藻毒素的经皮给药的制作方法

专利名称：：藻毒素的经皮给药的制作方法
技术领域：
：本发明涉及包含藻毒素的药物组合物的经皮给药及其用于阻断神经元传递的用途。更具体地，本发明涉及杂环胍型化合物的用于阻断神经元传递的经皮给药方法，并涉及用于方便经皮给药的组合物和产叩o
背景技术：
：麻痹性贝类中毒(PSP)由可逆结合于受体位点的藻毒素的混合物导致，所述的受体位点位于在可兴奋细胞中发现的电压门控性钠通道上。主要临床症状为急性麻痹病。藻毒素或藻的毒素由显微镜可见的浮游藻类产生。这些毒素在滤食动物例如双壳类上积聚。藻毒素污染的贝类的食用在人身上导致六种疾病PSP、腹泻性贝类中毒(DSP)、记忆缺失性贝类中毒(ASP)、神经毒性贝毒类中毒(NSP)、雪卡毒素中毒(CP)和兰细菌中毒(CNP)。产生PSP的藻毒素具有共同的结构3，4，6-三烷基四氢嘌呤(3，4，6-trialquiltetrahidropurine)。26个天然存在的藻毒素已有描述。这些藻毒素都是非蛋白的、具有289至450道尔顿的低分子量化合物。膝沟藻毒素(gonyautoxin)(GTX)是在贝类提取物中发现的这些藻毒素中丰度最大的，其占总毒素含量的80%以上。这些藻毒素的高毒性是由于对位于可兴奋细胞上的电压门控性钠通道上的受体位点的可逆结合造成的，因此阻断了钠离子的流入并阻止了神经和肌肉细胞产生动作电位，因此阻断神经元传递并经由呼吸停止和心源性休克导致哺乳动物死亡。少量的这些藻毒素的应用用产生横纹肌松弛性麻痹，持续时间依赖于剂量。在人颈部和面部存在的皱纹被社会群体看成是不具有美感的结果。这些痕迹反映了面部老化并增加了人们年龄的主观知觉。自从文明开始，人们已经使用天然的和合成的化学品化合物，并已经开发出操作程序(即整形外科手术)以缓和这些问题。例如，整形外科医生和美容中心已经用肉毒杆菌A型毒素进行试验并将其用作药物制剂，该制剂通过消除面部皱纹产生面部年轻化效果。肉毒杆菌A型毒素是一种神经毒素，其通过化学去神经支配作用或在神经肌肉板中阻断神经递质乙酰胆碱的突触前释放而起作用，因此干扰神经肌肉传递、麻痹所述肌肉及防止其收縮，持续时间最长至4个月。在人的脸部局部应用，其效果是在应用毒素后5-7天内出现面部年轻化现象。一剂肉毒杆菌A型毒素产生的面部年轻化可持续约4个月。肉毒杆菌A型毒素已经用于治疗与肌肉痉挛、局限性肌张力障碍、括约肌松弛(弛缓不能和肛裂)、多汗症和膀胱松弛相关的疾病。尽管肉毒杆菌A型毒素有效用于面部年轻化，但它是一种本质上不稳定的酶。这种不稳定性使得它的应用和操作都成问题。事实上，它需要在使用前冷冻，并且在打开容器的4个小时内必须被使用。因为肉毒杆菌A型毒素是一种酶，它还产生抗体，这阻止了其在重复注射中的应用并且它可能诱导过敏反应。另外，它的作用结果延迟5-7天，这对于想要即刻作用结果的患者而言是不希望的。肉毒杆菌A型毒素的另一个问题是当将其用于面部年轻化时留下大理石般的外观。因此，需要使面部年轻化的物质，其是稳定的、起快速作用、提供更自然的外表并且不是酶。通过皮肤给药可提供很多优点，首先，这种递送方式是舒适的、方便的和无创伤的给药途径。避免了在口服治疗中遇到的吸收和代谢速率的变化，并且还消除了其它本质的不便一一例如肠胃刺激等。经皮给药还可以对任何具体药物的血药浓度进行高程度的控制。皮肤是一层结构复杂的具有相当厚度的膜。分子从外界环境进入并穿过无损伤的皮肤必须首先穿过角质层和在其表面上的任何物质。然后它们必须穿透有活力的表皮、乳头状真皮以及毛细血管壁进入到血流或淋巴管中。为了被这样吸收，分子必须克服阻力，穿透每个类型的组织。因此穿过皮肤膜的传输过程是复杂的现象。然而，确是由角质层的细胞(表皮外层)对局部用组合物或经皮给药药物吸收构成主要障碍。所述的角质层是覆盖大部分身体的致密的、高度角质化的细胞薄层，厚度约为10-15微米。相信这些细胞中的高度角质化以及它们的致密堆积在多数情况下产生对于药物透过而言基本不能渗透的屏障。对于许多药物，如果不用一些方法增加皮肤的透过性，它们通过皮肤的透过速率将非常低。为了增加药物透过皮肤的速率，已经采用各种方法，它们很多都涉及化学促渗剂或物理促渗剂的应用。皮肤渗透的物理促进包括例如电泳技术例如离子导入。作为物理促渗剂的超声波的使用(或"超声导入")也已经被研究。化学促渗剂为这样的化合物，其为了增加角质层的渗透性，与药物一起给药(或在一些情况下皮肤可用化学促渗剂预处理)，并因此提供药物通过皮肤的增强的渗透。理想地，这种化学促渗剂(或"渗透促进剂"，作为本文中所指的化合物)为无害的化合物并仅用于促进药物穿过角质层的扩散。然而，可安全和有效的通过皮肤给药，而不伴随例如刺激性和敏感性的问题，这样的药物的数量是有限的。有很多方法将药物和其它化合物经皮给药。例如在美国专利4,818,541中，公开了用于向皮肤递送苯丙醇胺的经皮给药系统。然而在上述专利中可注意到，(+-)-苯丙醇胺(g卩(-)-去甲基麻黄碱和(+)-去甲基麻黄碱的混合物)的皮肤流量只有16微克/cm々小时，尽管发现单个对映体的皮肤流量更高。另外，所述的'541专利中的方法需要将盐酸苯丙醇胺，药物的商购形式，在合并入经皮给药系统之前中和(即转化为游离碱)。类似的，美国专利6，299，902描述了用于局部麻醉的改进的经皮吸收和效率。该经皮制剂包含至少一种局部麻醉剂和至少两种熔点降低剂。还描述了两相液体组合物，其包含水相和油相，所述的油相含有相对高含量的局部麻醉剂，用以当被合并到麻醉制剂中时增强经皮吸收和效率。优选的麻醉制剂包括利多卡因或丁卡因、麝香草酚或薄荷醇，以及乙醇或异丙醇。尽管许多化学促渗剂是已知的，但本发明中需要的用于包含化学促渗剂的特定的经皮药物制剂的促渗剂为其在增加药物透过皮肤的速率方面具有高效率，但不导致皮肤损害、刺激、敏感等。
发明内容本发明的目的是提供用于经皮给药的新型组合物和方法。在本发明的一个方面中，提供有效量的药物组合物和经皮给药系统用于至少一种藻毒素的经皮给药。所述的药物组合物包含至少一种藻毒素，并可任选被特别地配制成用于经皮给药的制剂。所述的经皮给药系统可选自化学体系例如促渗剂，以及物理手段例如离子导入、超声导入、超声-大孔法(sono-macroporation)、热调制、磁调制和机械调制。在本发明的另一个方面中，提供干扰神经元传递的方法，该方法包括将足够量的本发明的药物组合物经皮给药。在本发明的另一个方面，提供用于面部年轻化的制剂，其包含有效量的本发明组合物和面霜。发明详述根据本发明，已经发现包含某些藻毒素的组合物可用于许多美容或临床应用，其中不用外科手术，并在至少如下方面具有优于替代性组合物例如肉毒杆菌A型毒素的优点，所述方面为副作用、过敏、免疫排斥或血肿以及治疗到见效的时间。本发明的组合物和方法可用于将藻毒素递送到皮下结构例如皮下肌肉、皮下汗腺或皮下感觉神经元中。根据本发明，肌肉松弛可在穿过皮肤的活性组分从渗透的时间起小于5分钟内发生。必须指出的是，如在本说明书中和所附权利要求中所用的，单数形式"一个"、"一种"和"该"包括所指物的复数，除非上下文中另外明确指出。因此，例如，提到"一种药理学活性剂"，其包括两种和更多种活性剂的混合物，提到"一种促进剂"，其包括两种和更多种促进剂的混合物，等。在描述本发明和提出本发明的权利要求中，下述的术语将根据如下所阐明的定义使用。