶剂中，在无水介质中进行。
依据本发明，R3表示alk-Ro3基团的通式(I)的产物也可通过如下方法制备，在该方法中还原剂与Ro3表示-CR’b＝CR’c-R’a基团的通式(I)的化合物反应。反应步骤在合适的催化剂，尤其是钯的存在下通过氢气的作用进行。稍后在实验部分给出了实施例。
依据本发明，R4表示任选地由R6取代的烷基基团的通式(I)的产物可以通过一种适合的烷化剂对R4表示氢原子的通式(I)的产物的作用而制备。
所述烷化剂可尤其是卤化物或更普通地是一种式C-CH2-R6的产物，其中X和R6的定义如上，其在例如碱金属碳酸盐的碱的存在下起反应，或者是一种适宜的醛，其在诸如上述的还原性胺化条件下发生反应。
依据本发明，其中R2是羟甲基或羟乙基的通式(I)的衍生物可以通过一种合适的还原剂对其中R2是羧基或羧甲基或受保护的羧基或受保护的羧甲基的衍生物的作用而制备。因而可能存在的酮官能团应该被暂时(intermediately)保护。
同样依据本发明，其中R2是羧甲基或羧乙基的通式(I)的产物也可以通过卤化剂或甲苯磺酰化剂(tosylating agent)，然后氰化剂，最后用于水解腈的试剂的作用下，由其中R2是羟甲基或羟乙基的衍生物制备。
同样依据本发明，其中R2是-CH2-NH2，-(CH2)2-NH2或-(CH2)3-NH2的通式(I)的产物可以通过在本领域技术人员已知的条件下还原相应的氨基化合物而制备。
有可能依据不会对分子的剩余部分产生不利影响的通常方法进行受保护的羧基的还原反应，尤其是通过在温度为20和60℃之间在诸如醚(例如四氢呋喃)的溶剂中通过氢化物(例如氢化铝锂或二异丁基氢化铝(diisobutyl aluminum hydride))作用。依据本领域技术人员已知的常规方法，尤其是通过环状或非环状缩醛，可能存在的酮官能团得到暂时地保护并随后脱保护。
自由羧基的还原可以依据本领域技术人员已知的方法进行，例如通过在醚中的路易斯酸或氢化铝锂的存在下的硼氢化钠的作用，在铑-或铑基催化剂的存在下氢化。优选地，在这种情况下，可能存在的酮官能团也在中间期得到保护。
羟甲基或羟乙基基团转化为羧甲基或羧乙基基团依据不会对分子的剩余部分产生不利影响的通常方法进行，尤其是通过诸如亚硫酰(二)氯或三氯化磷或三溴化磷的卤化剂，或甲苯磺酰剂，随后用碱金属氰化物，例如氰化钾或氰化钠，以制备相应的氰甲基衍生物，随后进行腈的水解。
卤化可以在0℃和溶剂的回流温度之间的温度下，在氯化溶剂(例如二氯甲烷或氯仿)中进行。
与氨的酰氨化反应在本领域技术人员已知的通常条件下进行。反应步骤优选地从酸开始，例如在诸如四氢呋喃的醚，氯化溶剂，例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，在二环己基碳二亚胺和二甲基氨基吡啶或羟基苯并三唑的存在下进行。
还原为胺的反应在常规条件下以类似的方式进行，例如在诸如四氢呋喃的醚中，通过诸如氢化铝锂的氢化物的作用，或在二甲基硫醚的存在下，通过硼烷的作用。
R3链与氮在链末端的缩合理论上不需要保护链内的氮。在适当处，在例外情况下，这可能是必要的，可以使用保护胺官能团的常规基团，诸如上文引用的T.W.Greene和P.G.M.Wuts著的书中所述的基团。
依据本发明，R5表示烷基基团的通式(I)的产物可以通过在碱的存在下烷化剂对R5表示氢原子且R2优选地表示COO烷基基团的通式(I)的产物作用而制备。
烷化剂尤其可以是烷基碘化物，并且碱是强碱，尤其可以是诸如二异丙基氨基锂的氨基碱金属。然而，当分子含有不同于先前反应涉及的可烷基化位点时，尤其是二级或一级氮，醇或带有羧酸官能团的碳，将有必要以适当的方式进行保护。
如后文所述，如果分子含有能与需要烷基化的位置展开直接竞争的可烷基化位置时，将不可能进行反应，而将在合成的更早阶段进行烷基化。
依据本发明，Y是CHR基团，Z是CH2基团而m和n的定义如上的通式(II)的产物的制备通过将通式为 的芳香杂环化合物，其中Hal表示氯，溴或碘原子，而R1，X1，X2，X3，X4和X5的定义如上，与通式IV 的化合物缩合，通式IV中m，R2，R5，n和R的定义如上，或如果R2表示或带有羧酸官能团时，则R2表示受保护的相应基团，P表示保护氨基官能团的基团，随后任选地去除保护基团和/或随后通过后续操作将获得的通式(II)的芳香双环的取代基转化为带有期望的R1，R’1，R’2，R’3，R’4和R’5基团的衍生物，并在适当处去除分子中仍存在的保护基团。
P可以是与反应相容的保护氮原子的任何基团(例如叔丁氧基羰基，苯甲基氧基羰基)。保护酸官能团的基团选自其的引入和去除不影响分子的剩余部分的惯用基团，尤其是在上文引用的文献中提及的基团。
特别地，与Suzuki等在纯粹和应用化学(Pure and Appl.Chem.)，57，1749(1985)中描述的方法类似，反应可以在为-20和20℃之间的温度下，在诸如醚(例如四氢呋喃，二氧杂环己烷)的溶剂中，由有机硼(例如9-硼二环[3.3.1]壬烷)，然后由Hal表示氯原子或优选地溴或碘原子的通式(III)的双环衍生物对通式(IV)的衍生物的连续作用进行。反应通常在为20℃和溶剂的回流温度之间的温度下，在钯盐(例如[双(二苯基磷)二茂铁]钯氯化物)和诸如磷酸钾的碱的存在下进行。
依据本发明，Y表示CHOH基团的通式(II)的产物可以通过在碱介质中氧化Y为CHR基团的相应衍生物制备。氧化反应通过氧气的作用进行，优选地在诸如二甲基亚砜的惰性溶剂中，在叔丁醇和诸如叔丁醇钾或叔丁醇钠的碱的存在下，在温度为0和100℃之间。
Y为CFR或CF2基团的通式(II)的衍生物可以分别从Y是CROH基团的衍生物和Y是羰基基团的衍生物开始通过氟化作用制备。反应在氟化硫(sulfur fluoride)的存在下进行[例如三氟化氨基硫(aminosulfur trifluoride)(例如三氟化二乙氨基硫(四面体(Tetrahedron)，44，2875(1988))，三氟化双(2-甲氧乙基)-氨基硫(Deoxofluor)，三氟化吗啉基硫(morpholinosulfur trifluoride))的存在下或者在四氟化硫(有机化学杂志(J.Org.Chem.)，40，3808(1975)的存在下]。氟化反应也可以借助诸如六氟丙基二乙胺(JP 2 039 546)或N-(2-氯-1，1，2-三氟代乙基)二乙胺的氟化剂进行。
反应步骤在为-78和40℃之间(优选地在0和30℃之间)的温度下，在诸如氯化溶剂的有机溶剂(例如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿)中或醚(例如四氢呋喃，二氧杂环己烷)中进行。有利地，反应步骤在惰性介质(尤其是氩气或氮气)中进行。
Y是羰基基团的通式(II)的衍生物可以通过Y是CHOH基团的通式(II)的相应衍生物的氧化反应制备。此氧化反应例如在温度为-20和20℃之间，通过高锰酸钾，任选地在氢氧化钠溶液中(例如3N氢氧化钠)进行，或者通过与D.SWERN等在“有机化学杂志(J.Org.Chem.)”44，4148(1979)中描述的方法类似，在温度为-60和20℃之间，在诸如二氯甲烷或二甲基亚砜的惰性溶剂中，在二甲基亚砜的存在下通过乙二酰氯作用，然后添加诸如三乙胺的胺进行。
Y是CRNH2基团的通式(II)的衍生物可以从相应的衍生物CHOH制备，其中衍生物CHOH被转化成其甲苯磺酰化的(tosylate)衍生物，该甲苯磺酰化的衍生物与氨反应。反应步骤在诸如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜的惰性溶剂中进行，且优选地在温度为20和100℃之间，在压力(2至20个大气压)下进行。
甲苯磺酰氧(tosyloxy)衍生物在温度为-10和20℃之间，于吡啶中在甲苯磺酰氯的作用下，由Y是CROH的通式(II)的产物获得。
R1，X1，X2，X3，X4和X5的定义如上的式(III)的衍生物可以通过专利申请WO 02/40474中描述的方法制备。
通式(IV)的化合物可以通过通式(V)的化合物 其中P，m，R2和R5的定义如上，R2优选地表示COO烷基或COOp基团，p为保护基团，对通式(IV)的化合物的作用制备，Hal-(CH2)n-CH＝CHR (VI)其中n和R的定义如上，Hal表示卤素原子，优选地为溴原子。
反应步骤优选地在有机溶剂中，在强碱，尤其是例如双(三甲基硅基)氨基锂的氨基碱金属，或例如丁基锂的锂化合物的存在下进行，所述有机溶剂尤其是诸如四氢呋喃或二氧杂环己烷的醚。
在n＝1的情况下，也有可能通过将如上定义的通式(V)的衍生物与下述通式的二溴甲烷类的产物缩合进行反应步骤BrCH2-CHRBr (VI’)其中R的定义如上，随后用本领域技术人员已知的方法从所获得的产物释放溴化氢。例如可以参考R.A.Bunce等在Organic PreparationsProcedure Internationale(1999-31(1)99-106页中描述的方法。
R5表示烷基基团的通式(V)的化合物可以在与上述制备通式(I)的化合物相同的条件下，在碱的存在下，通过烷化剂对R5为氢原子的相应的化合物的作用制备。
依据本发明，烷基化反应也可对通式(IV)的化合物进行，也就是说，在与上述相同的条件下，通过烷基化R5表示氢原子的式IV的化合物进行。
依据本发明，Z是氧原子的通式(II)的化合物的制备可以从式(VII)的化合物开始，H2N-(CH2)m-CHOH-COOH(VII)其中m的定义如上，其氨基官能团为了获得通式(VIII)的化合物而受到保护，PHN-(CH2)m-CHOH-COOH(VIII)其中P和m的定义如上，其酸官能团为了获得通式(IX)的化合物而受到保护，PHN-(CH2)m-CHOH-COOp(IX)其中P和m的定义如上，p表示保护基，它与式(X)的化合物反应， 其中R1，X1，X2，X3，X4和X5的定义如上，以获得通式(IIp)的化合物，
其中P，m，p，n，R1，X1，X2，X3，X4和X5的定义如上，它在适当处，在氨基官能团的水平脱保护。
保护基团和引入它们的方法，以及在适当的时候去除它们的方法如上所述。
式(X)的化合物可以通过将通式(III’)的芳香族杂环化合物的4-位锂化的衍生物， 其中R1，X1，X2，X3，X4和X5的定义如上，与通式(XI)的化合物缩合制备，I-CH2-(CH2)n-Br(XI)其中n的定义如上。
通式(III’)的化合物的4-位锂化的衍生物的制备可以在温度为-78°和-40°之间在例如四氢呋喃的诸如醚的溶剂中，在诸如丁基锂、仲丁基锂，或优选地二异丙基氨基锂的含锂的强碱的协助下进行。含锂衍生物与式(XI)的化合物的缩合在温度为-78°和0℃之间，在相同的溶剂下进行。
式(III’)的衍生物可以依据专利申请WO 02/40474描述的方法制备。
式(X)化合物与式(IX)化合物的反应可以在诸如乙腈的溶剂中且在诸如氢化钠的碱试剂的存在下进行。
依据本发明，Z是硫原子的通式(II)的化合物的制备可以从如上定义的通式IX的化合物开始，其相应的硫醇的制备首先通过制备式(XII)的相应的甲磺酸酯(mesylate)， 其中P，m和p的定义如上，然后通过在诸如二甲基甲酰胺的溶剂中，使其与诸如硫代乙酸铯或钠的硫代乙酸盐反应，以获得通式(XIII)的化合物， 其中P，m和p的定义如上，它用碱处理，然后获得的硫醇与式(X)的化合物在上述的条件下反应，以获得相应的式(IIp)的化合物 其中P，m，p，n，R1，X1，X2，X3，X4和X5的定义如上，在适当处，它在氨基官能团的水平脱保护。
保护基团和引入它们的方法，以及在适当的时候去除它们的方法如上所述。
式(XII)的甲磺酸酯的制备可以在吡啶中进行。
式(XII)的化合物的反应可以在诸如二甲基甲酰胺的溶剂中进行。
依据本发明，Z是NH基团的通式(II)的化合物的制备可以从通式(XIV)的化合物开始， 其中P，m和p的定义如上，它与式(X)的化合物在上述限定的条件下反应，以获得相应的式(IIp)的化合物 其中P，m，p，n，R1，X1，X2，X3，X4和X5的定义如上，在适当处，它在氨基官能团的水平脱保护。
保护基团和引入它们的方法，以及在适当的时候去除它们的方法如上所述。
式(XIV)的化合物的制备可以从下式的化合物开始， 其中P，m和p的定义如上，P’是与P不同的保护基，并可在与P不同的条件下去除。
式(XV)的化合物的制备可以从相应的酸开始。这些酸是已知的，或者可以用已知的方法制备，且有些是商业产品。
R1，X1，X2，X3，X4，X5，Z，n，R2，R5，m和R4的定义如上且Y是CHR基团，R是烷基基团的如上文限定的式(II)的化合物的制备可以从R是氢原子的相应的化合物开始，通过在与用于上述式(III’)的化合物的类似条件下制备在喹啉的α位置上的阴离子，该阴离子与RX类的试剂反应，X为诸如氯或优选地溴或碘的卤素，或者诸如甲磺酰基或甲苯磺酰基的离去基团。
这种化合物的制备也可以从Y是CO基团的化合物开始，在本领域技术人员已知的条件下，通过合适的镁化合物的作用，然后在本领域技术人员已知的条件下，在适宜处脱氧，尤其是如Barton等在J.Chem.Soc，Perkin trans.1，1574(1975)和Synthesis，743(1981)以及N.Hartwig在“四面体(Tetrahedron)”，39，2609(1983)中所述的条件。
应该理解，通式(I)和(II)的衍生物可以以光学异构或非对映异构的形式或以E或Z的形式存在，它们理所当然地落在本发明的范围内。这些形式可以依据本领域技术人员已知的惯用方法，尤其是通过手性色谱或高效液相色谱(HPLC)分离。这在下文的实验部分举例说明。
通式(I)的衍生物适当时可以通过诸如结晶或色谱的物理方法纯化。
通式(I)的衍生物适当时可以通过已知的方法用酸或碱转化为加成盐(addition salt)。应该理解，这些带有酸或碱的盐也落在本发明的范围内。
作为带有制药学可接受的酸的加成盐的实例，这些盐可以带有无机酸(例如氢氯酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硝酸盐或磷酸盐)或带有有机酸(例如琥珀酸盐，延胡索酸盐，酒石酸盐，醋酸盐，丙酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，甲基磺酸盐，乙烷磺酸盐，苯基磺酸盐，对甲苯磺酸盐，羟乙基磺酸盐(isethionates)，萘基磺酸盐或樟脑磺酸盐)或带有这些酸的取代衍生物。
带有羧基基团的通式(I)的衍生物依据本质已知的方法利用含氮碱转化为金属盐或加成盐。这些盐可以在诸如醇、醚或水的适当溶剂中，通过金属(例如碱金属或碱土金属)碱、氨或胺对依据本发明的产物作用获得，或者通过与有机酸盐的置换反应获得。形成的盐在任选的溶液浓缩后沉淀，并通过过滤、倾析或冻干分离。作为制药学可接受的盐的实例，这些盐尤其可以是碱金属(钠、钾、锂)盐或碱土金属(镁，钙)盐，铵盐，含氮碱(乙醇胺，二乙醇胺，三甲胺，三乙胺，甲胺，丙胺，二异丙胺，N，N-二甲基乙醇胺，苯甲胺，二环己基胺，N-苯甲基-β-苯乙胺，N，N’-二苯甲基乙二胺，联苯二胺(diphenylenediamine)，二苯甲基胺(benzhydrylamine)，奎宁，胆碱，精氨酸，赖氨酸，亮氨酸，二苯甲基胺(dibenzylamine))的盐。
依据本发明通式(I)的衍生物是尤其有效的抗菌剂。
下述研究证明了这点。
a)体外活性利用依据NCCLS推荐的琼脂培养基中的稀释方法测定以mg/l表示的最低抑制浓度(MIC)。
实施例5，8，10-13的化合物的活性规类在下表中
因此，在体外，本发明化合物被证明对革兰氏阳性微生物和革兰氏阴性微生物都是相当有效的。
b)依据本发明的产物尤其有利，因为它们的毒性低，在对小鼠皮下途径和口服途径(每天2次给药)下，在50mg/kg(DC50)剂量时，大部分产物都没有表现出毒性。
这些性质使得所述产物，以及其带有制药学可接受的酸和碱的盐适用于用作治疗由革兰氏阳性菌带来的敏感微生物引起的状况的药物，尤其是用作治疗下述由葡萄球菌引起的状况的药物诸如葡萄球菌性败血症、面部或皮肤恶性葡萄球菌感染(staphylococcia)、脓皮病、脓毒性或化脓性创伤、炭疽、蜂窝织炎、丹毒、原发性或流感后急性葡萄球菌感染、支气管肺炎、肺部化脓，以及由链球菌或肠球菌引起的状况。
这些产物还可以用作用于治疗由诸如流感嗜血杆菌和卡它莫拉菌(Moraxella catarrhalis)的革兰氏阴性菌引起的上和下呼吸道感染的药物。
因此本发明的主题还是作为药物，尤其是用于治疗人或动物细菌感染的药物的如上定义的通式(I)的化合物及其制药学可接受的盐，尤其是上述优选的化合物。
本发明还涉及含有至少一种依据本发明的4-取代的喹啉衍生物的药物组合物，其在适宜的时候为盐的形式，处于纯状态或为与一种或多种相容的和制药学可接受的稀释剂或佐剂结合的形式。
依据本发明组合物可以通过口腔、肠胃外、局部或直肠途径或气溶胶使用。
作为用于口服给药的固体组合物，可以使用片剂、丸剂、凝胶胶囊、粉末或颗粒。在这些组合物中，依据本发明的活性产物与一种或多种诸如蔗糖、乳糖或淀粉的惰性稀释剂或佐剂混和。这些组合物可以包括稀释剂以外的其它物质，例如诸如硬脂酸镁的润滑剂或用于受控释放的包衣。
作为用于口服给药的液体组合物，可以使用制药学可接受的溶液、悬浮液、乳化液、糖浆和含有诸如水或石蜡油的惰性稀释剂的酏剂。这些组合物还可以包含稀释剂以外的其它物质，例如润湿产品，甜味剂或调味品。
用于肠胃外给药的组合物可以是无菌溶液或乳化液。作为一种溶剂或赋形剂，有可能使用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油，尤其是橄榄油，用于注射的有机酯，例如油酸乙酯。这些组合物也可含佐剂，尤其是润湿剂、等渗剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。
灭菌可以用多种方法进行，例如用细菌过滤器，用辐照或用加热。它们也可以制备成可以在使用的时候溶解在无菌水或其它注射用无菌介质的无菌固体组合物的形式。
用于局部给药的组合物可以是例如乳膏、软膏、洗液或气溶胶。
用于直肠给药的组合物为栓剂或直肠用胶囊，其除了活性成分外，还含有诸如可可油、半合成的甘油酯或聚乙二醇的赋形剂。
所述组合物还可以是气溶胶。为了以液体气溶胶的形式使用，组合物可以是稳定的无菌溶液或在使用时溶解在无热原质的无菌水、盐水或任何其它制药学可接受赋形剂中的固体组合物。为了以直接吸入的干气溶胶的形式使用，将活性成分制成细颗粒并与颗粒大小为30至80μm的水溶性固体稀释剂或赋形剂，例如葡聚糖、甘露醇或乳糖结合。
在人的治疗中，依据本发明的新的4-取代的喹啉衍生物对于治疗细菌来源的感染尤其有用。剂量依赖于所需的效果和治疗的持续时间。医生将依据治疗、以及根据待治疗的受试者特定的年龄、体重、感染的程度和其它因素确定他认为最适宜的剂量。作为指导，对于成人，剂量通过口服给药途径可以在每天2或3剂量共750mg和3g活性产物之间，或者通过静脉给药途径可以在400mg和1.2g之间。
具体实施例方式
下述实施例示出了依据本发明的组合物。
a)依据常规的技术制备一种用于肠胃外使用的液体组合物，包括(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)(烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸 1g葡萄糖qs 2.5％氢氧化钠 qs pH＝4-4.5注射用水 qs 20mlb)依据常规的技术制备一种用于肠胃外使用的液体组合物，包括(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯基硫烷基)乙氨基]
甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸 0.5g葡萄糖 qs 5％氢氧化钠 qs pH＝4-4.5注射用水 qs 50ml下述实施例说明了本发明。
实施例1.
