基于聚乙烯醇－聚醚接枝共聚物且特征为物理稳定性特别强且粗糙度低的快速分散的...的制作方法
专利名称：基于聚乙烯醇 －聚醚接枝共聚物且特征为物理稳定性特别强且粗糙度低的快速分散的 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于涂覆药物剂型或食物添加物的快速分散的膜涂料，其由至少一种聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物(组分A)、聚乙烯基吡咯烷酮或乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(组分B)、平均粒度小于8μm的有机或无机颜料(组分C)、HLB大于10的表面活性剂(组分D)和其它常规涂料成分组成。本发明进一步涉及生产干涂料预混物的特定方法，其中组分紧密地结合在一起且完全没有显示分离，以及生产水性涂料悬浮液的方法，以及涉及其在固体剂型中的应用。
由于广泛的各种原因，固体剂型提供有快速溶解的涂层。这样例如可以改进外观、可区别性和溶胀能力，掩盖苦味或保护剂型免受外部影响，例如水分或氧气的影响。由于涂膜意欲快速溶解于各种含水介质，尤其是溶解于模拟胃和肠的流体，涂覆制剂的最重要成分必须为水溶性的成膜聚合物。用于包衣片的成膜聚合物主要为羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素，但它们具有严重的缺点。因为这些聚合物在水中的粘度非常高并且仅允许浓度至多为约10％，由于在较高浓度下的高粘度意味着不再可能在喷嘴中细雾化，并且涂层粗糙、不均匀且不好看。此外，这些聚合物非常脆且在储存过程中经常形成裂纹，尤其是如果核通过吸收或释放水分而发生体积变化时如此。
聚乙烯醇作为成膜剂同样已知，但由于各种缺点不常使用。由聚乙烯醇、增塑剂和滑石组成的含聚乙烯醇的制剂的使用描述于WO 01/04195中。这些制剂的缺点在于在制备涂料水溶液时溶解慢，在喷雾溶液中粘度高、浓度低，使用增塑剂并且尤其是在储存之后涂膜溶解速率慢，在储存之后涂膜变脆并伴有裂纹的形成。此外，当喷雾更高浓度的聚乙烯醇溶液(＞8％)时，在喷嘴处形成丝。
例如WO 00/18375公开了将聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物作为涂覆剂或粘合剂用于药物剂型，或作为包装材料或作为添加剂用于化妆品、皮肤病或卫生制剂。因此例如描述了由聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物和常用于着色和遮光的涂料成分即氧化铁、滑石和二氧化钛组成的用于涂膜组合物的配方。尽管这种涂料是柔韧的，但在其上面施加剪切力时，其较软且显示出磨损的迹象。这在涂料量非常大时尤其重要，因为此时由片床的高度连同滚筒中的片剂的滚动引起的高压产生相应的高剪切力。因为许多药物物质以及一些赋形剂非常亲油，涂料与片剂表面的粘附经常较差。此外，这类涂覆制剂的光滑度和光泽不令人满意。
WO 03/070224描述了由聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物，具有羟基、酰胺或酯官能的组分以及其它常用涂料成分组成的涂料。此时首先将原料预混物制为物理混合物，并将后者分散于水中。这些制剂易于分离并且它们的粗糙度并不好。
本发明的目的是开发一种粉末形式的膜涂料，其不会导致各成分，尤其是颜料和聚合物的任何分离，并且具有优异的流动特性且可非常容易且快速地溶于或悬浮于水中，导致生产喷雾制剂的时间非常短，可在高的聚合物和固体浓度下喷雾并具有高喷雾速率，而不会使喷嘴堵塞，其在表面上扩散非常好，它具有柔韧性并且在储存过程中不会形成裂纹，并不粘，在所有表面上均附着良好，表现出优异的光滑度和光泽，对机械应力非常稳定并且溶解非常快速。
我们发现该目的通过由如下组分组成的粉末形式的涂膜组合物实现a)40-90重量％聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物(组分A)，b)1-20重量％聚乙烯基吡咯烷酮或乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(组分B)，c)10-60重量％的平均粒度小于8μm的有机或无机颜料(组分C)，d)0.5-15重量％的HLB大于10的表面活性剂(组分D)，和e)0-30重量％其它常规涂料成分(组分E)，其中组分C嵌在内联(coherent)的聚合物基质中，其中组分A-E的总量为100重量％。
聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物是指可通过使如下a)在如下b)存在下聚合，随后使聚乙烯酯基团完全或部分水解而得到的聚合物a)至少一种脂族C1-C24羧酸的乙烯基酯，优选乙酸乙烯酯，b)通式I的聚醚，R1-O-(R2-O)x-(R3-O)y-(R4-O)z-R5Ic)其中变量互相独立地具有如下含义R1氢、C1-C24烷基、R6-C(＝O)-、聚醇残基；优选R1＝H、CH3-R5氢、C1-C24烷基、R6-C(＝O)-；优选R5＝HR2至R4-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-、-CH2-CHOR7-CH2-；优选R2至R4-(CH2)2-、-CH2-CH(CH3)-非常特别优选R2至R4-(CH2)2-R6C1-C24烷基；R7氢、C1-C24烷基、R6-C(＝O)-；x 1-5000；优选x＝10-2000；非常特别优选x＝20-500y 0-5000；优选y＝0z 0-5000；优选z＝0，条件是当y和z＝0时，x≥10。
x、y、z由x、y和z计算的聚醚分子量得到平均值，因为相应产物通常具有宽分子量分布。
优选聚醚的平均分子量为400-50000g/mol，特别优选1500-20000g/mol。
这类接枝共聚物的制备本身已知。
DE 1 077 430描述了一种制备乙烯基酯在聚亚烷基二醇上的接枝共聚物的方法。
DE 1 094 457和DE 1 081 229描述了通过使乙烯基酯水解而制备聚乙烯醇在聚亚烷基二醇上的接枝聚合物的方法及其作为保护胶体，水溶性包装膜，作为织物施胶剂和整饰剂的用途以及在化妆品中的用途。
优选聚合物具有如下水解度聚乙烯基酯基团＞70mol％，特别优选＞80mol％，和非常特别优选＞85mol％。
特别优选聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物为如下聚合物，其中a)将乙酸乙烯酯用作接枝单体，b)变量具有如下含义R1＝HR2至R4＝-(CH2)2-R5＝Hx＝20-500y＝0z＝0因而代表平均分子量为6000的聚乙二醇c)酯基的水解度为＞85mol％，且d)聚乙烯醇/聚乙二醇6000结构部分的质量比为75∶25。
此外，涂膜组合物包含聚乙烯基吡咯烷酮或乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物作为组分B。这些聚合物在水中测量的Fikentscher K值为10-100，优选12-60，特别优选20-50。
涂膜组合物进一步包含平均粒度小于8μm，优选＜6μm，特别优选＜4μm的有机或无机颜料作为组分C。平均粒度的下限通常为0.5μm。
提及的颜料是指不溶于应用介质的彩色或白色物质。
合适的无机颜料为硅酸铝、硅酸镁、硅酸铝镁、氧化铁、二氧化钛、氧化锌、硅石或磷酸氢钙。在硅酸铝中，特别合适的是高岭土。在硅酸镁中特别重要的是滑石。优选颜料为氧化铁和选自二氧化钛、滑石和高岭土的白色颜料。
合适的有机颜料为有机色淀或其混合物。可使用的有机色淀的实例为喹啉黄色淀、酒石黄色淀、橙黄色淀、FD&C黄铝色淀、胭脂虫红色淀、赤藓红色淀、偶氮玉红色淀、靛蓝色淀、β-胡罗卜素色淀。
使用HLB(亲水亲油平衡；参见Fiedler，Lexikon der Hilfsstoffe，EditioCantor Verlag Aulendorf，第5版，(2002)，第115-121页)大于10的表面活性剂作为组分D。