如本文中所用的，"有效量"指这样的量，其在神经肌肉板中通过阻断至少一些神经递质乙酰胆碱的突触前释放而足够干扰神经元传递，因此干扰传递、麻痹所述肌肉及防止其收縮，或使收縮的肌肉松弛。量以活性单位给出。一个活性单位相当于本发明的组合物的这样的量，其须使20克CF1白化体或BALB-C种系小鼠腿部的股二头肌(cruralbiceps)肌肉收縮阻断1.5至2小时。将所述的毒素以0.5ml的体积肌内注射到小鼠右腿的股二头肌中。左腿用作对照。为了测量用于每剂量中的毒素的量，高效液相色谱(HPLC)分析联用荧光检测(HPLC-FLD)进行。该方法可以测量在所有混合物、提取物或药物制剂中的每种毒素的量。本文中所用的术语"处理"和"治疗"指减少症状的严重性和/或频率，消除症状和/或潜在起因，防止症状和/或它们的潜在起因的出现，以及改善或补救伤害。因此作为本文中使用的术语，本发明"治疗"患者的方法，既包含在易感个体中的一个和多个症状或潜在起因的预防，还包含在显示临床症状个体中一个和多个症状或潜在起因的治疗。本文中可互换使用的术语"活性"、"活性剂"、"药物"和"药理学活性剂"指可引起所希望的效果的化学物质或化合物，并包括治疗有效的、预防有效的或美容有效的药剂。还包括所特别提及的，也可引起所希望的效果的那些化合物或化合物类的衍生物、代谢物和类似物。"通过治疗有效"的量指提供所希望治疗作用的活性剂的无毒的但足够的量。通过"经皮"给药或"局部给药"指向个体的皮肤表面给药，使得药物穿过皮肤组织。术语"经皮"和"局部"意于包括"经粘膜"给药，g卩，向个体的粘膜(例如舌下、颊、阴道、直肠)表面的给药，使得药物穿过粘膜组织。经皮给药和局部给药可导致递送到，例如个体的血流中，因此产生全身作用，或者可导致递送到例如肌肉或神经元中，因此提供局部作用。除非另外指出或暗示，术语"局部给药"和"经皮给药"可互换使用。术语"身体表面"用于指皮肤或粘膜组织。皮肤或粘膜组织的"预先确定的区域"指皮肤或粘膜组织的区域，通过它递送活性剂，并意于定义完整的未损伤的活的皮肤或粘膜组织区域。所述区域通常为约5cn^至约200cm2，更通常为约5cm2至约100cm2,优选为约20ct^至约60cm2。然而，药物递送领域的那些技术人员应当理解的是，通过皮肤或粘膜组织区域给药的区域，可根据，例如所希望的治疗、是否使用递送装置、剂量和治疗区域的大小以及其它因素等因素而显著不同。如本文中所用的"透过增强"或"渗透增强"指相对于相同活性剂当单独应用时的透过性(即，所述试剂穿过身体表面的"流量")，所述活性剂渗透穿过皮肤或粘膜的速率增加。通过使用这种促进剂而产生的增强的渗透效果可通过利用例如本领域已知的Franz扩散装置，测量药物穿过动物或人皮肤的扩散速率而观察到。"有效量的促渗剂"指促进剂或透过增强处理的无毒的数量或量，其提供足够的所希望的透过速率方面的增加。促渗剂还可影响透过深度、给药速率和递送药物的量。本文中所用的"载体"或"媒介物"指适合于经皮或局部给药的载体材料。可用于本文中的载体和媒介物包括在本领域中已知的任何这样的材料，其在所使用的量中是无毒的，并且不与所述组合物中的其它组分以有害的方式相互作用。本发明的组合物包含有效量的至少一种藻毒素。更优选地，本发明的组合物包含有效量的至少一种由如下所示的式1表示的化合物和药理学可接受的载体其中&和R5独立地选自-H和-OH;R2和R3独立地选自-H和-SO并且R4选自-H、-OH、-COONH2、-COONHSCT3禾口-COOCH3。，4CH根据本发明优选的三环3,4-propino全氢化嘌呤为如在下表中阐明的蛤蛘毒素和式I的蛤蛘毒素膝沟藻毒素(下文中用"GTX"代指)。化合物RiR2R3R4R5膝沟藻毒素1-OH-H-OS03-COONH2-OH膝沟藻毒素2-H-H-OSCT3-COONH2-OH膝沟藻毒素3-H-OSCT3-H-COONH2-OH膝沟藻毒素4甲OH-OSO、-H-COONH2-OH膝沟藻毒素5-H-H-H-COONHSO管3-OH蛤蚌毒素-H-H-H-COONH2-OH新蛤蚌毒素陽OH-H-H-COONH2-OH脱氨甲酰蛤蚌毒素-OH-H-H-OH-OH在本发明的一个方面中，本发明的药物组合物包含至少一种藻毒素。在更优选的实施方案中，本发明的组合物包含至少一种选自GTXl、GTX2、GTX3、GTX4和GTX5的GTX化合物。在本发明的另外的方面中，所述的药物组合物包含两种或更多种藻毒素的混合物。例如，预计包含两种或更多种GTX化合物。或者，本发明的药物组合物包含至少一种选自蛤蚌毒素(STX)、新蛤蚌毒素和脱氨甲酰基蛤蚌毒素的化合物，或者单独或者与一种或多种GTX的1-5、肉毒杆菌A型毒素和河豚毒素组合。本领域技术人员应当理解经历关于上式I所阐明的条件，三环3,4-propino全氢化嘌呤的其它混合物和组合物落入本发明的范围内。特别优选的组合物包括GTX2和GTX3的混合物，任选地，包含GTX1和GTX5的一种或两种。在GTX2和GTX3的混合物中，优选GTX2/GTX3的重量比为约2:1。在本发明的一个实施方案中，式I的一个或多个化合物用于与有效量的肉毒杆菌A型毒素组合。在这个实施方案中，本发明的药物组合物包含有效量的肉毒杆菌A型毒素和有效量的至少一种式I的三环3,4-propino全氢化嘌呤。该组合可用于任何使用本发明化合物或肉毒杆菌A型毒素的美容或临床应用中。本发明包括由如下方式获得或加工的毒素的应用，所述方式为细菌培养，毒素提取、浓縮、保存、冻干和/或重新构成，以及修饰或重组毒素，和通过重组而制备毒素的衍生物或片段。通常，本发明的药物组合物以用于皮肤的制剂形式局部应用。为了形成这样的制剂，将本发明有效量的藻毒素加入到药理学可接受的载体中。与肉毒杆菌A型毒素相比，在室温下使用式I化合物的制剂比使用肉毒杆菌A型毒素通常更稳定，其通常不需要冷冻，通常可灭菌，预计基本上是非致敏的因为它们不是肽，通常立刻起作用，并且在许多情况下，可重复应用而没有显著的不良副作用。不束缚于理论，当局部应用时，这些化合物显示出通过阻断神经冲动的扩展或神经元的传递实现它们的麻醉作用，这通过可逆结合于存在于所有神经元和可激动细胞中的单独的生物分子受体，即电压门控钠通道进行。通过结合于这些通道，没有了钠进入神经元细胞；去极化作用不能发生并且因此停止了冲动的传播。这种作用机理阻断了在神经肌肉板中神经递质乙酰胆碱突触前的释放，因此干扰了神经肌肉的传递，麻痹了所述肌肉并防止其收縮，或使病理问题导致的肌肉收縮松弛。这种机理对于美容目的特别有效，因为它能选择性地用于干扰某些面部肌肉，即那些与皱纹的形成相关并且是形成皱纹的原因的面部肌肉，因此产生了面部年轻化所追求的效果。将本发明的药物制剂局部应用于待被麻痹或防止收縮的肌肉附近。所述的经皮应用应当向所述肌肉提供足够的1-1000个活性单位的量。其作用立刻显现，通常发生在活性化合物透过皮肤后的最大30秒至5分钟内。最大效应通常在活性化合物透过皮肤后15分钟内达到。其有效持续时间依赖于给药的剂量，有问题的肌肉，以及给药的量和给药的具体组合物。这是用于所有临床应用和病理学的模式。