(RS)-2-氨甲基-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯盐酸盐可以通过下述方式制备1).在温度为20℃左右下，将二氧杂环己烷中的88.4cm34N盐酸溶液加入在268cm3乙醇中的溶液状态的15.37g(35.37mmol)(RS)-2-叔丁氧基羰基氨甲基)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯中。在温度为20℃左右下搅拌15小时后，将反应混合物在减压条件下浓缩至干，产生11.72g(RS)-2-氨甲基-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯盐酸盐黄色固体。
EIMS谱m/z 334[M+]，m/z 178(基峰)。
(RS)-2-(叔丁氧基羰基氨甲基)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯可以通过下述方式制备2).在温度为0℃左右，氩气氛下，将在150cm3四氢呋喃中的12.43g(48.3mmol)(RS)-2-(叔丁氧基羰基氨甲基)-4-戊烯酸乙酯溶液加入到144.9cm3(72.45mmol)0.5M 9-BBN(9-硼二环[3.3.1]壬烷)/THF溶液中。在将反应混合物加热至温度为20℃左右，并然后在温度为20℃左右搅拌3.25小时后，相继加入悬浮在370cm3四氢呋喃中的14.64g(48.3mmol)3-氟-4-碘-6-甲氧基喹啉，以及30.76g(145mmol)磷酸钾和1.06g(1.449mmol)PdCl2dppf([1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯)。在回流温度下搅拌16小时后，冷却反应混合物，并在Celite上过滤。用四氢呋喃漂洗Celite。然后滤液在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干。残留物用乙酸乙酯吸收，用水洗，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相在减压(2.7kPa)条件下，干燥并浓缩至干，得到30.6g棕色油状物，该油状物用快速分离色谱纯化[洗脱液环己烷/乙酸乙酯(体积比7/3)]。获得黄色油状物的15.37g(RS)-2-(叔丁氧基羰基氨甲基)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯。
EIMS谱m/z 434[M+]，m/z 204(基峰)。
3-氟-4-碘-6-甲氧基喹啉可以依据专利WO 2002/40474-A2描述的方法制备。
(RS)-2-(叔丁氧基羰基氨甲基)-4-戊烯酸乙酯可以通过下述方式制备3).在温度为-78℃左右氩气气氛下，将在四氢呋喃中的1M的147cm3(174mmol)双-三甲基硅基氨基锂溶液逐滴加入到在203cm3四氢呋喃中的溶液状态的18.9g(87mmol)3-叔丁氧基羰基氨基丙酸乙酯中。在温度为-78℃左右搅拌0.5小时后，加入7.51cm3(87mmol)烯丙基溴。在温度为-78℃左右搅拌5小时后，将温度在1.5小时内从-78℃变至20℃左右。然后将反应介质用150cm3水水解。有机相通过倾析分离，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，然后在减压(2.7kPa)条件下，干燥并浓缩至干，得到16.7g无色油状物，该油状物用快速分离色谱纯化[洗脱液环己烷/乙酸乙酯(体积比8/2)]。获得无色油状物的12.43g(RS)-2-(叔丁氧基羰基氨甲基)-4-戊烯酸乙酯。
CIMS谱m/z 258[M+H]+(基峰)。
3-叔丁氧基羰基氨基丙酸乙酯可以通过下述方式制备4).在温度为20℃左右氩气气氛下，将59.9cm3三乙胺和46.88g二碳酸二叔丁酯相继加入30g(195mmol)在1000cm3二氯甲烷中的溶液状态的β-丙氨酸乙酯盐酸盐中。在温度为20℃左右搅拌20小时后，相继用500cm3水洗涤两次，500cm30.1N盐酸水溶液洗涤两次，500cm3饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次。将有机相在减压(2.7kPa)条件下，干燥并浓缩至干，得到45.6g无色油状物，该油状物用快速分离色谱纯化[洗脱液环己烷/乙酸乙酯(体积比8/2)]。获得40.5g无色油状物的3-叔丁氧基羰基氨基丙酸乙酯。
EIMS谱m/z 258[M+H]+(基峰)。
实施例2.
(RS)-2-{[(E)-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯在温度为0℃左右氩气气氛下，将在100cm3二乙醚中的溶液状态的1.5cm3三乙胺和0.816g(E)-2-(2，5-二氟苯基)丙烯醛加入到2g(5.393mmol)从实施例1获得的在142cm3二乙醚中的溶液状态的(RS)-2-氨甲基-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯中。在室温下搅拌1小时后，加入0.816g硫酸镁。在室温下搅拌1小时后，过滤反应混合物，用二乙醚漂洗硫酸镁，然后滤液在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干，得到一种油状物，将该油状物用242cm3乙醇稀释。在氩气氛下，在冷却到温度为0℃左右的此溶液中加入0.204g硼氢化钠。在温度为0℃左右搅拌15分钟，然后在室温搅拌16小时，反应混合物在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干，得到残留物，将该残留物用100cm3乙酸乙酯稀释，用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干，得到33g残留物，该残留物用快速分离色谱纯化[洗脱液二氯甲烷/甲醇/乙腈(体积比98/1/1)]。获得1.38g呈浅黄色油状的(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯。
EIMS谱m/z 486[M+.]，m/z 153(基峰)。
(E)-3-(2，5-二氟苯基)丙烯醛可以通过下述方式制备在温度为20℃左右将10.6g 2，5-二氟苯甲醛加入到在650cm3甲苯中的溶液状态的22.7g(74.6mmol)(亚三苯膦基)乙醛((triphenylphosphoranylidene)acetaldehyde)中。在温度为80℃左右的温度下搅拌4小时后，反应介质在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干，得到28.42g棕色残留物，该残留物用120cm3二异丙醚吸收。在室温下搅拌1小时后，过滤该溶液，固体残渣在120cm3二异丙醚中吸收。在室温下搅拌1.5小时后，过滤溶液，然后将两份滤液合并，在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干，得到11.69g黄色固体，该黄色固体用快速分离色谱纯化[洗脱液乙酸乙酯/环己烷(体积比1/1)]。获得9.32g浅黄色固体，该固体在热状态下从20cm3二异丙醚中重结晶，得到6.66g(E)-3-(2，5-二氟苯基)丙烯醛淡黄色固体，其熔点为88℃。
MSEI谱m/z 168[M+]。
实施例3和实施例4.
(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯的对映异构体A(左旋)和B(右旋)将从实施例2获得的在15cm3乙醇和60cm3庚烷中的溶液状态的(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯(0.750g)注射到直径8cm长35cm含有1200g手性固定相的柱上颗粒大小为20μm的Chiralpak ADTM。洗脱用流动相[庚烷/乙醇/甲醇(体积比96/2/2)]在140ml/min的流量下进行，用254nm的UV进行监测。回收得到首先洗脱的未确定绝对构型的(undetermined absolute configuration)对映异构体A(左旋)，然后在温度为35℃左右，在减压(2.7kPa)条件下浓缩，得到0.359g无色油状物。回收第二洗脱得到的未确定绝对构型的对映异构体B(右旋)，然后在在温度为35℃左右，在减压(2.7kPa)条件下浓缩，得到0.369g无色油状物。
2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯的对映异构体A(左旋)[α]D20-4.7+/-0.4[甲醇(c＝0.5)，589nm)]。
1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ以ppm计)1.12(t，J＝7Hz3H)；1.64(未分解的复杂峰(unresolved complex)4H)；1.99(宽的未分解的复杂峰1H)；2.50-2.70(mt2H)；2.74(mt1H)；3.08(mt2H)；3.20-3.35(mt2H)；3.96(s3H)；4.05(q，J＝7Hz2H)；6.44(dt，J＝16和5.5Hz1H)；6.59(宽d，J＝16Hz1H)；7.11(mt1H)；7.24(双重t，J＝9.5-4.5Hz1H)；7.36(d，J 3Hz1H)；7.40(dd，J＝9和3Hz1H)；7.44(mt1H)；7.97(d，J＝9Hz1H)；8.69(d，J＝0.5Hz1H)。
IR谱(CCl4)2939；2831；1729；1621；1508；1491；1468；1263；1231；1182；1034；971和832cm-1。
EIMS谱m/z 486[M]+.，m/z 153(基峰)。
2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯的对映异构体B(右旋)[α]D20+3.0+/-0.5[甲醇(c＝0.5)，589nm)]。
1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ以ppm计)1.11(t，J＝7Hz3H)；1.65(未分解的复杂峰4H)；2.50-2.65(mt2H)；2.75(dd，J＝11和8Hz1H)；3.09(mt2H)；3.20-3.35(mt2H)；3.96(s3H)；4.04(q，J＝7Hz2H)；6.44(dt，J＝16和5.5Hz1H)；6.60(宽d，J＝16Hz1H)；7.12(mt1H)；7.24(ddd，J＝10-9和5Hz1H)；7.36(d，J＝3Hz1H)；7.39(dd，J＝9和3Hz1H)7.45(mt1H)；7.96(d，J＝9Hz1H)；8.68(d，J＝0.5Hz1H)。
IR谱(CCl4)2939；2831；1729；1621；1508；1491；1468；1263；1231；1182；1034；971和832cm-1。
EIMS谱m/z 486[M]+.，m/z 153(基峰)。
实施例5(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸在温度为20℃左右将7.08cm35N氢氧化钠水溶液加入到从实施例2获得的在22cm3二氧杂环己烷中的溶液状态的0.41g(0.843mmol)(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯中。在回流下搅拌20小时后，反应介质在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干，得到一种浅黄色油状物，该油状物用快速分离色谱纯化[洗脱液氯仿/甲醇(体积比13/2)+0.5％的20％氨水溶液]。获得0.2952-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸白色固体，其熔点为130℃。
IR谱(KBr)2942；1622；1509；1491；1231；1146；1030；979；831和727cm-1。
1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ以ppm计)1.50-1.75(mt4H)；2.42(mt1H)；2.65-2.75(mt2H)；3.08(mt2H)；3.20-3.50(mt2H)；3.96(s3H)；6.48(dt，J＝16和6Hz1H)；6.65(宽d，J＝16Hz1H)；7.13(mt1H)；7.24(双重t，J＝9.5和5Hz1H)；7.38(mt2H)；7.47(ddd，J＝10-6和3Hz1H)；7.95(mt1H)；8.68(宽s1H)。
ES+MS谱m/z 459[M+H]+(基峰)。
实施例6.
2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸的对映异构体A(未确定绝对构型)在温度为20℃左右，将6.18cm35N氢氧化钠水溶液加入从实施例3获得的在20cm3二氧杂环己烷中的溶液状态的0.358g(0.736mmol)2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯对映异构体A(左旋)中。在回流下搅拌20小时后，除去底相，顶相在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干得到残留物，该残留物用5cm3水和20cm3二氯甲烷吸收。水相用1N盐酸酸化至pH值为7左右。反应混合物在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干，得到残留物，该残留物用3cm3水和5cm3乙腈吸收。在室温下搅拌2小时后，过滤反应混合物。残留物用乙腈洗涤，然后在温度为35℃左右，在减压(2.7kPa)条件下干燥2小时，得到0.293g白色固体，该白色固体用快速分离色谱纯化[洗脱液氯仿/甲醇(体积比12/3)+0.5％的20％氨水溶液]。获得一种白色固体，该白色固体在9cm3乙腈和1cm3水的混合物中研磨。过滤后，白色固体在减压(2.7kPa)条件下在温度为35℃左右干燥16小时，得到0.158g 2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸的对映异构体A(未确定绝对构型)白色固体，其熔点为168℃；[α]D200+/-0.4[二甲基亚砜(c＝0.5，)，589nm)].
1H NMR谱(300MHZ，(CD3)2SO d6，δ以ppm计)1.50-1.75(mt4H)；2.40-2.60(mt1H)；-2.65-2.80(mt2H)；3.08(mt2H)；-3.20-3.50(mt2H)；3.97(宽s3H)；6.47(dmt，J＝16Hz1H)；6.64(宽d，J＝16Hz1H)；7.13(mt1H)；7.24(mt1H)；7.30-7.50(mt3H)；8.06(宽d，J＝9Hz1H)；8.68(宽s，1H)。
IR谱(KBr)2940；1648；1621；1592；1509；1492；1432；1363；1234；1148；1029；988；831；791和728cm-1。
EIMS谱m/z 458[M]+.，m/z 153(基峰)。
实施例7.
2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸的对映异构体B(未确定绝对构型)在温度为20℃左右，将6.08cm35N氢氧化钠水溶液加入到从实施例4获得的在20cm3二氧杂环己烷溶液中的0.352g(0.724mmol)2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯的对映异构体B(右旋)中。在回流下搅拌20小时后，除去底相，顶相在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干得到残留物，该残留物用5cm3水和20cm3二氯甲烷吸收。水相用1N盐酸酸化至pH值为7左右。反应混合物在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干得到残留物，该残留物用连续两次的快速分离色谱纯化[洗脱液氯仿/甲醇(体积比12/3)+0.5％的20％氨水溶液]。获得一种白色固体，将该白色固体在9cm3乙腈和1cm3水的混合物中研磨。过滤后白色固体在减压(2.7kPa)条件下在温度为35℃左右干燥16小时，得到0.136g 2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸的对映异构体B(未确定绝对构型)白色固体，其熔点为166℃；[α]D200-3.4+/-0.4[二甲基亚砜(c＝0.5，)，589nm)]。
1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ以ppm计)1.50-1.75(mt4H)；2.41(mt1H)；-2.65-2.75(mt2H)；3.07(mt2H)；-3.20-3.50(mt2H)；3.96(s3H)；6.47(dt，J＝16Hz和6Hz1H)；6.65(宽d，J＝16Hz1H)；7.13(mt1H)；7.25(双重t，J＝9.5-4.5Hz1H)；7.39(mt2H)；7.47(ddd，J＝9.5-6和3Hz1H)；7.96(mt1H)；8.68(宽s1H)。
IR谱(KBr)2940；1648；1621；1592；1509；1492；1432；1363；1234；1148；1029；988；831；791和728cm-1。
EIMS谱m/z 458[M]+.，m/z 153(基峰)。
实施例8.
(RS)-2-{[3-(2，5-二氟苯基)丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸在温度为20℃左右将6.88cm35N氢氧化钠水溶液加入到获得的22cm3二氧杂环己烷中的溶液状态的0.4g(0.819mmol)(RS)-2-{[3-(2，5-二氟苯基)丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯中。在回流下搅拌20小时后，除去底相，顶相在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干得到0.42g黄色油状物，该黄色油状物用快速分离色谱纯化[洗脱液氯仿/甲醇(体积比12/3)+0.5％的20％氨水溶液]。获得0.344g(RS)-2-{[3-(2，5-二氟苯基)丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸白色固体，其熔点为186℃。
IR谱(KBr)2947；1645；1621；1509；1496；1470；1229；1140；1033；833；789和721cm-1。
ES+MS谱m/z 461[M+H]+(基峰)。
1H NMR谱(300 MHz，(CD3)2SO d6，δ以ppm计)1.54(mt1H)；1.60-1.85(mt5H)；2.30(mt1H)；2.55-2.85(mt6H)；3.08(mt2H)；3.97(s3H)；7.10(mt1H)；7.15-7.25(mt2H)；7.38(mt2H)；7.96(mt1H)；8.69(宽s1H)。
(RS)-2-{[3-(2，5-二氟苯基)丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯可以通过下述方式制备在室温、氩气气氛下将31cm3乙醇和0.4g(0.822mmol)(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯加入0.043g(0.405mmol)10％钯碳中。反应介质用氩气清洗5次，然后在室温在压力为2bar下用氢气氢化6小时。催化剂用Celite过滤，用5cm3乙醇漂洗Celite3次，然后滤液在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干，得到0.459g(RS)-2-{[3-(2，5-二氟苯基)丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯无色油状物。
EIMS谱m/z 488(M+.]，m/z 204(基峰)。
实施例9.
