一种药物组合物的制作方法
专利名称：一种药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗疼痛的方法和药物组合物。特别的，本发明涉及一种用于治疗疼痛的包含布洛芬和扑热息痛的药物组合物。
背景技术：
在没有医师处方的情况下(即非处方药(“OTC”))，止痛所使用的扑热息痛(醋氨酚)的最大治疗剂量为1000mg，布洛芬的最大治疗剂量为400mg。扑热息痛的每日最大剂量为4000mg，布洛芬的每日最大剂量为1200mg，此每日最大剂量指一天内多次服用的总剂量。
当扑热息痛和布洛芬分别单独的用于病人时，常常采用其各自的最大治疗剂量。需要注意的是，两者的用量需达到但不能超过各自的最大每日剂量。
扑热息痛和可待因(500mg比8mg)以及布洛芬和可待因(200mg比12.8mg)之类的药物组合物是为人熟知的。而避免使用可待因则更有优势，因为可待因往往会产生便秘的副作用。
扑热息痛，布洛芬和可待因的药物组合物在南非已经面世，其每一粒药片包含250mg扑热息痛，200mg布洛芬，10mg可待因。另一种扑热息痛，阿司匹林和可待因的药物组合物也已经面世，其每粒含325mg扑热息痛，325mg阿司匹林和10mg可待因。这两种药物组合物如以两粒为剂量时，只能提供扑热息痛的亚治疗剂量。而当南非药物组合物以4粒为剂量时则能提供足量的扑热息痛OTC治疗剂量，但同时布洛芬的剂量却会超过允许的OTC最大剂量。
可以在没有医嘱的情况下服用扑热息痛用于治疗发热或疼痛，其用法用量为每4到6小时一次，每次500mg到1000mg，每日最大剂量为4g。在没有医嘱情况下服用布洛芬用于治疗痛觉丧失，其用法用量为每6小时一次，每次200mg到400mg，每日最大剂量为1200mg。
通常在每日分开服用，总剂量不超过1.2g的情况下，布洛芬可以得到耐受，但部分个体仍会产生副作用，包括肠胃损害(参考文献Scheiman JM等2004，最大OTC剂量的布洛芬和医嘱剂量的塞来昔布对肠胃上部黏膜伤害的随机控制比较。Clin Gastroenterol Hepatol2(4)290-5)以及其他一些副作用(参考文献AHFS药物信息，2004)。
通常认为扑热息痛“在治疗剂量内相对无毒副作用”(AHFS药物信息2004)。
有文献报道，对于某些药物来说，给药的频率比总的剂量更能决定其副作用(IR Edwards，药物有害反应的药理学基础，第6章，293页，Avery’s DrugTreatment，1996，第四版，Adis International，奥克兰)。这就表明一天四次，每次2×150mg的布洛芬的给药方式可能比一天三次，每次2×200mg的布洛芬的给药方式更能避免产生不良反应。这类原理同样部分适用于缓释产品，其中的药物缓慢释放，避免因药物快速释放方式产生极端波峰和波谷。同样可以想象，降低一次服用的布洛芬的剂量会改善对其的耐药性。
但是，由于使用较低剂量的布洛芬而产生的较低的药物峰值浓度会导致止痛作用下降以及止痛效用降低的现象仍然值得重视。
为了在达到每日最大剂量水平的基础上减少给药次数，服用较高治疗剂量的药物组合物，可以有利于缓解疼痛。在保持止痛功效的情况下通过减少布洛芬的剂量来降低产生副作用的可能性以及减少服用次数可以达到上述优势。这种药物组合可以有效缓解短期的，间歇性疼痛的能力也是一种优势。这样一种药物组合物是全新的，其理念可以使数项优势得以发挥，例如服用时的便利，更好的患者依从性和长期有效的止痛。
发明内容
广义上讲，本发明在第一方面上可视为用于止痛的药物组合物，包含约125mg至150mg布洛芬和约475mg至500mg的扑热息痛。
扑热息痛和布洛芬的最适比例约为50∶15。
该药物组合物最好包含150mg布洛芬和500mg扑热息痛。
布洛芬能以盐，酯或复合物形式出现，布洛芬适于释放的数量约为125mg至150mg。
本药物的最佳用量用法为每次服用两粒，一日四次。
本药物最好为药片或胶囊形式。
本发明的另一方面，提供了一种治疗疼痛的方法，包括在一次服用中释放约250mg至300mg的布洛芬和约975mg至1000mg的扑热息痛。
在另一方面，本发明可视作一种治疗疼痛的方法，其包含提供一同时释放扑热息痛和布洛芬的剂量疗法，该疗法由一个每单位剂量内包含约125mg至150mg布洛芬和约475mg至500mg扑热息痛的药物组合物来完成，该药物组合物的用量用法为一次服用两单位剂量，一日四次。
单位剂量最好为药片或胶囊形式。
在单一治疗剂量中的扑热息痛和布洛芬的最佳比例约为50∶15。
布洛芬能以盐，酯或复合物形式出现，布洛芬适于释放的数量约为125mg至150mg。
本药物组合物最好包含150mg布洛芬和500mg扑热息痛。
另一方面，本发明提供了在药物用量为一日四次，每次两单位剂量的用于止痛的药物的生产中使用约475mg至500mg扑热息痛和约125mg至150mg布洛芬的一种用法。
扑热息痛和布洛芬的最适比例约为50∶15。
布洛芬能以盐，酯或复合物形式出现，布洛芬适于释放的数量约为125mg至150mg。
最好使用150mg布洛芬和500mg扑热息痛。
另一方面，本发明提供了一个包含药片或胶囊的药物包装形式，每一粒药片或胶囊中含有一在本发明第一方面中描述的药物组合物，此药物包装形式包含指导使用者一次服用两粒药片或胶囊，一天不超过四次的用法说明。
本药物包装中的药片或胶囊的数量最好为偶数。
本药物包装最好含有至少8粒药片或胶囊。
另一方面，本发明的提供了一用以治疗疼痛的药物组合物，包含以协同作用比例存在的扑热息痛和布洛芬，两者的比例在约42.5∶12.5至约50∶15之间。
其最适比例为50∶15。
本药物组合中的布洛芬能以盐，酯或复合物形式出现，在所述比例范围内向使用者释放足量布洛芬。
本药物组合最好为药片或胶囊形式。
本药物最好一天服用四次。
具体实施例方式
本发明在广义上涉及一同时包含布洛芬和扑热息痛的药物制剂，适用于口服治疗疼痛，并且易于服用。特别地，该药物制剂用于临时性镇痛，包括头痛，经痛和肌肉骨骼疼痛。当上述疼痛症状发生时，建议服用剂量范围内的最大每日OTC(“非处方药”)治疗剂量，但不应超过该剂量。
本发明中所述的药剂结合了扑热息痛和布洛芬。扑热息痛和布洛芬的药物组合物所释放的最大治疗剂量要求为1000mg扑热息痛和400mg布洛芬。如按此组合，一日四次服用，从而达到扑热息痛的最大日剂量4000mg，会相应导致布洛芬的日服用剂量达到1600mg，比其最大日剂量1200mg多400mg。而服用次数减少到三次可以使布洛芬的日剂量达到其每日最大服用剂量，但却导致扑热息痛的摄入不足，其日剂量仅为3000mg，少于其允许的每日最大剂量4000mg。