本发明的组合物和方法可用于例如与痉挛性肌肉相关的神经肌肉疾病、交感神经疾病例如汗腺活动过度，用于减轻炎症或炎症引起的疼痛，用于治疗睑痉挛、斜视、局限性肌张力障碍、括约肌松弛(弛缓不能和肛裂)、多汗症、由例如膀胱松弛导致的泌尿道疾病，肌肉痉挛相关的疼痛处理、肌肉痉挛、伤口治疗、面部皱纹清除、腕管综合征、纤维肌痛(fibromyalgia)、关节红肿(jointflare)、手术后疼痛的处理、关节炎、坐骨神经痛、腱炎、颈痛或颈损伤、背痛、偏侧面肌痉挛、喉功能亢进(hyperfunctionallarynx)、小儿脑性瘫痪、痉挛、头痛包括偏头痛、书写痉挛、一侧面部(miofadal)疼痛、震颤、抽动症、磨牙症、颞下颌关节疾病、颈部肌张力障碍、口嘴下颌肌张力障碍、牙齿麻醉，牙齿疼痛的治疗、头发生长、胃肠疾病、功能亢进性皱纹(hyperfunctionalfaciallines)、美容疾病、肩痛、肩袖损伤、外周神经功能障碍、偏头痛或紧张性头痛、中风、具有运动控制的问题例如Parkinson氏病、引起疼痛的注射的处理包括RestalynTM注射、过敏注射和静脉针留置。本发明不受特定的给药系统、装置结构、促进剂或载体的限制，因其可变。还应理解的是本文中所用的术语仅用于描述特定的实施方案的目的，并不意于是限制性的。在第一个方面中，本发明涉及向皮肤应用的组合物。本发明的组合物可以是适用于向身体表面应用的任何形式，并且可以包含例如霜剂、洗剂、溶液剂、凝胶剂、软膏剂、糊剂等，和/或可以制备成包含脂质体、胶束和/或微球体。所述的组合物可以直接施用到身体表面或者可以涉及给药装置的使用。因此，制剂或药物储库可以是水性的，即包含水，或者可以是非水性的并与隔绝性覆盖层组合使用以使得从身体表面蒸发的水汽在给药过程中保留在所述制剂或经皮体系中。然而，在一些情况下，例如用隔绝性凝胶，非水性制剂可与隔绝性层一起或不一起使用。合适的制剂包括软膏剂、霜剂、凝胶剂、洗剂、糊剂等。软膏剂，在药物制剂领域是公知的，为半固体制剂，其通常基于凡士林或其它凡士林衍生物。如被本领域技术人员所认识到的，待被使用的具体的软膏剂基质将提供最佳的药物递送，并且还优选提供其它希望的特性，例如润肤(emolliency)等。因为与其它载体或媒介物一起，软膏剂基质应当是惰性的、稳定的、非刺激性的和非致敏的。如在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第19版(Eastern,Pa.:MackPublishingCo.,1995)，第1399-1404页中所解释的，软膏剂基质可分为四类油性基质、可乳化的基质、乳状液基质和水溶性基质。油性软膏剂基质包括例如植物油、得自动物的脂肪、得自凡士林的半固体烃。可乳化的软膏剂基质，还已知为可吸收的软膏剂基质，包含很少的水或不含水，并包括例如羟基硬脂硫酸盐、无水羊毛脂和亲水性凡士林。乳状液软膏剂基质为或者是油包水(W/O)乳状液或者是水包油(O/W)乳状液，并包括例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸。优选的水溶性软膏剂基质由不同分子量的聚乙二醇制备；对于更多的信息，同样参见Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy。霜剂也是本领域公知的，其为粘稠液体或半固体乳状液，或者是水包油或者是油包水。霜剂基质是可水洗的，并包含油相、乳化剂和水相。所述的油相，也叫做"内"相，通常由凡士林和脂肪醇例如鲸蜡醇或硬脂醇组成。所述水相的量，尽管不是必须的，但体积通常大于所述油相，并通常包含润湿剂。在霜剂配方中的乳化剂通常是非离子型、阴离子型、阳离子型或两性的表面活性剂。如在药物制剂领域中的技术人员了解的，凝胶剂为半固体、悬浮型体系。单相凝胶剂包含在载体液体中充分均匀分布的有机大分子，所述载体液体通常为水相的，但还优选包含醇和任选的油。优选的"有机大分子"，即胶凝剂，为交联的丙烯酸聚合物，例如"卡波姆(carbomer)"家族的聚合物，例如羧基聚烯烃类，其可以Carbopol.RTM.商标商购。还优选亲水性聚合物，例如聚环氧乙烷、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素；胶质例如黄芪胶和黄原胶；藻酸钠和明胶。为了制备均匀的凝胶剂，可加入分散剂例如醇或甘油，或者可通过研碎、机械混合或搅拌而分散的胶凝剂，或其组合。洗剂，如本领域已知的，为不用摩擦即可应用到皮肤表面的制剂，并通常为液体或半固体制剂，其中固体颗粒，包括所述活性剂，存在于水或醇基质中。洗剂通常为固体的悬浮液，并且为了本发明的目的，优选包含水包油型液体含油乳状液。洗剂为本文中用于治疗大身体区域优选的制剂，因为施用较多的液体组合物是容易的。将洗剂中不溶的物质精细地分开通常是必须的。洗剂通常包含可产生更好的分散作用的悬浮剂，以及用于在接触皮肤中使活性剂局限和固定的化合物，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。糊剂为半固体剂型，其中所述的活性剂悬浮于合适的基质中。依赖于基质的性质，糊剂被分为油脂糊剂或由单相水性凝胶制备的糊剂。在油脂糊剂中的基质通常为凡士林或亲水性凡士林等。由单相水性凝胶制备的糊剂通常合并入羧甲基纤维素等作为基质。也可以将制剂制成具有脂质体、胶束和微球体。脂质体为显微可见的囊泡，其具有包含脂质双层的脂质壁，并也能用作本文中的给药体系。用于本发明的脂质体制剂包括阳离子(正电荷)、阴离子(负电荷)和中性的制剂。阳离子脂质体是易得的。例如N[l-2，3-二油酰基氧基]丙基]-N,N,N-三乙基铵(DOTMA)脂质体可以商品名为Lipofectin(GEBCOBRL，GrandIsland,N.Y.)得到。类似地，阴离子和中性脂质体也是易得的，例如得自AvantiPolarLipids(Birmingham,Ala.)，或可利用易得的材料容易地制备。这些材料其中包括磷脂酰胆碱、胆固醇、磷脂酰胆胺、二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)、二油酰基磷脂酰胆胺(DOPE)。这些材料还可与DOTMA以合适的比例混合。利用这些材料制备脂质体的方法是本领域公知的。本领域已知胶束由表面活性剂分子排列组成，使其极性端基形成外球壳，而疏水的烃链朝向球的中心，形成内核。在包含足够高浓度下的表面活性剂的水溶液中形成胶束，使得胶束自然形成。用于形成胶束的表面活性剂包括但不限于月桂酸钾、辛磺酸钠、癸磺酸钠、十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠、多库酯钠、溴化癸基三甲基铵、溴化十二烷基三甲基铵、溴化十四垸基三甲基铵、氯化十四烷基三甲基铵、氯化十二烷基铵、聚乙二醇8十二垸基醚、聚乙二醇12十二烷基醚、壬苯聚醇10和壬苯聚醇30。胶束制剂可通过并入到局部用或经皮给药体系的储库中，或者并入到待应用于身体表面的制剂中而合用于本发明中。类似地，微球体可以并入到本发明的制剂和给药体系中。类似于脂质体和胶束，微球体主要用胶囊封装药物或含药制剂。尽管它们通常不必然由脂质形成，但优选带电荷的脂质，例如磷脂。脂质微球体的制备是在本领域中公知的并描述于相关的文本和文献中。本领域技术人员已知的各种添加剂可包含于所述组合物中。例如，溶剂，包括醇，可用于促进所述活性剂的溶解。其它任选的添加剂包括遮光剂、抗氧化剂、香味剂、着色剂、胶凝剂、增稠剂、稳定剂等。