视黄酸的氨基、氨基酸或肽共轭物的制作方法
专利名称：视黄酸的氨基、氨基酸或肽共轭物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种带有视黄酸的氨基、氨基酸或肽共轭物，还涉及包含上述化合物的组合物。该组合物优选地是局部制剂，更优选的是药物制品或化妆用配制品，特别是化妆用配制品。发现视黄酸的肽、氨基或氨基酸共轭物能够预防或治疗与年龄和压力相关的皮肤老化的迹象。
背景技术：
人体皮肤经历某些正常的使皮肤具有自身特有外观的角质化过程。然而，例如偶然因素或外部因素(例如自然气候、风、光-损伤)和刺激(由阳光、雨和雪所引起)扰乱皮肤的这种正常条件并且皮肤看起来粗糙，皮屑形成(例如，在头皮上形成)，过量角质化和类似现象。而且，在皮肤老化过程中，出现各种尤其通过皮肤结构和功能的改变所反映出来的迹象。这些迹象之一是出现细纹和深纹，这些皱纹的尺寸和数量随着年龄增加。皮肤的微观形貌变得不均匀并且出现不均一的性质。随着年龄，皮肤对内在的或外在的干扰影响更敏感，这些干扰影响可以导致发痒、泛红或甚至黑斑(由于色素形成失调，具体在手部和面部区域上形成)。这些有害的迹象可以导致令人不高兴的对人年龄的判断。
化妆品制剂本质上有益于皮肤护理。化妆中的皮肤护理的目的在于增强或重建作为抵御环境影响(例如，UV-光、污垢、化学品、微生物)和内在物质(例如，水分、天然油脂、电解质)损耗的屏障的皮肤自然功能。如果这个功能被削弱了，则可以导致对有毒或过敏物质的再吸收增加或微生物的侵袭增加，这导致皮肤中毒或过敏。
皮肤护理的另一个目的在于，补偿由日常清洗所造成的油脂和水分损耗。如果自然再生能力不足，则这个特别重要。而且，皮肤护理产品应当保护皮肤免于环境影响(特别是免于阳光和风的影响)，并且延缓皮肤老化。
与优化的皮肤屏障油脂合成一起，增强或增厚表皮可以重建皮肤的屏障能力，因此具有显著的化妆价值。减少的皮肤水分流失(TEWL)是油脂屏障完整的迹象，该屏障还可以作为第一道防护线以保护免于出现皮肤皱纹。
对抗皱纹的另一条策略是刺激真皮中胶原质的合成。大量衰退过程对胶原质基质起作用并由外部因素(例如UV辐射、通常的污染和特别的吸烟污染)或内部因素(导致慢性或亚慢性炎症)引起。破坏和/或削弱修补效力导致真皮稠厚并且宏观结构弹性较少，这近而导致深纹形成。增强真皮的胶原质或其它结构蛋白质的从头合成被认为一种有价值的疗法以减少现有的皱纹并且保护免于出现新皱纹。
抗衰老化妆品的特别重要的是抑制皮肤细胞衰老使其代谢水平保持在恒定和有益的水平上。
DE 2102586公开了视黄酰胺用于治疗癌症、癌前期病变、痤疮、牛皮癣和其它变化(包括皮肤的角质化增加)以及湿疹的局部药学应用。但未公开化妆应用，特别是未公开预防和治疗与年龄相关的影响。这篇文献也未公开任何视黄酸的肽或氨基酸衍生物。
US 4108880和US 4190594公开了视黄酸的氨基衍生物用作防晒霜的用途。该衍生物已经进行了动物测试并已经证明了与视黄酸相比代谢不活跃。未涉及氨基酸或肽共轭物。
WO 99/50240公开了化妆用制剂的聚乙氧基化视黄酰胺用于治疗由于如癌症和痤疮的皮肤失调所引起的皱纹和雀斑。测试这些化合物具有良好的皮肤渗透性。未涉及不含氧的胺(特别是非乙氧基胺)以及氨基酸和肽共轭物。
DE 4032187公开了视黄酸的半胱氨酸共轭物用于治疗粘膜疾病。未公开化妆应用。
Shealy等公开了(Journal of Medicinal Chemistry(1988)，31(1)，190-6)一些视黄酸的氨基酸共轭物在鼠类白血病和人类表皮癌细胞中的体外化学预防活性。未涉及健康的皮肤细胞的处理。
WO 2004010966和JP 2001039997提供了采用视黄酸的稳定且水溶的葡萄糖胺衍生物改善皱纹并刺激细胞的化妆配制品。该文献未公开任何氨基酸共轭物或烷基氨基衍生物。
EP 1297830公开了各种α-或β-氨基酸衍生物用于预防和治疗由臭氧损害的组织，然而，这篇文献没有提及视黄酸的酰胺。
WO 00/15188报道了特定肽用于复原、水合和改善皮肤外观以及用于治疗皮肤老化。为了提高亲脂性，在N-末端胺上带有2-22个碳的脂肪酸链。
EP 0864563公开了N-酰基-羟氨酸酯通过设计神经酰胺的仿生化合物用于保护皮肤和头发的用途。神经酰胺对皮肤油脂屏障有显著作用，需要两个长链脂肪酸，两个长链脂肪酸中的一个优选具有16个以上的碳原子。该文献未公开或未要求保护视黄酸的酰胺。
EP 1159952建议化妆品包含羟基脯氨酸或酰化羟基脯氨酸。该文献未公开具有视黄酸的共轭物。
US 5492894公开了具有三肽到至多六肽的组合物用于治疗皮肤皱纹。肽可选地通过各种在N-以及C-末端的取代进行修饰。未公开采用视黄酸进行改性。
已知视黄醇和其衍生物与某些美白去斑酸组合可用于修护光损伤皮肤或预防皮肤暴露于UV-光下产生光损伤，见，例如WO 94/09756。
虽然存在各种技术用于预防和对抗皮肤老化的迹象，改善皮肤的外观，但仍存在对更有效的成分的需求。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种化合物，提供一种包含这些化合物的组合物，特别是提供特别有益于治疗和/或预防皱纹、增厚表皮和调节皮脂生成的化妆品制剂，还提供了有益于抵抗随着皮肤老化(由于环境或其它外部影响或由于年龄)所观察到的其它症状的制剂。该化合物应当具有优异的活性。
这个技术问题的解决基于一个出人意料的发现视黄酸的烷基酰胺和氨基酸或肽共轭物具有优异的活性用于治疗和预防皱纹、增厚表皮，而且还用于改善皮肤的老化(该老化由外部或环境危害或由皮肤的自然老化所引起)。这些化合物中的一些以前从未用于化妆目的，因此这些化合物用于达到化妆效果的用途具有新颖性。本发明的最优选化合物本身具有新颖性。
因此，本发明提供一种通式(I)所表示的化合物用于化妆处理或预防皱纹、皮肤老化和/或用于增厚表皮的用途 其中，R1和R2各自独立地表示氢、或C1-C30-烃基或如下残基 或R1和R2与它们连接的氮原子一起形成饱和或不饱和环，所述环除了所述氮原子以外还包含碳原子和可选的1或2个其它选自氮、氧和硫原子的杂原子，并且所述环未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、OR8基团或C1-C6烷氧基，上述烷基和烷氧基中的各个可选地被1-3个基团OR8取代，或NR1R2表示如下残基 其中 表示氨基酸或肽的残基，所述氨基酸或肽在该氨基酸或肽的N-末端上被键合到如下部分(视黄酰基部分)上，并且所述肽由2-6个，即2、3、4、5或6个氨基酸组成，