(RS)-2-({N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-甲氨基}甲基)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯可以通过下述方式制备在温度为0℃左右，氩气气氛下，将0.988g(32.9mmol)甲醛加入从实施例2获得的在200cm3乙醇中的溶液状态的0.87g(1.788mmol)(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯中。在温度为0℃左右搅拌0.25小时后，加入1.516g(7.15mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。在室温搅拌20小时后，再次加入0.494g甲醛和0.758g三乙酰氧基硼氢化钠。在室温下搅拌3小时后，反应混合物在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干，用50cm3乙酸乙酯稀释，然后用水洗，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。干燥有机相，过滤并在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干，得到0.778g(RS)-2-({N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-甲氨基}甲基)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯白色油状物。
EIMS谱m/z 500[M+.]，m/z 153(基峰)。
实施例10
(RS)-2-({N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-甲氨基}甲基)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸钠在温度为20℃左右，将13.05cm35N氢氧化钠水溶液加入到从实施例9获得的在40cm3二氧杂环己烷中的溶液状态的0.778g(1.554mmol)(RS)-2-({N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-甲氨基}甲基)-5-(3-氟-6甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯。在回流下搅拌16小时后，除去底相，顶相在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干得到残留物，该残留物用40cm3乙酸乙酯和10cm3水吸收。水相的pH通过加入1N盐酸水溶液调节至1。有机相通过倾析分离，用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，过滤，然后在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干，得到0.625g(RS)-2-({N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-甲氨基}甲基)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸钠白色固体，其在60-70℃之间熔化。
IR谱(KBr)2945；1621；1590；1509；1490；1468；1428；1231；1145；1030；974；830和727cm-1。
1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ以ppm计)1.50-1.75(mt4H)；2.16(宽s3H)；2.32(mt1H)；2.35-2.60(mt2H)；3.04(mt2H)；3.13(宽d，J＝5.5Hz2H)；3.95(s3H)；6.40(dt，J＝16和5.5Hz1H)；6.59(宽d，J＝16 Hz1H)；7.11(mt1H)；7.23(宽双重t，J＝9.5和6Hz1H)；7.36(宽d，J＝91H)；7.37(宽s1H)；7.45(mt1H)；7.94(宽d，J＝9Hz1H)；8.65(宽s1H)。
ES+MS谱m/z 473{M+H]+(基峰)。
实施例11.
(RS)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-2-{[2-(噻吩-2-硫代)乙氨基]甲基}戊酸在温度为20℃左右将5.28cm35N氢氧化钠水溶液加入到在22cm3二氧杂环己烷中的溶液状态的0.3g(0.629mmol)(RS)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-2-{[2-(噻吩-2-硫代)乙氨基]甲基}戊酸乙酯中。在回流下搅拌20小时后，除去底相，顶相在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干得到残留物，该残留物用20cm3二氯甲烷和测定(qs)pH＝7的1N盐酸水溶液吸收。有机相通过倾析分离，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，干燥，然后在减压条件下浓缩至干，得到一种白色固体，该白色固体在温度为0℃左右在8cm3乙腈中搅拌。在过滤并在减压(2.7kPa)条件下，在温度为35℃左右于烘箱中干燥4小时后，获得0.252g(RS)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-2-{[2-(噻吩-2-硫代)乙氨基]甲基}戊酸白色固体，其熔点为170℃。
IR谱(KBr)2951；1649；1510；1468；1400；1361；1225；1031；847；831；785；702和691cm-1。
ES+MS谱m/z 449{M+H]+(基峰)。
1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ以ppm计)1.55-1.80(mt4H)；2.39(mt1H)；2.60-2.80(mt4H)；2.88(t，J＝6.5Hz2H)；3.17(mt2H)；3.97(s3H)；7.05(dd，J＝3.5和5.5Hz1H)；7.21(宽d，J＝3.5Hz1H)；7.38(宽s1H)；7.40(宽d，J＝9Hz1H)；7.61(d，J＝5.5Hz1H)；7.98(d，J＝9Hz1H)；8.69(宽s1H)。
(RS)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-2-{[2-(噻吩-2-硫代)乙氨基]甲基}戊酸乙酯可以以下述方式制备。
在温度为15℃左右，氩气气氛下，将0.686g(3.237mmol)三乙酰氧基硼氢化钠加入到在15cm3二氯甲烷中的溶液状态的从实施例1获得的0.4g(1.079mmol)(RS)-2-氨甲基-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯盐酸盐和0.303cm3三乙胺(2.158mmol)中，然后逐滴加入新制备的在甲苯中的(噻吩-2-硫代)乙醛(1.079mmol)溶液。在室温搅拌2小时后，加入4cm3水。有机相通过倾析分离，用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，并在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干，得到0.529g浅黄色油状物，该油状物用快速分离色谱纯化[洗脱液二氯甲烷/甲醇/乙腈(体积比96/2/2)]。获得0.3g呈浅黄色油状的(RS)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-2-{[2-(噻吩-2-硫代)乙氨基]甲基}戊酸乙酯。
ES+MS谱m/z 477[M+H]+(基峰)。
(噻吩-2-硫代)乙醛(1.079mmol)在甲苯中的溶液可以用如下方法制备。
在温度为15℃左右，氩气气氛下，将0.188cm3(1.079mmol)N，N-二异丙基乙基胺加入到在4cm3甲苯中的溶液状态的0.106cm3(1.079mmol)2-硫代噻吩中。在室温搅拌0.5小时后，将反应介质冷却至温度为5℃左右，并加入0.167cm3(1.316mmol)50％的氯乙醛水溶液。在室温下搅拌1小时后，有机相通过倾析分离，用5cm3水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后立即在下一步骤中使用。
(RS)-2-氨甲基-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯可以用实施例6描述的方法制备。
实施例12.
(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯基硫烷基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸在温度为20℃左右，将3.6cm35N氢氧化钠水溶液加入到在6.2cm3二氧杂环己烷和6.2cm3甲醇中的溶液状态的0.31g(0.612mmol)(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯基硫烷基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯中。在回流下搅拌18小时后，反应介质在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干得到残留物，该残留物用快速分离色谱纯化[洗脱液二氯甲烷/甲醇(体积比90/10随后80/20)]。获得0.26g残留物，该残留物在室温、50cm3乙醚中研磨18小时。过滤后相继用10cm3乙醚洗涤固体，用10cm3戊烷洗涤3次，然后干燥，获得0.273g(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯基硫烷基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸白色固体，其熔程为182-187℃。
IR谱(KBr)2946；1643；1620；1578；1509；1483；1403；1229；1189；1032；907；832和757cm-1。
ES+MS谱m/z 479[M+H]+(基峰)。
1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ以ppm计)1.50-1.75(mt4H)；2.42(mt1H)；2.60-2.90(mt4H)；3.06(mt2H)；3.10(t，J＝6.5Hz2H)；3.96(s3H)；7.09(mt1H)；7.20-7.40(mt2H)；7.38(宽s1H)；7.40(dd，J＝9和2.5Hz1H)；7.97(d，J＝9Hz1H)；8.69(宽s1H)。
(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯基硫烷基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯在温度为20℃左右，氩气气氛下，将在10cm3乙腈中的溶液状态的0.377g(1.49mmol)2-(2-溴乙基硫烷基(bromoethylsulfanyl))-1，4-二氟苯，然后0.746g(5.4mmol)碳酸钾和0.247g(1.49mmol)碘化钾加入到在15cm3乙腈中的溶液状态的从实施例1获得的0.5g(1.35mmol)(RS)-2-氨甲基-3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯盐酸盐中。在回流下搅拌17小时后，反应混合物在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干得到残留物，该残留物用25cm3乙酸乙酯吸收并用水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干得到残留物，该残留物用快速分离色谱纯化[洗脱液环己烷/乙酸乙酯(体积比7/3，随后5/5)]。获得0.34g呈黄色油状的(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯基硫烷基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯。
ES+MS谱m/z 507[M+H]+(基峰)。
1-(2-溴乙基硫烷基)(2，5-二氟)苯可以依据专利申请WO2002/40474描述的方法制备。
实施例13.
(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯氧基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸在温度为20℃左右，将5.2cm35N氢氧化钠水溶液加入到在10cm3二氧杂环己烷和10cm3甲醇中的溶液状态的0.43g(0.877mmol)(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯氧基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯中。在回流下搅拌20小时后，反应介质在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干得到残留物，该残留物用快速分离色谱纯化[洗脱液氯仿/甲醇(体积比12/3)+0.5％的20％氨水溶液]。获得0.37g(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯氧基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸白色固体，其熔点为179℃。
IR谱(KBr)2961；1622；1567；1513；1472；1409；1321；1229；1204；1156；1102；1030；950；901；852；802；783；718和699cm-1。
ES+MS谱m/z 463[M+H]+(基峰)。
1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ以ppm计)1.45-1.75(mt4H)；2.36(mt1H)；2.60-2.80(mt2H)；2.93(t，J＝5.5Hz2H)；3.06(mt2H)；3.97(s3H)；4.11(t，J＝5.5Hz2H)；6.76(mt1H)；7.12(ddd，J＝10.5-6.5和3Hz1H)；7.24(ddd，J＝10.5-9.0和5.5Hz1H)；7.39(dd，J＝9和2.5Hz1H)；7.41(宽s1H)；7.96(d，J＝9Hz1H)；8.69(宽s1H)。
(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯氧基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯可以通过下述方式制备在温度为20℃左右，氩气气氛下，将在10cm3乙腈中的溶液状态的0.39g(1.65mmol)2-(2-溴乙氧基)-1，4-二氟苯，然后0.83g(6mmol)碳酸钾和0.27g(1.65mmol)碘化钾，加入到在20cm3乙腈中的溶液状态的从实施例1获得的0.56g(1.5mmol)(RS)-2-氨甲基-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯盐酸盐中。在回流下搅拌20小时后，将反应混合物冷却至室温，然后倒入20cm3水和30cm3乙酸乙酯中。水相通过倾析分离，用氯化钠饱和后，用30cm3乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干，得到0.74g棕色油状物，该棕色油状物用快速分离色谱纯化[洗脱液乙酸乙酯/环己烷(体积比9/1)]。获得0.43g呈黄色油状的(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯氧基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯。
ES+MS谱m/z 491[M+H]+(基峰)。
2-(2-溴乙氧基)-1，4-二氟苯可以依据专利申请WO 2002/40474描述的方法制备。
实施例14.
(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-氟代乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸在温度为20℃左右，将6.1cm35N氢氧化钠水溶液加入到在20cm3二氧杂环己烷中的溶液状态的0.387g(0.727mmol)(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-氟代乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯中。在回流下搅拌20小时后，除去底相，顶相在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干，得到0.297g残留物，该残留物用快速分离色谱纯化[洗脱液二氯甲烷/乙腈/甲醇(体积比94/3/3，然后体积比90/5/5加0.2％的20％氨水溶液)。获得0.146g(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-氟代乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸白色固体，其熔点为120℃。
1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，δ以ppm计)1.55-1.75(mt4H)；2.45-2.70(mt2H)；2.70-2.95(mt3H)；3.08(mt2H)；3.25-3.45(mt2H)；3.96(s3H)；4.49(dt，J＝47和5.5Hz2H)；6.44(dt，J＝16和6.5Hz1H)；6.65(宽d，J＝16Hz1H)；7.13(mt1H)；7.24(双重t，J＝9.5和5Hz1H)；7.37(d，J＝3Hz1H)；7.40(dd，J＝9和3Hz1H)；7.47(ddd，J＝10-6和3Hz1H)；7.96(d，J＝9Hz1H)；8.68(宽s1H)。
IR谱(CCl4)2957；2831；1709；1622；1509；1491；1468；1429；1232；1033；973和832cm-1.
MS DCI谱m/z＝505[MH]+(基峰)。
(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-氟代乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯可以通过下述方式制备在温度为20℃左右，氩气气氛下，将0.781g(5.65mmol)碳酸钾，0.188g(1.13mmol)碘化钾和2.08g(16.38mmol)1-溴-2-氟乙烷加入到在30cm3乙腈中的溶液状态的从实施例2获得的0.55g(1.13mmol)(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯中。在回流下搅拌24小时后，再次加入2.08g(16.38mmol)1-溴-2-氟乙烷。在回流下再搅拌24小时后，将反应混合物冷却至室温。加入30cm3水和20cm3乙酸乙酯。有机相通过倾析分离，相继用水洗涤和用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干，得到0.72g橙色油状物，该橙色油状物用快速分离色谱纯化[洗脱液二氯甲烷/乙腈/甲醇(体积比98/1/1)]。获得0.387g呈黄色油状的(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-氟代乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯。
ES+MS谱m/z＝533[MH]+(基峰)。
实施例15.
(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-羟乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸在温度为20℃左右，将3.1cm35N氢氧化钠水溶液加入到在5.6cm3二氧杂环己烷和5.6cm3乙醇中的溶液状态的0.278g(0.524mmol)(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-羟乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯中。在回流下搅拌20小时后，反应介质在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干得到残留物，该残留物用快速分离色谱纯化[洗脱液二氯甲烷/甲醇(梯度体积比100/0至70/30)。获得0.132g残留物，该残留物在体积为10cm3的异丙醚和10cm3的戊烷中研磨0.5小时。过滤后用戊烷洗涤固体，然后干燥，获得0.099g(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-羟乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸黄色固体，其熔点为57℃。
1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6添加少许几滴CD3COOD d4，δ以ppm计)1.50-1.75(mt4H)；2.60-2.85(mt4H)；2.80-2.95(mt1H)；3.06(mt2H)；3.35-3.55(mt2H)；3.54(t，J＝6Hz2H)；3.93(s3H)；6.42(dt，J＝16和6.5Hz1H)；6.70(宽d，J＝16Hz1H)；7.00-7.25(mt2H)；7.25-7.45(mt3H)；7.96(d，J＝9Hz1H)；8.64(宽s1H)。
