包含beta－内酰胺抗生素的产品的制作方法
专利名称：包含beta－内酰胺抗生素的产品的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种产品，其中包含β-内酰胺抗生素。本发明还涉及干燥β-内酰胺抗生素的方法。
包含β-内酰胺抗生素的产品的制备典型地涉及干燥步骤。工业中，流床干燥器已知用于该目的。在所述干燥之前可对β-内酰胺抗生素加以洗涤。例如，下述方法是已知的，其中，在用流床干燥器进行干燥之前用丙酮对β-内酰胺抗生素(例如头孢菌素cephalosporin)进行洗涤。用丙酮洗涤是有利的，因为已经发现产生了具有提高的品质(例如，以吸光度、颜色等表示)的干燥产品。但是，以这种方式获得的干燥产品含有残余量的丙酮，例如，每kgβ-内酰胺抗生素500mg丙酮。这是不利的，因为丙酮是不相容的(alien)物质。
本发明提供了一种干燥方法，其中，可获得具有显著更少的量的丙酮(或一般而言，有机溶剂)或者甚至没有丙酮或者甚至没有有机溶剂、并仍然具有良好品质的干燥产品。因此，本发明提供了一种包含β-内酰胺抗生素的产品，所述产品含有相对每kgβ-内酰胺抗生素而言小于200mg的丙酮。优选地，根据本发明的产品含有相对每kgβ-内酰胺抗生素而言小于100mg的丙酮，优选小于80mg，优选小于50mg，优选小于20mg，优选小于10mg。一些残余丙酮可能保留。在一种实施方式中，根据本发明的产品含有相对每kgβ-内酰胺抗生素而言大于1mg的丙酮。在另一种实施方式中，根据本发明的产品不含丙酮。
根据本发明的方法允许获得具有良好品质的固体形式存在的干燥β-内酰胺抗生素。
在另一方面，本发明提供了一种包含β-内酰胺抗生素的产品，所述产品含有相对每kgβ-内酰胺抗生素而言小于200mg的有机溶剂，优选小于100mg，优选小于80mg，更优选小于50mg，更优选小于20mg，更优选小于10mg，所述有机溶剂选自酮或醇。选自酮或醇构成的组的一些残余有机溶剂可能保留。在一种实施方式中，根据本发明的产品含有相对每kgβ-内酰胺抗生素而言，大于1mg选自酮或醇构成的组的有机溶剂。在另一种实施方式中，根据本发明的产品不含选自酮或醇构成的组的有机溶剂，这是相对每kgβ-内酰胺抗生素而言的。
在另一方面，本发明还提供了一种包含β-内酰胺抗生素的产品，所述产品含有相对每kgβ-内酰胺抗生素而言小于200mg的有机溶剂，优选小于100mg，优选小于80mg，更优选小于50mg，更优选小于20mg，更优选小于10mg。一些残余有机溶剂可能保留。在一种实施方式中，根据本发明的产品含有相对每kgβ-内酰胺抗生素而言，大于1mg的有机溶剂。在另一种实施方式中，根据本发明的产品不含有机溶剂。
可以用任何合适的方法，例如，气相色谱来测定有机溶剂的浓度或丙酮含量。
根据本发明的产品可以是根据本发明的、具有降低浓度的丙酮和/或降低浓度的有机溶剂的固体形式的任何β-内酰胺。
根据本发明的产品可以是所述β-内酰胺抗生素的任何结晶粉末，其在下文中也被称为根据本发明的结晶粉末。
根据本发明的产品可以以包含β-内酰胺抗生素的微粒形式存在，下文中也被称为根据本发明的微粒。根据本发明的微粒可以包含助剂或者可以不含助剂。根据本发明的微粒可以包含压缩的β-内酰胺抗生素，例如，通过辊轴压实(compacting)来压缩的β-内酰胺抗生素。压缩的β-内酰胺抗生素可以是压缩的β-内酰胺抗生素结晶粉末，例如根据本发明的结晶粉末，或者压缩的混合物，所述混合物包含β-内酰胺抗生素的结晶粉末(例如，根据本发明的结晶粉末)和助剂。根据本发明的微粒例如可以具有0.4至1.0g/ml之间的体积密度，例如，0.45至0.8g/ml之间。
根据本发明的产品还可以是包含β-内酰胺抗生素的(药物)组合物。根据本发明的产品可以是包含(1)根据本发明的结晶粉末和/或根据本发明的微粒和(ii)助剂的混合物。上述组合物可以是含有β-内酰胺抗生素(例如，根据本发明的微粒)以及可选助剂的胶囊或小袋(sachet)。所述组合物还可以是包含药片化混合物的药片，所述混合物包含根据本发明的微粒以及可选的助剂。
本发明还提供了一种方法，所述方法包括将根据本发明的结晶粉末与助剂混合。本发明还提供了一种混合物，其中包含根据本发明的结晶粉末和助剂。
作为助剂例如可以使用填料、干性粘合剂、分解质(disintegrant)、润湿剂、湿性粘合剂、润滑剂、流动试剂等。助剂的例子是乳糖、淀粉、膨润土、碳酸钙、甘露糖醇、微晶纤维素、聚山梨醇酯、十二烷基磺酸钠、羧甲基纤维素钠、藻酸钠盐、硬脂酸镁、二氧化硅、滑石。
本发明还提供了压缩产品，例如，微粒或药片，其中包含根据本发明的压缩结晶粉末或者包含下述压缩混合物，所述混合物包含根据本发明的结晶粉末和助剂。本发明还提供了含有所述微粒的胶囊或小袋。