本发明的药物组合物包含约125mg至150mg布洛芬和约475mg至500mg扑热息痛。这就使本药物可以在一天服用四次的情况下达到每日需摄入的足量的OTC水平，同时布洛芬的峰值浓度又得到降低。这也提供了减少因使用布洛芬而产生副作用的频率的可能性，但同时也产生了因镇痛作用受到削弱导致止痛不充分的风险。我们惊喜的发现，当按照本发明规定用量和方式来服用布洛芬/扑热息痛药物组合物时，止痛作用会很少降低甚至不会降低。事实上，与单独服用相同量的布洛芬相比，本药物组合物的止痛作用已经得到了很大的提升。因此减少因布洛芬高峰值浓度导致的副作用的可能性同时维持甚至提高镇痛作用是可能的。我们假设本药物组合物的已观测到的功效可能是由于服用扑热息痛和布洛芬后，两者之间的协同反应而产生的。
发明人因此得出，调整扑热息痛与布洛芬之间的比例使两者各自的治疗剂量达到足够高的浓度以发挥有效的止痛作用，同时又满足每日最大服用剂量可以使功效最大化。通过将布洛芬在药物组合物中的含量降至推荐的最大单独治疗剂量以下，可以增加一天内的服用次数以达到其最大每日剂量。这使得通过一日四次服用包含约1000mg扑热息痛和约300mg布洛芬的药物组合物(2粒药片/胶囊中含约500mg扑热息痛加约150mg布洛芬)可以达到每日最大治疗剂量。可能的损害为，每一剂所服用的布洛芬的量较低可能导致止痛作用不充分或下降。正如先前所述，我们惊喜地发现情况并非如此。止痛作用没有受到影响。
同时我们也惊喜地发现，该药物组合物(扑热息痛与布洛芬的比例在47.5∶12.5和50∶15之间；50∶15为最佳)在第一剂服用期间的镇痛作用与单独服用各成分相比得到了增强。此结果为在某些无需持续服用该药物情况下治疗疼痛提供了选择。使用者在获得有效的止痛后，可以降低布洛芬的摄取量。为获得此效果，强烈建议摄入布洛芬的最低单一成人剂量为约250mg辅以约950mg扑热息痛(例如服用两粒每粒125mg布洛芬和475mg扑热息痛的药片/胶囊)。药物摄入的最大量由实际情况决定，如涉及每日最大OTC剂量的安全方面和合成药片/胶囊的大小。每粒药片/胶囊的最适的药物量约为150mg布洛芬和500mg扑热息痛。服用两粒这样的药片/胶囊可以提供一次剂量的300mg布洛芬和1000mg扑热息痛。尽管可以制造出扑热息痛含量超过500mg，布洛芬含量超过150mg的药片/胶囊，但由于药片/胶囊的尺寸和相应的吞咽问题我们并不采取这一做法。
如同技术人士所知，也可以使用这两种药物的药学上可接受之盐或酯。例如，布洛芬通常以酸的形式出现，但同时各种盐类，酯和其他复合形式也可以被使用。包括赖氨酸和钠盐，愈疮木酚和吡哆醇酯，和氨基乙醇，异丁醇铵，甲葡胺衍生物。布洛芬通常以外消旋混合物的形式被摄入，但仅含有S(+)-异构体(右旋布洛芬)的制剂在一些国家也存在。
很明显，当配方中使用盐的形式时，需含有足够的量来达到所期望的酸的量(例如342mg布洛芬赖氨酸＝200mg布洛芬)。
在本发明首选形式中，一单位药片或胶囊所含的有效成分(扑热息痛∶布洛芬)以约50∶15的重量比配比，适于在一天服用四次而无超量服用的情况下达到推荐的最大剂量(无医嘱情况下)。假设成分的重量是可用的，则本药剂更可取的形式为两粒药片或胶囊，以利于使用者的吞服。我们发现在一单位药片或胶囊中配比含有扑热息痛(500mg)和布洛芬(150mg)的药剂是可能的。因此一天四次(即在24小时的时间段内；每日四次)，每次两粒药片/胶囊可以提供所允许的最大每日剂量。
当在第一剂服用期间即能有效地止痛，则推荐在服用下一剂时采用正常量的四分之一的量。这种新的药量和剂量组合使得一种对止痛的简单、有效并且可行的自我治疗方式成为可能，因此解决了自我治疗要求中可能产生的问题。这类问题可能包括对所要求的剂量的依从性。一天四次，每次两粒药片或胶囊对使用者来说是一个相对易于执行的剂量。在此基础上的数量增加会导致剂量和服用问题。这是减少副作用发生的可能性之外的另一个额外优势。如在被要求的情况下，为了维持在日安全剂量范围内，可以将布洛芬和扑热息痛的用量调整到一稍低水平。那么在一剂中的布洛芬的量(以酸的形式)为约125mg至150mg之间；扑热息痛的量为约475mg至500mg之间。可接受的药学变化拟将被涵盖。
使用已知的药物载体和赋形剂能将药物成分配比到药片或胶囊中。药物成分更适宜于被配比到一尺寸为可以容纳所需成分的量的薄膜衣片中。其更适宜为椭圆形，以利于口服并以薄膜包被。本药物组合物同样可以以例如两个00大小的胶囊被摄入。在次选方案中，该药物可以以分开的单位剂量被摄入。该形式可以为例如摄入两粒500mg扑热息痛药片/胶囊和两粒150mg布洛芬药片/胶囊。由于摄入4粒药片/胶囊并不利于服用，因此这并不为首选方案。
实质上，采取约50∶15的比例(例如500mg扑热息痛∶150mg布洛芬)，每天服用4次(即每6小时一次)，每次2粒药片/胶囊就可以便利地向使用者提供完全的日OTC治疗剂量(非医嘱)。在一次服用中摄入更多数量的药片是不切实际的，并且可能受到消费者的抵制。
在首选形式中，含有有效成分的药片是以包括玉米淀粉，微粉硅胶，EDTA二钠，聚乙烯吡咯烷，苯甲酸钠，硬脂酸镁和羧甲淀粉钠等药学上可接受之成分生产出来的。也可使用其他为技术人士熟知的药学上可接受之成分。
扑热息痛可以为粉末状或结晶形式。
布洛芬可以为任何适当大小的微粒形式，例如25微米或50微米大小的微粒。
在制备本药物中使用纯水最宜。
药片/胶囊最适宜以药物包装的一部分，例如为人熟知的水泡眼包装的形式提供给消费者。药品包装应包含偶数数量的药片，最好不少于8粒，以及指导一日(即24小时的时间段内)服用不超过四次，每次2粒的说明。说明最好指导在每6小时时间段内服用一次药片(即一日四次)。药片以瓶装形式出售是完全可能的，其应松散地装在瓶子中。
举例例1口服药片药核扑热息痛 500.0mg布洛芬 150.0mg玉米淀粉(干混) 14.83mg微粉硅胶 1.70mg玉米淀粉(用于粘糊) 22.5mgEDTA二钠 0.50mg聚乙烯吡咯烷 7.54mg苯甲酸钠 1.00mg玉米淀粉(润滑) 12.50mg微粉硅胶 12.00mg硬脂酸镁 2.45mg羧甲淀粉钠 25.00mg纯水 q.s.