IR谱(KBr)3070；2938；2869；1710；1621；1510；1490；1469；1429；1361；1231；1145；1028；975；830和726cm-1.
CIMS谱m/z＝503[M+H]+(基峰)。
(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-羟乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯可以通过下述方式制备在温度为20℃左右，氩气气氛下，将0.69g(5mmol)碳酸钾和0.12cm3(1.5mmol)碘乙醇加入到在25cm3乙腈中的溶液状态的从实施例2获得的0.486g(1mmol)(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯中。在回流下搅拌20小时后，再加入0.12cm3(1.5mmol)碘乙醇。在回流下再搅拌20小时后，再次加入2cm3碘乙醇。在回流下搅拌7小时后，将反应混合物冷却至室温，然后过滤。残留物用乙腈洗涤。滤液在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干，得到残留物，该残留物用快速分离色谱纯化[洗脱液二氯甲烷然后乙酸乙酯/环己烷(体积比7/3)]。获得0.305g呈黄色油状的(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-羟乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯。
ES+MS谱m/z 531[M+H]+(基峰)。
权利要求
1.一种4-取代的喹啉衍生物，其符合通式I 其中X1，X2，X3，X4和X5分别表示＞C-R’1至＞C-R’5，或者最多其中一个表示氮原子，R1，R’1，R’2，R’3，R’4和R’5相同或不同，表示氢原子或卤素原子或烷基、环烷基、苯基、苯硫基、单环或双环杂芳基或杂芳香硫基、OH、SH、烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、烷硫基、三氟甲基硫代基、环烷氧基、环烷硫基、酰基、酰氧基、酰基硫基、氰基、羧基、烷氧羰基、环烷氧羰基、硝基、-NRaRb或-CONRaRb基团(其中Ra和Rb可表示氢原子、烷基、环烷基、苯基、单环或双环杂芳基或Ra和Rb与和它们相连的氮原子一起形成5员或6员杂环，该5员或6员杂环可任选地含有选自O，S或N的另一杂原子，并在适当处带有在氮原子上的烷基、苯基或单环或双环杂芳基取代基，或者在适当处硫原子被氧化成亚磺酰基或磺酰基)，或者表示亚甲基，所述亚甲基由氟、羟基、烷氧基、烷硫基、环烷氧基、环烷硫基、苯基、单环或双环杂芳基、羧基、烷氧羰基、环烷氧羰基、-NRaRb或-CONRaRb取代，其中Ra和Rb的定义如上，或者表示苯氧基、杂环氧基、苄氧基、杂环甲氧基，或者R1也可表示二氟甲氧基，或具有-Cm’F2m’+1、-SCm’F2m’+1或-OCm’F2m’+1结构的基团，其中m’是从1至6的整数，或者R’5也可表示三氟乙酰基；n等于0，1或2；m等于0，1或2；Y表示CHR、C＝O、CROH、CRNH2，CRF或CF2基团，R是氢原子或(C1-6)烷基基团；Z表示CH2基团，或者当n和m等于1或2且当Y表示CROH、CRNH2、CRF或CF2基团时，Z表示氧原子、硫原子或NH基团；R2表示-CO2R、-CH2CO2R、-CH2-CH2OH、CH2OH、CH2-CH2CO2R、-CONH2、-CH2-CONH2、-CH2-CH2-CONH2、-CH2-NH2、-CH2-CH2-NH2或-CH2-CH2-CH2-NH2基团，R的定义如上；R3表示苯基、杂芳基、alk-Ro3基团，其中alk是亚烃基基团，并且Ro3表示氢、卤素、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、二烷氨基、环烷基、环烷氧基、环烷硫基、环烷亚磺酰基、环烷磺酰基、环烷氨基、N-环烷基-N-烷氨基、-N-(环烷基)2、酰基、环烷基羰基、苯基、苯氧基、苯基硫代基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、苯氨基、N-烷基-N-苯氨基、N-环烷基-N-苯氨基、-N-(苯基)2、苯基烷氧基、苯基烷硫基、苯基烷基亚磺酰基、苯基烷基磺酰基、苯基烷氨基、N-烷基-N-苯氨基烷基、N-环烷基-N-苯基烷氨基、苯甲酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基-磺酰基、杂芳基氨基、N-烷基-N-杂芳基氨基、N-环烷基-N-杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基烷氧基、杂芳基-烷硫基、杂芳基-烷基亚磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基-烷氨基、N-烷基-N-杂芳基氨基烷基、N-环-烷基-N-杂芳基氨基烷基(上述杂芳基部分为单环或双环)、羧基、烷氧羰基，-NRaRb或-CO-NRaRb，其中Ra和Rb分别表示氢、烷基、环烷基、苯基、单环或双环杂芳基，或者Ra或Rb中的一个表示羟基、烷氧基、环烷氧基，或Ra和Rb与和它们相连的氮原子一起形成5员或6员杂环，该5员或6员杂环可任选地含有选自O、S或N的另一杂原子，并在适当处带有在氮原子上的烷基，苯基或单环或双环杂芳基取代基或者在适当处硫原子被氧化成亚磺酰基或磺酰基，或者Ro3表示-CR’b＝CR’c-R’a，其中R’a表示苯基、苯基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、苯基亚磺酰基烷基、苯基磺酰基烷基、苯氨基烷基、N-烷基-N-苯氨基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基硫代烷基、杂芳基亚磺酰基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂芳基氨基烷基、N-烷基-N-杂芳基氨基烷基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基，(上述杂芳基部分为单环或双环)、苯基硫代基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基，并且其中R’b和R’c表示氢、烷基或环烷基，或者R3表示-C≡C-Rd基团，其中Rd是烷基、苯基、苯基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、N-烷基-N-苯氨基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基硫代烷基、杂芳基氨基烷基、N-烷基-N-杂芳基氨基烷基，(上述杂芳基部分为单环或双环)，或者Ro3表示-CF2-苯基或者单环或双环-CF2-杂芳基基团，应该理解，上述苯基、苯甲基、苯甲酰基或杂芳基基团或部分，任选地在环上由1至4个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫代基、羧基、烷氧基羰基、氰基、烷氨基、-NRaRb，其中Ra和Rb的定义如上、苯基、羟烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基；R4表示氢原子或任选地由R6取代的烷基基团，其中R6表示OH、NH2或COOH基团，或氟原子；以及R5是氢原子或烷基基团；应该理解，烷基或酰基基团和部分含有(除非具体指明)以直链或者支链形式的1至10个碳原子且环烷基基团含有3至6个碳原子；在其光学异构或非对映异构形式或这些形式的混合物，和/或在适当处以E或Z形式或其混合物，及其盐中。
2.根据权利要求1所述的通式(I)的衍生物，其特征在于R1，R’1，R’2，R’3，R’4和R’5相同或不同，并表示氢或卤素原子或烷基或烷氧基基团，或表示由烷氧基取代的亚甲基基团m和n等于1或2；以及R3表示alk-Ro3基团，其中alk是亚烃基，Ro3表示烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、环烷氧基、环烷硫基、环烷氨基、N-环烷基-N-烷氨基、-N-(环烷基)2、苯基、苯氧基、苯基硫代基、苯氨基、N-烷基-N-苯氨基、N-环烷基-N-苯氨基、苯基烷氧基、苯基-烷硫基、苯基烷氨基、N-烷基-N-苯基-氨基烷基、N-环烷基-N-苯基烷氨基、杂芳氧基、杂芳基硫基、杂芳基氨基、N-烷基-N-杂芳基氨基、N-环烷基-N-杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基烷氧基、杂芳基-烷硫基、杂芳基烷氨基、N-烷基-N-杂芳基氨基烷基、N-环烷基-N-杂芳基氨基烷基，(上文引用的杂芳基部分为单环或双环)、-NRaRb或-CO-NRaRb，其中Ra和Rb的定义与权利要求1中所述的相同，或者Ro3表示-CR’b＝CR’c-R’a，其中R’a表示苯基、苯基烷基、杂芳基或杂芳基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、苯氨基烷基、N-烷基-N-苯氨基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基硫烷基、杂芳基氨基烷基、N-烷基-N-、杂芳基氨基烷基、杂芳基硫基，(上文引用的杂芳基部分为单环或双环)，或苯基硫代基，其中R’b和R’c表示氢、烷基或环烷基，或者Ro3表示-C≡C-Rd基团，其中Rd是烷基、苯基、苯基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、N-烷基N-苯氨基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基硫烷基、杂芳基氨基烷基、N-烷基-N-杂芳基氨基烷基，(上文引用的杂芳基部分为单环或双环)，或者Ro3表示-CF2-苯基或者单环或双环-CF2-杂芳基基团；应该理解，上述的苯基、苯甲基，苯甲酰基或杂芳基基团或部分可以任选地如权利要求1中所述方式取代；R2，R4，R5，Y和Z的定义与权利要求1中的相同；以其光学异构或非对映异构形式或这些形式的混合物，和/或在适当处以E或Z形式或其混合物，及其盐中。
3.根据权利要求1所述的通式(I)的衍生物，其特征在于R1，R’1，R’2，R’3，R’4和R’5相同或不同，并表示氢或卤素原子或烷基或烷氧基基团，或表示由烷氧基取代的亚甲基基团；m和n等于1；Y表示CH2、CHOH、CHF、CHNH2或C＝O基团；R2表示COOR、CH2-COOR、CH2OH或CH2CH2OH基团，R的定义与权利要求1中所述的相同；Z表示CH2基团；R3表示alk-Ro3基团，其中alk是亚烃基基团，Ro3表示环烷氧基、环烷硫基、苯基、苯氧基、苯基硫代基、苯基烷氧基、苯基烷硫基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基硫代基，(上文引用的杂芳基部分为单环或双环)，或者Ro3表示-CR’b＝CR’c-R’a，其中R’a表示苯基、苯基硫代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基硫烷基(上文引用的杂芳基部分为单环或双环)，或苯基硫代基，并且其中R’b和R’c表示氢、烷基或环烷基，或者Ro3表示-C≡C-Rd基团，其中Rd是烷基、苯基、苯基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、N-烷基-N-苯氨基烷基、单环或双环杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基硫烷基，(上文引用的杂芳基部分为单环或双环)；R4表示氢原子或任选地由R6取代的烷基基团，其中R6表示OH基团或氟原子；R5是氢原子或烷基基团；应该理解上述苯基、苯甲基、苯甲酰基或杂芳基基团或部分可以任选地如上述方式取代；在其光学异构或非对映异构形式或这些形式的混合物，和/或在适当处以E或Z形式或其混合物，及其盐中。
4.根据权利要求1所述的通式(I)的衍生物，其特征在于R1，R’1，R’2，R’3，R’4和R’5相同或不同，并表示氢或卤素原子或烷基或烷氧基基团或表示由烷氧基取代的亚甲基基团；m和n等于1；Y和Z表示CH2基团；R2表示COOR或CH2-COOR基团，R的定义与权利要求1中的相同；R3和R4的定义与权利要求3中所述的相同；R5是氢原子；在其光学异构或非对映异构形式或这些形式的混合物，和/或在适当处以E或Z形式或其混合物，及其盐中。
5. 根据权利要求1所述的通式(I)的衍生物中具有如下名称的任一化合物(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯；(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯；(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；(RS)-2-{[3-(2，5-二氟苯基)丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；(RS)-2-({N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-甲氨基}甲基)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯；(RS)-2-({N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-甲氨基}甲基)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸钠；(RS)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-2-{[2-(噻吩-2-硫代)乙氨基]甲基}戊酸；(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯基硫烷基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯氧基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-氟代乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-羟乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；在其光学异构或非对映异构形式或这些形式的混合物，和/或在适当处以E或Z形式或其混合物，及其盐中。
6.一种制备如权利要求1所述的通式(I)的衍生物的方法，其特征在于权利要求1所述的R3链与通式(II)的4-取代的喹啉衍生物缩合， 其中X1，X2，X3，X4，X5，R1，R2，Y，Z，m，n，R4和R5的定义如权利要求1所述，当R2带有羧基基团时，R2被保护起来，随后在合适的时候除去保护羧基的基团，任选地将其光学异构和非对映异构形式和/或在适当处将Z或E形式分开，并任选地将获得的产物转化为盐。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，R3链与氮的缩合通过通式(IIa)的衍生物的作用进行R3-X(IIa)其中R3的定义如权利要求1所述，X表示卤素原子、甲基磺酰基基团、三氟甲基磺酰基基团或对甲苯磺酰基基团。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于，当R3表示-alk-Ro3基团，其中alk是烷基基团，Ro3表示-C≡C-Rd基团，其中Rd的定义如权利要求1所述时，进行炔基卤化物HC≡C-alk-X的缩合，其中alk的定义如上，X是卤素原子，随后将该链用合适的Rd基团取代。
9.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于，当R3表示-alk-Ro3基团，其中alk是烷基基团，Ro3表示苯氧基，苯基硫代基，苯氨基，杂芳基氧基，杂芳基硫基或杂芳基氨基基团时，反应通过链的构建进行，所述链的构建通过首先缩合HO-alk-X链，其中X是卤素原子，然后或者通过将获得的羟烷基链转化为卤代烷基，甲磺酰烷基或对甲苯磺酰烷基链，并最终通过使具有R3H或R3H2结构的芳香族衍生物在碱性介质中作用，或通过使芳香族衍生物直接在脱水条件下作用进行。
10.根据权利要求6至9之任一权利要求所述的方法，用于制备R4表示任选地由R6取代的烷基基团的通式(I)的化合物，其中R4表示氢原子的通式(I)的产物受到合适的烷化剂的作用。
11.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，Y是CHR基团，Z是CH2基团，m和n的定义如上述权利要求所述的通式(II)的衍生物通过将通式(III)的芳香杂环衍生物 其中R1，X1，X2，X3，X4和X5的定义如权利要求1所述，Hal表示卤素原子，与通式(IV)的衍生物缩合制备 其中p是保护氨基官能团的基团，而R，m，n，R5和R2的定义如权利要求1所述，或如果R2表示或带有羧酸官能团，则R2表示受保护的基团，随后去除保护基团和/或随后通过后续操作对获得的通式(II)的芳香双环的取代基进行转化，以形成带有R1，R’1，R’2，R’3，R’4，R’5基团的预期的衍生物，并在适当的时候除去仍存在于分子中的保护基。
12.根据权利要求6所述的通式(II)的衍生物。
13.根据权利要求11所述的通式(IV)的衍生物。
14.作为药物的根据权利要求1所述的通式(I)的衍生物。
15.作为药物的根据权利要求2至5之任一权利要求所述的通式(I)的衍生物。
16.一种药物组合物，该药物组合物含有至少一种如权利要求14或15所述的纯的或者与一种或多种相容的和制药学可接受的稀释剂和/或佐剂的相组合的药物。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的4－取代的喹啉衍生物它具有杀菌活性。本发明还涉及其制备的方法和中间体，以及含有它们的药物组合物。
文档编号A61K31/472GK101023076SQ200580021909
公开日2007年8月22日 申请日期2005年6月24日 优先权日2004年6月29日
发明者米歇尔·塔巴尔, 法布里斯·维维亚尼, 塞尔日·米尼亚尼, 巴蒂斯特·罗南 申请人:诺韦克塞尔公司
技术领域：
本发明涉及如下通式的4-取代的喹啉衍生物 其具有抗菌活性。本发明还涉及其制备方法和中间体以及含有它们的药物组合物。
背景技术：
专利申请WO 99/37635和WO 00/43383描述了下述通式的抗菌的喹啉基丙基哌啶(quinolylpropylpiperidine)衍生物 或其中基团R1特别地是(C1-6)烷氧基，R2是氢，R3位于2位或3位且代表(C1-6)烷基，该烷基可以任选地由选自巯基、卤素、烷硫基(alkylthio)、三氟甲基、羧基、烷氧羰基、烷羰基、烯氧羰基(alkenyloxycarbonyl)、烯羰基(alkenylcarbonyl)、羟基的1至3个取代基取代，所述取代基可任选地由烷基取代，R4是-CH2-R5基团，其中R5选自烷基、羟烷基、烯基、炔基、四氢呋喃基，任选地取代的苯烷基，任选地取代的苯烯基，任选地取代的杂芳基烷基，任选地取代的杂芳酰基(heteroaroyl)，n为从0至2，m为1或2而A和B特别地是氧、硫、亚磺酰基、磺酰基、NR11、CR6R7，其中R6和R7表示H、巯基、烷硫基、卤素、三氟甲基、烯基、烯羰基、羟基、氨基，而Z1至Z5是N或CR1a。
其它申请，尤其是WO 00/21952、WO 00/21948、WO 01/07432、 WO 01/07433、WO 01/25227、WO 03/010138、WO 02/40474或WO02/072572描述了其它4-(喹啉丙基)哌啶衍生物，特别地在3位被取代，或者在4位被双取代，该化合物在相同的领域具有活性。此外，还要提到欧洲专利申请EP 30044，它描述了在另一领域具有活性的相关衍生物。所有这些申请描述的化合物均含有与喹啉的4位连接的链，并含有一取代的含氮杂环。
发明内容