特别合适的表面活性剂为C8-C30脂肪酸、C8-C30烷基磺酸酯、C8-C30烷基硫酸酯、C8-C30烷基芳基磺酸酯或磺基琥珀酸二辛酯的碱金属盐，C8-C30脂肪酸、C8-C30脂肪醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸脱水山梨醇酯、脱水山梨醇脂肪醇醚或酚类的乙氧基化物，以及聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物。所述物质的实例为硬脂酸钠、油酸钠、月桂磺酸钠、月桂硫酸钠、聚氧乙烯(9)单硬脂酸酯、聚氧乙烯(10)硬脂基/鲸蜡基醚、失水山梨糖醇聚氧乙烯(20)醚油酸酯、失水山梨糖醇聚氧乙烯(20)醚月桂酸酯、乙氧基化蓖麻油(35EO)、乙氧基化氢化蓖麻油(40EO)、乙氧基化12-羟基硬脂酸(15EO)、poloxamer 188、poloxamer 408。
膜涂料可进一步包含额外的常用作涂覆成分的赋形剂作为组分E。其它常规涂覆成分包括水溶性着色剂、不粘试剂(non-stick agent)、填料、光泽改进剂、消泡剂、保护胶体、缓冲物质、pH调节物质、粘合剂或增塑剂。
本发明制剂通过将颜料强烈研磨并均化至高细度并干燥而生产。使用研磨机或高剪切分散装置在水溶液中进行研磨。尤其合适的是球磨机、刚玉盘磨机、转子-定子装置或高压均化器。就此而言，重要的是将颜料研磨减小至平均粒度小于8μm，优选小于6μm，特别优选小于4μm。在水溶液中，尤其是在本发明制剂的其它成分存在下研磨防止再聚集，所述其它成分可作为保护胶体或润湿助剂，如聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物或HLB大于10的表面活性剂。随后喷雾干燥固定细度。
生产可通过在水中研磨组分C至所需粒度并与其它组分以及合适的话水结合并干燥成粉末或颗粒而进行。
一种替换的生产程序为在水中在组分A、组分B、组分D或组分E或其组合存在下研磨组分C至所需粒度并与剩余组分以及合适的话水结合并干燥成粉末或颗粒而进行。
也可以在水中在组分B和D以及合适的话E存在下研磨组分C至所需粒度并且与组分A的水溶液以及合适的话组分E和水结合并干燥成粉末或颗粒。
特定的实施方案包括在水中在全部量或部分量的组分A、B、D或E或其组合存在下研磨组分C至所需粒度，干燥成粉末或颗粒，与粉末形式的剩余量的组分A、B、D和E混合，以及合适的话压缩、挤出、压丸或造粒。
选择水在所述程序中的用量，以使所得的本发明涂膜组合物的水分散体的固含量为5-60重量％，优选15-50重量％。
水分散体优选在喷雾干燥器、桨式干燥机或流化床干燥器中干燥。待干燥的分散体通常加压雾化并通过热空气干燥。
用于雾化悬浮液以用来干燥的压力大于0.1MPa，优选大于2.0MPa，特别优选大于8.0MPa。可使用单流体喷嘴、双流体喷嘴或使用转盘干燥。
用于干燥的入口空气温度为50-200℃，优选80-180℃。
本发明涂膜组合物作为粉末得到，其平均粒度为＞50μm，优选＞100μm，特别优选＞150μm。平均粒度的上限为＜1000μm。
本发明涂膜组合物的显著之处在于组分C的颗粒嵌入内联的聚合物基质中。内联是指基质形成连续相。各颜料颗粒完全由聚合物包围或嵌入聚合物基质中。聚合物基质由聚合物组分A和B形成。其它组分D和E均匀分散在该基质中。这对应于所谓的“固体分散体”，其中聚合物基质形成外相，颜料颗粒形成内相。因此粉末颗粒由其中分散有颜料颗粒的聚合物基质组成。
在水中再分散制剂以用于涂覆药物剂型时，水溶性聚合物和其它水溶性成分溶解并且又达到原始细度。从而在所述涂膜组合物的水分散体中，水溶液形成外相，颜料颗粒形成内相，其中颜料颗粒的粒度保持为＜8μm。
本发明制剂显著不同于目前为止的常规制剂，常规制剂中的成分存在分离和并列(juxtaposed)并且可能分离或再聚集。
干燥形式的本发明制剂对例如在处理固体如倾注、定型、填充、运输中常产生的那些振动和应力极其稳定。各成分根本不分离。各组分不可以通过筛分或筛选分离。因此，制剂总是均相的并且在称重时，称出的量总是具有相同比例。
本发明涂膜组合物首先可制成白色制剂，其中随后可加入其它粉末形式的着色组分。甚至在该程序之后，仍保持了膜涂料的积极性。
合适的话可将这些配制剂压缩、挤出、压丸或造粒。
为了使用，将本发明制剂搅拌入水中，合适的话与其它添加剂，尤其是着色添加剂混合，并借助合适的喷雾装置施用于基材，通过供入热空气连续干燥涂膜。所述再分散不需要高剪切搅拌工具，而仅需简单的低速搅拌器。再分散时间极短，并且由于低剪切而不会掺入空气，从而不会产生泡沫。通常，再分散最迟在10分钟之后完成，经常仅在5分钟之后完成。
由于颜料的细度和没有再聚集的趋势，这些分散体对沉淀非常稳定。即使中断搅拌，也不会发生成分分离。这是令人惊讶的，因为分散体的粘度非常低。由于所述稳定性，可避免喷嘴或供应管堵塞，而用常规制剂时这在较短间隔下发生。由于对沉淀稳定，没有产物沉积在雾化装置上或在装置中沉积。此外，低粘度使得可以特别细地雾化。尤其不会出现对光滑度、光泽和表面结构有不利影响的大滴。由于粘度低，分散体可高度浓缩，从而大大缩短了喷雾时间。因此，本发明制剂以特定的方式兼顾了颗粒细度、粘度、再分散速率、对沉淀的稳定性和可喷雾性。
制剂在药物剂型表面上形成具有额外质量的膜。颗粒的细度和良好的可雾化性导致低粗糙和良好的光泽。尽管颜料含量高，而膜的弹性高，因此避免了在剂型上形成裂纹。断裂伸长率通常超过20％，优选30％。由于特定的组成，膜比常规的那些溶解的更快速。这对于意欲快速起作用的药剂尤其重要。在这些情况下，不应该有任何耽误。膜通常在小于2分钟，大多数情况下小于1分钟的时间内溶解。
高溶解速率额外导致所用涂覆设备可更好的清洁。清洁工艺可用简单的清洁组合物进行并且比用基于羟丙基甲基纤维素或聚乙烯醇的涂料明显更快速。尤其是本发明制剂使得可以进行所谓的原位清洁。
在干和湿的状态下，膜的粘性非常低。在之后的喷雾过程中在进一步处理或储存过程中均不倾向于粘合。
本发明涂覆制剂对待涂覆的剂型附着较好。这使得尤其可以涂覆非常亲油的表面如包含较大量亲油的活性成分，蜡或脂肪的片剂。通常的涂覆制剂此时不能涂覆，因为涂料溶液扩散差且附着差。良好的扩散性能尤其通过使用HLB大于10的表面活性剂以及所述两种聚合物而实现。
优异的润湿性能也明显在于涂层优异的均相性。甚至涂层薄且固体浓度高时，也不存在归因于局部着色剂浓度高的所谓的颜料袋(pigmentpocket)。
甚至在非常高的颜料和固体含量下，这些膜涂料光滑且有光泽。非常好地复制压印。在压印中不存在桥的形成或固体聚集。涂覆的剂型具有优异的外观。
本发明制剂的氧气渗透性低，因此使得可以更好的保护核中对氧敏感的活性成分。此外，降低的氧化降解增加了所用着色剂的稳定性。
此时可再次强调的是本发明制剂无需增塑剂。不含着色剂非常有利，因为增塑剂经常在储存涂覆剂型的过程中产生问题。
因此，核中的增塑剂可迁移且改变活性成分的物理和化学性能，因此膜变脆且易于形成裂纹。大多数增塑剂额外具有一定的挥发性，这同样导致变脆。所有这些缺点均不存在于本发明涂料中。
膜涂料可在所有适合固体药物剂型和食物添加物的涂覆设备中施用，如在水平转鼓涂布机、流化床涂布机、浸涂机、涂料盘中施用。
优选使用双流体喷嘴雾化涂覆制剂。入口空气温度应为30-90℃，优选40-80℃。
原则上可以对具有弯曲、凸出或凹入表面的所有形状的核涂覆，而不考虑形式是否为圆、多边形、长方形或足球形。
低粘度、优异的润湿和扩散性能导致独特的压印内层。而压印中没有出现桥连或混浊效果。
核也可具有内涂层(subcoating)，其常用于特别保护活性成分免受涂层中和胃和肠的内容物中的诸如水、氧气、质子或化学物质的影响。
可以在本发明涂膜上施用另一具有不同组成的膜涂料。因此例如可施用无色膜涂料或特别光泽的层。
关于活性成分，对本发明剂型而言没有特别限制。可以使用所有指出领域的活性成分，人类药物物质和兽类药物物质，维生素、类胡萝卜素、营养物质、食物添加物、矿物、微量元素等。活性成分可具有不同的物理化学性能如亲油性、溶解性、粒度、颗粒结构、表面等。
待涂覆的剂型可为片剂、胶囊或挤出物的形式。
实施例除非另有说明，百分数为重量百分数。
关于粒度的叙述为平均粒度。通过激光衍射并使用D[4，3]值分析而测定粒度。
抗压碎性在Kr_mer自动片测试机中测试。
脆性在Erweka friabilator(脆碎度测定仪)中在25rpm下经4分钟测定。