还可加入其它试剂，例如杀菌剂，以防止在储存过程中腐败，即抑制微生物例如酵母菌和霉菌的生长。适合的杀菌剂一般选自对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯(即尼泊金甲酯和尼泊金丙酯)、苯甲酸钠、山梨酸、咪唑烷脲及其组合。在所述制剂中的活性剂的浓度可以有很大变化，并将依赖于多种因素，包括待治疗的症状、希望的效果、所述活性剂到达其目标靶点的能力和速度，以及在患者和医生具体知识范围内的其它因素。优选的制剂通常包含足够量的所述活性剂以向治疗位点递送约1-5000个单位的活性剂的剂量。更优选地，所述的递送的剂量为约20-1000个活性单位。甚至更优选地，所述的递送剂量为大于32个活性单位至最多约5000个活性单位，或者更优选为大于32个活性单位至最多约1000个活性单位，并且最优选地，所述的递送剂量为大于40个活性单位至最多约1000个活性单位，甚至更优选地，所述的递送剂量为约50-400个活性单位或75-200个活性单位。在另一个方面，本发明涉及用于增加所述活性剂穿透患者身体表面的速率，和/或穿透患者身体表面的物质的量的方法、组合物和给药系统。所述方法涉及将所述试剂与促渗剂和/或促渗处理的组合给药到患者身体表面的预先确定的区域。一类合适的促渗剂为化学促渗剂，例如其量可有效增加所述试剂穿过身体表面的流量而不会导致皮肤伤害的氢氧化物释放剂，或者与超声波处理组合。其它的适合的化学促渗剂描述于，例如W.R.Pfister禾口D.S.T.Hsieh，"PermeationEnhancersCompatiblewithTransdermalDrugDeliverySystems,第I部分SelectionandFormulationConsiderations,"Pharm.Technol，1990年9月，禾OW.R.Pfister和D.S.T.Hsieh，"PermeationEnhancersCompatiblewithTransdermalDrugDeliverySystems,第II部分SystemDesignConsiderations,"Pharm.Technol,1990年10月中，其公开的内容通过引用并入本发明中以说明适合的化学促渗剂。典型的用于本发明的化学促渗剂包括但不限于醇，胺和酰胺例如脲，氨基酸，氨基酸酯，Azone,吡咯垸酮，萜烯、脂肪酸，脂肪酸酯，大环化合物，表面活性剂，亚砜，脂质体，transferomes，卵磷脂囊泡，乙醇脂质体(ethosomes)，水，阴离子、阳离子和非离子表面活性剂，多羟基化合物和香精油。可用于增强皮肤渗透性的具体的化合物包括亚砜，二甲亚砜(DMSO)和癸基甲基亚砜(CoMSO);醚例如二甘醇单乙基醚(以TranscutolTM市售)和二甘醇单甲基醚；表面活性剂例如月桂酸钠、十二垸基硫酸钠、溴化鲸蜡基三甲基铵、氯化苄垸铵、PoloxamerTM(231、182、184)、TweenTM(20、40、60、80)和卵磷脂(美国专利4,783,450);l-取代的氮杂环庚垸-2-酮，特别是l-正十二烷基环氮杂环庚垸-2-酮(l-n-dodecylcyclazacycloheptan-2-one)(以商品名为AzoneTM得自NelsonResearch&DevelopmentCo"Irvine,Calif.;参见美国专禾l)3,989,816、4,316,893、4,405,616和4,557,934);醇例如乙醇、丙醇、辛醇、节醇等；脂肪酸例如月桂酸、油酸和戊酸；脂肪酸酯例如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、丙酸甲酯、倍半油酸失水山梨醇酯(sorbitansesquioleate)和油酸乙酯；多羟基化合物及其酯例如丙二醇、乙二醇、甘油、丁二醇、聚乙二醇和聚单月桂酸乙二醇酯(PEGML，参见例如美国专利4,568,343);酰胺和其它含氮化合物例如脲、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)、2-吡咯烷酮、l-甲基-2-吡咯垸酮、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺；链垸酮(alkanones)和有机酸，特别是水杨酸和水杨酸酯、柠檬酸和琥珀酸。PercutaneousPenetrationEnhancers,编者Smith等人(CRCPress,1995)提供了许多化学和物理促渗剂的领域和其它背景信息的极好的综述。本发明的GTX化合物通常为具有相对低分子量的小分子，其为水溶性的并具有该化合物所带的正电荷并因此是阳离子。利用脂溶性的并具有中性电荷的小分子进行经皮渗透是理想的。因此在本发明的情况下，可能希望在某些条件下采用阴离子化学促渗剂和/或阴离子表面活性剂以改进所述GTX化合物的经皮给药。同样，由于脂溶性可以改进经皮给药，可能希望对所述的GTX化合物进行化学修饰以改变它们的亲水-亲脂平衡(HLB)并使它们脂溶性更大。这种修饰的一个例子可以是向所述的GTX分子以任何合适的、常规的方式通过例如向所述的GTX分子连接上长链脂肪分子而加上亲脂性的"尾巴"。在本发明中采用的藻毒素是非蛋白的、289至450道尔顿的低分子量化合物。这提供了优于用于类似目的的现有技术的组合物的几个优点。首先，因为所述的藻毒素是非蛋白的，对该藻毒素的过敏反应的可能性是非常低的。其次，所述藻毒素的小尺寸使它们成为用于经皮递送的出色候选药物。同样，本发明的藻毒素相对于例如肉毒杆菌A型毒素是非常有效的，并因此使用较少的量就可达到较长的持续作用。另外，本发明的藻毒素与肉毒杆菌A型毒素相比，经常在更短时间周期内实现它们的作用。同样，所述藻毒素的小尺寸可使它们相对快速地排出体外，因此降低了有害的副作用的风险或减少了在体内毒素的累积。因此，本发明活性剂的经皮给药方法可以有变化，但必须涉及包含三环3，4-propino全氢化嘌呤的组合物向皮肤或粘膜组织预先确定的区域给药一段时间，所述时间为提供药物的足够有效的血药水平或渗透水平的时间。所述方法可以涉及作为软膏剂、凝胶剂、霜剂等的组合物的直接应用，或者可涉及在如下本领域中教导的给药装置的应用，例如美国专利4,915,950、4,906,463、5,091,186或5,246,705，其公开的内容通过引用并入本发明中，目的是用于描述特定的经皮给药装置，或如下所述的给药装置的应用。经皮给药体系备选的和优选的用于三环3,4-pr叩ino全氢化嘌呤经皮给药的方法涉及给药系统的使用，例如局部用或经皮"贴片"，其中所述的活性剂包含于粘贴于皮肤的层压结构中。在这样的结构中，所述的活性剂包含于在上面的背衬层之下的层中，或"储库"中。所述的层压结构可以包含单个的储库，或者它可以包含多个储库。在一个实施方案中，所述的储库包含药学可接受的粘合剂材料的聚合物基质，其在给药期间用于将所述体系粘贴到皮肤上；通常所述的粘合剂材料为压敏粘合剂(PSA)，其适合于与皮肤长期接触，并且其应当与存在的活性剂、氢氧化物释放剂和所有载体、媒介物或其它添加剂具有物理和化学相容性。