构成本发明主题的是，现已发现，衍生于具有通式(I)的4-取代的喹啉化合物，其中1)X1，X2，X3，X4和X5分别表示＞C-R’1至＞C-R’5，或者最多其中一个表示氮原子，R1，R’1，R’2，R’3，R’4和R’5相同或不同，表示氢原子或卤素原子或烷基、环烷基、苯基、苯硫基、单环或双环杂芳基或杂芳香硫基、OH、SH、烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、烷硫基、三氟甲基硫代基、环烷氧基、环烷硫基、酰基、酰氧基、酰基硫基(acylthio)、氰基、羧基、烷氧羰基、环烷氧羰基、硝基、-NRaRb或-CONRaRb基(其中Ra和Rb可表示氢原子、烷基、环烷基、苯基、单环或双环杂芳基或Ra和Rb与和它们相连的氮原子一起形成一个5员或6员杂环，该5员或6员杂环可任选地含有选自O，S或N的另一杂原子，并在适当处带有在氮原子上的烷基、苯基或单环或双环杂芳基取代基，或者在适当处硫原子被氧化成亚磺酰基或磺酰基)，或者表示一亚甲基，所述亚甲基由氟、羟基、烷氧基、烷硫基、环烷氧基、环烷硫基、苯基、单环或双环杂芳基、羧基、烷氧羰基、环烷氧羰基、-NRaRb或-CONRaRb取代，其中Ra和Rb的定义如上，或者表示苯氧基、杂环氧基、苄氧基、杂环甲氧基(heterocyclylmethyloxy)，或者R1也可表示二氟甲氧基，或具有-cm’F2m’+1、-SCm’F2m’+1或-OCm’F2m’+1结构的基团，其中m’是从1至6的整数，或者R’5也可表示三氟乙酰基；n等于0，1或2；m等于0，1或2；Y表示CHR、C＝O、CROH、CRNH2，CRF或CF2基团，R是氢原子或(C1-6)烷基基团；Z表示CH2基团，或者当n和m等于1或2且当Y表示CROH、CRNH2、CRF或CF2基团时，Z表示氧原子、硫原子或NH基团；R2表示-CO2R、-CH2CO2R、-CH2-CH2OH、CH2OH、CH2-CH2CO2R、-CONH2、-CH2-CONH2、-CH2-CH2-CONH2、-CH2-NH2、-CH2-CH2-NH2或-CH2-CH2-CH2-NH2基团，R的定义如上；R3表示苯基、杂芳基、alk-Ro3基团，其中alk是亚烃基基团，而Ro3表示氢、卤素、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、二烷氨基、环烷基、环烷氧基、环烷硫基、环烷亚磺酰基、环烷磺酰基、环烷氨基、N-环烷-N-烷氨基、-N-(环烷基)2、酰基、环烷基羰基、苯基、苯氧基、苯基硫代基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、苯氨基、N-烷基-N-苯氨基、N-环烷基-N-苯氨基、-N-(苯基)2、苯基烷氧基、苯基烷硫基、苯基烷基亚磺酰基、苯基烷基磺酰基、苯基烷氨基、N-烷基-N-苯氨基烷基、N-环烷基-N-苯基烷氨基、苯甲酰基、杂芳基、杂芳基-氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基-磺酰基、杂芳基氨基、N-烷基N-杂芳基氨基、N-环烷基-N-杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基-烷基亚磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基-烷氨基、N-烷基-N-杂芳基氨基烷基、N-环-烷基-N-杂芳基氨基烷基(上述杂芳基部分为单环或双环)、羧基、烷氧羰基，-NRaRb或-CO-NRaRb，其中Ra和Rb各自表示氢、烷基、环烷基、苯基、单环或双环杂芳基，或者Ra或Rb中的一个表示羟基、烷氧基、环烷氧基，或Ra和Rb与和它们相连的氮原子一起形成一个5员或6员杂环，该5员或6员杂环可任选地含有选自O、S或N的另一杂原子，并在适当处带有在氮原子上的烷基，苯基或单环或双环杂芳基取代基或者在在适当处硫原子被氧化成亚磺酰基或磺酰基，或者Ro3表示-CR’b＝CR’c-R’a，其中R’a表示苯基、苯基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、苯基亚磺酰基烷基、苯基磺酰基烷基、苯氨基烷基、N-烷基N-苯氨基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基硫烷基(heteroarylthioalkyl)、杂芳基亚磺酰基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂芳基氨基烷基、N-烷基-N-杂芳基氨基烷基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基，(上述杂芳基部分为单环或双环)、苯基硫代基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基，其中R’b和R’c表示氢、烷基或环烷基，或者R3表示-C≡C-Rd基团，其中Rd是烷基、苯基、苯基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、N-烷基-N-苯氨基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基硫代烷基、杂芳基氨基烷基、N-烷基-N-杂芳基氨基烷基，(上述杂芳基部分为单环或双环)，或者Ro3表示-CF2-苯基或者单环或双环-CF2-杂芳基基团，应该理解，上述苯基、苯甲基、苯甲酰基或杂芳基基团或部分，任选地在环上由1至4个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫代基、羧基、烷氧基羰基、氰基、烷氨基、-NRaRb，其中Ra和Rb的定义如上、苯基、羟烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基；R4表示氢原子或任选地由R6取代的烷基基团，其中R6表示OH、NH2或COOH基团，或氟原子；以及R5是氢原子或烷基基团；应该理解，烷基或酰基基团和部分含(除非具体指明)以直链或者支链形式的1至10个碳原子且环烷基基团含3至6个碳原子；在其光学异构或非对映异构形式或这些形式的混合物，和/或在适当处以E或Z形式或其混合物，及其盐中，是非常有效的抗菌剂。
2)在通式(I)的化合物中，具有优选的化合物，其中R1，R’1，R’2，R’3，R’4和R’5相同或不同，并表示氢或卤素原子或烷基或烷氧基基团，或表示由烷氧基取代的亚甲基基团m和n等于1或2；以及R3表示alk-Ro3基团，其中alk是亚烃基，Ro3表示烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、环烷氧基、环烷硫基、环烷氨基、N-环烷基-N-烷氨基、-N-(环烷基)2、苯基、苯氧基、苯基硫代基、苯氨基、N-烷基-N-苯氨基、N-环烷基-N-苯氨基、苯基烷氧基、苯基-烷硫基、苯基-烷氨基、N-烷基-N-苯基-氨基烷基、N-环烷基-N-苯基烷氨基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基氨基、N-烷基-N-杂芳基氨基、N-环烷基-N-杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基烷氧基、杂芳基-烷硫基、杂芳基烷氨基、N-烷基-N-杂芳基氨基烷基、N-环烷基-N-杂芳基氨基-烷基，(上文引用的杂芳基部分为单环或双环)、-NRaRb或-CO-NRaRb，其中Ra和Rb的定义与第1点中的相同，或者Ro3表示-CR’b＝CR’c-R’a，其中R’a表示苯基、苯基烷基、杂芳基或杂芳基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、苯氨基烷基、N-烷基-N-苯氨基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基硫烷基、杂芳基氨基烷基、N-烷基-N-杂芳基氨基烷基、杂芳基硫基，(上文引用的杂芳基部分为单环或双环)，或苯基硫代基，其中R’b和R’c表示氢、烷基或环烷基，或者Ro3表示-C≡C-Rd基团，其中Rd是烷基、苯基、苯基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、N-烷基N-苯氨基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基硫烷基、杂芳基氨基烷基、N-烷基-N-杂芳基氨基烷基，(上文引用的杂芳基部分为单环或双环)，或者Ro3表示-CF2-苯基或者单环或双环-CF2-杂芳基基团；应该理解，上述的苯基、苯甲基，苯甲酰基或杂芳基基团或部分可以任选地如第1点中所述方式取代；R2，R4，R5，Y和Z的定义与第1点中的相同；在其光学异构或非对映异构形式或这些形式的混合物，和/或在适当处以E或Z形式或其混合物，及其盐中。
3)在通式(I)的化合物中，还具有优选的化合物，其中R1，R’1，R’2，R’3，R’4和R’5相同或不同，并表示氢或卤素原子或烷基或烷氧基基团，或表示由烷氧基取代的亚甲基基团；m和n等于1；Y表示CH2、CHOH、CHF、CHNH2或C＝O基团；R2表示COOR、CH2-COOR、CH2OH或CH2CH2OH基团，R的定义和第1点中的相同；
Z表示CH2基团；R3表示alk-Ro3基团，其中alk是亚烃基基团，Ro3表示环烷氧基、环烷硫基、苯基、苯氧基、苯基硫代基、苯基烷氧基、苯基烷硫基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基-硫代基，(上文引用的杂芳基部分为单环或双环)，或者Ro3表示-CR’b＝CR’c-R’a，其中R’a表示苯基、苯基硫代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基硫烷基(上文引用的杂芳基部分为单环或双环)，或苯基硫代基，其中R’b和R’c表示氢、烷基或环烷基，或者Ro3表示-C≡C-Rd基团，其中Rd是烷基、苯基、苯基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、N-烷基-N-苯氨基烷基、单环或双环杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基硫烷基，(上文引用的杂芳基部分为单环或双环)；R4表示氢原子或任选地由R6取代的烷基基团，其中R6表示OH基团或氟原子；R5是氢原子或烷基基团；应该理解，上述苯基、苯甲基、苯甲酰基或杂芳基基团或部分可以任选地如上述方式取代；在其光学异构或非对映异构形式或这些形式的混合物，和/或在适当处以E或Z形式或其混合物，及其盐中。
4)在通式(I)的化合物中，具有要特别提及的化合物，其中R1，R’1，R’2，R’3，R’4和R’5相同或不同，且表示氢或卤素原子或烷基或烷氧基基团或表示由烷氧基取代的亚甲基基团；m和n等于1；Y和Z表示CH2基团；R2表示COOR或CH2-COOR基团，R的定义与第1点中的相同；R3和R4的定义与第3点中的相同；R5是氢原子；
在其光学异构或非对映异构形式或这些形式的混合物，和/或在适当处以E或Z形式或其混合物，及其盐中。
5)在通式(I)的化合物中，本发明的主题最具体的是任一具有下述命名的化合物(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯；(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯；(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；(RS)-2-{[3-(2，5-二氟苯基)丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；(RS)-2-({N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-甲氨基}甲基)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯；(RS)-2-({N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-甲氨基}甲基)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸钠；(RS)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-2-{[2-(噻吩-2-硫代(ylsulfanyl))乙氨基]甲基}戊酸；(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯基硫烷基(difluorophenylsulfanyl))乙氨基]-甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯氧基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-氟代乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；
(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-羟乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；在其光学异构或非对映异构形式或这些形式的混合物，和/或在适当处以E或Z形式或其混合物，及其盐中。
依据本发明，通式(I)的产物可以通过将如上定义的R3链与具有通式(II)的4-取代的喹啉衍生物缩合的方法获得， 其中X1，X2，X3，X4，X5，R1，R2，Y，Z，m，n，R4和R5的定义如上，当R2带有羧基基团时，其被保护起来，随后在合适的时候除去保护羧基的基团，任选地将其光学异构和非对映异构形式和/或在适当处将Z或E形式分开，并任选地将获得的产物转化为盐。
优选地，R3链与氮的缩合通过通式(IIa)的衍生物的作用进行R3-X(IIa)其中R3的定义如上，X表示卤素原子、甲基磺酰基基团、三氟甲基磺酰基基团或对甲苯磺酰基基团。
优选地，当R3表示-alk-Ro3基团，其中alk是烷基基团，Ro3表示-C≡C-Rd基团，其中Rd的定义如上时，进行炔基卤化物HC≡C-alk-X的缩合，其中alk的定义如上，X是卤素原子，随后将该链用合适的Rd基团取代。
更优选地，当R3表示-alk-Ro3基团，其中alk是烷基基团，Ro3表示苯氧基，苯基硫代基，苯氨基，杂芳基氧基，杂芳基硫基或杂芳基氨基基团时，反应通过链的构建进行，所述链的构建通过首先缩合HO-alk-X链，其中X是卤素原子，然后或者通过将获得的羟烷基链转化为卤代烷基、甲磺酰烷基(methanesulfonylalkyl)或对甲苯磺酰烷基(p-toluenesulfonylalkyl)链，并最终通过使具有R3H或R3H2结构的芳香族衍生物在碱性介质中作用，或通过使芳香族衍生物直接在脱水条件下作用进行。
依据一个实施方案，为了制备R4表示任选地由R6取代的烷基基团的通式(I)的化合物，其中R4表示氢原子的通式(I)的产物受到一种合适的烷化剂的作用。
依据本发明，其中Y是CHR基团，Z是CH2基团，m和n的定义如上的通式(II)的衍生物是通过将通式(III)的芳香杂环衍生物 其中R1，X1，X2，X3，X4和X5的定义如上，Hal表示卤素原子，与通式(IV)的衍生物缩合制备得到的 其中P是保护氨基官能团的基团，而R，m，n，R5和R2的定义如上，或如果R2表示或带有羧酸官能团，则R2表示受保护的基团，随后去除保护基团和/或随后通过后续操作对所获得的通式(II)的芳香双环的取代基进行转化，以提供带有R1，R’1，R’2，R’3，R’4，R’5基团的预期的衍生物，并在适当的时候除去仍然存在于分子中的保护基。
本发明的主题还是如上定义的通式(II)和(IV)的衍生物。
本发明的主题还是作为药物的、如上定义的通式(I)衍生物。
本发明的主题还是一种药物组合物，该药物组合物含有至少一种纯的或者与一种或多种相容的和制药学可接受的稀释剂和/或佐剂相组合的通式(I)的药物。
依据本发明，通式(I)的化合物可以通过链R3与通式(II)的化合物缩合制备， 其中R1，X1，X2，X3，X4，X5，Y，n，Z，R5，R2，m和R4的定义如上，当R2带有一羧基的时候，R2链被保护起来，随后在适宜处去除保护羧基的基团，任选地将其光学异构和非对映异构形式和/或在适当处将顺或反式分开，并任选地将获得的产物转化为盐。
R3链与氮原子的缩合通过下述通式的衍生物的作用有利地进行R3-X(IIa)其中R3的定义如上，X表示卤素原子、甲基磺酰基基团、三氟甲基磺酰基或对甲苯磺酰基基团，反应步骤在20℃和溶剂的回流温度之间的温度下，在诸如含氮有机碱(例如三乙胺)或无机碱(例如碱金属碳酸盐，诸如碳酸钾)的碱的存在下，在诸如氨基化合物(例如二甲基甲酰胺)，酮(例如丙酮)或腈(例如乙腈)的有机溶剂中的无水，优选惰性的介质中进行。
氨基官能团任选地依据与余下的分子或反应相容的传统方法受到保护；该保护用例如选自苯甲基，叔丁氧基羰基和苄氧基羰基的保护基进行，且该官能团在与式(IIa)的衍生物缩合之前释放，尤其是通过酸水解。
优选地，采用了其中X是氯，溴或碘原子的通式(IIa)的衍生物。
在通式(II)和(IIa)的衍生物之间可能进行缩合的一般条件也可在专利申请WO 02/40474中找到。
当R3是-alk-Ro3基团，其中Ro3是-C≡C-Rd基团，其中Rd的定义如上时，立即缩合炔基卤化物，随后所需的基团与获得的炔缩合。
当R3表示-alk-Ro3基团，其中alk是烷基基团，而Ro3表示苯氧基，苯基硫代基，苯氨基，杂芳基氧基，杂芳基硫基或杂芳基氨基基团时，链的构建也有可能通过如下步骤进行首先在上述用于通式(IIa)产物的反应条件下缩合HO-alk-X链，其中X是卤素原子，优选碘，然后在适当处通过将羟烷基链转化为卤代烷基、甲磺酰烷基或对甲苯磺酰烷基链，最后通过使具有Ro3H或Ro3H2结构的芳香族衍生物在碱性介质中作用，或通过使芳香族衍生物直接在脱水条件下作用。
由羟基化链至卤代烷基或对甲苯磺酰基链的转化依据通常的卤化或磺酰化方法进行，尤其是采用了诸如亚硫酰(二)氯，磷的卤化衍生物(例如三氯化磷或三溴化磷)的卤化剂或例如甲基磺酰氯、对甲苯磺酰基氯或三氟甲磺酸酐的磺酰基化剂。反应在0至60℃之间的温度下，在诸如氯化溶剂(例如二氯甲烷或氯仿)的有机溶剂中进行。在某些情况下，在诸如吡啶或三乙胺的碱的存在下进行反应步骤可能是有利的。
芳香族衍生物Ro3H或Ro3H2的反应在上述用于通式(IIa)的衍生物作用的条件下有利地进行在20℃和反应混合物的回流温度之间的温度下，在诸如含氮有机碱(例如三乙胺)或无机碱(例如碱金属碳酸盐碳酸钾)的碱存在下，在诸如氨基化合物(例如二甲基甲酰胺)，酮(例如丙酮)，腈(例如乙腈)的有机溶剂中进行。在碘化钾的存在下进行该反应步骤可能是有利的。也有可能在利用例如偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦的条件下在醚(例如四氢呋喃)中进行反应步骤。
已经知道，如果R3基团带有羧基或氨基取代基，后者就会预先被保护，并随后在反应后被释放。该步骤根据本领域技术人员已知的不会对分子剩余部分产生不利影响的方法进行，尤其是根据由T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团(Protective Groupsin Organic Synthesis)(第二版)，A.Wiley-Interscience Publication(1991)，或由Mc Omie，有机化学中的保护基团(Protective Groups inOrganic Chemistry)，Plenum Press(1973)所描述的方法。
在适当处由R2携带的受保护的羧基基团可以选自易于水解的酯。作为举例，有甲基、苯甲基或叔丁基酯，或者苯丙基或烯丙基酯。任选地，羧基的保护与反应同时进行。
这些保护基团的引入和去除依据本领域技术人员已知的方法进行。
依据本发明，R3链与氮原子的缩合也可以通过一种衍生物的作用进行，该衍生物是一种在链末端含一醛官能团的R3前体，其碳原子形成了R3的主要部分。反应步骤在如上所述的碱，和诸如硼氢化物，例如硼氢化钠或三乙酸基硼氢化钠的还原剂存在下，在还原性胺化条件下，在诸如醚，例如二乙醚或卤化溶剂，例如二氯甲烷的惰性溶剂中，在无水介质中进行。
依据本发明，R3表示alk-Ro3基团的通式(I)的产物也可通过如下方法制备，在该方法中还原剂与Ro3表示-CR’b＝CR’c-R’a基团的通式(I)的化合物反应。反应步骤在合适的催化剂，尤其是钯的存在下通过氢气的作用进行。稍后在实验部分给出了实施例。
依据本发明，R4表示任选地由R6取代的烷基基团的通式(I)的产物可以通过一种适合的烷化剂对R4表示氢原子的通式(I)的产物的作用而制备。
所述烷化剂可尤其是卤化物或更普通地是一种式C-CH2-R6的产物，其中X和R6的定义如上，其在例如碱金属碳酸盐的碱的存在下起反应，或者是一种适宜的醛，其在诸如上述的还原性胺化条件下发生反应。
依据本发明，其中R2是羟甲基或羟乙基的通式(I)的衍生物可以通过一种合适的还原剂对其中R2是羧基或羧甲基或受保护的羧基或受保护的羧甲基的衍生物的作用而制备。因而可能存在的酮官能团应该被暂时(intermediately)保护。
同样依据本发明，其中R2是羧甲基或羧乙基的通式(I)的产物也可以通过卤化剂或甲苯磺酰化剂(tosylating agent)，然后氰化剂，最后用于水解腈的试剂的作用下，由其中R2是羟甲基或羟乙基的衍生物制备。
同样依据本发明，其中R2是-CH2-NH2，-(CH2)2-NH2或-(CH2)3-NH2的通式(I)的产物可以通过在本领域技术人员已知的条件下还原相应的氨基化合物而制备。
有可能依据不会对分子的剩余部分产生不利影响的通常方法进行受保护的羧基的还原反应，尤其是通过在温度为20和60℃之间在诸如醚(例如四氢呋喃)的溶剂中通过氢化物(例如氢化铝锂或二异丁基氢化铝(diisobutyl aluminum hydride))作用。依据本领域技术人员已知的常规方法，尤其是通过环状或非环状缩醛，可能存在的酮官能团得到暂时地保护并随后脱保护。
自由羧基的还原可以依据本领域技术人员已知的方法进行，例如通过在醚中的路易斯酸或氢化铝锂的存在下的硼氢化钠的作用，在铑-或铑基催化剂的存在下氢化。优选地，在这种情况下，可能存在的酮官能团也在中间期得到保护。
羟甲基或羟乙基基团转化为羧甲基或羧乙基基团依据不会对分子的剩余部分产生不利影响的通常方法进行，尤其是通过诸如亚硫酰(二)氯或三氯化磷或三溴化磷的卤化剂，或甲苯磺酰剂，随后用碱金属氰化物，例如氰化钾或氰化钠，以制备相应的氰甲基衍生物，随后进行腈的水解。
卤化可以在0℃和溶剂的回流温度之间的温度下，在氯化溶剂(例如二氯甲烷或氯仿)中进行。
与氨的酰氨化反应在本领域技术人员已知的通常条件下进行。反应步骤优选地从酸开始，例如在诸如四氢呋喃的醚，氯化溶剂，例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，在二环己基碳二亚胺和二甲基氨基吡啶或羟基苯并三唑的存在下进行。
还原为胺的反应在常规条件下以类似的方式进行，例如在诸如四氢呋喃的醚中，通过诸如氢化铝锂的氢化物的作用，或在二甲基硫醚的存在下，通过硼烷的作用。
R3链与氮在链末端的缩合理论上不需要保护链内的氮。在适当处，在例外情况下，这可能是必要的，可以使用保护胺官能团的常规基团，诸如上文引用的T.W.Greene和P.G.M.Wuts著的书中所述的基团。
依据本发明，R5表示烷基基团的通式(I)的产物可以通过在碱的存在下烷化剂对R5表示氢原子且R2优选地表示COO烷基基团的通式(I)的产物作用而制备。
烷化剂尤其可以是烷基碘化物，并且碱是强碱，尤其可以是诸如二异丙基氨基锂的氨基碱金属。然而，当分子含有不同于先前反应涉及的可烷基化位点时，尤其是二级或一级氮，醇或带有羧酸官能团的碳，将有必要以适当的方式进行保护。
如后文所述，如果分子含有能与需要烷基化的位置展开直接竞争的可烷基化位置时，将不可能进行反应，而将在合成的更早阶段进行烷基化。
依据本发明，Y是CHR基团，Z是CH2基团而m和n的定义如上的通式(II)的产物的制备通过将通式为 的芳香杂环化合物，其中Hal表示氯，溴或碘原子，而R1，X1，X2，X3，X4和X5的定义如上，与通式IV 的化合物缩合，通式IV中m，R2，R5，n和R的定义如上，或如果R2表示或带有羧酸官能团时，则R2表示受保护的相应基团，P表示保护氨基官能团的基团，随后任选地去除保护基团和/或随后通过后续操作将获得的通式(II)的芳香双环的取代基转化为带有期望的R1，R’1，R’2，R’3，R’4和R’5基团的衍生物，并在适当处去除分子中仍存在的保护基团。
P可以是与反应相容的保护氮原子的任何基团(例如叔丁氧基羰基，苯甲基氧基羰基)。保护酸官能团的基团选自其的引入和去除不影响分子的剩余部分的惯用基团，尤其是在上文引用的文献中提及的基团。