本发明还包括将根据本发明的结晶粉末或包含根据本发明的结晶粉末和助剂的混合物进料到滚轴压实机上形成压实物；以及将所述压实物碾碎，产生微粒。本发明还提供了可通过所述方法获得的微粒。可有利地对微粒过筛，获得理想的颗粒大小分布。微粒可以例如具有0.4至1.0g/ml之间的体积密度，例如，0.45至0.8g/ml之间。
本发明提供的方法允许获得具有良好品质的干燥产品。
在一种优选的实施方式中，根据本发明的产品具有≤0.20的C400，其中C400是在波长400nm处测得的色度(color)(Ph.Eur.)。优选地，所述产品具有≤0.15的C400，优选≤0.10的C400。
在另一种实施方式中，根据本发明的产品具有≤0.05的A330，优选≤0.04的A330，优选≤0.03的A330，优选≤0.02的A330，优选≤0.01的A330，其中A330是在波长330nm处测得的吸光度(Ph.Eur.)。
在另一种实施方式中，其中例如β-内酰胺抗生素是头孢氨苄(cephalexin)的根据本发明的产品具有220至245之间的A262，其中A262是在波长262nm处测得的吸光度(Ph.Eur.)。
在另一种实施方式中，其中例如β-内酰胺抗生素是头孢拉定(cephradin)的根据本发明的产品具有220至245之间的A262，其中A262是在波长262nm处测得的吸光度(Ph.Eur.)。
在另一种实施方式中，其中例如β-内酰胺抗生素是头孢拉定的根据本发明的产品具有≤0.03的A450，优选≤0.02的A450，优选≤0.01的A450，其中A450是在波长450nm处测得的吸光度(Ph.Eur.)。
在另一种实施方式中，其中例如β-内酰胺抗生素是头孢羟氨苄(cefadroxil)的根据本发明的产品具有225至250之间的A264，其中A264是在波长264nm处测得的吸光度(Ph.Eur.)。
在一种实施方式中，根据本发明的产品具有小于15％的水含量(karlFisher)，例如小于8％，例如高于4.0％。
在一种实施方式中，β-内酰胺抗生素是头孢氨苄，根据本发明的产品具有4.0至8.0％之间的水含量(Karl Fisher)。
在一种实施方式中，β-内酰胺抗生素是头孢羟氨苄，根据本发明的产品具有4.2至6.0％之间的水含量(Karl Fisher)。
本发明还提供了一种方法，用于制备根据本发明的产品。
本发明提供了一种方法，用于干燥β-内酰胺抗生素，所述方法包括在减压条件下干燥β-内酰胺抗生素。本发明还提供了一种用于干燥β-内酰胺抗生素的方法，所述方法包括在所述干燥期间，搅拌所述β-内酰胺抗生素，优选地，使用机械手段进行搅拌。
最优选地，本发明提供了一种用于干燥β-内酰胺抗生素的方法，所述方法包括在减压条件下干燥所述β-内酰胺抗生素，以及在所述干燥期间搅拌所述β-内酰胺抗生素。我们发现根据本发明的该组合能导致经过干燥的产品中丙酮和/或有机溶剂浓度大幅降低。
在减压条件下干燥β-内酰胺抗生素可以在低于1bar的任何压力下进行，例如，1至500mbar之间，优选地，5至200mbar之间，更优选地，10至100mbar之间。干燥可以在任何合适的温度下进行，例如，20至100℃之间，例如，40至80℃之间。
所述干燥期间对所述β-内酰胺抗生素的搅拌可以用任何合适的手段来进行，优选使用机械手段。可以使用干燥腔中存在的搅动器(agitator)作为机械手段。所述搅动器可以在干燥腔中绕轴旋转。所述搅动器可以包含叶片(blade)，例如，与轴连接的叶片。
干燥可以在接触式(contact)干燥器中进行。干燥可以在任何合适容量的干燥器中进行，例如，0.1m3至100m3之间的容量，例如，0.5m3至50m3之间的容量。
令人吃惊地，我们发现以下述方法对β-内酰胺抗生素进行干燥能产生具有增大的体积密度的β-内酰胺抗生素的结晶粉末，所述方法包括在所述干燥期间对β-内酰胺抗生素进行机械冲击(impact)，例如，在所述干燥期间搅拌β-内酰胺抗生素。这特别发现于β-内酰胺抗生素包含具有大于2的纵横比(晶体最长的一条边除以晶体最短的一条边)的晶体时，例如大于3的纵横比，例如，头孢氨苄晶体。不希望被任何理论限制的情况下，我们相信，对晶体进行机械冲击导致晶体破碎，这使得体积密度的值增加。
因此，本发明还提供了一种干燥下述β-内酰胺抗生素的方法，所述β-内酰胺抗生素包含具有大于2或大于3的纵横比的晶体，例如，单水合头孢氨苄，所述方法包括在所述干燥期间对β-内酰胺抗生素进行机械冲击。优选实施方式在本文上文部分有所描述。
因此，本发明还提供了具有大于0.25g/ml的的体积密度的结晶单水合头孢氨苄粉末，例如大于0.28g/ml，优选大于0.30g/ml，更优选大于0.35g/ml。具有大于这些优选值的体积密度的结晶单水合头孢氨苄粉末被相信是新的，并且是本发明的一个方面。对于体积密度而言没有特定上限。实践中，体积密度可以例如小于0.5g/ml。本文中使用的体积密度优选用USP 24，方法I(1913页)来测定。优选地，使用Eur.Ph.5.0，section2.9.15来测定体积密度。