-X-是-O-或-NR5-R3是氢、C1-C16烃残基或残基PAG-R4，PAG是聚亚烷基二醇，n是0-3的整数，Het是5-8元饱和或不饱和杂环，所述杂环包含1-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，并且所述杂环可选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、OR8基团或C1-C6烷氧基，上述烷基和烷氧基中的各个可选地被1-3个基团OR8取代，R4、R5、R6、R7和R8独立地是氢或C1-C6烷基，并且其中，可选地一个或更多个C7、C9、C11和C13双键是顺式构型。
如下的式(I)的化合物其中，NR1R2表示如下残基 或R1和R2中的至少一个是如下残基 或其中，R1和R2形成环结构，并且其中，可选地一个或更多个C7、C9、C11和C13双键是顺式构型，上述式(I)化合物未曾用在化妆领域，并且本发明还提供了这些化合物提供化妆效果的用途。
如下的式(I)的化合物其中，NR1R2表示如下残基 或R1和R2中的至少一个是如下残基 或其中，R1和R2形成环结构，并且其中，可选地一个或更多个C7、C9、C11和C13双键是顺式构型，条件是，残基NR1R2不是单一的含硫氨基酸的残基，上述式(I)化合物是新型化合物，并且本发明还提供了这些化合物和包含这些化合物的组合物。
如在本说明书中所用，C1-C30烃基优选是C1-C20(更优选C1-C6)烷基、C2-C20(更优选C2-C6)烯基或C2-C20(更优选C2-C6)炔基，这些基团中的每个可以是直链或支化链并且可以被取代或未被取代。取代(如果存在的话)优选是被C3-C10环烷基和/或C6-C10芳基取代，优选的是存在1、2或3个取代基。还要优选的是，上述烷基、烯基或炔基链中可以插入1个或更多个C3-C10环烷基和/或C6-C10芳基。烯基优选包括至多5个双键，最优选1、2或3个双键。炔基优选包括至多5个三键，最优选1、2或3个三键。除了三键以外，炔基还可以包含双键，并且如果存在这些双键的话，则优选存在1、2或3个双键。
如在本说明书中所用，C1-C16烃基优选是C1-C16烷基(更优选C1-C6烷基)、C2-C6烯基或C2-C6炔基，这些基团中的每个可以是直链或支化链并且可以被取代或未被取代。取代(如果存在的话)优选是被C3-C10环烷基和/或C6-C10芳基取代，优选的是存在1、2或3个取代基。还要优选的是，上述烷基、烯基或炔基链中可以插入1个或更多个C3-C10环烷基和/或C6-C10芳基。烯基优选包括至多3个双键，最优选1或2个双键。炔基优选包括至多3个三键，最优选1或2个三键。除了三键以外，炔基还可以包含双键，并且如果存在这些双键的话，则优选存在1或2个双键。
在那些其中残基R1和R2与它们连接的氮原子一起形成5-8元环的实施方式中，上述环优选的是5或6元。该环除了氮原子以外还可选地包含1或2个其它杂原子，优选1个其它杂原子。其它杂原子是氮、氧或硫，优选的是氮或氧，更优选的是氧。该环可以是饱和的或不饱和的，如果该环是不饱和的，则其优选包含1或2个双键，更优选1个双键，或其包含一个芳族不饱和基团。最优选地，该环是吗啉代环。该环可以未被取代或被取代的，优选地，该环未被取代。如果该环被取代，则取代基优选键合到该环结构的碳原子上，并且存在1-3个取代基，更优选1或2个取代基，还要更优选1个取代基。该取代基独立地选自C1-C6烷基、OR8基团或C1-C6烷氧基，上述烷基和烷氧基中的各个可选地被1-3个基团OR8取代。
如果残基R1和R2中的一个是如下残基
则另一个优选的是氢或C1-C6烷基，特别是氢。数n是0-3，特别是1-3，优选为1或2，最优选n是1。残基R6和R7各自独立的是氢或C1-C6烷基。最优选的是，残基R6和R7中至多两个是C1-C6烷基，特别优选的残基R6和R7中仅一个是C1-C6烷基。最优选地，所有残基R6和R7都是氢。
残基Het是具有5-8个，特别是5或6个环原子的环结构，该环可以是饱和的或不饱和的。如果该环结构是不饱和的，则它可以包含1-3个，特别是1或2个，优选1个双键，或它构成芳族环结构。Het的环结构包含1-3个独立地选自氮、氧和硫，特别选自氮和氧的杂原子，最优选地，至少一个杂原子并且优选所有杂原子是氮。特别优选的是具有1或2个杂原子的环结构，更优选的是具有1个杂原子的环结构。特别优选的环结构是吡啶结构或嘧啶结构。环结构Het可以被取代或未被取代，并且如果该结构被取代，则取代基优选键合到该环结构的碳原子上。如果该环结构Het被取代，则它包含1-4个，优选2-4个，最优选2或3个取代基。取代基独立地选自C1-C6烷基、OR8基团或C1-C6烷氧基，上述烷基和烷氧基中的各个可选地被1-3个基团OR8取代。最优选的取代基是羟基和未被取代或被残基OR8的取代的C1-C3烷基。该烷基和烷氧基最优选未被取代或被1个取代基取代。
特别优选下述实施方式，其中，残基NR1R2表示残基NA-C(O)-X-R3，其中，X是O，R3是氢或C1-C16烃基，具体的是C1-C16-或C1-C6-烷基。化合物如下，其中，NR1R2表示氨基酸或肽的残基，该氨基酸或肽在氨基酸或肽的N-末端上键合到所述视黄酰片段上，所述肽由2-6个，即2、3、4、5或6个氨基酸组成，所述氨基酸或肽残基的所述C-末端可选地被C1-C16烃基(特别是C1-C6烷基)酯化，并且其中，可选地一个或更多个C7、C9、C11和C13双键是顺式构型。
残基PAG表示下式的聚亚烷基二醇
其中，n和m是0-100的数，条件是，n+m是1-150，优选2-100的数。残基Ra和Rb独立地是C1-C6烷基残基，特别是C2-C4烷基残基，该残基可以是直链的或支化链的。特别优选的是，数m是0，数n是2-100的数。最优选的残基PAG是聚乙二醇、聚丙二醇或聚四亚甲基二醇。残基PAG特别优选是聚乙二醇，这意味着残基Ra是CH2-CH2，数n是2-100的数，数m是0。
应该理解到，上述定义的PAG包括二种残基由n和m来明确限定个数的单独的PAG残基，以及其中数n和m的值仅是统计平均值而PAG残基由数种具有不同n和m值的分子的混合物组成的PAG的残基。本领域技术人员已知，由于PAG残基的制备方法，那些残基通常由具有上述n和m的统计混合物组成，上述n和m仅由统计平均值构成。