特别地，与Suzuki等在纯粹和应用化学(Pure and Appl.Chem.)，57，1749(1985)中描述的方法类似，反应可以在为-20和20℃之间的温度下，在诸如醚(例如四氢呋喃，二氧杂环己烷)的溶剂中，由有机硼(例如9-硼二环[3.3.1]壬烷)，然后由Hal表示氯原子或优选地溴或碘原子的通式(III)的双环衍生物对通式(IV)的衍生物的连续作用进行。反应通常在为20℃和溶剂的回流温度之间的温度下，在钯盐(例如[双(二苯基磷)二茂铁]钯氯化物)和诸如磷酸钾的碱的存在下进行。
依据本发明，Y表示CHOH基团的通式(II)的产物可以通过在碱介质中氧化Y为CHR基团的相应衍生物制备。氧化反应通过氧气的作用进行，优选地在诸如二甲基亚砜的惰性溶剂中，在叔丁醇和诸如叔丁醇钾或叔丁醇钠的碱的存在下，在温度为0和100℃之间。
Y为CFR或CF2基团的通式(II)的衍生物可以分别从Y是CROH基团的衍生物和Y是羰基基团的衍生物开始通过氟化作用制备。反应在氟化硫(sulfur fluoride)的存在下进行[例如三氟化氨基硫(aminosulfur trifluoride)(例如三氟化二乙氨基硫(四面体(Tetrahedron)，44，2875(1988))，三氟化双(2-甲氧乙基)-氨基硫(Deoxofluor)，三氟化吗啉基硫(morpholinosulfur trifluoride))的存在下或者在四氟化硫(有机化学杂志(J.Org.Chem.)，40，3808(1975)的存在下]。氟化反应也可以借助诸如六氟丙基二乙胺(JP 2 039 546)或N-(2-氯-1，1，2-三氟代乙基)二乙胺的氟化剂进行。
反应步骤在为-78和40℃之间(优选地在0和30℃之间)的温度下，在诸如氯化溶剂的有机溶剂(例如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿)中或醚(例如四氢呋喃，二氧杂环己烷)中进行。有利地，反应步骤在惰性介质(尤其是氩气或氮气)中进行。
Y是羰基基团的通式(II)的衍生物可以通过Y是CHOH基团的通式(II)的相应衍生物的氧化反应制备。此氧化反应例如在温度为-20和20℃之间，通过高锰酸钾，任选地在氢氧化钠溶液中(例如3N氢氧化钠)进行，或者通过与D.SWERN等在“有机化学杂志(J.Org.Chem.)”44，4148(1979)中描述的方法类似，在温度为-60和20℃之间，在诸如二氯甲烷或二甲基亚砜的惰性溶剂中，在二甲基亚砜的存在下通过乙二酰氯作用，然后添加诸如三乙胺的胺进行。
Y是CRNH2基团的通式(II)的衍生物可以从相应的衍生物CHOH制备，其中衍生物CHOH被转化成其甲苯磺酰化的(tosylate)衍生物，该甲苯磺酰化的衍生物与氨反应。反应步骤在诸如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜的惰性溶剂中进行，且优选地在温度为20和100℃之间，在压力(2至20个大气压)下进行。
甲苯磺酰氧(tosyloxy)衍生物在温度为-10和20℃之间，于吡啶中在甲苯磺酰氯的作用下，由Y是CROH的通式(II)的产物获得。
R1，X1，X2，X3，X4和X5的定义如上的式(III)的衍生物可以通过专利申请WO 02/40474中描述的方法制备。
通式(IV)的化合物可以通过通式(V)的化合物 其中P，m，R2和R5的定义如上，R2优选地表示COO烷基或COOp基团，p为保护基团，对通式(IV)的化合物的作用制备，Hal-(CH2)n-CH＝CHR (VI)其中n和R的定义如上，Hal表示卤素原子，优选地为溴原子。
反应步骤优选地在有机溶剂中，在强碱，尤其是例如双(三甲基硅基)氨基锂的氨基碱金属，或例如丁基锂的锂化合物的存在下进行，所述有机溶剂尤其是诸如四氢呋喃或二氧杂环己烷的醚。
在n＝1的情况下，也有可能通过将如上定义的通式(V)的衍生物与下述通式的二溴甲烷类的产物缩合进行反应步骤BrCH2-CHRBr (VI’)其中R的定义如上，随后用本领域技术人员已知的方法从所获得的产物释放溴化氢。例如可以参考R.A.Bunce等在Organic PreparationsProcedure Internationale(1999-31(1)99-106页中描述的方法。
R5表示烷基基团的通式(V)的化合物可以在与上述制备通式(I)的化合物相同的条件下，在碱的存在下，通过烷化剂对R5为氢原子的相应的化合物的作用制备。
依据本发明，烷基化反应也可对通式(IV)的化合物进行，也就是说，在与上述相同的条件下，通过烷基化R5表示氢原子的式IV的化合物进行。
依据本发明，Z是氧原子的通式(II)的化合物的制备可以从式(VII)的化合物开始，H2N-(CH2)m-CHOH-COOH(VII)其中m的定义如上，其氨基官能团为了获得通式(VIII)的化合物而受到保护，PHN-(CH2)m-CHOH-COOH(VIII)其中P和m的定义如上，其酸官能团为了获得通式(IX)的化合物而受到保护，PHN-(CH2)m-CHOH-COOp(IX)其中P和m的定义如上，p表示保护基，它与式(X)的化合物反应， 其中R1，X1，X2，X3，X4和X5的定义如上，以获得通式(IIp)的化合物，
其中P，m，p，n，R1，X1，X2，X3，X4和X5的定义如上，它在适当处，在氨基官能团的水平脱保护。
保护基团和引入它们的方法，以及在适当的时候去除它们的方法如上所述。
式(X)的化合物可以通过将通式(III’)的芳香族杂环化合物的4-位锂化的衍生物， 其中R1，X1，X2，X3，X4和X5的定义如上，与通式(XI)的化合物缩合制备，I-CH2-(CH2)n-Br(XI)其中n的定义如上。
通式(III’)的化合物的4-位锂化的衍生物的制备可以在温度为-78°和-40°之间在例如四氢呋喃的诸如醚的溶剂中，在诸如丁基锂、仲丁基锂，或优选地二异丙基氨基锂的含锂的强碱的协助下进行。含锂衍生物与式(XI)的化合物的缩合在温度为-78°和0℃之间，在相同的溶剂下进行。
式(III’)的衍生物可以依据专利申请WO 02/40474描述的方法制备。
式(X)化合物与式(IX)化合物的反应可以在诸如乙腈的溶剂中且在诸如氢化钠的碱试剂的存在下进行。
依据本发明，Z是硫原子的通式(II)的化合物的制备可以从如上定义的通式IX的化合物开始，其相应的硫醇的制备首先通过制备式(XII)的相应的甲磺酸酯(mesylate)， 其中P，m和p的定义如上，然后通过在诸如二甲基甲酰胺的溶剂中，使其与诸如硫代乙酸铯或钠的硫代乙酸盐反应，以获得通式(XIII)的化合物， 其中P，m和p的定义如上，它用碱处理，然后获得的硫醇与式(X)的化合物在上述的条件下反应，以获得相应的式(IIp)的化合物 其中P，m，p，n，R1，X1，X2，X3，X4和X5的定义如上，在适当处，它在氨基官能团的水平脱保护。
保护基团和引入它们的方法，以及在适当的时候去除它们的方法如上所述。
式(XII)的甲磺酸酯的制备可以在吡啶中进行。
式(XII)的化合物的反应可以在诸如二甲基甲酰胺的溶剂中进行。
依据本发明，Z是NH基团的通式(II)的化合物的制备可以从通式(XIV)的化合物开始， 其中P，m和p的定义如上，它与式(X)的化合物在上述限定的条件下反应，以获得相应的式(IIp)的化合物 其中P，m，p，n，R1，X1，X2，X3，X4和X5的定义如上，在适当处，它在氨基官能团的水平脱保护。
保护基团和引入它们的方法，以及在适当的时候去除它们的方法如上所述。
式(XIV)的化合物的制备可以从下式的化合物开始， 其中P，m和p的定义如上，P’是与P不同的保护基，并可在与P不同的条件下去除。
式(XV)的化合物的制备可以从相应的酸开始。这些酸是已知的，或者可以用已知的方法制备，且有些是商业产品。
R1，X1，X2，X3，X4，X5，Z，n，R2，R5，m和R4的定义如上且Y是CHR基团，R是烷基基团的如上文限定的式(II)的化合物的制备可以从R是氢原子的相应的化合物开始，通过在与用于上述式(III’)的化合物的类似条件下制备在喹啉的α位置上的阴离子，该阴离子与RX类的试剂反应，X为诸如氯或优选地溴或碘的卤素，或者诸如甲磺酰基或甲苯磺酰基的离去基团。
这种化合物的制备也可以从Y是CO基团的化合物开始，在本领域技术人员已知的条件下，通过合适的镁化合物的作用，然后在本领域技术人员已知的条件下，在适宜处脱氧，尤其是如Barton等在J.Chem.Soc，Perkin trans.1，1574(1975)和Synthesis，743(1981)以及N.Hartwig在“四面体(Tetrahedron)”，39，2609(1983)中所述的条件。
应该理解，通式(I)和(II)的衍生物可以以光学异构或非对映异构的形式或以E或Z的形式存在，它们理所当然地落在本发明的范围内。这些形式可以依据本领域技术人员已知的惯用方法，尤其是通过手性色谱或高效液相色谱(HPLC)分离。这在下文的实验部分举例说明。
通式(I)的衍生物适当时可以通过诸如结晶或色谱的物理方法纯化。
通式(I)的衍生物适当时可以通过已知的方法用酸或碱转化为加成盐(addition salt)。应该理解，这些带有酸或碱的盐也落在本发明的范围内。
作为带有制药学可接受的酸的加成盐的实例，这些盐可以带有无机酸(例如氢氯酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硝酸盐或磷酸盐)或带有有机酸(例如琥珀酸盐，延胡索酸盐，酒石酸盐，醋酸盐，丙酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，甲基磺酸盐，乙烷磺酸盐，苯基磺酸盐，对甲苯磺酸盐，羟乙基磺酸盐(isethionates)，萘基磺酸盐或樟脑磺酸盐)或带有这些酸的取代衍生物。
带有羧基基团的通式(I)的衍生物依据本质已知的方法利用含氮碱转化为金属盐或加成盐。这些盐可以在诸如醇、醚或水的适当溶剂中，通过金属(例如碱金属或碱土金属)碱、氨或胺对依据本发明的产物作用获得，或者通过与有机酸盐的置换反应获得。形成的盐在任选的溶液浓缩后沉淀，并通过过滤、倾析或冻干分离。作为制药学可接受的盐的实例，这些盐尤其可以是碱金属(钠、钾、锂)盐或碱土金属(镁，钙)盐，铵盐，含氮碱(乙醇胺，二乙醇胺，三甲胺，三乙胺，甲胺，丙胺，二异丙胺，N，N-二甲基乙醇胺，苯甲胺，二环己基胺，N-苯甲基-β-苯乙胺，N，N’-二苯甲基乙二胺，联苯二胺(diphenylenediamine)，二苯甲基胺(benzhydrylamine)，奎宁，胆碱，精氨酸，赖氨酸，亮氨酸，二苯甲基胺(dibenzylamine))的盐。
依据本发明通式(I)的衍生物是尤其有效的抗菌剂。
下述研究证明了这点。
a)体外活性利用依据NCCLS推荐的琼脂培养基中的稀释方法测定以mg/l表示的最低抑制浓度(MIC)。
实施例5，8，10-13的化合物的活性规类在下表中
因此，在体外，本发明化合物被证明对革兰氏阳性微生物和革兰氏阴性微生物都是相当有效的。
b)依据本发明的产物尤其有利，因为它们的毒性低，在对小鼠皮下途径和口服途径(每天2次给药)下，在50mg/kg(DC50)剂量时，大部分产物都没有表现出毒性。
这些性质使得所述产物，以及其带有制药学可接受的酸和碱的盐适用于用作治疗由革兰氏阳性菌带来的敏感微生物引起的状况的药物，尤其是用作治疗下述由葡萄球菌引起的状况的药物诸如葡萄球菌性败血症、面部或皮肤恶性葡萄球菌感染(staphylococcia)、脓皮病、脓毒性或化脓性创伤、炭疽、蜂窝织炎、丹毒、原发性或流感后急性葡萄球菌感染、支气管肺炎、肺部化脓，以及由链球菌或肠球菌引起的状况。
这些产物还可以用作用于治疗由诸如流感嗜血杆菌和卡它莫拉菌(Moraxella catarrhalis)的革兰氏阴性菌引起的上和下呼吸道感染的药物。
因此本发明的主题还是作为药物，尤其是用于治疗人或动物细菌感染的药物的如上定义的通式(I)的化合物及其制药学可接受的盐，尤其是上述优选的化合物。
本发明还涉及含有至少一种依据本发明的4-取代的喹啉衍生物的药物组合物，其在适宜的时候为盐的形式，处于纯状态或为与一种或多种相容的和制药学可接受的稀释剂或佐剂结合的形式。
依据本发明组合物可以通过口腔、肠胃外、局部或直肠途径或气溶胶使用。
作为用于口服给药的固体组合物，可以使用片剂、丸剂、凝胶胶囊、粉末或颗粒。在这些组合物中，依据本发明的活性产物与一种或多种诸如蔗糖、乳糖或淀粉的惰性稀释剂或佐剂混和。这些组合物可以包括稀释剂以外的其它物质，例如诸如硬脂酸镁的润滑剂或用于受控释放的包衣。
作为用于口服给药的液体组合物，可以使用制药学可接受的溶液、悬浮液、乳化液、糖浆和含有诸如水或石蜡油的惰性稀释剂的酏剂。这些组合物还可以包含稀释剂以外的其它物质，例如润湿产品，甜味剂或调味品。
用于肠胃外给药的组合物可以是无菌溶液或乳化液。作为一种溶剂或赋形剂，有可能使用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油，尤其是橄榄油，用于注射的有机酯，例如油酸乙酯。这些组合物也可含佐剂，尤其是润湿剂、等渗剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。
灭菌可以用多种方法进行，例如用细菌过滤器，用辐照或用加热。它们也可以制备成可以在使用的时候溶解在无菌水或其它注射用无菌介质的无菌固体组合物的形式。
用于局部给药的组合物可以是例如乳膏、软膏、洗液或气溶胶。
用于直肠给药的组合物为栓剂或直肠用胶囊，其除了活性成分外，还含有诸如可可油、半合成的甘油酯或聚乙二醇的赋形剂。
所述组合物还可以是气溶胶。为了以液体气溶胶的形式使用，组合物可以是稳定的无菌溶液或在使用时溶解在无热原质的无菌水、盐水或任何其它制药学可接受赋形剂中的固体组合物。为了以直接吸入的干气溶胶的形式使用，将活性成分制成细颗粒并与颗粒大小为30至80μm的水溶性固体稀释剂或赋形剂，例如葡聚糖、甘露醇或乳糖结合。
在人的治疗中，依据本发明的新的4-取代的喹啉衍生物对于治疗细菌来源的感染尤其有用。剂量依赖于所需的效果和治疗的持续时间。医生将依据治疗、以及根据待治疗的受试者特定的年龄、体重、感染的程度和其它因素确定他认为最适宜的剂量。作为指导，对于成人，剂量通过口服给药途径可以在每天2或3剂量共750mg和3g活性产物之间，或者通过静脉给药途径可以在400mg和1.2g之间。
具体实施例方式
下述实施例示出了依据本发明的组合物。
a)依据常规的技术制备一种用于肠胃外使用的液体组合物，包括(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)(烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸 1g葡萄糖qs 2.5％氢氧化钠 qs pH＝4-4.5注射用水 qs 20mlb)依据常规的技术制备一种用于肠胃外使用的液体组合物，包括(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯基硫烷基)乙氨基]
甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸 0.5g葡萄糖 qs 5％氢氧化钠 qs pH＝4-4.5注射用水 qs 50ml下述实施例说明了本发明。
实施例1.
(RS)-2-氨甲基-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯盐酸盐可以通过下述方式制备1).在温度为20℃左右下，将二氧杂环己烷中的88.4cm34N盐酸溶液加入在268cm3乙醇中的溶液状态的15.37g(35.37mmol)(RS)-2-叔丁氧基羰基氨甲基)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯中。在温度为20℃左右下搅拌15小时后，将反应混合物在减压条件下浓缩至干，产生11.72g(RS)-2-氨甲基-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯盐酸盐黄色固体。
EIMS谱m/z 334[M+]，m/z 178(基峰)。
(RS)-2-(叔丁氧基羰基氨甲基)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯可以通过下述方式制备2).在温度为0℃左右，氩气氛下，将在150cm3四氢呋喃中的12.43g(48.3mmol)(RS)-2-(叔丁氧基羰基氨甲基)-4-戊烯酸乙酯溶液加入到144.9cm3(72.45mmol)0.5M 9-BBN(9-硼二环[3.3.1]壬烷)/THF溶液中。在将反应混合物加热至温度为20℃左右，并然后在温度为20℃左右搅拌3.25小时后，相继加入悬浮在370cm3四氢呋喃中的14.64g(48.3mmol)3-氟-4-碘-6-甲氧基喹啉，以及30.76g(145mmol)磷酸钾和1.06g(1.449mmol)PdCl2dppf([1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯)。在回流温度下搅拌16小时后，冷却反应混合物，并在Celite上过滤。用四氢呋喃漂洗Celite。然后滤液在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干。残留物用乙酸乙酯吸收，用水洗，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相在减压(2.7kPa)条件下，干燥并浓缩至干，得到30.6g棕色油状物，该油状物用快速分离色谱纯化[洗脱液环己烷/乙酸乙酯(体积比7/3)]。获得黄色油状物的15.37g(RS)-2-(叔丁氧基羰基氨甲基)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯。
EIMS谱m/z 434[M+]，m/z 204(基峰)。
3-氟-4-碘-6-甲氧基喹啉可以依据专利WO 2002/40474-A2描述的方法制备。
(RS)-2-(叔丁氧基羰基氨甲基)-4-戊烯酸乙酯可以通过下述方式制备3).在温度为-78℃左右氩气气氛下，将在四氢呋喃中的1M的147cm3(174mmol)双-三甲基硅基氨基锂溶液逐滴加入到在203cm3四氢呋喃中的溶液状态的18.9g(87mmol)3-叔丁氧基羰基氨基丙酸乙酯中。在温度为-78℃左右搅拌0.5小时后，加入7.51cm3(87mmol)烯丙基溴。在温度为-78℃左右搅拌5小时后，将温度在1.5小时内从-78℃变至20℃左右。然后将反应介质用150cm3水水解。有机相通过倾析分离，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，然后在减压(2.7kPa)条件下，干燥并浓缩至干，得到16.7g无色油状物，该油状物用快速分离色谱纯化[洗脱液环己烷/乙酸乙酯(体积比8/2)]。获得无色油状物的12.43g(RS)-2-(叔丁氧基羰基氨甲基)-4-戊烯酸乙酯。
CIMS谱m/z 258[M+H]+(基峰)。
3-叔丁氧基羰基氨基丙酸乙酯可以通过下述方式制备4).在温度为20℃左右氩气气氛下，将59.9cm3三乙胺和46.88g二碳酸二叔丁酯相继加入30g(195mmol)在1000cm3二氯甲烷中的溶液状态的β-丙氨酸乙酯盐酸盐中。在温度为20℃左右搅拌20小时后，相继用500cm3水洗涤两次，500cm30.1N盐酸水溶液洗涤两次，500cm3饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次。将有机相在减压(2.7kPa)条件下，干燥并浓缩至干，得到45.6g无色油状物，该油状物用快速分离色谱纯化[洗脱液环己烷/乙酸乙酯(体积比8/2)]。获得40.5g无色油状物的3-叔丁氧基羰基氨基丙酸乙酯。
EIMS谱m/z 258[M+H]+(基峰)。
实施例2.
(RS)-2-{[(E)-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯在温度为0℃左右氩气气氛下，将在100cm3二乙醚中的溶液状态的1.5cm3三乙胺和0.816g(E)-2-(2，5-二氟苯基)丙烯醛加入到2g(5.393mmol)从实施例1获得的在142cm3二乙醚中的溶液状态的(RS)-2-氨甲基-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯中。在室温下搅拌1小时后，加入0.816g硫酸镁。在室温下搅拌1小时后，过滤反应混合物，用二乙醚漂洗硫酸镁，然后滤液在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干，得到一种油状物，将该油状物用242cm3乙醇稀释。在氩气氛下，在冷却到温度为0℃左右的此溶液中加入0.204g硼氢化钠。在温度为0℃左右搅拌15分钟，然后在室温搅拌16小时，反应混合物在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干，得到残留物，将该残留物用100cm3乙酸乙酯稀释，用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干，得到33g残留物，该残留物用快速分离色谱纯化[洗脱液二氯甲烷/甲醇/乙腈(体积比98/1/1)]。获得1.38g呈浅黄色油状的(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯。
EIMS谱m/z 486[M+.]，m/z 153(基峰)。
(E)-3-(2，5-二氟苯基)丙烯醛可以通过下述方式制备在温度为20℃左右将10.6g 2，5-二氟苯甲醛加入到在650cm3甲苯中的溶液状态的22.7g(74.6mmol)(亚三苯膦基)乙醛((triphenylphosphoranylidene)acetaldehyde)中。在温度为80℃左右的温度下搅拌4小时后，反应介质在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干，得到28.42g棕色残留物，该残留物用120cm3二异丙醚吸收。在室温下搅拌1小时后，过滤该溶液，固体残渣在120cm3二异丙醚中吸收。在室温下搅拌1.5小时后，过滤溶液，然后将两份滤液合并，在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干，得到11.69g黄色固体，该黄色固体用快速分离色谱纯化[洗脱液乙酸乙酯/环己烷(体积比1/1)]。获得9.32g浅黄色固体，该固体在热状态下从20cm3二异丙醚中重结晶，得到6.66g(E)-3-(2，5-二氟苯基)丙烯醛淡黄色固体，其熔点为88℃。
MSEI谱m/z 168[M+]。
实施例3和实施例4.