根据本发明的结晶单水合头孢氨苄粉末可以具有任何合适的d50值，例如1至100μm之间，例如2至50μm之间。用于测定d50的优选方法是激光衍射，例如通过使用Malvern设备来进行。根据本发明的、具有增加的体积密度的结晶粉末可以有利地用于制备微粒，例如通过辊轴压实，例如使用本文前述方法之一来进行。
在本发明的一种实施方式中，所述方法包括对含有有机溶剂(例如丙酮、醇或二氯甲烷)的β-内酰胺抗生素进行干燥。有机溶剂可以作为用有机溶剂或用含有水性溶剂的溶液在所述干燥之前对β-内酰胺抗生素进行洗涤的后果而存在。在一种实施方式中，所述方法包括用有机溶剂或含有水性溶剂的溶液在所述干燥之前对β-内酰胺抗生素进行洗涤。所述有机溶剂可以是酮，例如丙酮，或醇。当β-内酰胺抗生素是头孢菌素时，有机溶剂优选是丙酮。通过应用根据本发明的干燥方法，还发现当在所述干燥之前用水去洗涤β-内酰胺抗生素时，可能获得好的产品品质。这允许待获得的产品不含丙酮，或者获得不含选自酮和醇构成的组的有机溶剂的产品，或者不含有机溶剂的产品。因此，在一种实施方式中，根据本发明的方法还包括在所述干燥之前用水洗涤β-内酰胺抗生素。
二氯甲烷可以作为用于制备β-内酰胺抗生素的化学过程的结果而存在。
β-内酰胺抗生素不限于特定类型的β-内酰胺抗生素。其可以例如是青霉素，例如氨苄青霉素(ampicillin)或阿莫西林，或头孢菌素，例如，头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定或头孢克洛(cefaclor)。
头孢氨苄可以是任何合适的形式，例如水合物形式，例如单水合头孢氨苄。
头孢羟氨苄可以是任何合适的形式，例如水合物形式，例如单水合头孢羟氨苄。
头孢拉定可以是任何合适的形式，例如水合物形式，例如单水合头孢拉定。
头孢克洛可以是任何合适的形式，例如水合物形式，例如单水合头孢克洛。
阿莫西林可以是任何合适的形式，例如水合物形式，例如三水合阿莫西林。
氨苄青霉素可以是任何合适的形式，例如水合物形式，例如三水合氨苄青霉素。
β-内酰胺抗生素可以用本领域已知的任何合适的方法来制备，例如使用化学方法或者酶促方法。
将通过下述实施例来进一步阐述本发明，但这些实施例不对本发明加以限制。
实施例在所有实施例和比较实验中，使用WO-A-9623796所述的方法来制备和回收头孢氨苄。用水洗涤获得的(单水合)头孢氨苄晶体，随后用含有80vol.％丙酮的水-丙酮混合物洗涤。得到的湿饼含有8wt.％的游离水和8wt.％的丙酮。
比较实验A向流床干燥器中装入130kg按照上文所述制造的、含有8wt.％游离水和8wt％丙酮的头孢氨苄湿饼。在环境温度下用空气流化湿饼，持续15至30分钟，之后用暖空气(30-40℃)流化，持续45至70分钟(气流1800m3/小时)，直到水含量为5.2wt.％(Karl Fisher)。
使用Hewlett-Packard气相色谱仪(型号5890)来分析经干燥产品。通过将0.500g产品溶于10.0ml水(在数滴NaOH 1N的辅助下)获得作为样品溶液使用的溶液。通过将0.5g丙酮标准物溶于50.0ml水中，从中取1.0ml用50.0ml水稀释来获得作为标准(参照)溶液使用的溶液。
以这种方式测量的丙酮含量为每kg头孢氨苄500mg丙酮。
使用方法Eur.Ph.5.0，section 2.9.15来测定产品的体积密度(差别在于使用100ml气缸(cylinder))。
结果示于表1。
实施例1重复实施例1，区别在于，使用Bachiller S.A，Spain提供的VacuumPaddle干燥器(型号SHV-3000)来进行干燥。将600kg按照上文所述制造的、含有8wt.％游离水和8wt％丙酮的头孢氨苄湿饼装入干燥器。在70℃的温度下加热壁(产品温度40℃)。最终压力为20mbar。干燥期间，以7rpm的速度搅拌湿饼。干燥2小时40分钟之后，取出产品。水含量为5.2wt.％(Karl Fisher)。使用方法Eur.Ph.5.0，section 2.9.15来测定产品的体积密度(差别在于使用100ml气缸)。结果示于表1。
表权利要求
1.包含β-内酰胺抗生素例如头孢菌素的产品，所述产品含有相对每kgβ-内酰胺抗生素而言小于200mg的丙酮。
2.如权利要求1所述的产品，其中所述产品含有相对每kgβ-内酰胺抗生素而言小于100mg的丙酮，优选小于80mg，更优选小于50mg，更优选小于20mg，更优选小于10mg。
3.例如权利要求1或2所述的产品，其中所述产品含有相对每kgβ-内酰胺抗生素而言小于200mg的有机溶剂，优选小于100mg，优选小于80mg，更优选小于50mg，更优选小于20mg，更优选小于10mg，所述有机溶剂选自酮或醇组成的组。