如果R3是氢或C1-C16烃残基，那么残基X优选是氧。
如下实施方式特别优选，其中，NR1R2表示如下氨基酸的残基甘氨酸、α-或β-丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、硒代甲硫氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、羟基脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、羟基赖氨酸、组氨酸、精氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、牛磺酸、肌氨酸和斯他汀(Statine)、正亮氨酸、正缬氨酸或2-N-甲基正亮氨酸的残基或其酯。特别合适的是所述氨基酸的天然异构体。
而且，如下实施方式是优选的，其中，NR1R2是如下残基 并且 表示上面所定义的氨基酸的残基。
更优选的是不含硫原子的氨基酸，最优选的是苯丙氨酸、谷氨酸和羟基脯氨酸。最优选的是羟基脯氨酸。
而且，优选的实施方式为，N-R1R2代表选自肌钛(β-Ala-His)、高肌钛、Balenine、鹅肌钛、天冬苯丙二肽酯(Phe-β-Ala)、Arg-Pro或Pro-Arg、Gln-β-Ala-His、谷胱甘肽(γ-Glu-Cys-Gly)、Lys-Gly His、Lys-Thr-Ser、Leu-Arg-Trp、Ile-Lys-Trp和Leu-Lys-Trp、Gly-Pro-Tyr、Lys-Pro-Val、Arg-Lys-Arg、Arg-Gly-Asp或Arg-Gly-Asp-Ser、Gly-Gln-Pro-Arg、Phe-Gly-Ala-Leu、PheGly-Gln-Pro-Arg、Arg-Pro-Phe-Phe、吞噬作用激素(Tuftsine，Tyr-Lys-Pro-Arg)、Regine(Gly-Gln-Pro-Arg)、Phe-Tyr-Arg-Pro-Arg、Ala-Arg-Asp-Pro-Arg、Asn-Ser-Leu-Asp-Phe、Lys-Thr-Thr-Lys-Ser、Leu-Arg-Gly-Ile-Leu、Lys-Gly-Ile-Leu、Lys-Leu-Asp-Ala-Pro-Thr或其酯的肽的残基。特别优选的是二肽。
特别优选的本发明的化合物为，这些化合物具有1-9，特别是2-8.5，优选为3-7的辛醇/水分配系数log POW。Log POW可以通过本领域公知的方法实验测定或通过商业可得并被证实的计算机程序来计算(clogPOW值)。在本说明书中报道的log POW值是通过Schrdinger Software公司(New York和Portland，USA)的计算机程序QikProp v2.1(rel 8)计算的clog POW值。
其他优选的实施方式为，NR1R2是如下残基 并且 表示上述所定义的肽(特别是二肽)的残基。
如下残基 的实例为 本发明的化合物(即，带有视黄酸的氨基酸或肽的共轭物)可以单独使用或混合使用。虽然可用于制备本发明化合物的肽可以利用直接合成方法制备，但它们也可以通过蛋白质降解制备。在使用蛋白质水解过程的情况下，所得的混合物可用于制备共轭物并且根据本发明所得产物也是合适的。然而，优选的实施方式是使用至多3种化合物的混合物，更优选的是仅使用一种化合物。
式(I)化合物中的一些是已知化合物，并且在如下文献中公开了它们的制备方法，例如，DE-A 4032187、US-A 4190594和DE-A 2102586，这些文献通过引用包含在此处。新型的式(I)化合物通过类似的或其它已知方法制备或通过与在本发明的实验部分中举例说明的方法相符的方法来制备。
与WO 99/50240中公开的聚乙氧基化视黄酰胺衍生物类似，制备其中残基R3是残基PAG-R4的化合物，上述文献特别提及了制备方法。
替换在WO 99/50240中所使用的维甲素或维甲素卤代物，根据本发明可以使用维甲素和氨基酸或肽的缩合产物，该缩合产物可以根据本说明书中的例子来制备。
用在本发明中的特别优选的化合物(这些化合物中的一些是新型化合物)和这些化合物经计算的clog POW值(已得到的)总结在下表中
本发明还提供了一种组合物，该组合物包括至少一种通式(I)所表示的化合物和化妆用可接受赋型剂或稀释剂。
式(I)的化合物可提供化妆效果，具体地说是用于治疗或预防由健康皮肤生理性自体调节的负面生长所引起的皱纹或干燥皮肤或敏感皮肤或任何症状、皮肤老化、增厚表皮、祛痘、抑制皮肤细胞衰老、预防或治疗光损伤、预防或治疗氧化应激现象、预防或治疗脂肪团、预防或治疗色素形成失调和/或甚至肤色、预防和治疗神经酰胺和油脂合成中的紊乱、预防过量皮脂生成、减少皮肤中基质金属蛋白酶或其它蛋白酶的活性、治疗或预防皮肤炎症，所述炎症包括异位性湿疹、多形性日光疹、牛皮癣、白癜风、预防和治疗皮肤发痒或疼痛，更优选的用于化妆处理或预防皱纹、皮肤老化和/或用于增厚表皮。
在式I化合物具有一个或更多个手性中心的情况下，通式(I)所表示的化合物可以存在于外消旋混合物中，存在于非对映异构体混合物中，或存在于过量的某种非对映异构体和/或对映异构体中。如果存在一个或更多个手性中心，则混合物的光学纯度优选的是≥80％ee，更优选的是≥90％ee，最优选的是≥95％de。如果存在两个或更多个手性中心，则混合物的纯度优选的是≥80％de，更优选的是≥90％de，最优选的是≥95％de。
本发明的组合物是化妆用组合物或化妆品制剂。
用在本申请中的术语“化妆品制剂”或“化妆用组合物”指在标题为“Kosmetika”的Rmpp Lexikon Chemie，第十版，1997，Georg ThiemeVerlag Stuttgart，New York中所定义的化妆用组合物。
本发明的组合物包含通式(I)的化合物以及化妆用可接受赋型剂或稀释剂。如果没有其它声明，如下所述赋型剂、添加剂、稀释剂等适用于化妆用组合物。
如果没有其它声明，本申请中，份和百分数是重量份和重量百分数，并且是基于组合物的重量。