包衣羟丙基甲基纤维素 7.20mg聚乙二醇6000 0.80mg二氧化钛(着色剂) 0.21mg羟基苯甲酸甲酯 0.20mg羟基苯甲酸丙酯 0.02mg纯水 q.s.
总计 758.45mg例2药片制备A制备粒状混合物1.称取扑热息痛和布洛芬，用一合适的振动筛子筛选并放入混合器中，弃去任何无法通过12号滤网的物质。
2.称取并用一合适的振动筛子(40号滤网)筛选玉米淀粉并放入混合器中。
3.称取并用一合适的振动筛子(100号滤网)筛选微粉硅胶并放入混合器中。
4.以低速混合10到11分钟。
B湿式造粒和干燥1.向不锈钢容器内加入纯水(0.03ml每粒药片)2.用一合适的振动筛子(例如60号滤网)筛选玉米淀粉(用于粘糊)并搅拌直至形成糊状。
3.向一合适的夹套行星式混合器内加入纯水(0.18ml每粒药片)并加热之沸腾。
4.加入EDTA二钠，聚乙烯吡咯烷和苯甲酸钠。溶解并搅拌5到6分钟直至溶液变为澄清。
5.在持续搅拌的状态下加入淀粉浆直至溶液变为半透明糊状。
6.通过行星式混合器夹套中的循环冷水将糊状样品冷却至摄氏50-55度。
7.将糊状样品缓慢加入一高速制粒机中，先以低速混合，然后调至高速直至均一。
8.将湿粒装入流化床干燥机中，使混合器及切断器保持在低速状态，然后置于高速状态。干燥样品直至干燥失重值低于1％(质量比)。
C干燥筛选，研磨和润滑1.通过一适合的研磨机以一2.5mm滤网筛选干燥后的样品颗粒。对残余颗粒进行再研磨。
2.检查理论收率(99-100％)3.在一适合的振动筛子上以40号滤网对样品颗粒进行称重和筛选，以100号滤网对羧甲淀粉钠，硬脂酸镁，微粉硅胶和玉米淀粉(用于润滑)进行称重和筛选。将润滑剂转移到干燥后的样品颗粒中，在合适的混合器中以每分钟25转的速度混合5分钟。
4.检查理论收率(99-100％)D压片，包衣及抛光1.在一旋转式压片机上以特定的冲床将样品压成药片。
2.将包衣成分，羟丙基甲基纤维，聚乙二醇6000，二氧化钛(着色剂)，羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯加入水中形成一浆状物质(质量体积比为10-12％)。
3.在一合适的自动包衣机中对药片进行包衣。将喷漆枪(3个)设置于一适当速度，例如每个速度为35mls/分钟即总共为105mls/分钟对药片进行包衣。
4.用蜡对药片进行抛光(蜂蜡0.1mg每片和棕榈蜡0.3mg每片)。将混合蜡喷洒于药片表面并旋转约10分钟。
药品符合欧洲药典和美国药典对崩解时限的要求。
例3口服药片第一部分(干式混合)扑热息痛 500.0mg布洛芬150.0mg玉米淀粉(干粉)25.32mg微晶纤维素30.00mg预凝胶化淀粉 32.00mg
交联羧甲纤维素钠 2.50mg第二部分(制粒)玉米淀粉(糊状)50.00mg羟基苯甲酸甲酯0.30mg羟基苯甲酸丙酯0.03mg纯水 q.s.
第三部分(润滑)玉米淀粉 10.00mg交联羧甲纤维素钠 10.00mg硬脂酸镁 4.85mg滑石粉10.00mg外衣欧巴代白OYLS58900 14.00mg滑石粉1.00mg纯水 q.s.