崩解时间如欧洲药典中所规定进行测定。
同样如欧洲药典中所规定测定释放。
实施例1膜涂料的组成聚乙烯醇-聚乙二醇6000(75∶25)接枝 60％共聚物(水解度94mol％)乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯6∶4共聚物10％(copolyvidone)滑石 20％二氧化钛 9％十二烷基硫酸钠 1％生产
使用浆式搅拌器将所有成分以上文所列顺序直接依次搅拌入水中，得到25％的固体浓度。使用具有0.6-1.25mm研磨元件的Skandex球磨机研磨该分散体，使颜料颗粒的平均粒度为3.5μm，然后在130℃的入口空气温度下喷雾干燥，得到粒度为105μm的自由流动的粉末。
使用借助浆式搅拌器将150.0g制剂搅拌入450.0g水中。在8分钟之后完成溶解或分散。喷雾悬浮液具有低粘度且为均相的。再分散之后的颜料颗粒粒度为3.1μm。
将喷雾悬浮液在水平转鼓涂布机(24”Accela-Cota)中喷雾至5kg具有如下组成的呋塞米片剂上呋塞米40mgLudipress_(BASF AG)1)97.5mgCopolyvidone 12.5mg微晶纤维素2)97.5mg硬脂酸镁 2.5mg总重量250mg直径9mm，双面突起1)93重量％乳糖，3.5重量％聚乙烯吡咯烷酮K30和3.5重量％聚乙烯聚吡咯烷酮的配制产物2)平均粒度100μm喷雾条件入口空气温度 65℃出口空气温度 33℃喷雾速率 50g/min喷雾压力 0.4MPa施用量600g喷雾分散体，等于150g固体喷雾时间 12分钟涂膜的片剂性能抗压碎性 105N
脆性0％崩解时间3:25(分钟:秒)释放20分钟100％涂层光滑、均匀且均相。很好地复制了压印，而没有混浊效果或形成桥。与未涂覆的片剂核相比，没有发现崩解时间延长或活性成分释放延长。抗压碎性比未涂覆的核高21N。在持续12个月的稳定性测试中，没有发现涂膜的片剂的性能发生变化。
实施例2膜涂料的组成聚乙烯醇-聚乙二醇6000(75∶25)61％接枝共聚物(水解度94mol％)乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯6∶4共聚物 7％(copolyvidone)高岭土 16％二氧化钛 14％十二烷基硫酸钠 2％生产将0.7kg copolyvidone溶解在6.3kg水中，然后引入1.6kg高岭土和1.4kg二氧化钛。将该粗分散体在Coruma型转子-定子分散装置中研磨3h，得到2.0μm的平均粒度。将该颜料悬浮液引入在17.3kg水中的6.1kg聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和0.2kg十二烷基硫酸钠的搅拌溶液中。喷雾干燥在140℃的入口空气温度下进行，并且从喷雾干燥的粉末中取出细粉并在喷嘴前将其再次吹入，导致聚集和粗粒度(聚集喷雾干燥或FSD技术)。所得涂膜组合物为粒度是210μm的自由流动的粉末。
使用使用浆式搅拌器将所述制剂搅拌入水中，得到固含量为30％的喷雾制剂。在6分钟之后完成溶解或分散。喷雾悬浮液具有低粘度且为均相。再分散之后的颜料颗粒的粒度为1.7μm。
将喷雾悬浮液在水平转鼓涂布机(24”Accela-Cota)中喷雾至5kg盐酸氨溴醇片剂上喷雾条件入口空气温度75℃出口空气温度37℃喷雾速率60g/min喷雾压力0.4MPa施用量 600g喷雾分散体，等于180g固体喷雾时间10分钟涂膜的片剂的性能抗压碎性107N脆性0％崩解时间2:23(分钟:秒)释放20分钟100％涂层光滑、均匀且均相。很好地复制了压印，而没有混浊效果或形成桥。与核相比，没有发现崩解时间延长或活性成分释放延长。抗压碎性比核高25N。在持续12个月的稳定性测试中，没有发现涂膜的片剂的性能发生变化。
实施例3膜涂料的组成聚乙烯醇-聚乙二醇6000(75∶25)接枝40％共聚物(水解度94mol％)聚乙烯基吡咯烷酮，K值为3018％高岭土 30％二氧化钛 10.5％Cremophor_RH 401)1.5％具有40个EO单元的乙氧基化氢化蓖麻油生产将1.8kg K值为30的聚乙烯基吡咯烷酮溶于8.0kg水中，然后引入3.0kg高岭土和1.05kg二氧化钛。将该粗分散体在具有0.8-1.25mm研磨元件的球磨机中研磨2.5h，得到2.5μm的平均粒度。将该颜料悬浮液引入在22.0kg水中的4.0kg聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和0.15kg CremophorRH 40的搅拌溶液中。在入口空气温度为90℃的流化床干燥器中进行干燥。得到粒度为315μm的自由流动粉末。
使用通过借助浆式搅拌器将制剂搅拌入水中而生产喷雾悬浮液，得到固含量为30％的喷雾制剂。在7分钟之后完成溶解或分散。喷雾悬浮液具有低粘度且为均相。再分散之后的颜料颗粒的粒度为2.3μm。
将喷雾悬浮液在水平转鼓涂布机(24”Accela-Cota)中喷雾至5kg具有如下组成的咖啡因片剂上咖啡因50mgLudipress(BASF AG)229mg微晶纤维素1)40mg聚乙烯聚吡咯烷酮 10mg硬脂酸镁 1mg总重量330mg直径9mm，双面突起1)平均粒度100μm喷雾条件入口空气温度 70℃出口空气温度 41℃喷雾速率 48g/分钟喷雾压力 0.45MPa施用量600g喷雾分散体，等于180g固体喷雾时间 12.5分钟涂膜的片剂的性能抗压碎性 131N脆性 0％崩解时间 2:48(分钟:秒)
释放20分钟100％涂层光滑、均匀且均相。很好地复制了压印，而没有混浊效果或形成桥。与核相比，没有发现崩解时间延长或活性成分释放延长。抗压碎性比核高26N。在持续12个月的稳定性测试中，没有发现涂膜的片剂的性能发生变化。
实施例4膜涂料的组成聚乙烯醇-聚乙二醇6000(75∶25)接枝53.5％共聚物(水解度94mol％)乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯6∶4共聚物 7.5％(copolyvidone)磷酸二氢钠 1％二氧化钛 35％Poloxamer 188(Lutrol F 68) 1.25％聚二甲基硅氧烷(simethicone) 0.25％喹啉黄色淀 1.5％生产使用直臂搅拌器将所有成分以上文所确定的顺序直接依次搅拌入水中，得到30％的固体浓度。使用Coruma型转子-定子分散装置研磨该分散体2h，得到1.5μm的平均粒度，然后在120℃入口空气温度下喷雾干燥，得到粒度为110μm的自由流动的粉末。
使用借助浆式搅拌器将160.0g制剂搅拌入480.0g水中。在5分钟之后完成溶解或分散。喷雾悬浮液具有低粘度且为均相。再分散之后的颜料颗粒粒度为1.3μm。
将喷雾悬浮液在水平转鼓涂布机(24”Accela-Cota)中喷雾至5kg具有如下组成的盐酸心得安片剂上盐酸心得安50mgLudipress(BASF AG)1)97.5mg
Copolyvidone 12.5mg微晶纤维素2)97.5mg硬脂酸镁 2.5mg总重量 260mg直径9mm，双面突起1)93重量％乳糖，3.5重量％聚乙烯吡咯烷酮和3.5重量％聚乙烯聚吡咯烷酮的配制产物2)平均粒度100μm喷雾条件入口空气温度 65℃出口空气温度 35℃喷雾速率 45g/min喷雾压力 0.4MPa施用量 640g喷雾分散体，等于160g固体喷雾时间 14分钟涂膜的片剂的性能抗压碎性 110N脆性 0％崩解时间 3:15(分钟:秒)释放 20分钟100％涂层光滑、均匀且均相。很好地复制了压印，而没有混浊效果或形成桥。与核相比，没有发现崩解时间延长或活性成分释放延长。抗压碎性比核高26N。在持续12个月的稳定性测试中，没有发现涂膜的片剂的性能发生变化。
实施例5将10.0kg来自实施例1的白色制剂与0.5kg非常细碎的红色氧化铁在犁耙式混料器中混合15分钟，并在Gerteis辊式压缩器中在3kN的力和3mm的狭缝宽度下压缩，将所得压缩物通过筛缝宽度为1.0mm的筛。将如此生产的制剂在水中分散8分钟，得到细的稳定的分散体。将后者类似于实施例1喷雾至片剂上。
涂层光滑、均匀且均相。很好地复制了压印，而没有混浊效果或形成桥。与核相比，没有发现崩解时间延长或活性成分释放延长。