优选地，本发明的组合物是局部用组合物，例如，液体或固体、水包油乳液、油包水乳液、多重乳液、微乳液、PET-乳液、bickering乳液、水凝胶、醇凝胶、脂凝胶(lipogel)、单相或多相溶液、泡沫、软膏、贴膏、悬浮液、粉末、乳膏(crème)、清洁剂、肥皂和其它常用的组合物，它们还可以由笔提供、作为面膜或作为喷雾提供。
本发明的组合物还可以包含通常的化妆用佐剂和添加剂，例如，防腐剂/抗氧剂、脂肪物质/油、水、有机溶剂、聚硅氧烷、增稠剂、软化剂、乳化剂、掩蔽剂、化妆用活性消泡剂、保湿剂、芳香剂、表面活性剂、填料、螯合试剂、阴离子、阳离子、非离子或两性聚合物或其混合物、促进剂(propellant)、酸化或碱化试剂、染料、着色剂、颜料或纳米颜料(例如，适于通过物理阻挡紫外线辐射提供光保护作用的那些)或其它通常配制到化妆品中的成分。
本发明的组合物还可以包含其它药学上的或化妆用活性成分，特别是用于预防或减少痤疮、皱纹、细纹、萎缩、炎症以及局部用麻醉、人造变黑剂和促进剂、抗菌剂、抗真菌剂和掩蔽剂。
实例是肽(例如，MatrixylTM[五肽衍生物])，金合欢醇、甜没药萜醇(bisabolol)、植三醇、丙三醇、脲、胍(例如，氨基胍)；维生素和其衍生物，例如，抗坏血酸、维生素A(例如诸如棕榈酸视黄醇酯或丙酸视黄醇酯的类维生素A衍生物)、维生素E(乙酸生育酚酯)、维生素B3(例如，烟酸胺)和维生素B5(例如，棕榈酸辛酯、三山嵛精、异硬脂酸山梨聚糖酯和棕榈酰寡聚肽)祛痘药剂(间苯二酚、水杨酸等)；抗氧剂(例如，植物甾醇、硫辛酸)；类黄酮(例如，异黄酮、植物性雌激素)；皮肤滋润剂和恢复剂(例如，芦荟萃取物、尿囊素等)；螯合剂和多价螯合剂；和适于美学目的的试剂，例如精油、芳香剂、skin sensates、遮光剂(opacifier)、芳族化合物(例如，丁香油、薄荷醇、樟脑、桉树油和丁子香酚)、去角质活性物、祛痘活性物、维生素B3化合物、抗氧剂、肽、羟基酸、自由基捕集剂、螯合剂、金合欢醇、消炎试剂、局部用麻醉剂、变黑活性物、皮肤光亮剂(skin lighting agent)、抗脂肪团试剂、类黄酮、抗菌活性物和抗真菌活性物，特别是，甜没药萜醇、烷基二醇(例如，1，2-戊二醇、己二醇或1，2-辛二醇)、维生素、泛酰醇、植醇、植烷醇、神经酰胺和假神经酰胺、氨基酸和生物活性肽、蛋白质水解产物、AHA酸、多不饱和脂肪酸、植物萃取物、DNA或RNA和它们的分裂产物、糖类。
优选的其它活性成分是生物素、硫辛酸、共轭脂肪酸、肉碱、酰基肉碱、维生素E、维生素A、维生素C、B3、B6、B12、泛酰醇、K1、植烷醇、寡聚肽、肌肽、Biochinonen、六氢番茄红素(phytofluen)、八氢番茄红素、叶酸和它们相应的衍生物。
在本发明的口服组合物中活性成分的总量通常为约1％-90％，优选约10％-80％(例如，约50％或更高)。以上述用量可以达到所希望的效果，并且用量依赖于患者和所希望的效果。日常剂量可以为约0.1μg/天-50mg/天，例如，约20μg/天-2mg/天。
而且，本发明的组合物可以包含UV-A和UV-B滤除剂(filter)。优选与本发明的化合物组合的UV-B或广谱掩蔽剂(即，在约290-340nm具有最大吸收的物质)的实例为下列有机和无机化合物丙烯酸酯，例如2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2-乙基己酯(氰双苯丙烯酸辛酯(octocrylene)，PARSOL340)、2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸乙酯等；---樟脑衍生物，例如，4-甲基亚苄基樟脑(PARSOL5000)、3-亚苄基樟脑、樟脑苯甲烷铵甲基硫酸酯(camphor benzalkoniummethosulfate)、聚丙烯酰胺基甲基亚苄基樟脑、磺基亚苄基樟脑、磺甲基亚苄基樟脑、对苯二亚甲基二樟脑酰胺磺酸等；---肉桂酸酯衍生物，例如甲氧基肉桂酸辛酯(PARSOlMCX)、甲氧基肉桂酸乙氧基乙酯、甲氧基肉桂酸二乙醇胺酯(PARSOLHydro)、甲氧基肉桂酸异戊酯等以及键合到硅氧烷上的肉桂酸衍生物；---对氨基苯甲酸衍生物，例如，对氨基苯甲酸、对二甲基氨基苯甲酸2-乙基己酯、N-氧丙烯基化的对氨基苯甲酸乙酯、对氨基苯甲酸甘油酯；---二苯甲酮，例如，二苯甲酮-3、二苯甲酮-4、2，2’，4，4’-四羟基-二苯甲酮、2，2’-二羟基-4，4’-二甲氧基二苯甲酮等；---亚苄基丙二酸酯，例如，4-甲氧基亚苄基丙二酸二-(2-乙基己基)酯；
---2-(4-乙氧基苯胺亚甲基)丙二酸酯，例如，欧洲专利EP 0895776中所描述的2-(4-乙氧基苯胺亚甲基)丙二酸二乙酯；---欧洲专利EP 0358584 B1、EP 0538431 B1和EP 0709080 A1中所描述的含苯丙二酸酯(benzmalonate)基团的有机硅氧烷化合物，特别是Parsol SLX；---苯并三唑基甲基苯酚三聚硅氧烷(Drometrizole trisiloxane)(Mexoryl XL)；---颜料，例如，微粒化的TiO2等。术语“微粒化”指微粒为约5nm-约200nm，特别为约15nm-约100nm。TiO2粒子还可以被例如氧化铝或氧化锌涂敷，或被例如多元醇、甲基硅酮(methicone)、硬脂酸铝和烷基硅烷涂覆。所述涂层是本领域所公知的。
---咪唑衍生物，例如，2-苯基苯并咪唑磺酸和其盐(PARSOLHS)。2-苯基苯并咪唑磺酸盐是例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、铵盐、吗啉盐、伯胺、仲胺和叔胺盐(如，单乙醇胺盐、二乙醇胺盐)等。
---水杨酸衍生物，例如，水杨酸异丙基苄酯、水杨酸苄酯、水杨酸丁酯、水杨酸辛酯(NEO HELIOPAN OS)、水氧酸异辛酯或水杨酸高薄荷酯(homosalate，HELIPAN)等。
---三嗪衍生物，例如辛基三嗪酮(UVINUL T-150)、二辛基丁酰胺基三嗪酮(UVASORB HEB)、双乙氧基苯酚甲氧苯基三嗪(TINOSORBS)等；---胶囊包封的UV滤除剂，例如，胶囊包封的甲氧基肉桂酸辛酯(Eusolex UV-pearls)等。