例4制备例3中的药片第一部分1.将扑热息痛，布洛芬，玉米淀粉，微晶纤维素，预凝胶化淀粉和交联羧甲纤维素钠转移至一合适的不锈钢高速混合制粒机中，并筛选及混合。混合10分钟。
第二部分1.在一不锈钢容器内，加入纯水(每120,000药片加入6.00L纯水)和玉米淀粉，搅拌至均一浆状。
2.将纯水(每120,000药片加入6.00L纯水)转移至一不锈钢罐中，加热至沸腾并溶解羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯。
3.在持续搅拌状态下将淀粉浆加入其中，形成胶状物质。
4.将该淀粉糊缓慢加入第一部分所描述的在一不锈钢高速混合制粒机内的混合物中。缓慢运行搅拌叶片10到20分钟，接着同时以低速运行搅拌器和以高速运行切断器5到7分钟。
5.使用一装备8mm滤网和前置刀片的研磨机以中速状态对上述较大药块进行制粒。
6.在流化床干燥机内以摄氏52至55度干燥该湿粒，直至干燥失重值达到2.5％到3.5％之间(质量比)。
7.通过一装备20号滤网的筛子过滤干燥后的颗粒，被截留的颗粒用装备1.5mm滤网，前置刀片的研磨机以中速处理。
第三部分最终混合1.将研磨后的颗粒转移入内部处理箱式混合器中。
2.筛滤玉米淀粉，交联羧甲纤维素钠和纯化后的滑石粉并转移至研磨后的颗粒中。
3.以低速混合4分钟，将切断器置入关闭状态并记录预混时间。
成片1.使用装备胶囊形状冲孔的压片机将最终混合物压制成每粒825mg的药片。
包衣的制备将欧巴代白，纯化后的滑石粉和水混合(13.20L每120,000粒药片)，搅拌10分钟，检查重量，如需加水则补水至所需重量，以100号尼龙织物过滤该悬浮液。
包衣1.在包被盘中用包衣悬浮液包被压制好的药片。
2.在包被盘中用纯化过的滑石粉对包衣药片进行抛光。
药品符合欧洲药典和美国药典对崩解时限的要求。
例5例3中的药物组合物通过一个使用牙痛模型的初步研究进行试验，即患者在局部麻醉情况下拔出智齿后一日四次，每次服用2粒含500mg扑热息痛+150mg布洛芬的药片止痛或一日四次，每次服用2粒仅含150mg布洛芬的药片止痛。我们采取用于得到曲线下面积疼痛评分(AUC)的视觉模拟评分法来对休息时和运动时疼痛进行评分。较低的AUC数值代表了较好的止痛作用。
表格1中的结果是喜人的，尽管患者数量有限，500gm扑热息痛+150mg布洛芬的药物组合物在所有参数上都得到了比仅含布洛芬的药物更好的止痛效果。
表格1
本发明用降低的布洛芬含量结合扑热息痛达到了有效的止痛。同时也降低了由布洛芬高含量所引起的副作用发生的可能性。本药物组合物建立了一个无需处方的，并对个人来说易于实现和有效的治疗疼痛的疗法。
例6下表2为在一个牙痛模型中对布洛芬，扑热息痛和布洛芬+扑热息痛之间的平均视觉模拟疼痛评分(VAS评分)的比较。较低的视觉模拟疼痛评分是与因较好的止痛作用而得到的较少的痛觉相一致的。布洛芬和布洛芬+扑热息痛(Maxigesic)的视觉模拟疼痛评分是由例5中的AUC实验中的数据计算得到。该疼痛评分为在第一剂过程中的平均数值，而不是AUC数值，使得能与在牙痛模型中的扑热息痛文献值进行比较。
表格2
扑热息痛参考文献RA Seymour等。可溶性阿司匹林和固体扑热息痛对第三臼齿手术后止痛功效比较研究。
Br Dental J(2003)194(3)，153-7。牙科手术后给药后240分钟内疼痛比较。患者服用1000mg扑热息痛或900mg可溶性阿司匹林。
VAS评分比较中反应的布洛芬+扑热息痛的药物组合物(Maxigesic)与各药物单独使用间的功效是十分明显的。其在第一剂过程中对止痛功效的提升是不曾预见的，并对使用者在治疗疼痛方面提供了优势。本药物在第一剂过程中以降低的布洛芬含量而达到的对止痛功效的提升为使用者以一剂的量来治疗间歇性疼痛提供了不同的止痛选择。提升的止痛效果加强了所观察到的日服用剂量(一日四次的最大OTC剂量)的结果，并表明以本药物中的有效成分比(即在约47.5∶12.5至约50∶15之间，50∶15为最适，扑热息痛∶布洛芬)进行治疗，会产生协同止痛作用。
在之前的描述中，已经涉及到本发明中的具有已知等效物的特定组分或整体，这些等效物于此是结合起来的如同单独提出一样。
尽管本发明仅作为实例被描述，关于其中可能的实施例，在不违背所附权利要求书中所定义的本发明的范围和精神的情况下可进行修正和改进。
权利要求
1.一种包含约125mg至150mg布洛芬和约475mg至500mg扑热息痛的止痛药物组合物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，扑热息痛与布洛芬的比例约为50∶15。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其成分包括150mg布洛芬和500mg扑热息痛。
4.根据权利要求1至3所述的药物组合物，布洛芬以盐，酯或复合物的形式存在，布洛芬适于释放的数量约为125mg至150mg。
5.根据权利要求1至4所述的药物组合物，其用法用量为一日四次，每次两单位剂量。
6.根据权利要求1至5所述的药物组合物，单位剂量为药片或胶囊形式。
7.通过提供同时给出扑热息痛和布洛芬的给药治疗而形成的一种止痛方法，在此给药治疗中，药物以一种每一单位剂量包含约125mg至约150mg布洛芬和约475mg至约500mg扑热息痛，一天四次，每次两单位剂量的药物组合物形式被摄入。
8.根据权利要求7所述的止痛方法，单位剂量为药片或胶囊形式。
9.根据权利要求7至8所述的止痛方法，单位治疗剂量内扑热息痛与布洛芬之比约为50∶15。
10.根据权利要求7至9所述的止痛方法，布洛芬以盐，酯或复合物的形式存在，布洛芬适于释放的数量约为125mg至150mg。
11.根据权利要求7至10所述的止痛方法，其成分包括150mg布洛芬和500mg扑热息痛。
12.在药物用量为一日四次，每次两单位剂量的用于止痛的药物的生产中使用约475mg至500mg扑热息痛和约125mg至150mg布洛芬的一种用法。
13.根据权利要求12所述的用法，扑热息痛与布洛芬之比约为50∶15。
14.根据权利要求12至13所述的用法，布洛芬以盐，酯或复合物的形式存在，布洛芬适于释放的数量约为125mg至150mg。
15.根据权利要求12至14所述的用法，使用了150mg布洛芬和500mg扑热息痛。
16.一种包含药片或胶囊的药物包装，每粒药片或胶囊中含根据利要求1至4中任一项所述的药物组合物，该药物包装中含指导使用者一日最多服用四次，每次服用两粒药片或胶囊的用法说明。
17.根据权利要求16所述的药物包装，其包含偶数数量的药片或胶囊。
18.根据权利要求16或17所述的药物包装，其包含至少8粒药片或胶囊。
19.一种止痛药物组合物，其包含的扑热息痛和布洛芬以从约42.5∶12.5到约50∶15之间的协同有效比存在。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其药物比为50∶15。