实施例6将150g来自实施例2的白色制剂在470g水中搅拌分散。然后立即将由6g靛蓝色淀，1g poloxamer 188和10g水组成的液体着色预混物搅拌入该分散体中。在搅拌10分钟之后，制剂可随时喷雾并将其类似于实施例2喷雾至片剂上。
涂层光滑、均匀且均相。很好地复制了压印，而没有混浊效果或形成桥。与核相比，没有发现崩解时间延长或活性成分释放延长。在持续12个月的稳定性测试中，没有发现涂膜的片剂的性能发生变化。
权利要求
1.一种用于涂覆药物剂型的快速分散的细颗粒涂膜组合物，其为粉末形式且不易于分离且由如下组分组成a)40-90重量％聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物(组分A)，b)1-20重量％聚乙烯基吡咯烷酮或乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，其K值为10-100(组分B)，c)10-60重量％的平均粒度小于8μm的有机或无机颜料(组分C)，d)0.5-15重量％的HLB大于10的表面活性剂(组分D)，和e)0-30重量％其它常规涂料成分(组分E)，其中组分C的颗粒嵌入内联的聚合物基质中，其中组分A-E的总量为100重量％。
2.根据权利要求1的涂膜组合物，其中组分B的K值为12-60。
3.根据权利要求1或2的涂膜组合物，其中组分B的K值为20-50。
4.根据权利要求1-3中任一项的涂膜组合物，其中组分B为K值为25-35的聚乙烯基吡咯烷酮或K值为20-40、比例为6∶4的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
5.根据权利要求1-4中任一项的涂膜组合物，其中组分C的平均粒度小于6μm。
6.根据权利要求1-5中任一项的涂膜组合物，其中组分C的平均粒度小于4μm。
7.根据权利要求1-6中任一项的涂膜组合物，其中组分C选自硅酸铝、硅酸镁、硅酸铝镁、氧化铁、二氧化钛、氧化锌、硅石、有机色淀及其混合物。
8.根据权利要求1-7中任一项的涂膜组合物，其中组分C选自滑石、高岭土、二氧化钛、氧化铁及其混合物。
9.根据权利要求1-8中任一项的涂膜组合物，其中组分D选自脂肪酸、烷基磺酸酯、烷基硫酸酯或烷基芳基磺酸酯的碱金属盐，脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸脱水山梨醇酯、脱水山梨醇脂肪醇醚、酚类的乙氧基化物，以及聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物。
10.根据权利要求1-9中任一项的涂膜组合物，其中使用十二烷基硫酸钠作为组分D。
11.根据权利要求1-10中任一项的涂膜组合物，其中组分A以50-80重量％的浓度存在。
12.根据权利要求1-11中任一项的涂膜组合物，其中组分B以2-15重量％的浓度存在。
13.根据权利要求1-12中任一项的涂膜组合物，其中组分B以5-10重量％的浓度存在。
14.根据权利要求1-13中任一项的涂膜组合物，其中组分C以15-50重量％的浓度存在。
15.根据权利要求1-14中任一项的涂膜组合物，其中组分C以20-45重量％的浓度存在。
16.根据权利要求1-15中任一项的涂膜组合物，其中使用浓度为5-30重量％的滑石或高岭土以及浓度为10-40重量％的二氧化钛作为组分C。
17.根据权利要求1-16中任一项的涂膜组合物，其中组分D以0.5-10重量％的浓度存在。
18.根据权利要求1-17中任一项的涂膜组合物，其中组分D以1-5重量％的浓度存在。
19.根据权利要求1-18中任一项的涂膜组合物，其由如下组分组成a)60-65重量％聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物(组分A)，b)5-10重量％乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(组分B)，c)14-18重量％的平均粒度小于8μm的滑石或高岭土以及12-16重量％的平均粒度小于8μm的二氧化钛(组分C)，和f)1-3重量％十二烷基硫酸钠(组分D)。
20.根据权利要求1-19中任一项的涂膜组合物，其中使用水溶性着色剂、不粘试剂、填料、光泽改进剂、消泡剂、保护胶体、缓冲物质、pH调节物质、粘合剂或增塑剂作为组分E。
21.根据权利要求1-20中任一项的涂膜组合物，其中各组分互相紧密结合且不能够通过筛分或筛选分离。
22.根据权利要求1-21中任一项的涂膜组合物，其中通过简单搅拌再分散于水中之后，所述颜料颗粒的平均粒度小于8μm。
23.根据权利要求1-22中任一项的涂膜组合物，其中通过简单搅拌再分散于水中之后，所述颜料颗粒的平均粒度小于6μm。
24.根据权利要求1-23中任一项的涂膜组合物，其中通过简单搅拌再分散于水中之后，所述颜料颗粒的平均粒度小于4μm。
25.根据权利要求1-24中任一项的涂膜组合物，其中所述粉末的平均粒度大于50μm。
26.根据权利要求1-25中任一项的涂膜组合物，其中所述粉末的平均粒度大于100μm。
27.根据权利要求1-26中任一项的涂膜组合物，其中所述粉末的平均粒度大于150μm。
28.一种生产根据权利要求1-27中任一项的涂膜组合物的方法，其包括在水中研磨组分C至所需粒度并与其它组分以及合适的话水合并并干燥所得水分散体。
29.一种生产根据权利要求1-27中任一项的涂膜组合物的方法，其包括在水中在组分A、组分B、组分D或组分E或其组合存在下研磨组分C至所需粒度并与剩余组分以及合适的话其它水合并并干燥所得水分散体。
30.一种生产根据权利要求1-27中任一项的涂膜组合物的方法，其包括在水中在组分B和D以及合适的话E存在下研磨组分C至所需粒度并且与组分A的水溶液以及合适的话其它水合并并干燥所得水分散体。
31.根据权利要求29或30的方法，其中在水中在全部量或部分量的组分A、B、D或E或其组合存在下研磨组分C至所需粒度，干燥成粉末或颗粒，与剩余量的粉末形式的组分A、B、D和E混合。
32.一种生产根据权利要求1-27中任一项的涂膜组合物的方法，其包括在水中在组分B、D或E或其组合存在下研磨组分C至所需粒度，干燥所得水分散体并与粉末形式的组分A混合。
33.根据权利要求28-32中任一项的方法，其中所述水分散体的干燥通过喷雾干燥、流化床干燥、滚筒干燥或喷雾造粒进行。
34.根据权利要求33的方法，其中所述喷雾干燥在60-200℃的入口空气温度下进行。
35.根据权利要求34的方法，其中在所述喷雾干燥中悬浮液的雾化在大于0.1MPa的压力下进行。
36.根据权利要求28-35中任一项的方法，其中将在干燥所述水分散体之后得到的粉末形式的产物与粉末形式的其它着色组分混合，以及合适的话压缩、挤出、压丸或造粒。
37.根据权利要求28-36中任一项的方法，其中将粉末形式的且仅包含白色颜料的涂膜组合物与粉末形式的着色组分混合，以及合适的话压缩、挤出、压丸或造粒。
38.一种生产涂覆的药物剂型的方法，其包括将根据权利要求1-37中任一项的涂膜组合物搅拌入水中，合适的话与其它添加剂，尤其是着色添加剂混合，并借助合适的喷雾装置施用于基材，通过供入热空气连续干燥涂膜。
39.一种涂覆有根据权利要求1-37中任一项的涂膜组合物的固体药物剂型。
40.根据权利要求39的固体药物剂型，其包含药物物质、维生素、类胡萝卜素、矿物、食物添加物或微量元素作为活性成分。
41.根据权利要求39或40的固体药物剂型，其中片剂、挤出物或胶囊提供有涂膜。
全文摘要
本发明涉及一种用于涂覆药物剂型的快速分散的、细颗粒的、耐分离的膜涂料，其由如下组分组成a)40－90重量％聚乙烯醇－聚醚接枝共聚物(组分A)，b)1－20重量％聚乙烯基吡咯烷酮或乙烯基吡咯烷酮－乙酸乙烯酯共聚物，其K值为10－100(组分B)，c)10－60重量％的平均粒度小于8μm的有机或无机颜料(组分C)，d)0.5－15重量％的HLB大于10的表面活性剂(组分D)，以及e)0－30重量％额外的常规涂料成分(组分E)。在所述制剂中，组分C的颗粒嵌入内联的聚合物基质中且组分A－E的总量为100重量％。
文档编号A61K9/16GK1976686SQ200580021915