4.例如权利要求1至3中任意一项所述的产品，其中所述产品含有相对每kgβ-内酰胺抗生素而言小于200mg的有机溶剂，优选小于100mg，优选小于80mg，更优选小于50mg，更优选小于20mg，更优选小于10mg。
5.如权利要求1至4中任意一项所述的产品，其中，所述产品是所述β-内酰胺抗生素的结晶粉末。
6.如权利要求1至4中任意一项所述的产品，其中所述产品以包含所述β-内酰胺抗生素的微粒形式存在。
7.如权利要求1至6中任意一项所述的产品，其中所述产品不含助剂。
8.如权利要求1至7中任意一项所述的产品，其中所述β-内酰胺抗生素是头孢菌素，优选地，选自头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定和头孢克洛构成的组。
9.如权利要求1至7中任意一项所述的产品，其中所述β-内酰胺抗生素是青霉素，优选地，选自阿莫西林和氨苄青霉素构成的组。
10.如权利要求1至9中任意一项所述的产品，其中C400≤0.20，其中C400是在波长400nm处测得的色度(Ph.Eur.)。
11.如权利要求1至10中任意一项所述的产品，其中水含量(KarlFisher)小于15％，例如小于8％。
12.如权利要求11所述的产品，其中所述β-内酰胺抗生素是头孢氨苄，并且其中，水含量(Karl Fisher)在4.0至8.0％之间。
13.如权利要求11所述的产品，其中所述β-内酰胺抗生素是头孢羟氨苄，并且其中，水含量(Karl Fisher)在4.2至6.0％之间。
14.具有大于0.25g/ml的体积密度的结晶单水合头孢氨苄粉末，优选大于0.30g/ml，更优选大于0.35g/ml。
15.用于干燥β-内酰胺抗生素例如头孢菌素的方法，所述方法包括在减压条件下干燥所述β-内酰胺抗生素。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述干燥在1至500mbar之间的压力下进行，优选地，5至200mbar之间，更优选10至100mbar之间。
17.如权利要求15或16所述的方法，其中所述干燥在40至80℃之间的温度下进行，优选地，50至70℃之间。
18.例如权利要求15至17中任意一项所述的方法，其中所述方法包括在所述干燥期间搅拌所述β-内酰胺抗生素，优选使用机械手段进行搅拌。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述干燥在干燥腔中进行，并且其中使用存在于干燥腔中的搅动器来进行所述搅拌。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述搅动器包含轴，所述搅动器可以在干燥腔中绕所述轴旋转。
21.如权利要求18至20中任意一项所述的方法，其中所述搅动器包含与所述轴相连的叶片。
22.如权利要求15至21中任意一项所述的方法，其中所述干燥在接触式干燥器中进行。
23.如权利要求15至22中任意一项所述的方法，其中方法包括对所述β-内酰胺抗生素的晶体进行干燥，所述晶体具有高于3的纵横比，例如头孢氨苄晶体。
24.如权利要求15至23中任意一项所述的方法，其中所述β-内酰胺抗生素是头孢菌素，优选地，选自头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定和头孢克洛构成的组。
25.如权利要求15至23中任意一项所述的方法，其中所述β-内酰胺抗生素是青霉素，优选地，选自阿莫西林和氨苄青霉素构成的组。
26.如权利要求15至25中任意一项所述的方法，其中所述β-内酰胺抗生素含有有机溶剂。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述有机溶剂是酮，例如丙酮，或醇，或二氯甲烷。
28.如权利要求15至27中任意一项所述的方法，其中所述方法包括在所述干燥之前洗涤所述β-内酰胺抗生素。
29.如权利要求15至28中任意一项所述的方法，其中所述方法包括用丙酮或醇或用含有丙酮或醇的溶液去洗涤β-内酰胺抗生素。
30.如权利要求15至29中任意一项所述的方法，其中所述方法包括用水洗涤β-内酰胺抗生素。
31.可由权利要求15至30中任意一项所述的方法获得的β-内酰胺抗生素。
全文摘要
本发明涉及一种产品，其中包含β－内酰胺抗生素，例如，头孢菌素，所述产品含有相对每kg β－内酰胺抗生素而言小于200mg的丙酮。本发明还涉及一种方法，用于干燥β－内酰胺抗生素，例如，头孢菌素，所述方法包括在减压条件下干燥所述β－内酰胺抗生素。
文档编号A61K31/545GK1976747SQ200580022157
公开日2007年6月6日 申请日期2005年6月28日 优先权日2004年6月30日
发明者马里修斯·彼得吕斯·韦尔赫尔姆斯·玛丽亚·里克尔斯, 卓迪·萨瓦勒萨亚格, 米格勒·散斯佩德罗萨 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司