21.根据权利要求19或20所述的药物组合物，其包含的布洛芬以盐，酯或复合物的形式存在，在所述比例范围内或以所述比例向使用者释放足量布洛芬。
22.根据权利要求19至21所述的药物组合物，该药物组合物为药片或胶囊。
23.根据权利要求19至22中所述的药物组合物，其用法是一日四次。
24.一种治疗疼痛的方法，包括在一剂内提供约250mg至300mg布洛芬和约975mg至1000mg扑热息痛。
25.根据权利要求24所述的方法，布洛芬和扑热息痛的用法是一日四次。
26.根据权利要求24或25所述的方法，布洛芬和扑热息痛通过每次服用两单位剂量的方式被摄入。
全文摘要
一种用于治疗疼痛的药物组合物，包含约125mg至150mg的布洛芬和约475mg至约500mg的扑热息痛。
文档编号A61K31/192GK101022789SQ200580022214
公开日2007年8月22日 申请日期2005年7月7日 优先权日2004年7月7日
发明者哈特利·坎贝尔·阿特金森 申请人:Aft制药有限公司
技术领域：
本发明涉及一种治疗疼痛的方法和药物组合物。特别的，本发明涉及一种用于治疗疼痛的包含布洛芬和扑热息痛的药物组合物。
背景技术：
在没有医师处方的情况下(即非处方药(“OTC”))，止痛所使用的扑热息痛(醋氨酚)的最大治疗剂量为1000mg，布洛芬的最大治疗剂量为400mg。扑热息痛的每日最大剂量为4000mg，布洛芬的每日最大剂量为1200mg，此每日最大剂量指一天内多次服用的总剂量。
当扑热息痛和布洛芬分别单独的用于病人时，常常采用其各自的最大治疗剂量。需要注意的是，两者的用量需达到但不能超过各自的最大每日剂量。
扑热息痛和可待因(500mg比8mg)以及布洛芬和可待因(200mg比12.8mg)之类的药物组合物是为人熟知的。而避免使用可待因则更有优势，因为可待因往往会产生便秘的副作用。
扑热息痛，布洛芬和可待因的药物组合物在南非已经面世，其每一粒药片包含250mg扑热息痛，200mg布洛芬，10mg可待因。另一种扑热息痛，阿司匹林和可待因的药物组合物也已经面世，其每粒含325mg扑热息痛，325mg阿司匹林和10mg可待因。这两种药物组合物如以两粒为剂量时，只能提供扑热息痛的亚治疗剂量。而当南非药物组合物以4粒为剂量时则能提供足量的扑热息痛OTC治疗剂量，但同时布洛芬的剂量却会超过允许的OTC最大剂量。
可以在没有医嘱的情况下服用扑热息痛用于治疗发热或疼痛，其用法用量为每4到6小时一次，每次500mg到1000mg，每日最大剂量为4g。在没有医嘱情况下服用布洛芬用于治疗痛觉丧失，其用法用量为每6小时一次，每次200mg到400mg，每日最大剂量为1200mg。
通常在每日分开服用，总剂量不超过1.2g的情况下，布洛芬可以得到耐受，但部分个体仍会产生副作用，包括肠胃损害(参考文献Scheiman JM等2004，最大OTC剂量的布洛芬和医嘱剂量的塞来昔布对肠胃上部黏膜伤害的随机控制比较。Clin Gastroenterol Hepatol2(4)290-5)以及其他一些副作用(参考文献AHFS药物信息，2004)。
通常认为扑热息痛“在治疗剂量内相对无毒副作用”(AHFS药物信息2004)。
有文献报道，对于某些药物来说，给药的频率比总的剂量更能决定其副作用(IR Edwards，药物有害反应的药理学基础，第6章，293页，Avery’s DrugTreatment，1996，第四版，Adis International，奥克兰)。这就表明一天四次，每次2×150mg的布洛芬的给药方式可能比一天三次，每次2×200mg的布洛芬的给药方式更能避免产生不良反应。这类原理同样部分适用于缓释产品，其中的药物缓慢释放，避免因药物快速释放方式产生极端波峰和波谷。同样可以想象，降低一次服用的布洛芬的剂量会改善对其的耐药性。
但是，由于使用较低剂量的布洛芬而产生的较低的药物峰值浓度会导致止痛作用下降以及止痛效用降低的现象仍然值得重视。
为了在达到每日最大剂量水平的基础上减少给药次数，服用较高治疗剂量的药物组合物，可以有利于缓解疼痛。在保持止痛功效的情况下通过减少布洛芬的剂量来降低产生副作用的可能性以及减少服用次数可以达到上述优势。这种药物组合可以有效缓解短期的，间歇性疼痛的能力也是一种优势。这样一种药物组合物是全新的，其理念可以使数项优势得以发挥，例如服用时的便利，更好的患者依从性和长期有效的止痛。
发明内容
广义上讲，本发明在第一方面上可视为用于止痛的药物组合物，包含约125mg至150mg布洛芬和约475mg至500mg的扑热息痛。
扑热息痛和布洛芬的最适比例约为50∶15。
该药物组合物最好包含150mg布洛芬和500mg扑热息痛。
布洛芬能以盐，酯或复合物形式出现，布洛芬适于释放的数量约为125mg至150mg。
本药物的最佳用量用法为每次服用两粒，一日四次。
本药物最好为药片或胶囊形式。
本发明的另一方面，提供了一种治疗疼痛的方法，包括在一次服用中释放约250mg至300mg的布洛芬和约975mg至1000mg的扑热息痛。
在另一方面，本发明可视作一种治疗疼痛的方法，其包含提供一同时释放扑热息痛和布洛芬的剂量疗法，该疗法由一个每单位剂量内包含约125mg至150mg布洛芬和约475mg至500mg扑热息痛的药物组合物来完成，该药物组合物的用量用法为一次服用两单位剂量，一日四次。
单位剂量最好为药片或胶囊形式。
在单一治疗剂量中的扑热息痛和布洛芬的最佳比例约为50∶15。
布洛芬能以盐，酯或复合物形式出现，布洛芬适于释放的数量约为125mg至150mg。
本药物组合物最好包含150mg布洛芬和500mg扑热息痛。
另一方面，本发明提供了在药物用量为一日四次，每次两单位剂量的用于止痛的药物的生产中使用约475mg至500mg扑热息痛和约125mg至150mg布洛芬的一种用法。
扑热息痛和布洛芬的最适比例约为50∶15。
布洛芬能以盐，酯或复合物形式出现，布洛芬适于释放的数量约为125mg至150mg。
最好使用150mg布洛芬和500mg扑热息痛。
另一方面，本发明提供了一个包含药片或胶囊的药物包装形式，每一粒药片或胶囊中含有一在本发明第一方面中描述的药物组合物，此药物包装形式包含指导使用者一次服用两粒药片或胶囊，一天不超过四次的用法说明。
本药物包装中的药片或胶囊的数量最好为偶数。
本药物包装最好含有至少8粒药片或胶囊。
另一方面，本发明的提供了一用以治疗疼痛的药物组合物，包含以协同作用比例存在的扑热息痛和布洛芬，两者的比例在约42.5∶12.5至约50∶15之间。
其最适比例为50∶15。
本药物组合中的布洛芬能以盐，酯或复合物形式出现，在所述比例范围内向使用者释放足量布洛芬。
本药物组合最好为药片或胶囊形式。
本药物最好一天服用四次。
具体实施例方式