适合的粘合剂材料的例子包括但不限于聚乙烯、聚硅氧垸、聚异丁烯、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚氨酯、可塑的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；以及粘性橡胶例如聚异丁烯、聚丁二烯、聚苯乙烯-异戊二烯共聚物、聚苯乙烯-丁二烯共聚物和氯丁橡胶(聚氯丁二烯)。优选的粘合剂为聚异丁烯。所述的背衬层的功能是所述经皮系统的主要结构元件并使该装置具有灵活性，优选隔绝性。用于背衬层的材料应当是惰性的并且不能吸收包含于该装置中的药物、氢氧化物释放剂或该制剂的组分。背衬层优选由柔韧的弹性体材料组成，其用作保护性覆盖层以防止药物和/或媒介物经过通过该贴片上表面的传输而损失，并将优选赋予该体系一定程度的隔绝性，使得由所述贴片覆盖的身体表面区域在使用过程中变得含水。用于背衬层的材料应当使该装置与皮肤轮廓相吻合并且在一些皮肤区域舒适地带着，所述皮肤区域为通常受到机械张力的例如关节或其它弯曲部分的点，其中所述装置，由于所述皮肤和所述装置柔性或弹性的不同而使其从皮肤上分开的可能性很小或没有。如上所指出的，用作背衬层的材料或者是隔绝性的或者是可渗透的，尽管优选隔绝性背衬，并且通常得自合成聚合物(例如聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚氯乙烯和聚醚酰胺)、天然聚合物(例如纤维素材料)或大孔性的织物和无纺材料。在储存过程中和使用前，所述的层压结构包括可移去衬垫，在马上要使用之前，将该层从装置上移去使得该体系可粘附于所述皮肤上。该可移去衬垫应该由药物/赋形剂不能渗透的材料制成，并且是一次性组件，其仅用于在应用之前保护所述装置。通常所述的可移去衬垫由所述药理学活性剂和氢氧化物释放剂不能透过的材料形成，并且其易于在使用之前从所述透皮贴片上剥离。在另一个实施方案中，所述的含药储库和皮肤接触粘合剂以分别独立的层存在，其中粘合层在储库之下。在这种情况下，所述的储库可以是如上所述的聚合物基质。或者所述的储库可以由包含于密闭隔室中或"小袋"中的液体或半固体制剂组成，或者可以是水凝胶储库，或者可以采用一些其它形式。水凝胶储库在本文中是特别优选的。如本领域技术人员理解的，水凝胶是大分子网状物，其吸收水并因此膨胀但不溶于水。即水凝胶包含提供吸水性的亲水官能团，但该水凝胶由赋予水不溶性的交联型聚合物组成。通常，水凝胶由交联型亲水聚合物，例如聚氨酯、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚氧乙烯、聚乙烯吡咯垸酮、聚(甲基丙烯酸羟乙基酯)(聚(HEMA))或其共聚物或混合物组成。特别优选的亲水性聚合物为HEMA和聚乙烯吡咯烷酮的共聚物。另外的层，例如中间的织物层和/或控速膜，也可以存在于任何这些给药体系中。织物层可用于方便装置的构成，而控速膜可用于控制成分渗透出所述装置的速率。所述的组分可以是的药物、氢氧化物释放剂、另外的促渗剂或包含于给药体系中的一些其它组分。控速膜，如果存在，将包括在所述体系中，在一个或多个药物储库中的皮肤一侧。选择用于形成这样的膜的材料以限制包含于该药物制剂中的一种或多种组分的流通。用于形成控速膜的代表性材料包括聚烯烃，例如聚乙烯和聚丙烯，聚酰胺，聚酯，乙烯-甲基丙烯酸乙酯(ethylene-ethacrylate)共聚物，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，乙烯-乙酸乙烯甲酯共聚物，乙烯-乙酸乙烯乙酯共聚物，乙烯-乙酸乙烯丙酯共聚物，聚异戊二烯、聚丙烯腈，乙烯-丙烯共聚物等。通常，所述透皮装置的下表面，即与皮肤接触的区域，其面积为约5cm2至200cm2，优选5cm2至100cm2，更优选20cm2至60cm2。当然，该面积将随着待递送药物的量和通过所述身体表面的药物的流量的变化而变化。较大的贴片必然装载较大量的药物，而较小的贴片只能用于少量的显示出相当高透过速率的一种药物和/或多种药物。这种给药体系可利用本领域已知的常规的涂覆和层压技术制备。例如，粘合基质系统可通过将流体掺混粘合剂、药物和媒介物流延到背衬层上，和随后将可移除衬垫层压而制备。类似地，可将粘合剂基质流延到所述的可移除衬垫层上，随后将可移除衬垫层压。或者，药物储库可在药物或赋形剂不存在的情况下制备，并且然后通过在药物/媒介物混合物中"浸泡"而装载。通常，本发明的透皮体系通过溶剂蒸发、膜的流延、熔融挤出、薄膜层压、模切等制备。通常将氢氧化物释放剂在贴片制备过程中而不是在所述的装置制成之后并入到所述装置之中。对于以盐形式得到的活性剂，加倍的促渗剂还作为中和剂在贴片制备过程中而不是在所述的装置制成之后并入到所述装置之中。因此，对于三环3,4-propino全氢化嘌呤的酸加成盐，例如三环3,4-propino全氢化嘌呤的盐酸盐，碱性促渗剂例如氢氧化物释放剂将在制备所述经皮体系的过程中将所述药物中和，这导致在最终的给药装置中，药物以非离子的中性形式存在，优选伴随着过量的碱性混合物，以用作促渗剂。在优选的递送体系中，粘合剂覆盖层也用作递送体系的背衬，其用于更好的使贴片固定于身体表面。所述的覆盖层的尺寸要大于所述药物储库，因此在覆盖层上的粘合剂与身体表面相接触。所述的覆盖层是有用的，因为所述的粘合剂/药物储库层在应用几个小时后可能由于水化作用而丧失其粘合性。通过合并这样的粘合覆盖层，所述的递送体系可在需要的时间内保持在它的位置上。经皮给药体系的其它类型和构造还可以用于与本发明的方法相结合，即如经皮给药领域中那些技术人员知道的那样，采用氢氧化物释放剂作为促渗剂。参见例如，Ghosh,TransdermalandTopicalDrugDeliverySystems(InterpharmPress,1997)，具体为第2章和第8章。另外，两种或更多种经皮给药体系可以组合。根据本发明可使用的透皮贴片的变体为如下这样经皮给药装置的使用，其传输低水平的电能以主动传输所述的活性剂穿过完整的皮肤。在这种情况下，以与上述透皮贴片非常相似的方式将药物储库贴附于患者。该装置进一步包括用于提供低水平的电能的电极和电源。这个装置还可与上述透皮贴片给药体系的各种任选特征结合使用。用于经皮给药而使用电能提供了另外的优点，该装置可用于按需对物质进行剂量给药，其通过向患者提供用于激活电能的传输的按钮或其它激活装置实现。另外，该装置可提供有控制器，该控制器可执行几种功能。例如，所述的控制器可用于限制量和时间周期，其中患者可练习按需要给药的控制。另外，所述的控制器可控制所有的剂量功能并且不需要提供按需特性。在另一个候选实施方案中，所述的控制器可与按需特征组合以提供最小给药的确定水平，但如果需要，允许患者按需增加剂量。同样，所述的控制器可在预先确定的时间周期内设定程序以防止患者超过最大安全剂量。这样的经皮给药系统的合适的例子为Alza的E-TRANS⑧的透皮技术。可用于本发明的另一个经皮给药系统为晶体储库贴片(得自例如AvenaDrugDeliverySystems)，其中至少部分药物以晶体的形式存在，其可在一定时间内溶解以提供从所述贴片中持续供给药物。由于具有药物的粘合剂聚合物的过饱和达到药物形成结晶的点，所述晶体储库体系允许使用较小的透皮贴片。较高浓度的药物由于存在固体结晶和溶质两种形式，还在贴片中产生更稳定的药物的供给。药物平衡随着药物穿过皮肤被吸收而偏移，迫使晶体溶解成溶质，因此形成在接触点处存在最大量的药物以及允许药物更好地吸收。