公开日2007年6月6日 申请日期2005年6月22日 优先权日2004年6月30日
发明者K·科尔特, M·安格尔, A·哈比希 申请人:巴斯福股份公司
技术领域：
本发明涉及用于涂覆药物剂型或食物添加物的快速分散的膜涂料，其由至少一种聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物(组分A)、聚乙烯基吡咯烷酮或乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(组分B)、平均粒度小于8μm的有机或无机颜料(组分C)、HLB大于10的表面活性剂(组分D)和其它常规涂料成分组成。本发明进一步涉及生产干涂料预混物的特定方法，其中组分紧密地结合在一起且完全没有显示分离，以及生产水性涂料悬浮液的方法，以及涉及其在固体剂型中的应用。
由于广泛的各种原因，固体剂型提供有快速溶解的涂层。这样例如可以改进外观、可区别性和溶胀能力，掩盖苦味或保护剂型免受外部影响，例如水分或氧气的影响。由于涂膜意欲快速溶解于各种含水介质，尤其是溶解于模拟胃和肠的流体，涂覆制剂的最重要成分必须为水溶性的成膜聚合物。用于包衣片的成膜聚合物主要为羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素，但它们具有严重的缺点。因为这些聚合物在水中的粘度非常高并且仅允许浓度至多为约10％，由于在较高浓度下的高粘度意味着不再可能在喷嘴中细雾化，并且涂层粗糙、不均匀且不好看。此外，这些聚合物非常脆且在储存过程中经常形成裂纹，尤其是如果核通过吸收或释放水分而发生体积变化时如此。
聚乙烯醇作为成膜剂同样已知，但由于各种缺点不常使用。由聚乙烯醇、增塑剂和滑石组成的含聚乙烯醇的制剂的使用描述于WO 01/04195中。这些制剂的缺点在于在制备涂料水溶液时溶解慢，在喷雾溶液中粘度高、浓度低，使用增塑剂并且尤其是在储存之后涂膜溶解速率慢，在储存之后涂膜变脆并伴有裂纹的形成。此外，当喷雾更高浓度的聚乙烯醇溶液(＞8％)时，在喷嘴处形成丝。
例如WO 00/18375公开了将聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物作为涂覆剂或粘合剂用于药物剂型，或作为包装材料或作为添加剂用于化妆品、皮肤病或卫生制剂。因此例如描述了由聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物和常用于着色和遮光的涂料成分即氧化铁、滑石和二氧化钛组成的用于涂膜组合物的配方。尽管这种涂料是柔韧的，但在其上面施加剪切力时，其较软且显示出磨损的迹象。这在涂料量非常大时尤其重要，因为此时由片床的高度连同滚筒中的片剂的滚动引起的高压产生相应的高剪切力。因为许多药物物质以及一些赋形剂非常亲油，涂料与片剂表面的粘附经常较差。此外，这类涂覆制剂的光滑度和光泽不令人满意。
WO 03/070224描述了由聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物，具有羟基、酰胺或酯官能的组分以及其它常用涂料成分组成的涂料。此时首先将原料预混物制为物理混合物，并将后者分散于水中。这些制剂易于分离并且它们的粗糙度并不好。
本发明的目的是开发一种粉末形式的膜涂料，其不会导致各成分，尤其是颜料和聚合物的任何分离，并且具有优异的流动特性且可非常容易且快速地溶于或悬浮于水中，导致生产喷雾制剂的时间非常短，可在高的聚合物和固体浓度下喷雾并具有高喷雾速率，而不会使喷嘴堵塞，其在表面上扩散非常好，它具有柔韧性并且在储存过程中不会形成裂纹，并不粘，在所有表面上均附着良好，表现出优异的光滑度和光泽，对机械应力非常稳定并且溶解非常快速。
我们发现该目的通过由如下组分组成的粉末形式的涂膜组合物实现a)40-90重量％聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物(组分A)，b)1-20重量％聚乙烯基吡咯烷酮或乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(组分B)，c)10-60重量％的平均粒度小于8μm的有机或无机颜料(组分C)，d)0.5-15重量％的HLB大于10的表面活性剂(组分D)，和e)0-30重量％其它常规涂料成分(组分E)，其中组分C嵌在内联(coherent)的聚合物基质中，其中组分A-E的总量为100重量％。
聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物是指可通过使如下a)在如下b)存在下聚合，随后使聚乙烯酯基团完全或部分水解而得到的聚合物a)至少一种脂族C1-C24羧酸的乙烯基酯，优选乙酸乙烯酯，b)通式I的聚醚，R1-O-(R2-O)x-(R3-O)y-(R4-O)z-R5Ic)其中变量互相独立地具有如下含义R1氢、C1-C24烷基、R6-C(＝O)-、聚醇残基；优选R1＝H、CH3-R5氢、C1-C24烷基、R6-C(＝O)-；优选R5＝HR2至R4-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-、-CH2-CHOR7-CH2-；优选R2至R4-(CH2)2-、-CH2-CH(CH3)-非常特别优选R2至R4-(CH2)2-R6C1-C24烷基；R7氢、C1-C24烷基、R6-C(＝O)-；x 1-5000；优选x＝10-2000；非常特别优选x＝20-500y 0-5000；优选y＝0z 0-5000；优选z＝0，条件是当y和z＝0时，x≥10。
x、y、z由x、y和z计算的聚醚分子量得到平均值，因为相应产物通常具有宽分子量分布。
优选聚醚的平均分子量为400-50000g/mol，特别优选1500-20000g/mol。
这类接枝共聚物的制备本身已知。
DE 1 077 430描述了一种制备乙烯基酯在聚亚烷基二醇上的接枝共聚物的方法。
DE 1 094 457和DE 1 081 229描述了通过使乙烯基酯水解而制备聚乙烯醇在聚亚烷基二醇上的接枝聚合物的方法及其作为保护胶体，水溶性包装膜，作为织物施胶剂和整饰剂的用途以及在化妆品中的用途。
优选聚合物具有如下水解度聚乙烯基酯基团＞70mol％，特别优选＞80mol％，和非常特别优选＞85mol％。
特别优选聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物为如下聚合物，其中a)将乙酸乙烯酯用作接枝单体，b)变量具有如下含义R1＝HR2至R4＝-(CH2)2-R5＝Hx＝20-500y＝0z＝0因而代表平均分子量为6000的聚乙二醇c)酯基的水解度为＞85mol％，且d)聚乙烯醇/聚乙二醇6000结构部分的质量比为75∶25。
此外，涂膜组合物包含聚乙烯基吡咯烷酮或乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物作为组分B。这些聚合物在水中测量的Fikentscher K值为10-100，优选12-60，特别优选20-50。
涂膜组合物进一步包含平均粒度小于8μm，优选＜6μm，特别优选＜4μm的有机或无机颜料作为组分C。平均粒度的下限通常为0.5μm。
提及的颜料是指不溶于应用介质的彩色或白色物质。
合适的无机颜料为硅酸铝、硅酸镁、硅酸铝镁、氧化铁、二氧化钛、氧化锌、硅石或磷酸氢钙。在硅酸铝中，特别合适的是高岭土。在硅酸镁中特别重要的是滑石。优选颜料为氧化铁和选自二氧化钛、滑石和高岭土的白色颜料。
合适的有机颜料为有机色淀或其混合物。可使用的有机色淀的实例为喹啉黄色淀、酒石黄色淀、橙黄色淀、FD&C黄铝色淀、胭脂虫红色淀、赤藓红色淀、偶氮玉红色淀、靛蓝色淀、β-胡罗卜素色淀。
使用HLB(亲水亲油平衡；参见Fiedler，Lexikon der Hilfsstoffe，EditioCantor Verlag Aulendorf，第5版，(2002)，第115-121页)大于10的表面活性剂作为组分D。