优选与本发明的化合物组合的广谱或UV-A掩蔽剂(即，在约320-400nm具有最大吸收的物质)的实例为下列有机和无机化合物---二苯甲酰甲烷衍生物，例如，4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷(PARSOL1789)、二甲氧基二苯甲酰甲烷、异丙基二苯甲酰甲烷等；---苯并三唑衍生物，例如，2，2’-亚甲基-二-(6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚(TINOSORB M)等；
---亚苯基-1，4-二苯并咪唑磺酸或盐，例如，2，2-(1，4-亚苯基)-二-(1H-苯并咪唑-4，6-二磺酸)(Neoheliopan AP)；---经氨基取代的羟基二苯甲酮，例如，欧洲专利EP 1046391中描述的2-(4-二乙氨基-2-羟基苯甲酰基)-苯甲酸己酯；---颜料，例如，微粒化的ZnO或TiO2等。术语“微粒化”指微粒为约5nm-约200nm，特别为约15nm-约100nm。ZnO粒子还可以被例如氧化铝或氧化锌涂敷，或被例如多元醇、苯基甲基硅氧烷(methicone)、硬脂酸铝和烷基硅烷涂覆。所述涂层是本领域所公知的。
由于二苯甲酰甲烷衍生物具有有限的光稳定剂，对这些UV-A遮光剂进行光稳定是需要的。因此，术语“常规UV-A掩蔽剂”也指被下述物质稳定的二苯甲酰甲烷衍生物，例如，PARSOL1789，所述物质例如---欧洲专利EP A-0514491和EP A-0780119中所描述的3，3-二苯基丙烯酸酯衍生物；---US专利5605680中所描述的亚苄基樟脑衍生物；---欧洲专利EP A-0358584、EP A-0538431和EP A-0709080中所描述的包含苯丙二酸酯基团的有机硅氧烷化合物，特别是Parsol SLX；在DE-A 10327432中很好地综述了可以添加到本发明的组合物中的UV-A和UV-B滤除剂。所有在这篇文献中公开的UV-滤除剂化合物也可用于本发明的组合物作为组分，所有这些UV滤除剂化合物通过引用包括在此处。
本发明的组合物优选包含一种或更多种抗氧剂/防腐剂。基于本发明，可以使用通常配制入化妆品中的所有已知抗氧剂。尤其优选的是选自下列的抗氧化剂氨基酸(例如，甘氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸)和其衍生物、咪唑(例如，尿刊酸)和衍生物、肽(例如D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽和衍生物(例如，鹅肌肽))、类胡萝卜素、胡萝卜素(例如，α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、番茄红素)和衍生物、绿元素和衍生物、硫辛酸和衍生物(例如，二羟基硫辛酸)、金硫代葡萄糖、丙基硫脲嘧啶和其它硫醇(例如，硫氧还蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺和其糖基-、N-乙酰基-、甲基-、乙基-、丙基-、戊基-、丁基-、月桂基-、棕榈基-、油基-、y-6，7，9，10-十八碳二烯-1-基-(y-linoleyl)、胆甾醇基-和甘油基的酯)和其盐、硫代二丙酸二月桂酯、硫代二丙酸二硬脂酯、硫代二丙酸和其衍生物(酯、醚、肽、脂质、核苷酸、核苷和其盐)以及非常低剂量的(例如，pmol/kg～μmol/kg)磺酰亚胺(sulfoximine)化合物(例如，丁硫氨酸亚砜胺(buthionine sulfoximine)、高半胱氨酸磺酰亚胺、丁硫氨酸砜(buthionine sulfone)、五、六、七硫堇亚砜胺)、其它的(金属)-螯合剂(例如，α-羟基脂肪酸、棕榈酸、肌醇六磷酸、乳铁蛋白)、α-羟基酸(例如，柠檬酸、乳酸、苹果酸)、腐殖酸(huminic acid)、五倍子酸、五倍子提取物(gallic extracts)、胆红素、胆绿素、EDTA、EGTA和其衍生物、不饱和脂肪酸和其衍生物(例如，γ-亚油酸、亚油酸、油酸)、叶酸和其衍生物、泛醌和泛醌醇和其衍生物、维生素C和其衍生物(例如，棕榈酸抗坏血酸酯和四异棕榈酸抗坏血酸酯、Mg-抗坏血酸磷酸酯、Na-抗坏血酸磷酸酯、抗坏血酸乙酸酯)、生育酚和衍生物(例如，维生素-E-乙酸酯)、天然维生素E的混合物、维生素A和衍生物(维生素-A-棕榈酸酯和乙酸酯)以及松柏基苯甲酸酯、芸香亭酸和衍生物、α-糖基芸香苷、阿魏酸、亚糠基葡萄糖醇、肌肽、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、三羟基丙基苯基甲酮、脲和其衍生物、甘露糖和衍生物、锌和衍生物(例如，ZnO、ZnSO4)、硒和衍生物(例如，硒代蛋氨酸)、芪和衍生物(例如，芪氧化物、反式芪氧化物)和所述活性组分的合适衍生物(盐、酯、醚、糖、核苷酸、核苷、肽和脂质)。一种或更多种防腐剂/抗氧剂的用量相对于本发明的组合物的总重为约0.01wt％-约10wt％。优选地，一种或更多种防腐剂/抗氧基的用量为约0.1wt％-约1wt％。
通常，局部用配方还包含表面活性成分，例如，乳化剂、增溶剂等。乳化剂能使两种或更多种不易混合的组分组合成均相。而且，乳化剂用于稳定组合物。可以用在本发明中以形成O/W、W/O、O/W/O或W/O/W乳液/微乳液的乳化剂，包括失水山梨糖醇油酸脂、失水山梨糖醇倍半油酸酯、失水山梨糖醇异硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、聚甘油基-3-二异硬脂酸酯、油酸/异硬脂酸的聚甘油酯、聚甘油基-6六蓖麻醇酸酯、聚甘油基-4-油酸酯、聚甘油基-4-油酸酯/PEG-8丙二醇椰油、油酰DEA、TEA肉豆蔻酸酯、TEA硬脂酸酯、硬脂酸镁、硬质酸钠、硬脂酸钾、月硅酸钾、蓖麻醇酸钾、椰油酸钠、牛油酸钠(sodium tallowate)、海狸香酸钾(potassium castorate)、油酸钠和其混合物。其它合适的乳化剂是磷酸酯和其盐，例如，磷酸十六烷酯(AmphisolA)、二乙醇胺磷酸十六烷酯(Amphisol)、十六烷磷酸钠(AmphisolK)、油酸甘油酯磷酸钠(sodium glyceryl oleate phosphate)、氢化植物甘油磷酸酯和其混合物。而且，一种或更多种合成聚合物可以作为乳化剂。例如，PVP二十碳烯共聚物、丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物、丙烯酸酯/steareth-20甲基丙烯酸酯共聚物、PEG-22/十二烷二醇共聚物、PEG-45/十二烷二醇共聚物和气混合物。优选的乳化剂是磷酸十六烷酯(AmphisolA)、二乙醇胺磷酸十六烷酯(Amphisol)、十六烷磷酸钠(AmphisolK)、PVP二十碳烯共聚物、丙烯酸酯/丙烯酸C10-30-烷酯交联聚合物、PEG-20失水山梨糖醇异硬脂酸酯、失水山梨糖醇异硬脂酸酯和其混合物。一种或更多种乳化剂的用量相对于本发明组合物的总重为约0.01wt％-约20wt％。优选地，使用约0.1wt％-约10wt％的乳化剂。