技术领域：
本发明涉及一种产品，其中包含β-内酰胺抗生素。本发明还涉及干燥β-内酰胺抗生素的方法。
包含β-内酰胺抗生素的产品的制备典型地涉及干燥步骤。工业中，流床干燥器已知用于该目的。在所述干燥之前可对β-内酰胺抗生素加以洗涤。例如，下述方法是已知的，其中，在用流床干燥器进行干燥之前用丙酮对β-内酰胺抗生素(例如头孢菌素cephalosporin)进行洗涤。用丙酮洗涤是有利的，因为已经发现产生了具有提高的品质(例如，以吸光度、颜色等表示)的干燥产品。但是，以这种方式获得的干燥产品含有残余量的丙酮，例如，每kgβ-内酰胺抗生素500mg丙酮。这是不利的，因为丙酮是不相容的(alien)物质。
本发明提供了一种干燥方法，其中，可获得具有显著更少的量的丙酮(或一般而言，有机溶剂)或者甚至没有丙酮或者甚至没有有机溶剂、并仍然具有良好品质的干燥产品。因此，本发明提供了一种包含β-内酰胺抗生素的产品，所述产品含有相对每kgβ-内酰胺抗生素而言小于200mg的丙酮。优选地，根据本发明的产品含有相对每kgβ-内酰胺抗生素而言小于100mg的丙酮，优选小于80mg，优选小于50mg，优选小于20mg，优选小于10mg。一些残余丙酮可能保留。在一种实施方式中，根据本发明的产品含有相对每kgβ-内酰胺抗生素而言大于1mg的丙酮。在另一种实施方式中，根据本发明的产品不含丙酮。
根据本发明的方法允许获得具有良好品质的固体形式存在的干燥β-内酰胺抗生素。
在另一方面，本发明提供了一种包含β-内酰胺抗生素的产品，所述产品含有相对每kgβ-内酰胺抗生素而言小于200mg的有机溶剂，优选小于100mg，优选小于80mg，更优选小于50mg，更优选小于20mg，更优选小于10mg，所述有机溶剂选自酮或醇。选自酮或醇构成的组的一些残余有机溶剂可能保留。在一种实施方式中，根据本发明的产品含有相对每kgβ-内酰胺抗生素而言，大于1mg选自酮或醇构成的组的有机溶剂。在另一种实施方式中，根据本发明的产品不含选自酮或醇构成的组的有机溶剂，这是相对每kgβ-内酰胺抗生素而言的。
在另一方面，本发明还提供了一种包含β-内酰胺抗生素的产品，所述产品含有相对每kgβ-内酰胺抗生素而言小于200mg的有机溶剂，优选小于100mg，优选小于80mg，更优选小于50mg，更优选小于20mg，更优选小于10mg。一些残余有机溶剂可能保留。在一种实施方式中，根据本发明的产品含有相对每kgβ-内酰胺抗生素而言，大于1mg的有机溶剂。在另一种实施方式中，根据本发明的产品不含有机溶剂。
可以用任何合适的方法，例如，气相色谱来测定有机溶剂的浓度或丙酮含量。
根据本发明的产品可以是根据本发明的、具有降低浓度的丙酮和/或降低浓度的有机溶剂的固体形式的任何β-内酰胺。
根据本发明的产品可以是所述β-内酰胺抗生素的任何结晶粉末，其在下文中也被称为根据本发明的结晶粉末。
根据本发明的产品可以以包含β-内酰胺抗生素的微粒形式存在，下文中也被称为根据本发明的微粒。根据本发明的微粒可以包含助剂或者可以不含助剂。根据本发明的微粒可以包含压缩的β-内酰胺抗生素，例如，通过辊轴压实(compacting)来压缩的β-内酰胺抗生素。压缩的β-内酰胺抗生素可以是压缩的β-内酰胺抗生素结晶粉末，例如根据本发明的结晶粉末，或者压缩的混合物，所述混合物包含β-内酰胺抗生素的结晶粉末(例如，根据本发明的结晶粉末)和助剂。根据本发明的微粒例如可以具有0.4至1.0g/ml之间的体积密度，例如，0.45至0.8g/ml之间。
根据本发明的产品还可以是包含β-内酰胺抗生素的(药物)组合物。根据本发明的产品可以是包含(1)根据本发明的结晶粉末和/或根据本发明的微粒和(ii)助剂的混合物。上述组合物可以是含有β-内酰胺抗生素(例如，根据本发明的微粒)以及可选助剂的胶囊或小袋(sachet)。所述组合物还可以是包含药片化混合物的药片，所述混合物包含根据本发明的微粒以及可选的助剂。
本发明还提供了一种方法，所述方法包括将根据本发明的结晶粉末与助剂混合。本发明还提供了一种混合物，其中包含根据本发明的结晶粉末和助剂。
作为助剂例如可以使用填料、干性粘合剂、分解质(disintegrant)、润湿剂、湿性粘合剂、润滑剂、流动试剂等。助剂的例子是乳糖、淀粉、膨润土、碳酸钙、甘露糖醇、微晶纤维素、聚山梨醇酯、十二烷基磺酸钠、羧甲基纤维素钠、藻酸钠盐、硬脂酸镁、二氧化硅、滑石。
本发明还提供了压缩产品，例如，微粒或药片，其中包含根据本发明的压缩结晶粉末或者包含下述压缩混合物，所述混合物包含根据本发明的结晶粉末和助剂。本发明还提供了含有所述微粒的胶囊或小袋。
本发明还包括将根据本发明的结晶粉末或包含根据本发明的结晶粉末和助剂的混合物进料到滚轴压实机上形成压实物；以及将所述压实物碾碎，产生微粒。本发明还提供了可通过所述方法获得的微粒。可有利地对微粒过筛，获得理想的颗粒大小分布。微粒可以例如具有0.4至1.0g/ml之间的体积密度，例如，0.45至0.8g/ml之间。