本发明在广义上涉及一同时包含布洛芬和扑热息痛的药物制剂，适用于口服治疗疼痛，并且易于服用。特别地，该药物制剂用于临时性镇痛，包括头痛，经痛和肌肉骨骼疼痛。当上述疼痛症状发生时，建议服用剂量范围内的最大每日OTC(“非处方药”)治疗剂量，但不应超过该剂量。
本发明中所述的药剂结合了扑热息痛和布洛芬。扑热息痛和布洛芬的药物组合物所释放的最大治疗剂量要求为1000mg扑热息痛和400mg布洛芬。如按此组合，一日四次服用，从而达到扑热息痛的最大日剂量4000mg，会相应导致布洛芬的日服用剂量达到1600mg，比其最大日剂量1200mg多400mg。而服用次数减少到三次可以使布洛芬的日剂量达到其每日最大服用剂量，但却导致扑热息痛的摄入不足，其日剂量仅为3000mg，少于其允许的每日最大剂量4000mg。
本发明的药物组合物包含约125mg至150mg布洛芬和约475mg至500mg扑热息痛。这就使本药物可以在一天服用四次的情况下达到每日需摄入的足量的OTC水平，同时布洛芬的峰值浓度又得到降低。这也提供了减少因使用布洛芬而产生副作用的频率的可能性，但同时也产生了因镇痛作用受到削弱导致止痛不充分的风险。我们惊喜的发现，当按照本发明规定用量和方式来服用布洛芬/扑热息痛药物组合物时，止痛作用会很少降低甚至不会降低。事实上，与单独服用相同量的布洛芬相比，本药物组合物的止痛作用已经得到了很大的提升。因此减少因布洛芬高峰值浓度导致的副作用的可能性同时维持甚至提高镇痛作用是可能的。我们假设本药物组合物的已观测到的功效可能是由于服用扑热息痛和布洛芬后，两者之间的协同反应而产生的。
发明人因此得出，调整扑热息痛与布洛芬之间的比例使两者各自的治疗剂量达到足够高的浓度以发挥有效的止痛作用，同时又满足每日最大服用剂量可以使功效最大化。通过将布洛芬在药物组合物中的含量降至推荐的最大单独治疗剂量以下，可以增加一天内的服用次数以达到其最大每日剂量。这使得通过一日四次服用包含约1000mg扑热息痛和约300mg布洛芬的药物组合物(2粒药片/胶囊中含约500mg扑热息痛加约150mg布洛芬)可以达到每日最大治疗剂量。可能的损害为，每一剂所服用的布洛芬的量较低可能导致止痛作用不充分或下降。正如先前所述，我们惊喜地发现情况并非如此。止痛作用没有受到影响。
同时我们也惊喜地发现，该药物组合物(扑热息痛与布洛芬的比例在47.5∶12.5和50∶15之间；50∶15为最佳)在第一剂服用期间的镇痛作用与单独服用各成分相比得到了增强。此结果为在某些无需持续服用该药物情况下治疗疼痛提供了选择。使用者在获得有效的止痛后，可以降低布洛芬的摄取量。为获得此效果，强烈建议摄入布洛芬的最低单一成人剂量为约250mg辅以约950mg扑热息痛(例如服用两粒每粒125mg布洛芬和475mg扑热息痛的药片/胶囊)。药物摄入的最大量由实际情况决定，如涉及每日最大OTC剂量的安全方面和合成药片/胶囊的大小。每粒药片/胶囊的最适的药物量约为150mg布洛芬和500mg扑热息痛。服用两粒这样的药片/胶囊可以提供一次剂量的300mg布洛芬和1000mg扑热息痛。尽管可以制造出扑热息痛含量超过500mg，布洛芬含量超过150mg的药片/胶囊，但由于药片/胶囊的尺寸和相应的吞咽问题我们并不采取这一做法。
如同技术人士所知，也可以使用这两种药物的药学上可接受之盐或酯。例如，布洛芬通常以酸的形式出现，但同时各种盐类，酯和其他复合形式也可以被使用。包括赖氨酸和钠盐，愈疮木酚和吡哆醇酯，和氨基乙醇，异丁醇铵，甲葡胺衍生物。布洛芬通常以外消旋混合物的形式被摄入，但仅含有S(+)-异构体(右旋布洛芬)的制剂在一些国家也存在。
很明显，当配方中使用盐的形式时，需含有足够的量来达到所期望的酸的量(例如342mg布洛芬赖氨酸＝200mg布洛芬)。
在本发明首选形式中，一单位药片或胶囊所含的有效成分(扑热息痛∶布洛芬)以约50∶15的重量比配比，适于在一天服用四次而无超量服用的情况下达到推荐的最大剂量(无医嘱情况下)。假设成分的重量是可用的，则本药剂更可取的形式为两粒药片或胶囊，以利于使用者的吞服。我们发现在一单位药片或胶囊中配比含有扑热息痛(500mg)和布洛芬(150mg)的药剂是可能的。因此一天四次(即在24小时的时间段内；每日四次)，每次两粒药片/胶囊可以提供所允许的最大每日剂量。
当在第一剂服用期间即能有效地止痛，则推荐在服用下一剂时采用正常量的四分之一的量。这种新的药量和剂量组合使得一种对止痛的简单、有效并且可行的自我治疗方式成为可能，因此解决了自我治疗要求中可能产生的问题。这类问题可能包括对所要求的剂量的依从性。一天四次，每次两粒药片或胶囊对使用者来说是一个相对易于执行的剂量。在此基础上的数量增加会导致剂量和服用问题。这是减少副作用发生的可能性之外的另一个额外优势。如在被要求的情况下，为了维持在日安全剂量范围内，可以将布洛芬和扑热息痛的用量调整到一稍低水平。那么在一剂中的布洛芬的量(以酸的形式)为约125mg至150mg之间；扑热息痛的量为约475mg至500mg之间。可接受的药学变化拟将被涵盖。
使用已知的药物载体和赋形剂能将药物成分配比到药片或胶囊中。药物成分更适宜于被配比到一尺寸为可以容纳所需成分的量的薄膜衣片中。其更适宜为椭圆形，以利于口服并以薄膜包被。本药物组合物同样可以以例如两个00大小的胶囊被摄入。在次选方案中，该药物可以以分开的单位剂量被摄入。该形式可以为例如摄入两粒500mg扑热息痛药片/胶囊和两粒150mg布洛芬药片/胶囊。由于摄入4粒药片/胶囊并不利于服用，因此这并不为首选方案。
实质上，采取约50∶15的比例(例如500mg扑热息痛∶150mg布洛芬)，每天服用4次(即每6小时一次)，每次2粒药片/胶囊就可以便利地向使用者提供完全的日OTC治疗剂量(非医嘱)。在一次服用中摄入更多数量的药片是不切实际的，并且可能受到消费者的抵制。
在首选形式中，含有有效成分的药片是以包括玉米淀粉，微粉硅胶，EDTA二钠，聚乙烯吡咯烷，苯甲酸钠，硬脂酸镁和羧甲淀粉钠等药学上可接受之成分生产出来的。也可使用其他为技术人士熟知的药学上可接受之成分。
扑热息痛可以为粉末状或结晶形式。
布洛芬可以为任何适当大小的微粒形式，例如25微米或50微米大小的微粒。
在制备本药物中使用纯水最宜。
药片/胶囊最适宜以药物包装的一部分，例如为人熟知的水泡眼包装的形式提供给消费者。药品包装应包含偶数数量的药片，最好不少于8粒，以及指导一日(即24小时的时间段内)服用不超过四次，每次2粒的说明。说明最好指导在每6小时时间段内服用一次药片(即一日四次)。药片以瓶装形式出售是完全可能的，其应松散地装在瓶子中。
举例例1口服药片药核扑热息痛 500.0mg布洛芬 150.0mg玉米淀粉(干混) 14.83mg微粉硅胶 1.70mg玉米淀粉(用于粘糊) 22.5mgEDTA二钠 0.50mg聚乙烯吡咯烷 7.54mg苯甲酸钠 1.00mg玉米淀粉(润滑) 12.50mg微粉硅胶 12.00mg硬脂酸镁 2.45mg羧甲淀粉钠 25.00mg纯水 q.s.