(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯的对映异构体A(左旋)和B(右旋)将从实施例2获得的在15cm3乙醇和60cm3庚烷中的溶液状态的(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯(0.750g)注射到直径8cm长35cm含有1200g手性固定相的柱上颗粒大小为20μm的Chiralpak ADTM。洗脱用流动相[庚烷/乙醇/甲醇(体积比96/2/2)]在140ml/min的流量下进行，用254nm的UV进行监测。回收得到首先洗脱的未确定绝对构型的(undetermined absolute configuration)对映异构体A(左旋)，然后在温度为35℃左右，在减压(2.7kPa)条件下浓缩，得到0.359g无色油状物。回收第二洗脱得到的未确定绝对构型的对映异构体B(右旋)，然后在在温度为35℃左右，在减压(2.7kPa)条件下浓缩，得到0.369g无色油状物。
2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯的对映异构体A(左旋)[α]D20-4.7+/-0.4[甲醇(c＝0.5)，589nm)]。
1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ以ppm计)1.12(t，J＝7Hz3H)；1.64(未分解的复杂峰(unresolved complex)4H)；1.99(宽的未分解的复杂峰1H)；2.50-2.70(mt2H)；2.74(mt1H)；3.08(mt2H)；3.20-3.35(mt2H)；3.96(s3H)；4.05(q，J＝7Hz2H)；6.44(dt，J＝16和5.5Hz1H)；6.59(宽d，J＝16Hz1H)；7.11(mt1H)；7.24(双重t，J＝9.5-4.5Hz1H)；7.36(d，J 3Hz1H)；7.40(dd，J＝9和3Hz1H)；7.44(mt1H)；7.97(d，J＝9Hz1H)；8.69(d，J＝0.5Hz1H)。
IR谱(CCl4)2939；2831；1729；1621；1508；1491；1468；1263；1231；1182；1034；971和832cm-1。
EIMS谱m/z 486[M]+.，m/z 153(基峰)。
2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯的对映异构体B(右旋)[α]D20+3.0+/-0.5[甲醇(c＝0.5)，589nm)]。
1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ以ppm计)1.11(t，J＝7Hz3H)；1.65(未分解的复杂峰4H)；2.50-2.65(mt2H)；2.75(dd，J＝11和8Hz1H)；3.09(mt2H)；3.20-3.35(mt2H)；3.96(s3H)；4.04(q，J＝7Hz2H)；6.44(dt，J＝16和5.5Hz1H)；6.60(宽d，J＝16Hz1H)；7.12(mt1H)；7.24(ddd，J＝10-9和5Hz1H)；7.36(d，J＝3Hz1H)；7.39(dd，J＝9和3Hz1H)7.45(mt1H)；7.96(d，J＝9Hz1H)；8.68(d，J＝0.5Hz1H)。
IR谱(CCl4)2939；2831；1729；1621；1508；1491；1468；1263；1231；1182；1034；971和832cm-1。
EIMS谱m/z 486[M]+.，m/z 153(基峰)。
实施例5(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸在温度为20℃左右将7.08cm35N氢氧化钠水溶液加入到从实施例2获得的在22cm3二氧杂环己烷中的溶液状态的0.41g(0.843mmol)(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯中。在回流下搅拌20小时后，反应介质在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干，得到一种浅黄色油状物，该油状物用快速分离色谱纯化[洗脱液氯仿/甲醇(体积比13/2)+0.5％的20％氨水溶液]。获得0.2952-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸白色固体，其熔点为130℃。
IR谱(KBr)2942；1622；1509；1491；1231；1146；1030；979；831和727cm-1。
1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ以ppm计)1.50-1.75(mt4H)；2.42(mt1H)；2.65-2.75(mt2H)；3.08(mt2H)；3.20-3.50(mt2H)；3.96(s3H)；6.48(dt，J＝16和6Hz1H)；6.65(宽d，J＝16Hz1H)；7.13(mt1H)；7.24(双重t，J＝9.5和5Hz1H)；7.38(mt2H)；7.47(ddd，J＝10-6和3Hz1H)；7.95(mt1H)；8.68(宽s1H)。
ES+MS谱m/z 459[M+H]+(基峰)。
实施例6.
2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸的对映异构体A(未确定绝对构型)在温度为20℃左右，将6.18cm35N氢氧化钠水溶液加入从实施例3获得的在20cm3二氧杂环己烷中的溶液状态的0.358g(0.736mmol)2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯对映异构体A(左旋)中。在回流下搅拌20小时后，除去底相，顶相在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干得到残留物，该残留物用5cm3水和20cm3二氯甲烷吸收。水相用1N盐酸酸化至pH值为7左右。反应混合物在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干，得到残留物，该残留物用3cm3水和5cm3乙腈吸收。在室温下搅拌2小时后，过滤反应混合物。残留物用乙腈洗涤，然后在温度为35℃左右，在减压(2.7kPa)条件下干燥2小时，得到0.293g白色固体，该白色固体用快速分离色谱纯化[洗脱液氯仿/甲醇(体积比12/3)+0.5％的20％氨水溶液]。获得一种白色固体，该白色固体在9cm3乙腈和1cm3水的混合物中研磨。过滤后，白色固体在减压(2.7kPa)条件下在温度为35℃左右干燥16小时，得到0.158g 2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸的对映异构体A(未确定绝对构型)白色固体，其熔点为168℃；[α]D200+/-0.4[二甲基亚砜(c＝0.5，)，589nm)].
1H NMR谱(300MHZ，(CD3)2SO d6，δ以ppm计)1.50-1.75(mt4H)；2.40-2.60(mt1H)；-2.65-2.80(mt2H)；3.08(mt2H)；-3.20-3.50(mt2H)；3.97(宽s3H)；6.47(dmt，J＝16Hz1H)；6.64(宽d，J＝16Hz1H)；7.13(mt1H)；7.24(mt1H)；7.30-7.50(mt3H)；8.06(宽d，J＝9Hz1H)；8.68(宽s，1H)。
IR谱(KBr)2940；1648；1621；1592；1509；1492；1432；1363；1234；1148；1029；988；831；791和728cm-1。
EIMS谱m/z 458[M]+.，m/z 153(基峰)。
实施例7.
2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸的对映异构体B(未确定绝对构型)在温度为20℃左右，将6.08cm35N氢氧化钠水溶液加入到从实施例4获得的在20cm3二氧杂环己烷溶液中的0.352g(0.724mmol)2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯的对映异构体B(右旋)中。在回流下搅拌20小时后，除去底相，顶相在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干得到残留物，该残留物用5cm3水和20cm3二氯甲烷吸收。水相用1N盐酸酸化至pH值为7左右。反应混合物在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干得到残留物，该残留物用连续两次的快速分离色谱纯化[洗脱液氯仿/甲醇(体积比12/3)+0.5％的20％氨水溶液]。获得一种白色固体，将该白色固体在9cm3乙腈和1cm3水的混合物中研磨。过滤后白色固体在减压(2.7kPa)条件下在温度为35℃左右干燥16小时，得到0.136g 2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸的对映异构体B(未确定绝对构型)白色固体，其熔点为166℃；[α]D200-3.4+/-0.4[二甲基亚砜(c＝0.5，)，589nm)]。
1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ以ppm计)1.50-1.75(mt4H)；2.41(mt1H)；-2.65-2.75(mt2H)；3.07(mt2H)；-3.20-3.50(mt2H)；3.96(s3H)；6.47(dt，J＝16Hz和6Hz1H)；6.65(宽d，J＝16Hz1H)；7.13(mt1H)；7.25(双重t，J＝9.5-4.5Hz1H)；7.39(mt2H)；7.47(ddd，J＝9.5-6和3Hz1H)；7.96(mt1H)；8.68(宽s1H)。
IR谱(KBr)2940；1648；1621；1592；1509；1492；1432；1363；1234；1148；1029；988；831；791和728cm-1。
EIMS谱m/z 458[M]+.，m/z 153(基峰)。
实施例8.
(RS)-2-{[3-(2，5-二氟苯基)丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸在温度为20℃左右将6.88cm35N氢氧化钠水溶液加入到获得的22cm3二氧杂环己烷中的溶液状态的0.4g(0.819mmol)(RS)-2-{[3-(2，5-二氟苯基)丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯中。在回流下搅拌20小时后，除去底相，顶相在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干得到0.42g黄色油状物，该黄色油状物用快速分离色谱纯化[洗脱液氯仿/甲醇(体积比12/3)+0.5％的20％氨水溶液]。获得0.344g(RS)-2-{[3-(2，5-二氟苯基)丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸白色固体，其熔点为186℃。
IR谱(KBr)2947；1645；1621；1509；1496；1470；1229；1140；1033；833；789和721cm-1。
ES+MS谱m/z 461[M+H]+(基峰)。
1H NMR谱(300 MHz，(CD3)2SO d6，δ以ppm计)1.54(mt1H)；1.60-1.85(mt5H)；2.30(mt1H)；2.55-2.85(mt6H)；3.08(mt2H)；3.97(s3H)；7.10(mt1H)；7.15-7.25(mt2H)；7.38(mt2H)；7.96(mt1H)；8.69(宽s1H)。
(RS)-2-{[3-(2，5-二氟苯基)丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯可以通过下述方式制备在室温、氩气气氛下将31cm3乙醇和0.4g(0.822mmol)(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯加入0.043g(0.405mmol)10％钯碳中。反应介质用氩气清洗5次，然后在室温在压力为2bar下用氢气氢化6小时。催化剂用Celite过滤，用5cm3乙醇漂洗Celite3次，然后滤液在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干，得到0.459g(RS)-2-{[3-(2，5-二氟苯基)丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯无色油状物。
EIMS谱m/z 488(M+.]，m/z 204(基峰)。
实施例9.
(RS)-2-({N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-甲氨基}甲基)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯可以通过下述方式制备在温度为0℃左右，氩气气氛下，将0.988g(32.9mmol)甲醛加入从实施例2获得的在200cm3乙醇中的溶液状态的0.87g(1.788mmol)(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯中。在温度为0℃左右搅拌0.25小时后，加入1.516g(7.15mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。在室温搅拌20小时后，再次加入0.494g甲醛和0.758g三乙酰氧基硼氢化钠。在室温下搅拌3小时后，反应混合物在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干，用50cm3乙酸乙酯稀释，然后用水洗，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。干燥有机相，过滤并在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干，得到0.778g(RS)-2-({N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-甲氨基}甲基)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯白色油状物。
EIMS谱m/z 500[M+.]，m/z 153(基峰)。
实施例10
(RS)-2-({N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-甲氨基}甲基)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸钠在温度为20℃左右，将13.05cm35N氢氧化钠水溶液加入到从实施例9获得的在40cm3二氧杂环己烷中的溶液状态的0.778g(1.554mmol)(RS)-2-({N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-甲氨基}甲基)-5-(3-氟-6甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯。在回流下搅拌16小时后，除去底相，顶相在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干得到残留物，该残留物用40cm3乙酸乙酯和10cm3水吸收。水相的pH通过加入1N盐酸水溶液调节至1。有机相通过倾析分离，用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，过滤，然后在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干，得到0.625g(RS)-2-({N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-甲氨基}甲基)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸钠白色固体，其在60-70℃之间熔化。
IR谱(KBr)2945；1621；1590；1509；1490；1468；1428；1231；1145；1030；974；830和727cm-1。
1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ以ppm计)1.50-1.75(mt4H)；2.16(宽s3H)；2.32(mt1H)；2.35-2.60(mt2H)；3.04(mt2H)；3.13(宽d，J＝5.5Hz2H)；3.95(s3H)；6.40(dt，J＝16和5.5Hz1H)；6.59(宽d，J＝16 Hz1H)；7.11(mt1H)；7.23(宽双重t，J＝9.5和6Hz1H)；7.36(宽d，J＝91H)；7.37(宽s1H)；7.45(mt1H)；7.94(宽d，J＝9Hz1H)；8.65(宽s1H)。
ES+MS谱m/z 473{M+H]+(基峰)。
实施例11.
(RS)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-2-{[2-(噻吩-2-硫代)乙氨基]甲基}戊酸在温度为20℃左右将5.28cm35N氢氧化钠水溶液加入到在22cm3二氧杂环己烷中的溶液状态的0.3g(0.629mmol)(RS)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-2-{[2-(噻吩-2-硫代)乙氨基]甲基}戊酸乙酯中。在回流下搅拌20小时后，除去底相，顶相在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干得到残留物，该残留物用20cm3二氯甲烷和测定(qs)pH＝7的1N盐酸水溶液吸收。有机相通过倾析分离，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，干燥，然后在减压条件下浓缩至干，得到一种白色固体，该白色固体在温度为0℃左右在8cm3乙腈中搅拌。在过滤并在减压(2.7kPa)条件下，在温度为35℃左右于烘箱中干燥4小时后，获得0.252g(RS)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-2-{[2-(噻吩-2-硫代)乙氨基]甲基}戊酸白色固体，其熔点为170℃。
IR谱(KBr)2951；1649；1510；1468；1400；1361；1225；1031；847；831；785；702和691cm-1。
ES+MS谱m/z 449{M+H]+(基峰)。
1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ以ppm计)1.55-1.80(mt4H)；2.39(mt1H)；2.60-2.80(mt4H)；2.88(t，J＝6.5Hz2H)；3.17(mt2H)；3.97(s3H)；7.05(dd，J＝3.5和5.5Hz1H)；7.21(宽d，J＝3.5Hz1H)；7.38(宽s1H)；7.40(宽d，J＝9Hz1H)；7.61(d，J＝5.5Hz1H)；7.98(d，J＝9Hz1H)；8.69(宽s1H)。
(RS)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-2-{[2-(噻吩-2-硫代)乙氨基]甲基}戊酸乙酯可以以下述方式制备。
在温度为15℃左右，氩气气氛下，将0.686g(3.237mmol)三乙酰氧基硼氢化钠加入到在15cm3二氯甲烷中的溶液状态的从实施例1获得的0.4g(1.079mmol)(RS)-2-氨甲基-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯盐酸盐和0.303cm3三乙胺(2.158mmol)中，然后逐滴加入新制备的在甲苯中的(噻吩-2-硫代)乙醛(1.079mmol)溶液。在室温搅拌2小时后，加入4cm3水。有机相通过倾析分离，用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，并在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干，得到0.529g浅黄色油状物，该油状物用快速分离色谱纯化[洗脱液二氯甲烷/甲醇/乙腈(体积比96/2/2)]。获得0.3g呈浅黄色油状的(RS)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-2-{[2-(噻吩-2-硫代)乙氨基]甲基}戊酸乙酯。
ES+MS谱m/z 477[M+H]+(基峰)。
(噻吩-2-硫代)乙醛(1.079mmol)在甲苯中的溶液可以用如下方法制备。
在温度为15℃左右，氩气气氛下，将0.188cm3(1.079mmol)N，N-二异丙基乙基胺加入到在4cm3甲苯中的溶液状态的0.106cm3(1.079mmol)2-硫代噻吩中。在室温搅拌0.5小时后，将反应介质冷却至温度为5℃左右，并加入0.167cm3(1.316mmol)50％的氯乙醛水溶液。在室温下搅拌1小时后，有机相通过倾析分离，用5cm3水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后立即在下一步骤中使用。
(RS)-2-氨甲基-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯可以用实施例6描述的方法制备。
实施例12.
(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯基硫烷基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸在温度为20℃左右，将3.6cm35N氢氧化钠水溶液加入到在6.2cm3二氧杂环己烷和6.2cm3甲醇中的溶液状态的0.31g(0.612mmol)(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯基硫烷基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯中。在回流下搅拌18小时后，反应介质在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干得到残留物，该残留物用快速分离色谱纯化[洗脱液二氯甲烷/甲醇(体积比90/10随后80/20)]。获得0.26g残留物，该残留物在室温、50cm3乙醚中研磨18小时。过滤后相继用10cm3乙醚洗涤固体，用10cm3戊烷洗涤3次，然后干燥，获得0.273g(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯基硫烷基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸白色固体，其熔程为182-187℃。
IR谱(KBr)2946；1643；1620；1578；1509；1483；1403；1229；1189；1032；907；832和757cm-1。
ES+MS谱m/z 479[M+H]+(基峰)。
1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ以ppm计)1.50-1.75(mt4H)；2.42(mt1H)；2.60-2.90(mt4H)；3.06(mt2H)；3.10(t，J＝6.5Hz2H)；3.96(s3H)；7.09(mt1H)；7.20-7.40(mt2H)；7.38(宽s1H)；7.40(dd，J＝9和2.5Hz1H)；7.97(d，J＝9Hz1H)；8.69(宽s1H)。
(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯基硫烷基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯在温度为20℃左右，氩气气氛下，将在10cm3乙腈中的溶液状态的0.377g(1.49mmol)2-(2-溴乙基硫烷基(bromoethylsulfanyl))-1，4-二氟苯，然后0.746g(5.4mmol)碳酸钾和0.247g(1.49mmol)碘化钾加入到在15cm3乙腈中的溶液状态的从实施例1获得的0.5g(1.35mmol)(RS)-2-氨甲基-3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯盐酸盐中。在回流下搅拌17小时后，反应混合物在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干得到残留物，该残留物用25cm3乙酸乙酯吸收并用水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干得到残留物，该残留物用快速分离色谱纯化[洗脱液环己烷/乙酸乙酯(体积比7/3，随后5/5)]。获得0.34g呈黄色油状的(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯基硫烷基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯。
ES+MS谱m/z 507[M+H]+(基峰)。
1-(2-溴乙基硫烷基)(2，5-二氟)苯可以依据专利申请WO2002/40474描述的方法制备。
实施例13.
(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯氧基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸在温度为20℃左右，将5.2cm35N氢氧化钠水溶液加入到在10cm3二氧杂环己烷和10cm3甲醇中的溶液状态的0.43g(0.877mmol)(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯氧基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯中。在回流下搅拌20小时后，反应介质在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干得到残留物，该残留物用快速分离色谱纯化[洗脱液氯仿/甲醇(体积比12/3)+0.5％的20％氨水溶液]。获得0.37g(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯氧基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸白色固体，其熔点为179℃。
IR谱(KBr)2961；1622；1567；1513；1472；1409；1321；1229；1204；1156；1102；1030；950；901；852；802；783；718和699cm-1。
ES+MS谱m/z 463[M+H]+(基峰)。
1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ以ppm计)1.45-1.75(mt4H)；2.36(mt1H)；2.60-2.80(mt2H)；2.93(t，J＝5.5Hz2H)；3.06(mt2H)；3.97(s3H)；4.11(t，J＝5.5Hz2H)；6.76(mt1H)；7.12(ddd，J＝10.5-6.5和3Hz1H)；7.24(ddd，J＝10.5-9.0和5.5Hz1H)；7.39(dd，J＝9和2.5Hz1H)；7.41(宽s1H)；7.96(d，J＝9Hz1H)；8.69(宽s1H)。
(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯氧基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯可以通过下述方式制备在温度为20℃左右，氩气气氛下，将在10cm3乙腈中的溶液状态的0.39g(1.65mmol)2-(2-溴乙氧基)-1，4-二氟苯，然后0.83g(6mmol)碳酸钾和0.27g(1.65mmol)碘化钾，加入到在20cm3乙腈中的溶液状态的从实施例1获得的0.56g(1.5mmol)(RS)-2-氨甲基-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯盐酸盐中。在回流下搅拌20小时后，将反应混合物冷却至室温，然后倒入20cm3水和30cm3乙酸乙酯中。水相通过倾析分离，用氯化钠饱和后，用30cm3乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干，得到0.74g棕色油状物，该棕色油状物用快速分离色谱纯化[洗脱液乙酸乙酯/环己烷(体积比9/1)]。获得0.43g呈黄色油状的(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯氧基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯。
ES+MS谱m/z 491[M+H]+(基峰)。
2-(2-溴乙氧基)-1，4-二氟苯可以依据专利申请WO 2002/40474描述的方法制备。
实施例14.