特别合适的表面活性剂为C8-C30脂肪酸、C8-C30烷基磺酸酯、C8-C30烷基硫酸酯、C8-C30烷基芳基磺酸酯或磺基琥珀酸二辛酯的碱金属盐，C8-C30脂肪酸、C8-C30脂肪醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸脱水山梨醇酯、脱水山梨醇脂肪醇醚或酚类的乙氧基化物，以及聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物。所述物质的实例为硬脂酸钠、油酸钠、月桂磺酸钠、月桂硫酸钠、聚氧乙烯(9)单硬脂酸酯、聚氧乙烯(10)硬脂基/鲸蜡基醚、失水山梨糖醇聚氧乙烯(20)醚油酸酯、失水山梨糖醇聚氧乙烯(20)醚月桂酸酯、乙氧基化蓖麻油(35EO)、乙氧基化氢化蓖麻油(40EO)、乙氧基化12-羟基硬脂酸(15EO)、poloxamer 188、poloxamer 408。
膜涂料可进一步包含额外的常用作涂覆成分的赋形剂作为组分E。其它常规涂覆成分包括水溶性着色剂、不粘试剂(non-stick agent)、填料、光泽改进剂、消泡剂、保护胶体、缓冲物质、pH调节物质、粘合剂或增塑剂。
本发明制剂通过将颜料强烈研磨并均化至高细度并干燥而生产。使用研磨机或高剪切分散装置在水溶液中进行研磨。尤其合适的是球磨机、刚玉盘磨机、转子-定子装置或高压均化器。就此而言，重要的是将颜料研磨减小至平均粒度小于8μm，优选小于6μm，特别优选小于4μm。在水溶液中，尤其是在本发明制剂的其它成分存在下研磨防止再聚集，所述其它成分可作为保护胶体或润湿助剂，如聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物或HLB大于10的表面活性剂。随后喷雾干燥固定细度。
生产可通过在水中研磨组分C至所需粒度并与其它组分以及合适的话水结合并干燥成粉末或颗粒而进行。
一种替换的生产程序为在水中在组分A、组分B、组分D或组分E或其组合存在下研磨组分C至所需粒度并与剩余组分以及合适的话水结合并干燥成粉末或颗粒而进行。
也可以在水中在组分B和D以及合适的话E存在下研磨组分C至所需粒度并且与组分A的水溶液以及合适的话组分E和水结合并干燥成粉末或颗粒。
特定的实施方案包括在水中在全部量或部分量的组分A、B、D或E或其组合存在下研磨组分C至所需粒度，干燥成粉末或颗粒，与粉末形式的剩余量的组分A、B、D和E混合，以及合适的话压缩、挤出、压丸或造粒。
选择水在所述程序中的用量，以使所得的本发明涂膜组合物的水分散体的固含量为5-60重量％，优选15-50重量％。
水分散体优选在喷雾干燥器、桨式干燥机或流化床干燥器中干燥。待干燥的分散体通常加压雾化并通过热空气干燥。
用于雾化悬浮液以用来干燥的压力大于0.1MPa，优选大于2.0MPa，特别优选大于8.0MPa。可使用单流体喷嘴、双流体喷嘴或使用转盘干燥。
用于干燥的入口空气温度为50-200℃，优选80-180℃。
本发明涂膜组合物作为粉末得到，其平均粒度为＞50μm，优选＞100μm，特别优选＞150μm。平均粒度的上限为＜1000μm。
本发明涂膜组合物的显著之处在于组分C的颗粒嵌入内联的聚合物基质中。内联是指基质形成连续相。各颜料颗粒完全由聚合物包围或嵌入聚合物基质中。聚合物基质由聚合物组分A和B形成。其它组分D和E均匀分散在该基质中。这对应于所谓的“固体分散体”，其中聚合物基质形成外相，颜料颗粒形成内相。因此粉末颗粒由其中分散有颜料颗粒的聚合物基质组成。
在水中再分散制剂以用于涂覆药物剂型时，水溶性聚合物和其它水溶性成分溶解并且又达到原始细度。从而在所述涂膜组合物的水分散体中，水溶液形成外相，颜料颗粒形成内相，其中颜料颗粒的粒度保持为＜8μm。
本发明制剂显著不同于目前为止的常规制剂，常规制剂中的成分存在分离和并列(juxtaposed)并且可能分离或再聚集。
干燥形式的本发明制剂对例如在处理固体如倾注、定型、填充、运输中常产生的那些振动和应力极其稳定。各成分根本不分离。各组分不可以通过筛分或筛选分离。因此，制剂总是均相的并且在称重时，称出的量总是具有相同比例。
本发明涂膜组合物首先可制成白色制剂，其中随后可加入其它粉末形式的着色组分。甚至在该程序之后，仍保持了膜涂料的积极性。
合适的话可将这些配制剂压缩、挤出、压丸或造粒。
为了使用，将本发明制剂搅拌入水中，合适的话与其它添加剂，尤其是着色添加剂混合，并借助合适的喷雾装置施用于基材，通过供入热空气连续干燥涂膜。所述再分散不需要高剪切搅拌工具，而仅需简单的低速搅拌器。再分散时间极短，并且由于低剪切而不会掺入空气，从而不会产生泡沫。通常，再分散最迟在10分钟之后完成，经常仅在5分钟之后完成。
由于颜料的细度和没有再聚集的趋势，这些分散体对沉淀非常稳定。即使中断搅拌，也不会发生成分分离。这是令人惊讶的，因为分散体的粘度非常低。由于所述稳定性，可避免喷嘴或供应管堵塞，而用常规制剂时这在较短间隔下发生。由于对沉淀稳定，没有产物沉积在雾化装置上或在装置中沉积。此外，低粘度使得可以特别细地雾化。尤其不会出现对光滑度、光泽和表面结构有不利影响的大滴。由于粘度低，分散体可高度浓缩，从而大大缩短了喷雾时间。因此，本发明制剂以特定的方式兼顾了颗粒细度、粘度、再分散速率、对沉淀的稳定性和可喷雾性。
制剂在药物剂型表面上形成具有额外质量的膜。颗粒的细度和良好的可雾化性导致低粗糙和良好的光泽。尽管颜料含量高，而膜的弹性高，因此避免了在剂型上形成裂纹。断裂伸长率通常超过20％，优选30％。由于特定的组成，膜比常规的那些溶解的更快速。这对于意欲快速起作用的药剂尤其重要。在这些情况下，不应该有任何耽误。膜通常在小于2分钟，大多数情况下小于1分钟的时间内溶解。
高溶解速率额外导致所用涂覆设备可更好的清洁。清洁工艺可用简单的清洁组合物进行并且比用基于羟丙基甲基纤维素或聚乙烯醇的涂料明显更快速。尤其是本发明制剂使得可以进行所谓的原位清洁。
在干和湿的状态下，膜的粘性非常低。在之后的喷雾过程中在进一步处理或储存过程中均不倾向于粘合。
本发明涂覆制剂对待涂覆的剂型附着较好。这使得尤其可以涂覆非常亲油的表面如包含较大量亲油的活性成分，蜡或脂肪的片剂。通常的涂覆制剂此时不能涂覆，因为涂料溶液扩散差且附着差。良好的扩散性能尤其通过使用HLB大于10的表面活性剂以及所述两种聚合物而实现。
优异的润湿性能也明显在于涂层优异的均相性。甚至涂层薄且固体浓度高时，也不存在归因于局部着色剂浓度高的所谓的颜料袋(pigmentpocket)。
甚至在非常高的颜料和固体含量下，这些膜涂料光滑且有光泽。非常好地复制压印。在压印中不存在桥的形成或固体聚集。涂覆的剂型具有优异的外观。
本发明制剂的氧气渗透性低，因此使得可以更好的保护核中对氧敏感的活性成分。此外，降低的氧化降解增加了所用着色剂的稳定性。
此时可再次强调的是本发明制剂无需增塑剂。不含着色剂非常有利，因为增塑剂经常在储存涂覆剂型的过程中产生问题。
因此，核中的增塑剂可迁移且改变活性成分的物理和化学性能，因此膜变脆且易于形成裂纹。大多数增塑剂额外具有一定的挥发性，这同样导致变脆。所有这些缺点均不存在于本发明涂料中。
膜涂料可在所有适合固体药物剂型和食物添加物的涂覆设备中施用，如在水平转鼓涂布机、流化床涂布机、浸涂机、涂料盘中施用。
优选使用双流体喷嘴雾化涂覆制剂。入口空气温度应为30-90℃，优选40-80℃。
原则上可以对具有弯曲、凸出或凹入表面的所有形状的核涂覆，而不考虑形式是否为圆、多边形、长方形或足球形。
低粘度、优异的润湿和扩散性能导致独特的压印内层。而压印中没有出现桥连或混浊效果。
核也可具有内涂层(subcoating)，其常用于特别保护活性成分免受涂层中和胃和肠的内容物中的诸如水、氧气、质子或化学物质的影响。
可以在本发明涂膜上施用另一具有不同组成的膜涂料。因此例如可施用无色膜涂料或特别光泽的层。
关于活性成分，对本发明剂型而言没有特别限制。可以使用所有指出领域的活性成分，人类药物物质和兽类药物物质，维生素、类胡萝卜素、营养物质、食物添加物、矿物、微量元素等。活性成分可具有不同的物理化学性能如亲油性、溶解性、粒度、颗粒结构、表面等。
待涂覆的剂型可为片剂、胶囊或挤出物的形式。
实施例除非另有说明，百分数为重量百分数。
关于粒度的叙述为平均粒度。通过激光衍射并使用D[4，3]值分析而测定粒度。
抗压碎性在Kr_mer自动片测试机中测试。
脆性在Erweka friabilator(脆碎度测定仪)中在25rpm下经4分钟测定。
崩解时间如欧洲药典中所规定进行测定。
同样如欧洲药典中所规定测定释放。