包衣羟丙基甲基纤维素 7.20mg聚乙二醇6000 0.80mg二氧化钛(着色剂) 0.21mg羟基苯甲酸甲酯 0.20mg羟基苯甲酸丙酯 0.02mg纯水 q.s.
总计 758.45mg例2药片制备A制备粒状混合物1.称取扑热息痛和布洛芬，用一合适的振动筛子筛选并放入混合器中，弃去任何无法通过12号滤网的物质。
2.称取并用一合适的振动筛子(40号滤网)筛选玉米淀粉并放入混合器中。
3.称取并用一合适的振动筛子(100号滤网)筛选微粉硅胶并放入混合器中。
4.以低速混合10到11分钟。
B湿式造粒和干燥1.向不锈钢容器内加入纯水(0.03ml每粒药片)2.用一合适的振动筛子(例如60号滤网)筛选玉米淀粉(用于粘糊)并搅拌直至形成糊状。
3.向一合适的夹套行星式混合器内加入纯水(0.18ml每粒药片)并加热之沸腾。
4.加入EDTA二钠，聚乙烯吡咯烷和苯甲酸钠。溶解并搅拌5到6分钟直至溶液变为澄清。
5.在持续搅拌的状态下加入淀粉浆直至溶液变为半透明糊状。
6.通过行星式混合器夹套中的循环冷水将糊状样品冷却至摄氏50-55度。
7.将糊状样品缓慢加入一高速制粒机中，先以低速混合，然后调至高速直至均一。
8.将湿粒装入流化床干燥机中，使混合器及切断器保持在低速状态，然后置于高速状态。干燥样品直至干燥失重值低于1％(质量比)。
C干燥筛选，研磨和润滑1.通过一适合的研磨机以一2.5mm滤网筛选干燥后的样品颗粒。对残余颗粒进行再研磨。
2.检查理论收率(99-100％)3.在一适合的振动筛子上以40号滤网对样品颗粒进行称重和筛选，以100号滤网对羧甲淀粉钠，硬脂酸镁，微粉硅胶和玉米淀粉(用于润滑)进行称重和筛选。将润滑剂转移到干燥后的样品颗粒中，在合适的混合器中以每分钟25转的速度混合5分钟。
4.检查理论收率(99-100％)D压片，包衣及抛光1.在一旋转式压片机上以特定的冲床将样品压成药片。
2.将包衣成分，羟丙基甲基纤维，聚乙二醇6000，二氧化钛(着色剂)，羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯加入水中形成一浆状物质(质量体积比为10-12％)。
3.在一合适的自动包衣机中对药片进行包衣。将喷漆枪(3个)设置于一适当速度，例如每个速度为35mls/分钟即总共为105mls/分钟对药片进行包衣。
4.用蜡对药片进行抛光(蜂蜡0.1mg每片和棕榈蜡0.3mg每片)。将混合蜡喷洒于药片表面并旋转约10分钟。
药品符合欧洲药典和美国药典对崩解时限的要求。
例3口服药片第一部分(干式混合)扑热息痛 500.0mg布洛芬150.0mg玉米淀粉(干粉)25.32mg微晶纤维素30.00mg预凝胶化淀粉 32.00mg
交联羧甲纤维素钠 2.50mg第二部分(制粒)玉米淀粉(糊状)50.00mg羟基苯甲酸甲酯0.30mg羟基苯甲酸丙酯0.03mg纯水 q.s.
第三部分(润滑)玉米淀粉 10.00mg交联羧甲纤维素钠 10.00mg硬脂酸镁 4.85mg滑石粉10.00mg外衣欧巴代白OYLS58900 14.00mg滑石粉1.00mg纯水 q.s.