在本发明的另一个实施方案中，物理经皮促渗方法选自离子导入、超声导入、超声-大孔法(sono-macroporation)、热调制、磁调制和机械调制，所述物理经皮促渗方法可以单独采用或者与另一种物理或化学促渗剂组合使用。这些方法的大部分例子可在例如"DrugPermeationEnhancement,TheoryandApplications,"D.S.T.Hsieh,编.，MarcelDekker,NewYork,纽约(1994)中找到。离子导入通过使电流通过包含含有所述毒素的组合物的贴片或皮肤区域，可将毒素递送到皮下的位点。在一些实施方案中，电极可以放置于透皮贴片的外表面上或放在皮肤上，并将接地电极放置于其它地方。施加电流以使所述毒素透过皮肤。所采用的电流的量通常小于1mA/cm2，并优选0.3-0.7mA/cm2。由于很多GTX具有+1的电荷，这使得两个GTX分子渗透进入皮肤比例如也经过离子导入给药的具有+2电荷的其它分子更容易。促渗的特别优选的方法为超声导入和超声-大孔法(sono-macroporation)。这些方法提供几个益处，包括避免在口服给药中出现的肠胃的降解和肝的首过代谢作用，由于它的无创性而使病人的依从性改善，消除可使皮肤损伤的化学促渗剂的应用需要，可用于以离子或非离子形式递送活性组分，可与水性和非水性载体一起很好地起作用，可将活性剂递送到深层皮下组织中，和这些方法可用于与其它经皮给药系统例如透皮贴片和/和促渗剂组合使用。超声导入已经用于递送局部用麻醉剂，例如在EJ.Novak,Arch.Phys.Med.Rehabil,May,231(1964),禾BH.A.E.Benson,J.C.McElnay，和R.Harland,Int.J.Pharm.,44,65(1988)中。用于超声导入的适合的条件描述于Y.Sun和J.C.Liu，"TransdermalDrugDeliverybyPhonoporesis:Basics,Mechanisms,andTechniquesofApplication,"第15章,"DrugPermeationEnhancementTheoryandApplications,"D.S.T.Hsieh编,MarcelDekker，NewYork,纽约(1994)中，其公开内容通过引用并入到本发明中，目的是用于描述合适的超声导入的条件。如果采用超声导入，所述的组合物应当包含合适的耦合剂用于使声能从换能器的表面转移到患者身上。水是优选的耦合剂，因为在水中的声阻抗和在软组织中的声阻抗间只有很小差别。或者，可以使用市售的耦合剂例如水性触变性凝胶剂、甘油和矿物油。在进行超声导入的过程中，可以采用约10kHz至约20MHz的频率。更优选采用约1MHz至约16MHz的频率。超声可以是持续的或者是脉冲的，并且处理的强度和持续时间可由本领域技术人员根据患者和所需药物递送的希望的程度确定。通常在超声导入中采用的强度小于约2W/cm2。或者可以采用超声-大孔法(sono-macroporation)。如果采用超声-大孔法(sono-macroporation)，所采用典型的声强为大于2W/cm2至最高约40W/cm2，与其组合的频率为约10-100kHz，更优选20-80kHz。超声-大孔法(sono-macroporation)用于分子量为约400-600kDa的较大分子的促渗是最有用的。根据上面章节中讨论的本发明的制剂，在所述的层压体系的一个或多个药物储库中的包含三环3,4-propino全氢化嘌呤的组合物可包含许多组分。在一些情况下，所述的药物和氢氧化物释放剂可"纯粹"地递送，即没有另外的液体存在。然而在大多数情况下，所述的药物将溶解、分散和悬浮于合适的药学可接受的媒介物中，通常在溶剂或凝胶中。可存在的其它组分包括防腐剂、稳定剂、表面活性剂等。效用和给药本发明的制剂和给药体系可用于经皮给药藻毒素，例如三环3，4-propino全氢化嘌呤，以治疗对于三环3,4-propino全氢化嘌呤的给药有效的所有病症、疾病或紊乱。通常，本发明的制剂和给药体系用于给药三环3,4-propino全氢化嘌呤用作麻醉剂(即用于缓解疼痛)或用于降低肌肉收縮。最普遍地，所述化合物用作局部麻醉剂或肌肉松弛剂。当然给药的周期剂量将根据对象的不同而不同，并依赖于具体的疾病或病症，所述症状的严重性，对象的年龄、体重和身体状况，以及处方医师的判断。经皮给药的其它特定因素包括在使用后给药体系中载体和粘合剂层的溶解性和渗透性，和这样的装置黏附于皮肤或其它身体表面的时间周期。然而通常，用于本发明制剂和给药体系的周期剂量将是向所述治疗区域足够递送每剂i-iooo个活性单位的三环3，4-propino全氢化嘌呤的量。给药可以在任何时间间隔下重复进行，主要依赖的因素例如为给药的初始剂量、治疗所需的时间，被治疗的症状或疾病，所用的活性剂的类型等。对于给定症状、疾病或治疗，技术人员根据这些和其它相关因素应能确定合适的周期剂量。因此本发明提供用于通过人或动物身体表面(皮肤或粘膜组织)给药三环3，4-propino全氢化嘌呤的新的和高度有效的方法。相对于肉毒杆菌A型毒素的使用，可以认识到本发明的优点是更高的效率，和因此与肉毒杆菌A型毒素相比降低了本发明组合物的剂量，通过本发明获得的活性的相对即刻的开始，以及如下事实，本发明组合物的储存相对更稳定和因此比肉毒杆菌A型毒素更适合用作局部用制剂。同样相信本发明的组合物，当例如用于面部年轻化时，比肉毒杆菌A型毒素提供更自然的外观。本发明因此表现出在经皮给药领域中显著的进步。本发明的实践将采用，除非另外说明，传统的药物制剂技术，特别是局部用药物制剂，其在本领域的技术范围内。这些技术在文献中被全面地角牟释。参见Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,citedsupra，以及Goodman&Gilman'sThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第9版(NewYork:McGraw-Hill,1996)。实施例l一美容用凝胶剂用于治疗皱纹乙氧基二甘醇Laureth-7尿素醛尼泊金甲酯6.500%w/w1.000%w/w0.300%w/w0.150%w/w尼泊金丙酯0.050%w/w羟乙基纤维素1.500%w/w毒素GTX2/GTX30.01-0.0001%w/w水调至100。/。w/w组分的用途乙氧基二甘醇促渗剂(有机溶剂)Laureth-7:促渗剂(表面活性剂)尿素醛、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯防腐剂羟乙基纤维素增稠剂混合过程除了羟乙基纤维素，将所有组分溶解在水中并将其混合制成澄清、均匀的溶液。将羟乙基纤维素聚合物利用涡旋混合分散，并不用涡旋继续混合直至形成平滑的、澄清的凝胶形式。实施例2-4—用于局部给药的霜剂<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>实施例5—软膏剂凡士林倍半油酸失水山梨醇酯白蜡毒素GTX2/GTX3水75.000%w/w10.000%w/w10.000%w/w0.01-0.0001%w/w调至100%w/w组分的用途凡士林润肤的软膏剂基质倍半油酸失水山梨醇酯乳化剂、促渗剂白蜡增稠剂、稳定剂混合过程将凡士林、倍半油酸失水山梨醇酯和白蜡在6(TC熔融，并混合至均匀。