实施例1膜涂料的组成聚乙烯醇-聚乙二醇6000(75∶25)接枝 60％共聚物(水解度94mol％)乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯6∶4共聚物10％(copolyvidone)滑石 20％二氧化钛 9％十二烷基硫酸钠 1％生产
使用浆式搅拌器将所有成分以上文所列顺序直接依次搅拌入水中，得到25％的固体浓度。使用具有0.6-1.25mm研磨元件的Skandex球磨机研磨该分散体，使颜料颗粒的平均粒度为3.5μm，然后在130℃的入口空气温度下喷雾干燥，得到粒度为105μm的自由流动的粉末。
使用借助浆式搅拌器将150.0g制剂搅拌入450.0g水中。在8分钟之后完成溶解或分散。喷雾悬浮液具有低粘度且为均相的。再分散之后的颜料颗粒粒度为3.1μm。
将喷雾悬浮液在水平转鼓涂布机(24”Accela-Cota)中喷雾至5kg具有如下组成的呋塞米片剂上呋塞米40mgLudipress_(BASF AG)1)97.5mgCopolyvidone 12.5mg微晶纤维素2)97.5mg硬脂酸镁 2.5mg总重量250mg直径9mm，双面突起1)93重量％乳糖，3.5重量％聚乙烯吡咯烷酮K30和3.5重量％聚乙烯聚吡咯烷酮的配制产物2)平均粒度100μm喷雾条件入口空气温度 65℃出口空气温度 33℃喷雾速率 50g/min喷雾压力 0.4MPa施用量600g喷雾分散体，等于150g固体喷雾时间 12分钟涂膜的片剂性能抗压碎性 105N
脆性0％崩解时间3:25(分钟:秒)释放20分钟100％涂层光滑、均匀且均相。很好地复制了压印，而没有混浊效果或形成桥。与未涂覆的片剂核相比，没有发现崩解时间延长或活性成分释放延长。抗压碎性比未涂覆的核高21N。在持续12个月的稳定性测试中，没有发现涂膜的片剂的性能发生变化。
实施例2膜涂料的组成聚乙烯醇-聚乙二醇6000(75∶25)61％接枝共聚物(水解度94mol％)乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯6∶4共聚物 7％(copolyvidone)高岭土 16％二氧化钛 14％十二烷基硫酸钠 2％生产将0.7kg copolyvidone溶解在6.3kg水中，然后引入1.6kg高岭土和1.4kg二氧化钛。将该粗分散体在Coruma型转子-定子分散装置中研磨3h，得到2.0μm的平均粒度。将该颜料悬浮液引入在17.3kg水中的6.1kg聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和0.2kg十二烷基硫酸钠的搅拌溶液中。喷雾干燥在140℃的入口空气温度下进行，并且从喷雾干燥的粉末中取出细粉并在喷嘴前将其再次吹入，导致聚集和粗粒度(聚集喷雾干燥或FSD技术)。所得涂膜组合物为粒度是210μm的自由流动的粉末。
使用使用浆式搅拌器将所述制剂搅拌入水中，得到固含量为30％的喷雾制剂。在6分钟之后完成溶解或分散。喷雾悬浮液具有低粘度且为均相。再分散之后的颜料颗粒的粒度为1.7μm。
将喷雾悬浮液在水平转鼓涂布机(24”Accela-Cota)中喷雾至5kg盐酸氨溴醇片剂上喷雾条件入口空气温度75℃出口空气温度37℃喷雾速率60g/min喷雾压力0.4MPa施用量 600g喷雾分散体，等于180g固体喷雾时间10分钟涂膜的片剂的性能抗压碎性107N脆性0％崩解时间2:23(分钟:秒)释放20分钟100％涂层光滑、均匀且均相。很好地复制了压印，而没有混浊效果或形成桥。与核相比，没有发现崩解时间延长或活性成分释放延长。抗压碎性比核高25N。在持续12个月的稳定性测试中，没有发现涂膜的片剂的性能发生变化。
实施例3膜涂料的组成聚乙烯醇-聚乙二醇6000(75∶25)接枝40％共聚物(水解度94mol％)聚乙烯基吡咯烷酮，K值为3018％高岭土 30％二氧化钛 10.5％Cremophor_RH 401)1.5％具有40个EO单元的乙氧基化氢化蓖麻油生产将1.8kg K值为30的聚乙烯基吡咯烷酮溶于8.0kg水中，然后引入3.0kg高岭土和1.05kg二氧化钛。将该粗分散体在具有0.8-1.25mm研磨元件的球磨机中研磨2.5h，得到2.5μm的平均粒度。将该颜料悬浮液引入在22.0kg水中的4.0kg聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和0.15kg CremophorRH 40的搅拌溶液中。在入口空气温度为90℃的流化床干燥器中进行干燥。得到粒度为315μm的自由流动粉末。
使用通过借助浆式搅拌器将制剂搅拌入水中而生产喷雾悬浮液，得到固含量为30％的喷雾制剂。在7分钟之后完成溶解或分散。喷雾悬浮液具有低粘度且为均相。再分散之后的颜料颗粒的粒度为2.3μm。
将喷雾悬浮液在水平转鼓涂布机(24”Accela-Cota)中喷雾至5kg具有如下组成的咖啡因片剂上咖啡因50mgLudipress(BASF AG)229mg微晶纤维素1)40mg聚乙烯聚吡咯烷酮 10mg硬脂酸镁 1mg总重量330mg直径9mm，双面突起1)平均粒度100μm喷雾条件入口空气温度 70℃出口空气温度 41℃喷雾速率 48g/分钟喷雾压力 0.45MPa施用量600g喷雾分散体，等于180g固体喷雾时间 12.5分钟涂膜的片剂的性能抗压碎性 131N脆性 0％崩解时间 2:48(分钟:秒)
释放20分钟100％涂层光滑、均匀且均相。很好地复制了压印，而没有混浊效果或形成桥。与核相比，没有发现崩解时间延长或活性成分释放延长。抗压碎性比核高26N。在持续12个月的稳定性测试中，没有发现涂膜的片剂的性能发生变化。
实施例4膜涂料的组成聚乙烯醇-聚乙二醇6000(75∶25)接枝53.5％共聚物(水解度94mol％)乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯6∶4共聚物 7.5％(copolyvidone)磷酸二氢钠 1％二氧化钛 35％Poloxamer 188(Lutrol F 68) 1.25％聚二甲基硅氧烷(simethicone) 0.25％喹啉黄色淀 1.5％生产使用直臂搅拌器将所有成分以上文所确定的顺序直接依次搅拌入水中，得到30％的固体浓度。使用Coruma型转子-定子分散装置研磨该分散体2h，得到1.5μm的平均粒度，然后在120℃入口空气温度下喷雾干燥，得到粒度为110μm的自由流动的粉末。
使用借助浆式搅拌器将160.0g制剂搅拌入480.0g水中。在5分钟之后完成溶解或分散。喷雾悬浮液具有低粘度且为均相。再分散之后的颜料颗粒粒度为1.3μm。
将喷雾悬浮液在水平转鼓涂布机(24”Accela-Cota)中喷雾至5kg具有如下组成的盐酸心得安片剂上盐酸心得安50mgLudipress(BASF AG)1)97.5mg
Copolyvidone 12.5mg微晶纤维素2)97.5mg硬脂酸镁 2.5mg总重量 260mg直径9mm，双面突起1)93重量％乳糖，3.5重量％聚乙烯吡咯烷酮和3.5重量％聚乙烯聚吡咯烷酮的配制产物2)平均粒度100μm喷雾条件入口空气温度 65℃出口空气温度 35℃喷雾速率 45g/min喷雾压力 0.4MPa施用量 640g喷雾分散体，等于160g固体喷雾时间 14分钟涂膜的片剂的性能抗压碎性 110N脆性 0％崩解时间 3:15(分钟:秒)释放 20分钟100％涂层光滑、均匀且均相。很好地复制了压印，而没有混浊效果或形成桥。与核相比，没有发现崩解时间延长或活性成分释放延长。抗压碎性比核高26N。在持续12个月的稳定性测试中，没有发现涂膜的片剂的性能发生变化。
实施例5将10.0kg来自实施例1的白色制剂与0.5kg非常细碎的红色氧化铁在犁耙式混料器中混合15分钟，并在Gerteis辊式压缩器中在3kN的力和3mm的狭缝宽度下压缩，将所得压缩物通过筛缝宽度为1.0mm的筛。将如此生产的制剂在水中分散8分钟，得到细的稳定的分散体。将后者类似于实施例1喷雾至片剂上。
涂层光滑、均匀且均相。很好地复制了压印，而没有混浊效果或形成桥。与核相比，没有发现崩解时间延长或活性成分释放延长。
实施例6将150g来自实施例2的白色制剂在470g水中搅拌分散。然后立即将由6g靛蓝色淀，1g poloxamer 188和10g水组成的液体着色预混物搅拌入该分散体中。在搅拌10分钟之后，制剂可随时喷雾并将其类似于实施例2喷雾至片剂上。