本发明提供的方法允许获得具有良好品质的干燥产品。
在一种优选的实施方式中，根据本发明的产品具有≤0.20的C400，其中C400是在波长400nm处测得的色度(color)(Ph.Eur.)。优选地，所述产品具有≤0.15的C400，优选≤0.10的C400。
在另一种实施方式中，根据本发明的产品具有≤0.05的A330，优选≤0.04的A330，优选≤0.03的A330，优选≤0.02的A330，优选≤0.01的A330，其中A330是在波长330nm处测得的吸光度(Ph.Eur.)。
在另一种实施方式中，其中例如β-内酰胺抗生素是头孢氨苄(cephalexin)的根据本发明的产品具有220至245之间的A262，其中A262是在波长262nm处测得的吸光度(Ph.Eur.)。
在另一种实施方式中，其中例如β-内酰胺抗生素是头孢拉定(cephradin)的根据本发明的产品具有220至245之间的A262，其中A262是在波长262nm处测得的吸光度(Ph.Eur.)。
在另一种实施方式中，其中例如β-内酰胺抗生素是头孢拉定的根据本发明的产品具有≤0.03的A450，优选≤0.02的A450，优选≤0.01的A450，其中A450是在波长450nm处测得的吸光度(Ph.Eur.)。
在另一种实施方式中，其中例如β-内酰胺抗生素是头孢羟氨苄(cefadroxil)的根据本发明的产品具有225至250之间的A264，其中A264是在波长264nm处测得的吸光度(Ph.Eur.)。
在一种实施方式中，根据本发明的产品具有小于15％的水含量(karlFisher)，例如小于8％，例如高于4.0％。
在一种实施方式中，β-内酰胺抗生素是头孢氨苄，根据本发明的产品具有4.0至8.0％之间的水含量(Karl Fisher)。
在一种实施方式中，β-内酰胺抗生素是头孢羟氨苄，根据本发明的产品具有4.2至6.0％之间的水含量(Karl Fisher)。
本发明还提供了一种方法，用于制备根据本发明的产品。
本发明提供了一种方法，用于干燥β-内酰胺抗生素，所述方法包括在减压条件下干燥β-内酰胺抗生素。本发明还提供了一种用于干燥β-内酰胺抗生素的方法，所述方法包括在所述干燥期间，搅拌所述β-内酰胺抗生素，优选地，使用机械手段进行搅拌。
最优选地，本发明提供了一种用于干燥β-内酰胺抗生素的方法，所述方法包括在减压条件下干燥所述β-内酰胺抗生素，以及在所述干燥期间搅拌所述β-内酰胺抗生素。我们发现根据本发明的该组合能导致经过干燥的产品中丙酮和/或有机溶剂浓度大幅降低。
在减压条件下干燥β-内酰胺抗生素可以在低于1bar的任何压力下进行，例如，1至500mbar之间，优选地，5至200mbar之间，更优选地，10至100mbar之间。干燥可以在任何合适的温度下进行，例如，20至100℃之间，例如，40至80℃之间。
所述干燥期间对所述β-内酰胺抗生素的搅拌可以用任何合适的手段来进行，优选使用机械手段。可以使用干燥腔中存在的搅动器(agitator)作为机械手段。所述搅动器可以在干燥腔中绕轴旋转。所述搅动器可以包含叶片(blade)，例如，与轴连接的叶片。
干燥可以在接触式(contact)干燥器中进行。干燥可以在任何合适容量的干燥器中进行，例如，0.1m3至100m3之间的容量，例如，0.5m3至50m3之间的容量。
令人吃惊地，我们发现以下述方法对β-内酰胺抗生素进行干燥能产生具有增大的体积密度的β-内酰胺抗生素的结晶粉末，所述方法包括在所述干燥期间对β-内酰胺抗生素进行机械冲击(impact)，例如，在所述干燥期间搅拌β-内酰胺抗生素。这特别发现于β-内酰胺抗生素包含具有大于2的纵横比(晶体最长的一条边除以晶体最短的一条边)的晶体时，例如大于3的纵横比，例如，头孢氨苄晶体。不希望被任何理论限制的情况下，我们相信，对晶体进行机械冲击导致晶体破碎，这使得体积密度的值增加。
因此，本发明还提供了一种干燥下述β-内酰胺抗生素的方法，所述β-内酰胺抗生素包含具有大于2或大于3的纵横比的晶体，例如，单水合头孢氨苄，所述方法包括在所述干燥期间对β-内酰胺抗生素进行机械冲击。优选实施方式在本文上文部分有所描述。
因此，本发明还提供了具有大于0.25g/ml的的体积密度的结晶单水合头孢氨苄粉末，例如大于0.28g/ml，优选大于0.30g/ml，更优选大于0.35g/ml。具有大于这些优选值的体积密度的结晶单水合头孢氨苄粉末被相信是新的，并且是本发明的一个方面。对于体积密度而言没有特定上限。实践中，体积密度可以例如小于0.5g/ml。本文中使用的体积密度优选用USP 24，方法I(1913页)来测定。优选地，使用Eur.Ph.5.0，section2.9.15来测定体积密度。