例4制备例3中的药片第一部分1.将扑热息痛，布洛芬，玉米淀粉，微晶纤维素，预凝胶化淀粉和交联羧甲纤维素钠转移至一合适的不锈钢高速混合制粒机中，并筛选及混合。混合10分钟。
第二部分1.在一不锈钢容器内，加入纯水(每120,000药片加入6.00L纯水)和玉米淀粉，搅拌至均一浆状。
2.将纯水(每120,000药片加入6.00L纯水)转移至一不锈钢罐中，加热至沸腾并溶解羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯。
3.在持续搅拌状态下将淀粉浆加入其中，形成胶状物质。
4.将该淀粉糊缓慢加入第一部分所描述的在一不锈钢高速混合制粒机内的混合物中。缓慢运行搅拌叶片10到20分钟，接着同时以低速运行搅拌器和以高速运行切断器5到7分钟。
5.使用一装备8mm滤网和前置刀片的研磨机以中速状态对上述较大药块进行制粒。
6.在流化床干燥机内以摄氏52至55度干燥该湿粒，直至干燥失重值达到2.5％到3.5％之间(质量比)。
7.通过一装备20号滤网的筛子过滤干燥后的颗粒，被截留的颗粒用装备1.5mm滤网，前置刀片的研磨机以中速处理。
第三部分最终混合1.将研磨后的颗粒转移入内部处理箱式混合器中。
2.筛滤玉米淀粉，交联羧甲纤维素钠和纯化后的滑石粉并转移至研磨后的颗粒中。
3.以低速混合4分钟，将切断器置入关闭状态并记录预混时间。
成片1.使用装备胶囊形状冲孔的压片机将最终混合物压制成每粒825mg的药片。
包衣的制备将欧巴代白，纯化后的滑石粉和水混合(13.20L每120,000粒药片)，搅拌10分钟，检查重量，如需加水则补水至所需重量，以100号尼龙织物过滤该悬浮液。
包衣1.在包被盘中用包衣悬浮液包被压制好的药片。
2.在包被盘中用纯化过的滑石粉对包衣药片进行抛光。
药品符合欧洲药典和美国药典对崩解时限的要求。
例5例3中的药物组合物通过一个使用牙痛模型的初步研究进行试验，即患者在局部麻醉情况下拔出智齿后一日四次，每次服用2粒含500mg扑热息痛+150mg布洛芬的药片止痛或一日四次，每次服用2粒仅含150mg布洛芬的药片止痛。我们采取用于得到曲线下面积疼痛评分(AUC)的视觉模拟评分法来对休息时和运动时疼痛进行评分。较低的AUC数值代表了较好的止痛作用。
表格1中的结果是喜人的，尽管患者数量有限，500gm扑热息痛+150mg布洛芬的药物组合物在所有参数上都得到了比仅含布洛芬的药物更好的止痛效果。
表格1
本发明用降低的布洛芬含量结合扑热息痛达到了有效的止痛。同时也降低了由布洛芬高含量所引起的副作用发生的可能性。本药物组合物建立了一个无需处方的，并对个人来说易于实现和有效的治疗疼痛的疗法。
例6下表2为在一个牙痛模型中对布洛芬，扑热息痛和布洛芬+扑热息痛之间的平均视觉模拟疼痛评分(VAS评分)的比较。较低的视觉模拟疼痛评分是与因较好的止痛作用而得到的较少的痛觉相一致的。布洛芬和布洛芬+扑热息痛(Maxigesic)的视觉模拟疼痛评分是由例5中的AUC实验中的数据计算得到。该疼痛评分为在第一剂过程中的平均数值，而不是AUC数值，使得能与在牙痛模型中的扑热息痛文献值进行比较。
表格2
扑热息痛参考文献RA Seymour等。可溶性阿司匹林和固体扑热息痛对第三臼齿手术后止痛功效比较研究。
Br Dental J(2003)194(3)，153-7。牙科手术后给药后240分钟内疼痛比较。患者服用1000mg扑热息痛或900mg可溶性阿司匹林。
VAS评分比较中反应的布洛芬+扑热息痛的药物组合物(Maxigesic)与各药物单独使用间的功效是十分明显的。其在第一剂过程中对止痛功效的提升是不曾预见的，并对使用者在治疗疼痛方面提供了优势。本药物在第一剂过程中以降低的布洛芬含量而达到的对止痛功效的提升为使用者以一剂的量来治疗间歇性疼痛提供了不同的止痛选择。提升的止痛效果加强了所观察到的日服用剂量(一日四次的最大OTC剂量)的结果，并表明以本药物中的有效成分比(即在约47.5∶12.5至约50∶15之间，50∶15为最适，扑热息痛∶布洛芬)进行治疗，会产生协同止痛作用。
在之前的描述中，已经涉及到本发明中的具有已知等效物的特定组分或整体，这些等效物于此是结合起来的如同单独提出一样。
尽管本发明仅作为实例被描述，关于其中可能的实施例，在不违背所附权利要求书中所定义的本发明的范围和精神的情况下可进行修正和改进。
权利要求
1.一种包含约125mg至150mg布洛芬和约475mg至500mg扑热息痛的止痛药物组合物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，扑热息痛与布洛芬的比例约为50∶15。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其成分包括150mg布洛芬和500mg扑热息痛。
4.根据权利要求1至3所述的药物组合物，布洛芬以盐，酯或复合物的形式存在，布洛芬适于释放的数量约为125mg至150mg。
5.根据权利要求1至4所述的药物组合物，其用法用量为一日四次，每次两单位剂量。
6.根据权利要求1至5所述的药物组合物，单位剂量为药片或胶囊形式。
7.通过提供同时给出扑热息痛和布洛芬的给药治疗而形成的一种止痛方法，在此给药治疗中，药物以一种每一单位剂量包含约125mg至约150mg布洛芬和约475mg至约500mg扑热息痛，一天四次，每次两单位剂量的药物组合物形式被摄入。
8.根据权利要求7所述的止痛方法，单位剂量为药片或胶囊形式。
9.根据权利要求7至8所述的止痛方法，单位治疗剂量内扑热息痛与布洛芬之比约为50∶15。
10.根据权利要求7至9所述的止痛方法，布洛芬以盐，酯或复合物的形式存在，布洛芬适于释放的数量约为125mg至150mg。
11.根据权利要求7至10所述的止痛方法，其成分包括150mg布洛芬和500mg扑热息痛。
12.在药物用量为一日四次，每次两单位剂量的用于止痛的药物的生产中使用约475mg至500mg扑热息痛和约125mg至150mg布洛芬的一种用法。
13.根据权利要求12所述的用法，扑热息痛与布洛芬之比约为50∶15。
14.根据权利要求12至13所述的用法，布洛芬以盐，酯或复合物的形式存在，布洛芬适于释放的数量约为125mg至150mg。
15.根据权利要求12至14所述的用法，使用了150mg布洛芬和500mg扑热息痛。
16.一种包含药片或胶囊的药物包装，每粒药片或胶囊中含根据利要求1至4中任一项所述的药物组合物，该药物包装中含指导使用者一日最多服用四次，每次服用两粒药片或胶囊的用法说明。
17.根据权利要求16所述的药物包装，其包含偶数数量的药片或胶囊。
18.根据权利要求16或17所述的药物包装，其包含至少8粒药片或胶囊。
19.一种止痛药物组合物，其包含的扑热息痛和布洛芬以从约42.5∶12.5到约50∶15之间的协同有效比存在。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其药物比为50∶15。
21.根据权利要求19或20所述的药物组合物，其包含的布洛芬以盐，酯或复合物的形式存在，在所述比例范围内或以所述比例向使用者释放足量布洛芬。
22.根据权利要求19至21所述的药物组合物，该药物组合物为药片或胶囊。
23.根据权利要求19至22中所述的药物组合物，其用法是一日四次。
24.一种治疗疼痛的方法，包括在一剂内提供约250mg至300mg布洛芬和约975mg至1000mg扑热息痛。
25.根据权利要求24所述的方法，布洛芬和扑热息痛的用法是一日四次。
26.根据权利要求24或25所述的方法，布洛芬和扑热息痛通过每次服用两单位剂量的方式被摄入。
全文摘要
一种用于治疗疼痛的药物组合物，包含约125mg至150mg的布洛芬和约475mg至约500mg的扑热息痛。
文档编号A61K31/192GK101022789SQ200580022214
公开日2007年8月22日 申请日期2005年7月7日 优先权日2004年7月7日
发明者哈特利·坎贝尔·阿特金森 申请人:Aft制药有限公司
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