缓慢加入毒素的水溶液并继续混合直至该软膏剂凝结。实施例6将包含GTX2/GTX3混合物的霜剂应用到健康成人志愿者的前额(眉间或皱眉皱纹)和眼睛周围(鸦足皱纹)。给药后，该区域用手持超声器(BeautyCareSystem,ModelJS-2000,Annapolis,MD,USA)处理30秒钟以加速透皮吸收。该霜剂的给药使皱纹减少，持续时间超过24小时。实施例7如在实施例2中所采用的，剂量为200个单位至最高5,000个单位的GTX2和GTX3混合物，将其在正常志愿者身上通过注射给药到肛内括约肌中。这些剂量被很好地耐受，没有不良的或负面的副作用。在局部注射这些相对大量的毒素过程之中和之后，这些志愿者保持健康o实施例8一个活性单位相当于本发明的组合物的这样的量，其须使20克CF1白化体BALB-C种系小鼠腿部的股二头肌肌肉收縮阻断1.5至2小时。将所述的毒素以0.5ml的体积肌内注射到小鼠右腿的股二头肌中。左腿用作对照。在三只小鼠中进行上述步骤并在最初的2小时内每30分钟，以及随后每2、4、8小时和过夜测量麻痹作用。依赖于所注射的剂量，所述的麻痹作用可持续24小时或更长。该实施例证明本发明毒素作用的可逆性质并说明所述作用的持续时间可通过改变所述毒素的剂量而控制。应当理解的是，尽管本发明已结合其优选的实施方案而被描述，但上述说明仅意于举例说明并不限制本发明的范围。其它方面、优点和修正对于本发明所属的领域的技术人员而言是显而易见的。权利要求1.一种向患者给药组合物的方法，所述组合物包含至少一种由如下所示的式I表示的三环3，4-propino全氢化嘌呤<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R,和R5独立地选自-H禾卩-OH;R2和R3独立地选自-H和-S03;并且R4选自-H、-OH、-COONH2、-COONHSCT3禾口-COOCH3，附带条件是R2和R3中任一个必须为-OSO—3，或者R4必须为-COONHSCT3，所述方法包括将包含至少一种式I的化合物和有效量的至少一种促渗剂的组合物局部应用的步骤。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的至少一种式I的化合物选自GTX-1、GTX陽2、GTX-3、GTX-4和GTX-5。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述的组合物包含GTX-2和GTX-3。4.根据权利要求2所述的方法，其中有效量的所述组合物包含约1至约5000个活性单位的所述的至少一种式I的化合物。5.根据权利要求2所述的方法，其中有效量的所述组合物包含约10至约1000个活性单位的所述的至少一种式I的化合物。6.根据权利要求2所述的方法，其中有效量的所述组合物包含大于40至约1000个活性单位的所述的至少一种式I的化合物。7.根据权利要求2所述的方法，其中所述的促渗剂在局部应用至少一种式I的化合物之前或之后应用到患者身上。8.根据权利要求2所述的方法，其中有效量的所述组合物包含约75至约200个活性单位的所述的至少一种式I的化合物。9.根据权利要求2所述的方法，其中所述的组合物进一步包含神经毒素，所述的神经毒素选自蛤蚌毒素、新蛤蚌毒素、脱氨甲酰蛤蚌毒素、破伤风毒素和肉毒杆菌A型毒素。10.根据权利要求2所述的方法，其中所述的组合物进一步包含局部麻醉剂。11.根据权利要求IO所述的方法，其中所述的局部麻醉剂选自苯佐卡因、丁卡因、马比佛卡因、丙胺卡因、依替卡因、布比卡因、利多卡因。12.根据权利要求2所述的方法，其中所述的局部用组合物包含基于所述组合物总重计的0.0001重量％至约0.01重量％的一种或多种式I的化合物。13.根据权利要求2所述的方法，其中所述的促渗剂选自醇、胺、酰胺、氨基酸、氨基酸酯、l-取代的氮杂环庚烷-2-酮、吡咯垸酮、萜烯、脂肪酸、脂肪酸酯、大环化合物、表面活性剂、亚砜、脂质体、transferomes、卵磷脂囊泡、乙醇脂质体，阴离子、阳离子和非离子表面活性剂，多羟基化合物和香精油。14.根据权利要求2所述的方法，其中所述的促渗剂选自二甲亚砜、癸基甲基亚砜、二甘醇单乙基醚、二甘醇单甲基醚；月桂酸钠、十二垸基硫酸钠、溴化鲸蜡基三甲基铵、氯化苄烷铵、PoloxamerTM231、Poloxamer182、Poloxamer184、Tween20、Tween40、Tween60、TweenTM80、卵磷脂、l-正十二垸基环氮杂环庚烷-2-酮、乙醇、丙醇、辛醇、苄醇、月桂酸、油酸、戊酸、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、丙酸甲酯、油酸乙酯、倍半油酸失水山梨醇酯、丙二醇、乙二醇、甘油、丁二醇、聚乙二醇、聚单月桂酸乙二醇酯、脲、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、2-吡咯垸酮、l-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、链垸酮、水杨酸、水杨酸酯、拧檬酸和琥珀酸。15.根据权利要求2所述的方法，其中所述的促渗剂为倍半油酸失水山梨醇酯。16.—种局部用组合物，其包含至少一种由如下所示的式I表示的三环3,4-propino全氢化嘌呤、用于局部用组合物的药学可接受的载体和有效量的至少一种促渗剂其中&和R5独立地选自-H和-OH;R2和R3独立地选自-H和-S03;并且R4选自-H、掘、-COONH2、-COONHSCMf]-COOCH3，附带条件是R2和R3中任一个必须为-OSO-3，或者R4必须为-COONHSCT3。17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述的至少一种式I的化合物选自GTX-1、GTX-2、GTX-3、GTX-4和GTX陽5。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>18.根据权利要求16所述的组合物，其中所述的组合物包含GTX陽2和GTX-3。19.根据权利要求16所述的组合物，其中所述组合物包含约1至约5000个活性单位的所述的至少一种式I的化合物。20.根据权利要求16所述的组合物，其中所述组合物包含约10至约1000个活性单位的所述的至少一种式I的化合物。21.根据权利要求16所述的组合物，其中所述组合物包含大于40至约1000个活性单位的所述的至少一种式I的化合物。22.根据权利要求16所述的组合物，其中所述组合物包含约50至约500个活性单位的所述的至少一种式I的化合物。23.根据权利要求16所述的组合物，其中有效量的所述组合物包含约75至约200个活性单位的所述的至少一种式I的化合物。24.根据权利要求16所述的组合物，其中所述的组合物进一步包含神经毒素，所述的神经毒素选自蛤蚌毒素、新蛤蚌毒素、脱氨甲酰蛤蛘毒素、破伤风毒素和肉毒杆菌A型毒素。25.根据权利要求16所述的组合物，其中所述的组合物进一步包含局部麻醉剂。26.根据权利要求25所述的组合物，其中所述的局部麻醉剂选自苯佐卡因、丁卡因、马比佛卡因、丙胺卡因、依替卡因、布比卡因、利多卡因。