局部用组合物的脂质相有利地选自-矿物油和矿物蜡；-油，例如，癸酸或辛酸甘油三酯，优选蓖麻油；-油或蜡和其它天然或合成油，在优选的实施方式中为脂肪酸与醇(例如，异丙醇、丙二醇、丙三醇)的酯或脂肪醇与羧酸或脂肪酸的酯；-苯甲酸烷基酯；和/或-硅油，例如，二甲基聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷、环甲基硅酮和其混合物。
可以加入本发明的乳液、微乳液、油凝胶、水分散体(hydrodispersion)或脂分散体(lipodispersion)的油相中的示例性脂肪物质有利地选自具有3-30个碳原子的饱和/或不饱和、直链和/或支化烷基羧酸和具有3-30个碳原子的饱和/或不饱和、直链和/或支化醇的酯，以及芳族羧酸酯和具有3-30个碳原子的饱和/或不饱和、直链和/或支化醇的酯。这种酯可以有利地选自棕榈酸辛酯、椰油酸辛酯、异硬脂酸辛酯、辛基十二烷基肉豆蔻酸酯、十六烷基异壬酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、油酸异丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸异辛酯、硬脂酸异壬酯、异壬酸异壬酯、棕榈酸2-乙基己酯、月硅酸2-乙基己酯、硬脂酸2-己基癸酯、棕榈酸2-辛基十二烷酯、庚酸硬脂酸基酯、油酸油基酯、芥酸油基酯、油酸瓢儿菜基酯、芥酸瓢儿菜基酯、硬脂酸十三烷酯、十三烷基偏苯三酸酯，以及这些酯的合成、半合成或天然混合物，例如，霍霍巴油。
其它适用在本发明的局部用组合物中的脂肪组分包括极性油，例如，卵磷脂和脂肪酸甘油三酯，即，具有8-24个碳原子(优选12-18个碳原子)的饱和和/或不饱和、直链和/或支化羧酸的甘油三酯，其中，脂肪酸甘油三酯优选选自合成、半合成或天然油(例如，椰油酸甘油酯(cocoglyceride)、橄榄油、向日葵油、豆油、花生油、菜籽油、甜杏仁油、棕榈油、椰子油、蓖麻油、氢化蓖麻油、麦油、葡萄籽油、澳洲坚果油和其它)；非极性油，例如，直链和/或支化烃和蜡(例如，矿物油、凡士林(矿脂)；石蜡、角鲨烷和角鲨烯、聚烯烃、氢化聚异丁烯和异十六烷，优选的聚烯烃是聚癸烯；二烷基醚，例如二辛酰醚；直链或环状硅油，例如优选环甲基硅酮(八甲基环四硅氧烷)；十六烷基二甲基硅酮、六甲基环三硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚(甲基苯基硅氧烷)和其混合物。
可以有利地加到本发明的局部用组合物中的其它脂肪组分是异二十烷、新戊二醇二庚酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、辛酸/癸酸/二甘油基琥珀酸酯、丁二醇辛酸酯/癸酸酯、C12-13烷基乳酸酯、二C12-13烷基酒石酸酯、三异硬脂精(triisostearin)、二季戊四醇六辛酸酯/六癸酸酯、丙二醇单异硬脂酸酯、三辛精(tricaprylin)、二甲基异山梨醇。特别优选使用苯甲酸C12-15烷基酯和异硬脂酸2-乙基己基酯的混合物、苯甲酸C12-15烷基酯和异壬酸异十三烷酯的混合物以及苯甲酸C12-15烷基酯、异硬脂酸2-乙基己基酯和异壬酸异十三烷酯的混合物。
本发明组合物的油相还可以包含天然植物蜡或动物蜡，例如，蜂蜡、中国蜡、大蜂蜡和其它昆虫蜡，以及牛油树脂和可可脂。
保湿剂(moisturizing agent)可以加入本发明的局部用组合物中以保持皮肤的水合和再水合。通过提供保护层以防止水分从皮肤蒸发的保湿剂被称为润肤剂(emollient)。另外，润肤剂对皮肤表面提供软化或润肤效果，并通常被认为对局部使用是安全的。优选的润肤剂包括矿物油、羊毛脂、矿脂、癸酸/辛酸三甘油醛、胆甾醇、硅酮(例如，二甲基硅酮、环甲基硅酮)、杏仁油、霍霍巴油、鳄梨油、蓖麻油、芝麻油、向日葵油、椰子油和葡萄籽油、可可脂、橄榄油、芦荟萃取物、脂肪酸(例如，油酸和硬脂酸)、脂肪醇(例如，十六烷醇和十六烷醇(ENJAY))、己二醇二异丙酯、羟基苯甲酸酯、C9-15醇的苯甲酸酯、异壬酸异壬基酯、醚(例如，聚氧化丙烯丁基醚和聚氧化丙烯十六烷基醚)和苯甲酸C12-15烷酯和其混合物。最优选的润滑剂是羟基苯甲酸酯、芦荟(aloe vera)、苯甲酸C12-15烷基酯和其混合物。润肤剂的用量相对于组合物的总重为约1wt％-约20wt％。润肤剂的优选用量为约2wt％-约15wt％，最优选为约4wt％-约10wt％。
与水结合、从而将水分保持在皮肤表面的保湿剂被称为润湿剂(humectant)。可以加入本发明的局部用组合物中的合适润湿剂为，例如，甘油、聚丙二醇、1，2-戊二醇、聚乙二醇、乳酸、吡咯烷酮羧酸、脲、磷脂、胶原蛋白、弹性蛋白、神经酰胺、卵磷脂山梨糖醇、PEG-4和其混合物。其它合适的保湿剂为下类可水溶和/或可溶胀和/或水凝胶多糖的聚合物保湿剂，例如，透明质酸、壳聚糖和/或富海藻糖的多糖(可得的为例如，来自SOLABIA S的Fucogel1000(CAS-Nr 178463-23-5))。一种或更多种润湿剂可选在本发明的组合物中的用量为约0.5wt％-约8wt％，优选为约1wt％-约5wt％。
优选的本发明的局部用组合物的水相可以包含一般化妆用或药学上的添加剂，例如，醇(尤其是低级醇，优选的是乙醇和/或异丙醇、低级二元醇或多元醇和它们的醚，优选丙二醇、丙三醇、乙二醇、乙二醇单乙基醚或单丁基醚、聚丙二醇单甲基或单乙基或单丁基醚、二乙二醇单甲基或单乙基醚和类似的产品)、聚合物、泡沫稳定剂、电解质和尤其一种或更多种增稠剂。可以用在本发明的配方中以便有利于获得适当产品稠度的增稠剂包括卡波姆(cabomer)、二氧化硅、硅酸镁和/或铝、蜂蜡、硬脂酸、十八烷醇多糖和其衍生物，例如，黄原胶、羟丙基纤维素、聚丙烯酰胺、丙烯酸酯共聚物(优选卡波姆，例如，单独使用Carbopole980、981、1382、2984、5984或将其混合使用)。可以包含在本发明的组合物中以中和组分(例如乳化剂或发泡剂/稳定剂)的合适中和剂包括，但不限于，碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠和钾)；有机碱(例如，二乙醇胺(DEA)、三乙醇胺(TEA)、氨基甲基丙醇和其混合物)；氨基酸(例如精氨酸和赖氨酸)，以及前述任意组合。中和剂在本发明的组合物中的用量为约0.01wt％-约8wt％，优选为1wt％-约5wt％。