涂层光滑、均匀且均相。很好地复制了压印，而没有混浊效果或形成桥。与核相比，没有发现崩解时间延长或活性成分释放延长。在持续12个月的稳定性测试中，没有发现涂膜的片剂的性能发生变化。
权利要求
1.一种用于涂覆药物剂型的快速分散的细颗粒涂膜组合物，其为粉末形式且不易于分离且由如下组分组成a)40-90重量％聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物(组分A)，b)1-20重量％聚乙烯基吡咯烷酮或乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，其K值为10-100(组分B)，c)10-60重量％的平均粒度小于8μm的有机或无机颜料(组分C)，d)0.5-15重量％的HLB大于10的表面活性剂(组分D)，和e)0-30重量％其它常规涂料成分(组分E)，其中组分C的颗粒嵌入内联的聚合物基质中，其中组分A-E的总量为100重量％。
2.根据权利要求1的涂膜组合物，其中组分B的K值为12-60。
3.根据权利要求1或2的涂膜组合物，其中组分B的K值为20-50。
4.根据权利要求1-3中任一项的涂膜组合物，其中组分B为K值为25-35的聚乙烯基吡咯烷酮或K值为20-40、比例为6∶4的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
5.根据权利要求1-4中任一项的涂膜组合物，其中组分C的平均粒度小于6μm。
6.根据权利要求1-5中任一项的涂膜组合物，其中组分C的平均粒度小于4μm。
7.根据权利要求1-6中任一项的涂膜组合物，其中组分C选自硅酸铝、硅酸镁、硅酸铝镁、氧化铁、二氧化钛、氧化锌、硅石、有机色淀及其混合物。
8.根据权利要求1-7中任一项的涂膜组合物，其中组分C选自滑石、高岭土、二氧化钛、氧化铁及其混合物。
9.根据权利要求1-8中任一项的涂膜组合物，其中组分D选自脂肪酸、烷基磺酸酯、烷基硫酸酯或烷基芳基磺酸酯的碱金属盐，脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸脱水山梨醇酯、脱水山梨醇脂肪醇醚、酚类的乙氧基化物，以及聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物。
10.根据权利要求1-9中任一项的涂膜组合物，其中使用十二烷基硫酸钠作为组分D。
11.根据权利要求1-10中任一项的涂膜组合物，其中组分A以50-80重量％的浓度存在。
12.根据权利要求1-11中任一项的涂膜组合物，其中组分B以2-15重量％的浓度存在。
13.根据权利要求1-12中任一项的涂膜组合物，其中组分B以5-10重量％的浓度存在。
14.根据权利要求1-13中任一项的涂膜组合物，其中组分C以15-50重量％的浓度存在。
15.根据权利要求1-14中任一项的涂膜组合物，其中组分C以20-45重量％的浓度存在。
16.根据权利要求1-15中任一项的涂膜组合物，其中使用浓度为5-30重量％的滑石或高岭土以及浓度为10-40重量％的二氧化钛作为组分C。
17.根据权利要求1-16中任一项的涂膜组合物，其中组分D以0.5-10重量％的浓度存在。
18.根据权利要求1-17中任一项的涂膜组合物，其中组分D以1-5重量％的浓度存在。
19.根据权利要求1-18中任一项的涂膜组合物，其由如下组分组成a)60-65重量％聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物(组分A)，b)5-10重量％乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(组分B)，c)14-18重量％的平均粒度小于8μm的滑石或高岭土以及12-16重量％的平均粒度小于8μm的二氧化钛(组分C)，和f)1-3重量％十二烷基硫酸钠(组分D)。
20.根据权利要求1-19中任一项的涂膜组合物，其中使用水溶性着色剂、不粘试剂、填料、光泽改进剂、消泡剂、保护胶体、缓冲物质、pH调节物质、粘合剂或增塑剂作为组分E。
21.根据权利要求1-20中任一项的涂膜组合物，其中各组分互相紧密结合且不能够通过筛分或筛选分离。
22.根据权利要求1-21中任一项的涂膜组合物，其中通过简单搅拌再分散于水中之后，所述颜料颗粒的平均粒度小于8μm。
23.根据权利要求1-22中任一项的涂膜组合物，其中通过简单搅拌再分散于水中之后，所述颜料颗粒的平均粒度小于6μm。
24.根据权利要求1-23中任一项的涂膜组合物，其中通过简单搅拌再分散于水中之后，所述颜料颗粒的平均粒度小于4μm。
25.根据权利要求1-24中任一项的涂膜组合物，其中所述粉末的平均粒度大于50μm。
26.根据权利要求1-25中任一项的涂膜组合物，其中所述粉末的平均粒度大于100μm。
27.根据权利要求1-26中任一项的涂膜组合物，其中所述粉末的平均粒度大于150μm。
28.一种生产根据权利要求1-27中任一项的涂膜组合物的方法，其包括在水中研磨组分C至所需粒度并与其它组分以及合适的话水合并并干燥所得水分散体。
29.一种生产根据权利要求1-27中任一项的涂膜组合物的方法，其包括在水中在组分A、组分B、组分D或组分E或其组合存在下研磨组分C至所需粒度并与剩余组分以及合适的话其它水合并并干燥所得水分散体。
30.一种生产根据权利要求1-27中任一项的涂膜组合物的方法，其包括在水中在组分B和D以及合适的话E存在下研磨组分C至所需粒度并且与组分A的水溶液以及合适的话其它水合并并干燥所得水分散体。
31.根据权利要求29或30的方法，其中在水中在全部量或部分量的组分A、B、D或E或其组合存在下研磨组分C至所需粒度，干燥成粉末或颗粒，与剩余量的粉末形式的组分A、B、D和E混合。
32.一种生产根据权利要求1-27中任一项的涂膜组合物的方法，其包括在水中在组分B、D或E或其组合存在下研磨组分C至所需粒度，干燥所得水分散体并与粉末形式的组分A混合。
33.根据权利要求28-32中任一项的方法，其中所述水分散体的干燥通过喷雾干燥、流化床干燥、滚筒干燥或喷雾造粒进行。
34.根据权利要求33的方法，其中所述喷雾干燥在60-200℃的入口空气温度下进行。
35.根据权利要求34的方法，其中在所述喷雾干燥中悬浮液的雾化在大于0.1MPa的压力下进行。
36.根据权利要求28-35中任一项的方法，其中将在干燥所述水分散体之后得到的粉末形式的产物与粉末形式的其它着色组分混合，以及合适的话压缩、挤出、压丸或造粒。
37.根据权利要求28-36中任一项的方法，其中将粉末形式的且仅包含白色颜料的涂膜组合物与粉末形式的着色组分混合，以及合适的话压缩、挤出、压丸或造粒。
38.一种生产涂覆的药物剂型的方法，其包括将根据权利要求1-37中任一项的涂膜组合物搅拌入水中，合适的话与其它添加剂，尤其是着色添加剂混合，并借助合适的喷雾装置施用于基材，通过供入热空气连续干燥涂膜。
39.一种涂覆有根据权利要求1-37中任一项的涂膜组合物的固体药物剂型。
40.根据权利要求39的固体药物剂型，其包含药物物质、维生素、类胡萝卜素、矿物、食物添加物或微量元素作为活性成分。
41.根据权利要求39或40的固体药物剂型，其中片剂、挤出物或胶囊提供有涂膜。
全文摘要
本发明涉及一种用于涂覆药物剂型的快速分散的、细颗粒的、耐分离的膜涂料，其由如下组分组成a)40－90重量％聚乙烯醇－聚醚接枝共聚物(组分A)，b)1－20重量％聚乙烯基吡咯烷酮或乙烯基吡咯烷酮－乙酸乙烯酯共聚物，其K值为10－100(组分B)，c)10－60重量％的平均粒度小于8μm的有机或无机颜料(组分C)，d)0.5－15重量％的HLB大于10的表面活性剂(组分D)，以及e)0－30重量％额外的常规涂料成分(组分E)。在所述制剂中，组分C的颗粒嵌入内联的聚合物基质中且组分A－E的总量为100重量％。
文档编号A61K9/16GK1976686SQ200580021915
公开日2007年6月6日 申请日期2005年6月22日 优先权日2004年6月30日
发明者K·科尔特, M·安格尔, A·哈比希 申请人:巴斯福股份公司
最新回复(0)