根据本发明的结晶单水合头孢氨苄粉末可以具有任何合适的d50值，例如1至100μm之间，例如2至50μm之间。用于测定d50的优选方法是激光衍射，例如通过使用Malvern设备来进行。根据本发明的、具有增加的体积密度的结晶粉末可以有利地用于制备微粒，例如通过辊轴压实，例如使用本文前述方法之一来进行。
在本发明的一种实施方式中，所述方法包括对含有有机溶剂(例如丙酮、醇或二氯甲烷)的β-内酰胺抗生素进行干燥。有机溶剂可以作为用有机溶剂或用含有水性溶剂的溶液在所述干燥之前对β-内酰胺抗生素进行洗涤的后果而存在。在一种实施方式中，所述方法包括用有机溶剂或含有水性溶剂的溶液在所述干燥之前对β-内酰胺抗生素进行洗涤。所述有机溶剂可以是酮，例如丙酮，或醇。当β-内酰胺抗生素是头孢菌素时，有机溶剂优选是丙酮。通过应用根据本发明的干燥方法，还发现当在所述干燥之前用水去洗涤β-内酰胺抗生素时，可能获得好的产品品质。这允许待获得的产品不含丙酮，或者获得不含选自酮和醇构成的组的有机溶剂的产品，或者不含有机溶剂的产品。因此，在一种实施方式中，根据本发明的方法还包括在所述干燥之前用水洗涤β-内酰胺抗生素。
二氯甲烷可以作为用于制备β-内酰胺抗生素的化学过程的结果而存在。
β-内酰胺抗生素不限于特定类型的β-内酰胺抗生素。其可以例如是青霉素，例如氨苄青霉素(ampicillin)或阿莫西林，或头孢菌素，例如，头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定或头孢克洛(cefaclor)。
头孢氨苄可以是任何合适的形式，例如水合物形式，例如单水合头孢氨苄。
头孢羟氨苄可以是任何合适的形式，例如水合物形式，例如单水合头孢羟氨苄。
头孢拉定可以是任何合适的形式，例如水合物形式，例如单水合头孢拉定。
头孢克洛可以是任何合适的形式，例如水合物形式，例如单水合头孢克洛。
阿莫西林可以是任何合适的形式，例如水合物形式，例如三水合阿莫西林。
氨苄青霉素可以是任何合适的形式，例如水合物形式，例如三水合氨苄青霉素。
β-内酰胺抗生素可以用本领域已知的任何合适的方法来制备，例如使用化学方法或者酶促方法。
将通过下述实施例来进一步阐述本发明，但这些实施例不对本发明加以限制。
实施例在所有实施例和比较实验中，使用WO-A-9623796所述的方法来制备和回收头孢氨苄。用水洗涤获得的(单水合)头孢氨苄晶体，随后用含有80vol.％丙酮的水-丙酮混合物洗涤。得到的湿饼含有8wt.％的游离水和8wt.％的丙酮。
比较实验A向流床干燥器中装入130kg按照上文所述制造的、含有8wt.％游离水和8wt％丙酮的头孢氨苄湿饼。在环境温度下用空气流化湿饼，持续15至30分钟，之后用暖空气(30-40℃)流化，持续45至70分钟(气流1800m3/小时)，直到水含量为5.2wt.％(Karl Fisher)。
使用Hewlett-Packard气相色谱仪(型号5890)来分析经干燥产品。通过将0.500g产品溶于10.0ml水(在数滴NaOH 1N的辅助下)获得作为样品溶液使用的溶液。通过将0.5g丙酮标准物溶于50.0ml水中，从中取1.0ml用50.0ml水稀释来获得作为标准(参照)溶液使用的溶液。
以这种方式测量的丙酮含量为每kg头孢氨苄500mg丙酮。
使用方法Eur.Ph.5.0，section 2.9.15来测定产品的体积密度(差别在于使用100ml气缸(cylinder))。
结果示于表1。
实施例1重复实施例1，区别在于，使用Bachiller S.A，Spain提供的VacuumPaddle干燥器(型号SHV-3000)来进行干燥。将600kg按照上文所述制造的、含有8wt.％游离水和8wt％丙酮的头孢氨苄湿饼装入干燥器。在70℃的温度下加热壁(产品温度40℃)。最终压力为20mbar。干燥期间，以7rpm的速度搅拌湿饼。干燥2小时40分钟之后，取出产品。水含量为5.2wt.％(Karl Fisher)。使用方法Eur.Ph.5.0，section 2.9.15来测定产品的体积密度(差别在于使用100ml气缸)。结果示于表1。
表权利要求
1.包含β-内酰胺抗生素例如头孢菌素的产品，所述产品含有相对每kgβ-内酰胺抗生素而言小于200mg的丙酮。
2.如权利要求1所述的产品，其中所述产品含有相对每kgβ-内酰胺抗生素而言小于100mg的丙酮，优选小于80mg，更优选小于50mg，更优选小于20mg，更优选小于10mg。
3.例如权利要求1或2所述的产品，其中所述产品含有相对每kgβ-内酰胺抗生素而言小于200mg的有机溶剂，优选小于100mg，优选小于80mg，更优选小于50mg，更优选小于20mg，更优选小于10mg，所述有机溶剂选自酮或醇组成的组。
4.例如权利要求1至3中任意一项所述的产品，其中所述产品含有相对每kgβ-内酰胺抗生素而言小于200mg的有机溶剂，优选小于100mg，优选小于80mg，更优选小于50mg，更优选小于20mg，更优选小于10mg。