可能需要将电解质加入本发明的组合物中以改变疏水乳化剂的性能。因此，本发明的乳液/微乳液可以优选包含一种或数种含下述阴离子的盐的电解质，例如，氯离子、硫酸根、碳酸根、硼酸根、铝酸根，但不限于此。其它合适的电解质可以基于以下有机阴离子，但不限于，乳酸根、乙酸根、苯甲酸根、丙酸根、酒石酸根和柠檬酸根。作为阳离子，优选选择的是铵离子、烷基铵离子、碱金属离子或碱土金属离子、镁离子、铁离子或锌离子。尤其优选的盐是氯化钾和氯化钠、硫酸镁、硫酸锌和其混合物。电解质在本发明的组合物中的用量为约0.01wt％-约8wt％。
本发明的局部用组合物可以优选以化妆水(lotion)、增稠化妆水、凝胶、乳霜、乳、软膏、粉或固体棒状管形式提供，并可选被包装成气雾剂，并可以以摩丝、泡沫或喷雾的形式提供。本发明的组合物还可以为在溶剂或脂肪物质中的悬浮液或分散液的形式，或可选为乳液或微乳液(特别是O/W或W/O、O/W/O或W/O/W)的形式，例如乳霜或乳，微泡分散液，为软膏、凝胶、固体棒状管或气雾剂摩丝的形式。乳液还可以包含阴离子、非离子、阳离子或两性表面活性剂。
局部用组合物优选一日至少一次，例如，一日两次或三次。通常，使用至少两天以达到所希望的效果。然而，可以使用数周或甚至数月直到达到所希望的效果。
涂敷到皮肤上的局部用组合物的量依赖于组合物中活性成分的浓度和所希望的化妆上或药学上的疗效。例如，可以进行涂敷以将乳膏涂敷到皮肤上。通常，乳膏的涂敷量为2mg乳膏/cm2皮肤。然而，涂敷到皮肤上的组合物的量并不重要，如果采用一定量的经涂敷组合物，没有达到所希望的效果，则可以使用更高浓度的活性成分，例如，通过涂敷更多的组合物，或通过涂敷包含更多活性成分的组合物。
根据本发明，可以原样使用活性成分，或以胶囊形式(例如，以脂质形式)使用活性成分以制备组合物。脂质体优选采用与甾醇或植物甾醇加成或未加成的卵磷脂形成。活性成分的胶囊可以单独使用或与其它活性成分一起使用。
在本发明的组合物中(特别是本发明的局部用组合物中)所包含的式(I)化合物的量基于组合物的总重优选为0.001wt％-约10wt％。更优选地，包含在组合物中的化合物的量基于组合物的总量为约0.001wt％-约5wt％，更优选为约00.1-约0.5wt％或0.3wt％，特别是约0.1wt％。
在本发明的组合物(优选为局部用组合物)包含其它活性成分的情况下，这种所包含的其它活性成分的用量基于组合物的总重优选为0.0001wt％-约50wt％。更优选地，包含在组合物中的其它活性成分的量基于组合物的总量为约0.01wt％-约20wt％，更优选为约0.01-约1wt％，特别是约0.1wt％。
关于局部用配制品的种类和局部用配制品的制备方法以及其它合适的添加剂，可以参考相关的文献，例如，Novak G.A.，Die kosmetischenPrparate-Band 2，Die kosmetischen Prparate-Rezeptur，Rohstoffe，wissenschaftliche Grundlagen(Verlag für Chem.Industrie H.Ziolkowski KG，Augsburg)。
本发明的组合物还可以为可注射形式。本领域技术人员已知可注射组合物的制备方法，可以参考相关文献，具体参考上述已经引用的Remington。
式(I)的化合物还可以以水合物或溶剂化物的形式存在，并且活性成分的水合物和溶剂化物也包括在本发明中。氨基酸共轭物还可以以金属盐、铵盐或鈲盐。优选的金属阳离子是钠离子、钾离子、钙离子或锌离子。
以下实施例为本发明的例子，但是它们不应构成对本发明的限制。
实施例1制备1-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-羧酸乙酯 将4-羟基-吡咯烷-2-羧酸乙酯盐酸盐(651mg，3.33mmol，1.0eq.)溶于甲苯(10mL)中。将溶液冷却到0℃，并加入NEt3(741mg，167.5mmol，2.2eq.)，接着在10分钟内加入视黄酰氯(1.06g，3.33mmol，1.0eq.)的甲苯(15mL)溶液。将溶液在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌30分钟。然后，加入水(50mL)，将各层分离并将水层用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。将合并的有机层用NaCl饱和水溶液洗涤一次并用Na2SO4干燥。将溶剂在减压下蒸发，并将残余物通过快速色谱利用TBME纯化得到白色固体状纯酰胺(500mg，34％)。-Rf(TBME)＝0.45；1HNMR(CDCl3)δ＝1.04(s，6H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)，1.46-1.50(m，2H)，1.59-1.67(m，2H)，1.73(s，3H)，2.00(s，3H)，2.02-2.08(m，3H)，2.23-2.34(m，4H)，3.55-3.60(m，1H)，3.81-3.86(m，1H)，4.07-4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.47-4.67(m，2H)，5.78-6.34(m，5H)，6.97(dd，J＝14.9，11.3Hz，1H)；IR(纯)cm-1ν＝3379，2933，1739，1618，1442，1373，1185，1080，968；MS(EI)m/z＝441(55)[M+]，29(100)[C2H5+]。
实施例2制备1-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-羧酸