(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-氟代乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸在温度为20℃左右，将6.1cm35N氢氧化钠水溶液加入到在20cm3二氧杂环己烷中的溶液状态的0.387g(0.727mmol)(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-氟代乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯中。在回流下搅拌20小时后，除去底相，顶相在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干，得到0.297g残留物，该残留物用快速分离色谱纯化[洗脱液二氯甲烷/乙腈/甲醇(体积比94/3/3，然后体积比90/5/5加0.2％的20％氨水溶液)。获得0.146g(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-氟代乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸白色固体，其熔点为120℃。
1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，δ以ppm计)1.55-1.75(mt4H)；2.45-2.70(mt2H)；2.70-2.95(mt3H)；3.08(mt2H)；3.25-3.45(mt2H)；3.96(s3H)；4.49(dt，J＝47和5.5Hz2H)；6.44(dt，J＝16和6.5Hz1H)；6.65(宽d，J＝16Hz1H)；7.13(mt1H)；7.24(双重t，J＝9.5和5Hz1H)；7.37(d，J＝3Hz1H)；7.40(dd，J＝9和3Hz1H)；7.47(ddd，J＝10-6和3Hz1H)；7.96(d，J＝9Hz1H)；8.68(宽s1H)。
IR谱(CCl4)2957；2831；1709；1622；1509；1491；1468；1429；1232；1033；973和832cm-1.
MS DCI谱m/z＝505[MH]+(基峰)。
(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-氟代乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯可以通过下述方式制备在温度为20℃左右，氩气气氛下，将0.781g(5.65mmol)碳酸钾，0.188g(1.13mmol)碘化钾和2.08g(16.38mmol)1-溴-2-氟乙烷加入到在30cm3乙腈中的溶液状态的从实施例2获得的0.55g(1.13mmol)(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯中。在回流下搅拌24小时后，再次加入2.08g(16.38mmol)1-溴-2-氟乙烷。在回流下再搅拌24小时后，将反应混合物冷却至室温。加入30cm3水和20cm3乙酸乙酯。有机相通过倾析分离，相继用水洗涤和用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干，得到0.72g橙色油状物，该橙色油状物用快速分离色谱纯化[洗脱液二氯甲烷/乙腈/甲醇(体积比98/1/1)]。获得0.387g呈黄色油状的(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-氟代乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯。
ES+MS谱m/z＝533[MH]+(基峰)。
实施例15.
(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-羟乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸在温度为20℃左右，将3.1cm35N氢氧化钠水溶液加入到在5.6cm3二氧杂环己烷和5.6cm3乙醇中的溶液状态的0.278g(0.524mmol)(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-羟乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯中。在回流下搅拌20小时后，反应介质在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干得到残留物，该残留物用快速分离色谱纯化[洗脱液二氯甲烷/甲醇(梯度体积比100/0至70/30)。获得0.132g残留物，该残留物在体积为10cm3的异丙醚和10cm3的戊烷中研磨0.5小时。过滤后用戊烷洗涤固体，然后干燥，获得0.099g(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-羟乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸黄色固体，其熔点为57℃。
1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6添加少许几滴CD3COOD d4，δ以ppm计)1.50-1.75(mt4H)；2.60-2.85(mt4H)；2.80-2.95(mt1H)；3.06(mt2H)；3.35-3.55(mt2H)；3.54(t，J＝6Hz2H)；3.93(s3H)；6.42(dt，J＝16和6.5Hz1H)；6.70(宽d，J＝16Hz1H)；7.00-7.25(mt2H)；7.25-7.45(mt3H)；7.96(d，J＝9Hz1H)；8.64(宽s1H)。
IR谱(KBr)3070；2938；2869；1710；1621；1510；1490；1469；1429；1361；1231；1145；1028；975；830和726cm-1.
CIMS谱m/z＝503[M+H]+(基峰)。
(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-羟乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯可以通过下述方式制备在温度为20℃左右，氩气气氛下，将0.69g(5mmol)碳酸钾和0.12cm3(1.5mmol)碘乙醇加入到在25cm3乙腈中的溶液状态的从实施例2获得的0.486g(1mmol)(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯中。在回流下搅拌20小时后，再加入0.12cm3(1.5mmol)碘乙醇。在回流下再搅拌20小时后，再次加入2cm3碘乙醇。在回流下搅拌7小时后，将反应混合物冷却至室温，然后过滤。残留物用乙腈洗涤。滤液在减压(2.7kPa)条件下，浓缩至干，得到残留物，该残留物用快速分离色谱纯化[洗脱液二氯甲烷然后乙酸乙酯/环己烷(体积比7/3)]。获得0.305g呈黄色油状的(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-羟乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯。
ES+MS谱m/z 531[M+H]+(基峰)。
权利要求
1.一种4-取代的喹啉衍生物，其符合通式I 其中X1，X2，X3，X4和X5分别表示＞C-R’1至＞C-R’5，或者最多其中一个表示氮原子，R1，R’1，R’2，R’3，R’4和R’5相同或不同，表示氢原子或卤素原子或烷基、环烷基、苯基、苯硫基、单环或双环杂芳基或杂芳香硫基、OH、SH、烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、烷硫基、三氟甲基硫代基、环烷氧基、环烷硫基、酰基、酰氧基、酰基硫基、氰基、羧基、烷氧羰基、环烷氧羰基、硝基、-NRaRb或-CONRaRb基团(其中Ra和Rb可表示氢原子、烷基、环烷基、苯基、单环或双环杂芳基或Ra和Rb与和它们相连的氮原子一起形成5员或6员杂环，该5员或6员杂环可任选地含有选自O，S或N的另一杂原子，并在适当处带有在氮原子上的烷基、苯基或单环或双环杂芳基取代基，或者在适当处硫原子被氧化成亚磺酰基或磺酰基)，或者表示亚甲基，所述亚甲基由氟、羟基、烷氧基、烷硫基、环烷氧基、环烷硫基、苯基、单环或双环杂芳基、羧基、烷氧羰基、环烷氧羰基、-NRaRb或-CONRaRb取代，其中Ra和Rb的定义如上，或者表示苯氧基、杂环氧基、苄氧基、杂环甲氧基，或者R1也可表示二氟甲氧基，或具有-Cm’F2m’+1、-SCm’F2m’+1或-OCm’F2m’+1结构的基团，其中m’是从1至6的整数，或者R’5也可表示三氟乙酰基；n等于0，1或2；m等于0，1或2；Y表示CHR、C＝O、CROH、CRNH2，CRF或CF2基团，R是氢原子或(C1-6)烷基基团；Z表示CH2基团，或者当n和m等于1或2且当Y表示CROH、CRNH2、CRF或CF2基团时，Z表示氧原子、硫原子或NH基团；R2表示-CO2R、-CH2CO2R、-CH2-CH2OH、CH2OH、CH2-CH2CO2R、-CONH2、-CH2-CONH2、-CH2-CH2-CONH2、-CH2-NH2、-CH2-CH2-NH2或-CH2-CH2-CH2-NH2基团，R的定义如上；R3表示苯基、杂芳基、alk-Ro3基团，其中alk是亚烃基基团，并且Ro3表示氢、卤素、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、二烷氨基、环烷基、环烷氧基、环烷硫基、环烷亚磺酰基、环烷磺酰基、环烷氨基、N-环烷基-N-烷氨基、-N-(环烷基)2、酰基、环烷基羰基、苯基、苯氧基、苯基硫代基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、苯氨基、N-烷基-N-苯氨基、N-环烷基-N-苯氨基、-N-(苯基)2、苯基烷氧基、苯基烷硫基、苯基烷基亚磺酰基、苯基烷基磺酰基、苯基烷氨基、N-烷基-N-苯氨基烷基、N-环烷基-N-苯基烷氨基、苯甲酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基-磺酰基、杂芳基氨基、N-烷基-N-杂芳基氨基、N-环烷基-N-杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基烷氧基、杂芳基-烷硫基、杂芳基-烷基亚磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基-烷氨基、N-烷基-N-杂芳基氨基烷基、N-环-烷基-N-杂芳基氨基烷基(上述杂芳基部分为单环或双环)、羧基、烷氧羰基，-NRaRb或-CO-NRaRb，其中Ra和Rb分别表示氢、烷基、环烷基、苯基、单环或双环杂芳基，或者Ra或Rb中的一个表示羟基、烷氧基、环烷氧基，或Ra和Rb与和它们相连的氮原子一起形成5员或6员杂环，该5员或6员杂环可任选地含有选自O、S或N的另一杂原子，并在适当处带有在氮原子上的烷基，苯基或单环或双环杂芳基取代基或者在适当处硫原子被氧化成亚磺酰基或磺酰基，或者Ro3表示-CR’b＝CR’c-R’a，其中R’a表示苯基、苯基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、苯基亚磺酰基烷基、苯基磺酰基烷基、苯氨基烷基、N-烷基-N-苯氨基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基硫代烷基、杂芳基亚磺酰基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂芳基氨基烷基、N-烷基-N-杂芳基氨基烷基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基，(上述杂芳基部分为单环或双环)、苯基硫代基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基，并且其中R’b和R’c表示氢、烷基或环烷基，或者R3表示-C≡C-Rd基团，其中Rd是烷基、苯基、苯基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、N-烷基-N-苯氨基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基硫代烷基、杂芳基氨基烷基、N-烷基-N-杂芳基氨基烷基，(上述杂芳基部分为单环或双环)，或者Ro3表示-CF2-苯基或者单环或双环-CF2-杂芳基基团，应该理解，上述苯基、苯甲基、苯甲酰基或杂芳基基团或部分，任选地在环上由1至4个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫代基、羧基、烷氧基羰基、氰基、烷氨基、-NRaRb，其中Ra和Rb的定义如上、苯基、羟烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基；R4表示氢原子或任选地由R6取代的烷基基团，其中R6表示OH、NH2或COOH基团，或氟原子；以及R5是氢原子或烷基基团；应该理解，烷基或酰基基团和部分含有(除非具体指明)以直链或者支链形式的1至10个碳原子且环烷基基团含有3至6个碳原子；在其光学异构或非对映异构形式或这些形式的混合物，和/或在适当处以E或Z形式或其混合物，及其盐中。
2.根据权利要求1所述的通式(I)的衍生物，其特征在于R1，R’1，R’2，R’3，R’4和R’5相同或不同，并表示氢或卤素原子或烷基或烷氧基基团，或表示由烷氧基取代的亚甲基基团m和n等于1或2；以及R3表示alk-Ro3基团，其中alk是亚烃基，Ro3表示烷氧基、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、环烷氧基、环烷硫基、环烷氨基、N-环烷基-N-烷氨基、-N-(环烷基)2、苯基、苯氧基、苯基硫代基、苯氨基、N-烷基-N-苯氨基、N-环烷基-N-苯氨基、苯基烷氧基、苯基-烷硫基、苯基烷氨基、N-烷基-N-苯基-氨基烷基、N-环烷基-N-苯基烷氨基、杂芳氧基、杂芳基硫基、杂芳基氨基、N-烷基-N-杂芳基氨基、N-环烷基-N-杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基烷氧基、杂芳基-烷硫基、杂芳基烷氨基、N-烷基-N-杂芳基氨基烷基、N-环烷基-N-杂芳基氨基烷基，(上文引用的杂芳基部分为单环或双环)、-NRaRb或-CO-NRaRb，其中Ra和Rb的定义与权利要求1中所述的相同，或者Ro3表示-CR’b＝CR’c-R’a，其中R’a表示苯基、苯基烷基、杂芳基或杂芳基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、苯氨基烷基、N-烷基-N-苯氨基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基硫烷基、杂芳基氨基烷基、N-烷基-N-、杂芳基氨基烷基、杂芳基硫基，(上文引用的杂芳基部分为单环或双环)，或苯基硫代基，其中R’b和R’c表示氢、烷基或环烷基，或者Ro3表示-C≡C-Rd基团，其中Rd是烷基、苯基、苯基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、N-烷基N-苯氨基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基硫烷基、杂芳基氨基烷基、N-烷基-N-杂芳基氨基烷基，(上文引用的杂芳基部分为单环或双环)，或者Ro3表示-CF2-苯基或者单环或双环-CF2-杂芳基基团；应该理解，上述的苯基、苯甲基，苯甲酰基或杂芳基基团或部分可以任选地如权利要求1中所述方式取代；R2，R4，R5，Y和Z的定义与权利要求1中的相同；以其光学异构或非对映异构形式或这些形式的混合物，和/或在适当处以E或Z形式或其混合物，及其盐中。
3.根据权利要求1所述的通式(I)的衍生物，其特征在于R1，R’1，R’2，R’3，R’4和R’5相同或不同，并表示氢或卤素原子或烷基或烷氧基基团，或表示由烷氧基取代的亚甲基基团；m和n等于1；Y表示CH2、CHOH、CHF、CHNH2或C＝O基团；R2表示COOR、CH2-COOR、CH2OH或CH2CH2OH基团，R的定义与权利要求1中所述的相同；Z表示CH2基团；R3表示alk-Ro3基团，其中alk是亚烃基基团，Ro3表示环烷氧基、环烷硫基、苯基、苯氧基、苯基硫代基、苯基烷氧基、苯基烷硫基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基硫代基，(上文引用的杂芳基部分为单环或双环)，或者Ro3表示-CR’b＝CR’c-R’a，其中R’a表示苯基、苯基硫代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基硫烷基(上文引用的杂芳基部分为单环或双环)，或苯基硫代基，并且其中R’b和R’c表示氢、烷基或环烷基，或者Ro3表示-C≡C-Rd基团，其中Rd是烷基、苯基、苯基烷基、苯氧基烷基、苯基硫代烷基、N-烷基-N-苯氨基烷基、单环或双环杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基硫烷基，(上文引用的杂芳基部分为单环或双环)；R4表示氢原子或任选地由R6取代的烷基基团，其中R6表示OH基团或氟原子；R5是氢原子或烷基基团；应该理解上述苯基、苯甲基、苯甲酰基或杂芳基基团或部分可以任选地如上述方式取代；在其光学异构或非对映异构形式或这些形式的混合物，和/或在适当处以E或Z形式或其混合物，及其盐中。
4.根据权利要求1所述的通式(I)的衍生物，其特征在于R1，R’1，R’2，R’3，R’4和R’5相同或不同，并表示氢或卤素原子或烷基或烷氧基基团或表示由烷氧基取代的亚甲基基团；m和n等于1；Y和Z表示CH2基团；R2表示COOR或CH2-COOR基团，R的定义与权利要求1中的相同；R3和R4的定义与权利要求3中所述的相同；R5是氢原子；在其光学异构或非对映异构形式或这些形式的混合物，和/或在适当处以E或Z形式或其混合物，及其盐中。
5. 根据权利要求1所述的通式(I)的衍生物中具有如下名称的任一化合物(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯；(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯；(RS)-2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；2-{[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；(RS)-2-{[3-(2，5-二氟苯基)丙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；(RS)-2-({N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-甲氨基}甲基)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸乙酯；(RS)-2-({N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-甲氨基}甲基)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸钠；(RS)-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-2-{[2-(噻吩-2-硫代)乙氨基]甲基}戊酸；(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯基硫烷基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；(RS)-2-{[2-(2，5-二氟苯氧基)乙氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-氟代乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；(RS)-2-{[N-[(E)-3-(2，5-二氟苯基)烯丙基]-N-(2-羟乙基)氨基]甲基}-5-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)戊酸；在其光学异构或非对映异构形式或这些形式的混合物，和/或在适当处以E或Z形式或其混合物，及其盐中。
6.一种制备如权利要求1所述的通式(I)的衍生物的方法，其特征在于权利要求1所述的R3链与通式(II)的4-取代的喹啉衍生物缩合， 其中X1，X2，X3，X4，X5，R1，R2，Y，Z，m，n，R4和R5的定义如权利要求1所述，当R2带有羧基基团时，R2被保护起来，随后在合适的时候除去保护羧基的基团，任选地将其光学异构和非对映异构形式和/或在适当处将Z或E形式分开，并任选地将获得的产物转化为盐。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，R3链与氮的缩合通过通式(IIa)的衍生物的作用进行R3-X(IIa)其中R3的定义如权利要求1所述，X表示卤素原子、甲基磺酰基基团、三氟甲基磺酰基基团或对甲苯磺酰基基团。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于，当R3表示-alk-Ro3基团，其中alk是烷基基团，Ro3表示-C≡C-Rd基团，其中Rd的定义如权利要求1所述时，进行炔基卤化物HC≡C-alk-X的缩合，其中alk的定义如上，X是卤素原子，随后将该链用合适的Rd基团取代。
9.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于，当R3表示-alk-Ro3基团，其中alk是烷基基团，Ro3表示苯氧基，苯基硫代基，苯氨基，杂芳基氧基，杂芳基硫基或杂芳基氨基基团时，反应通过链的构建进行，所述链的构建通过首先缩合HO-alk-X链，其中X是卤素原子，然后或者通过将获得的羟烷基链转化为卤代烷基，甲磺酰烷基或对甲苯磺酰烷基链，并最终通过使具有R3H或R3H2结构的芳香族衍生物在碱性介质中作用，或通过使芳香族衍生物直接在脱水条件下作用进行。
10.根据权利要求6至9之任一权利要求所述的方法，用于制备R4表示任选地由R6取代的烷基基团的通式(I)的化合物，其中R4表示氢原子的通式(I)的产物受到合适的烷化剂的作用。
11.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，Y是CHR基团，Z是CH2基团，m和n的定义如上述权利要求所述的通式(II)的衍生物通过将通式(III)的芳香杂环衍生物 其中R1，X1，X2，X3，X4和X5的定义如权利要求1所述，Hal表示卤素原子，与通式(IV)的衍生物缩合制备 其中p是保护氨基官能团的基团，而R，m，n，R5和R2的定义如权利要求1所述，或如果R2表示或带有羧酸官能团，则R2表示受保护的基团，随后去除保护基团和/或随后通过后续操作对获得的通式(II)的芳香双环的取代基进行转化，以形成带有R1，R’1，R’2，R’3，R’4，R’5基团的预期的衍生物，并在适当的时候除去仍存在于分子中的保护基。
12.根据权利要求6所述的通式(II)的衍生物。
13.根据权利要求11所述的通式(IV)的衍生物。
14.作为药物的根据权利要求1所述的通式(I)的衍生物。
15.作为药物的根据权利要求2至5之任一权利要求所述的通式(I)的衍生物。
16.一种药物组合物，该药物组合物含有至少一种如权利要求14或15所述的纯的或者与一种或多种相容的和制药学可接受的稀释剂和/或佐剂的相组合的药物。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的4－取代的喹啉衍生物它具有杀菌活性。本发明还涉及其制备的方法和中间体，以及含有它们的药物组合物。
文档编号A61K31/472GK101023076SQ200580021909
公开日2007年8月22日 申请日期2005年6月24日 优先权日2004年6月29日
发明者米歇尔·塔巴尔, 法布里斯·维维亚尼, 塞尔日·米尼亚尼, 巴蒂斯特·罗南 申请人:诺韦克塞尔公司
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