5.如权利要求1至4中任意一项所述的产品，其中，所述产品是所述β-内酰胺抗生素的结晶粉末。
6.如权利要求1至4中任意一项所述的产品，其中所述产品以包含所述β-内酰胺抗生素的微粒形式存在。
7.如权利要求1至6中任意一项所述的产品，其中所述产品不含助剂。
8.如权利要求1至7中任意一项所述的产品，其中所述β-内酰胺抗生素是头孢菌素，优选地，选自头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定和头孢克洛构成的组。
9.如权利要求1至7中任意一项所述的产品，其中所述β-内酰胺抗生素是青霉素，优选地，选自阿莫西林和氨苄青霉素构成的组。
10.如权利要求1至9中任意一项所述的产品，其中C400≤0.20，其中C400是在波长400nm处测得的色度(Ph.Eur.)。
11.如权利要求1至10中任意一项所述的产品，其中水含量(KarlFisher)小于15％，例如小于8％。
12.如权利要求11所述的产品，其中所述β-内酰胺抗生素是头孢氨苄，并且其中，水含量(Karl Fisher)在4.0至8.0％之间。
13.如权利要求11所述的产品，其中所述β-内酰胺抗生素是头孢羟氨苄，并且其中，水含量(Karl Fisher)在4.2至6.0％之间。
14.具有大于0.25g/ml的体积密度的结晶单水合头孢氨苄粉末，优选大于0.30g/ml，更优选大于0.35g/ml。
15.用于干燥β-内酰胺抗生素例如头孢菌素的方法，所述方法包括在减压条件下干燥所述β-内酰胺抗生素。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述干燥在1至500mbar之间的压力下进行，优选地，5至200mbar之间，更优选10至100mbar之间。
17.如权利要求15或16所述的方法，其中所述干燥在40至80℃之间的温度下进行，优选地，50至70℃之间。
18.例如权利要求15至17中任意一项所述的方法，其中所述方法包括在所述干燥期间搅拌所述β-内酰胺抗生素，优选使用机械手段进行搅拌。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述干燥在干燥腔中进行，并且其中使用存在于干燥腔中的搅动器来进行所述搅拌。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述搅动器包含轴，所述搅动器可以在干燥腔中绕所述轴旋转。
21.如权利要求18至20中任意一项所述的方法，其中所述搅动器包含与所述轴相连的叶片。
22.如权利要求15至21中任意一项所述的方法，其中所述干燥在接触式干燥器中进行。
23.如权利要求15至22中任意一项所述的方法，其中方法包括对所述β-内酰胺抗生素的晶体进行干燥，所述晶体具有高于3的纵横比，例如头孢氨苄晶体。
24.如权利要求15至23中任意一项所述的方法，其中所述β-内酰胺抗生素是头孢菌素，优选地，选自头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定和头孢克洛构成的组。
25.如权利要求15至23中任意一项所述的方法，其中所述β-内酰胺抗生素是青霉素，优选地，选自阿莫西林和氨苄青霉素构成的组。
26.如权利要求15至25中任意一项所述的方法，其中所述β-内酰胺抗生素含有有机溶剂。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述有机溶剂是酮，例如丙酮，或醇，或二氯甲烷。
28.如权利要求15至27中任意一项所述的方法，其中所述方法包括在所述干燥之前洗涤所述β-内酰胺抗生素。
29.如权利要求15至28中任意一项所述的方法，其中所述方法包括用丙酮或醇或用含有丙酮或醇的溶液去洗涤β-内酰胺抗生素。
30.如权利要求15至29中任意一项所述的方法，其中所述方法包括用水洗涤β-内酰胺抗生素。
31.可由权利要求15至30中任意一项所述的方法获得的β-内酰胺抗生素。
全文摘要
本发明涉及一种产品，其中包含β－内酰胺抗生素，例如，头孢菌素，所述产品含有相对每kg β－内酰胺抗生素而言小于200mg的丙酮。本发明还涉及一种方法，用于干燥β－内酰胺抗生素，例如，头孢菌素，所述方法包括在减压条件下干燥所述β－内酰胺抗生素。
文档编号A61K31/545GK1976747SQ200580022157
公开日2007年6月6日 申请日期2005年6月28日 优先权日2004年6月30日
发明者马里修斯·彼得吕斯·韦尔赫尔姆斯·玛丽亚·里克尔斯, 卓迪·萨瓦勒萨亚格, 米格勒·散斯佩德罗萨 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司
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