27.根据权利要求16所述的组合物，其中所述的局部用组合物包含基于所述组合物总重计的0.0001重量％至约0.01重量％的一种或多种式I的化合物。28.根据权利要求16所述的组合物，其中所述的促渗剂选自醇、胺、酰胺、氨基酸、氨基酸酯、l-取代的氮杂环庚烷-2-酮、吡咯烷酮、萜烯、脂肪酸、脂肪酸酯、大环化合物、表面活性剂、亚砜、脂质体、transferomes、卵磷脂囊泡、乙醇脂质体，阴离子、阳离子和非离子表面活性剂，多羟基化合物和香精油。29.根据权利要求16所述的组合物，其中所述的促渗剂选自二甲亚砜、癸基甲基亚砜、二甘醇单乙基醚、二甘醇单甲基醚；月桂酸钠、十二烷基硫酸钠、溴化鲸蜡基三甲基铵、氯化节烷铵、PoloxamerTM231、Poloxamer182、Poloxamer184、Tween20、Tween40、Tween60、TweenTM80、卵磷脂、l-正十二垸基环氮杂环庚烷-2-酮、乙醇、丙醇、辛醇、苄醇、月桂酸、油酸、戊酸、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、丙酸甲酯、油酸乙酯、倍半油酸失水山梨醇酯、丙二醇、乙二醇、甘油、丁二醇、聚乙二醇、聚单月桂酸乙二醇酯、脲、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、2-吡咯垸酮、l-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺、链烷酮、水杨酸、水杨酸酯、柠檬酸和琥珀酸。30.根据权利要求16所述的组合物，其中所述的促渗剂为倍半油酸失水山梨醇酯。31.—种贴片，其包含权利要求16-30中任一项的组合物。32.—种向患者给药组合物的方法，所述组合物包含至少一种由如下所示的式I表示的三环3,4-propino全氢化嘌呤<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式I其中和R5独立地选自-H和-OH;R2和R3独立地选自-H和-S03;并且R4选自-H、-OH、-COONH2、-COONHSCT3和-COOCH3，附带条件是R2和R3中任一个必须为-OSO—3，或者R4必须为-COONHSCT3，所述的方法包括下列步骤将包含至少一种式I的化合物的组合物局部应用，以及利用至少一种选自如下方式的经皮给药步骤离子导入、超声导入、超声-大孔法、热调制、磁调制和机械调制，以增强所述局部应用的组合物渗透到患者皮肤内。33.根据权利要求32所述的方法，其中所述的至少一种式I的化合物选自GTX-1、GTX-2、GTX-3、GTX-4和GTX-5。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述的组合物包含GTX-2和GTX-3。35.根据权利要求33所述的方法，其中有效量的所述组合物包含约1至约5000个活性单位的所述的至少一种式I的化合物。36.根据权利要求33所述的方法，其中有效量的所述组合物包含约10至约1000个活性单位的所述的至少一种式I的化合物。37.根据权利要求33所述的方法，其中有效量的所述组合物包含大于40至约1000个活性单位的所述的至少一种式I的化合物。38.根据权利要求33所述的方法，其中有效量的所述组合物包含约75至约200个活性单位的所述的至少一种式I的化合物。39.根据权利要求33所述的方法，其中所述的组合物进一步包含神经毒素，所述的神经毒素选自蛤蚌毒素、新蛤蚌毒素、脱氨甲酰蛤蛘毒素、破伤风毒素和肉毒杆菌A型毒素。40.根据权利要求33所述的方法，其中所述的组合物进一步包含局部麻醉剂。41.根据权利要求40所述的方法，其中所述的局部麻醉剂选自苯佐卡因、丁卡因、马比佛卡因、丙胺卡因、依替卡因、布比卡因、利多卡因。42.根据权利要求33所述的方法，其中所述的局部用组合物包含基于所述组合物总重计的约0.0001重量％至约0.01重量％的一种或多种式I的化合物。43.根据权利要求33所述的方法，其中所述的经皮给药步骤为离子导入。44.根据权利要求33所述的方法，其中所述的经皮给药步骤为超声导入。45.根据权利要求33所述的方法，其中所述的经皮给药步骤为超声-大孔法。46.根据权利要求33所述的方法，其中所述的经皮给药步骤为热调制。47.根据权利要求33所述的方法，其中所述的经皮给药步骤为磁调制。48.根据权利要求33所述的方法，其中所述的经皮给药步骤为机械调制。49.根据权利要求33所述的方法，其中采用至少两种不同的经皮给药步骤。50.根据权利要求33所述的方法，其中所述的组合物进一步包含至少一种促渗剂。51.根据权利要求33所述的方法，其中所述的局部用组合物包含基于所述组合物总重计的约0.0001重量％至约0.01重量％的一种或多种式I的化合物。52.根据权利要求51所述的方法，其中所述的促渗剂选自醇、胺、酰胺、氨基酸、氨基酸酯、l-取代的氮杂环庚垸-2-酮、吡咯垸酮、萜烯、脂肪酸、脂肪酸酯、大环化合物、表面活性剂、亚砜、脂质体、transferomes、卵磷脂囊泡、乙醇脂质体、阴离子、阳离子和非离子表面活性剂，多羟基化合物和香精油。53.根据权利要求51所述的方法，其中所述的促渗剂选自二甲亚砜、癸基甲基亚砜、二甘醇单乙基醚、二甘醇单甲基醚；月桂酸钠、十二垸基硫酸钠、溴化鲸蜡基三甲基铵、氯化苄垸铵、PoloxamerTM231、Poloxamer182、Poloxamer184、Tween20、Tween40、Tween60、TweenTM80、卵磷脂、l-正十二烷基环氮杂环庚烷-2-酮、乙醇、丙醇、辛醇、苄醇、月桂酸、油酸、戊酸、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、丙酸甲酯、油酸乙酯、倍半油酸失水山梨醇酯、丙二醇、乙二醇、甘油、丁二醇、聚乙二醇、聚单月桂酸乙二醇酯、脲、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、2-吡咯院酮、l-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、链垸酮、水杨酸、水杨酸酯、柠檬酸和琥珀酸。54.根据权利要求51所述的方法，其中所述的促渗剂为倍半油酸失水山梨醇酯。全文摘要本发明公开了用于干扰神经元传递的药物组合物，该组合物包含有效量的至少一种三环3，4-propino全氢化嘌呤。本发明提供用于面部年轻化的制剂，其包含有效量的本发明的组合物和面霜。本发明提供干扰神经原传递的方法，该方法包括局部施用有效量的本发明的药物组合物。在本发明的另一方面，提供有效量的药物组合物和经皮治疗系统用于至少一种三环3，4-propino全氢化嘌呤的经皮给药。所述的药物组合物包含至少一种三环3，4-propino全氢化嘌呤，并可被配成用于经皮给药的制剂。所述的经皮给药系统可以是层压的复合物，其包含背衬层、药物储库和用于使该复合物粘贴于皮肤的构件。文档编号A61F2/00GK101123967SQ200580022768公开日2008年2月13日申请日期2005年5月6日优先权日2004年5月7日发明者内斯特·安东尼奥·拉戈斯·威尔逊申请人:菲特托克斯有限公司