将实施例1得到的乙酯(500mg，1.13mmol，1.0eq.)溶于EtOH(5mL)中，加入NaOH(50mg，1.25mmol，1.1eq.)的H2O(1mL)溶液，并将溶液在室温下搅拌4小时。将溶剂在减压下蒸发，将残余物在H2O(10mL)中进行吸收并加入CH2Cl2(20mL)。在用0.5N H2SO4酸化至pH＝2后，将各层分离并将水层用CH2Cl2(10mL)萃取两次。将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤一次并用MgSO4干燥。将溶剂在减压下蒸发得到黄色固体状纯酸(250mg，54％)。-1H NMR(CDCl3)δ＝0.96(s，6H)，1.38-1.42(m，2H)，1.48-1.58(m，2H)，1.64(s，3H)，1.86-2.06(m，5H)，2.08-2.19(m，1H)，2.22(s，3H)，2.40-2.49(m，1H)，3.47-3.52(m，1H)，3.62-3.68(m，1H)，4.47-4.51(m，1H)，4.66-4.71(m，1H)，5.82(s，1H)，6.04-6.25(m，4H)，6.97(dd，J＝14.9，11.4Hz，1H)；13C NMR(CDCl3)δ＝12.9，14.4，19.2，21.7，28.9(2C)，33.1，34.3，36.1，39.6，55.3，58.7，69.6，117.9，128.9，129.4，130.1，131.2，134.9，137.2，137.7，139.9，151.7，169.4，172.6；IR(neat)cm-1；ν＝3376，2927，2865，1728，1612，1568，1440，1379，1159，1075，964；MS(EI)m/z＝412(100)[M--H]。
实施例3制备3-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰胺基]-丙酸乙酯
将3-氨基-丙酸乙酯盐酸盐(9.3g，60.5mmol，1.1eq.)溶于甲苯(100mL)中，将在冰冷条件下，加入NEt3(12.2g，121.0mmol，2.2eq.)的甲苯(50mL)溶液。将溶液在15℃下搅拌15分钟，并缓缓加入视黄酰氯(17.5g，55.0mmol，1.0eq.)的甲苯(220mmol)溶液，保持温度低于15℃。将溶液在10℃下搅拌1小时，然后加入H2O(300mL)，并将溶液在减压下浓缩。将溶液采用乙酸乙酯(400mL)萃取两次，将合并的有机层采用Na2SO4干燥，并将溶剂在减压下蒸发。通过快速色谱利用己烷/乙酸乙酯(7∶3)进行纯化得到棕色油状纯酰胺(15.7g，71％)。-1H NMR(CDCl3)δ＝1.04(s，6H)，1.24-1.30(m，3H)，1.44-1.50(m，2H)，1.59-1.67(m，2H)，1.72(s，3H)，2.00-2.06(m，5H)，2.36(s，3H)，2.58(t，J＝5.9Hz，2H)，3.58-3.61(m，2H)，4.09-4.21(m，2H)，5.66(s，1H)，6.08-6.29(m，4H)，6.93(dd，J＝15.0，11.3Hz，1H)；MS(EI)m/z＝339(100)[M+]。
实施例4制备3-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰胺基]-丙酸 将实施例3的乙酯(39.9g，100.0mmol，1.0eq.)溶于EtOH(500mL)中，加入NaOH(4.0g，100.0mmol，1.0eq.)的水(100mL)溶液，并将该溶液在室温下搅拌整夜。将溶液在减压下浓缩，加入H2O(100mL)和TBME(150mL)。将各层分离并将乙酸乙酯(400mL)加入水层。在用0.5N H2SO4酸化至pH＝1后，将各层分离并将水层用乙酸乙酯(350mL)萃取四次。将有机层合并将溶剂在减压下蒸发，将残余物悬浮于戊烷(50mL)中并在高真空下干燥。将粗产物采用乙酸乙酯/乙腈/氯仿(400∶150∶100)重结晶得到黄色粉末状纯酸(18.3g，49％)。-1H NMR(CDCl3)δ＝0.95(s，6H)，1.38-1.42(m，2H)，1.51-1.59(m，2H)，1.64(s，3H)，1.92-1.98(m，5H)，2.28(s，3H)，2.58(t，J＝5.7Hz，2H)，3.49-3.55(m，2H)，5.58+5.72(s，1H)，6.00-6.27(m，5H)，6.81-7.01(m，1H)；IR(neat)cm-1ν＝3309，2931，1708，1549，1183，951；MS(EI)m/z＝370(100)[M--H]。
实施例5制备2-{3-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰胺基]-丙酰胺基}-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸甲酯 将实施例4的酸(12.3g，33.0mmol，1.0eq)溶于CH2Cl2(600mL)，加入EDC盐酸盐(7.6g，39.6mmol，1.2eq.)、HOBt(6.2g，39.6mmol，1.2eq.)和NEt3(20.0g，19.8mmol，3.0eq.)并将溶液在室温下搅拌1h。加入2-氨基-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐(9.6g，39.6mmol，1.2eq.)并将溶液在室温下搅拌整夜。将溶剂在减压下蒸发，将残余物溶于乙酸乙酯(2.0L)，将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次并用MgSO4干燥。在减压下蒸发溶剂后，将残余物通过快速色谱利用CH2Cl2/MeOH(9∶1)进行纯化得到浅黄色粉末状纯产物(6.5g，38％)。-Rf(CH2Cl2/MeOH(9∶1))＝0.50；1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.01(s，6H)，1.42-1.46(m，2H)，1.53-1.60(m，2H)，1.69(s，3H)，1.96-2.04(m，5H)，2.24-2.32(m，3H)，2.79-2.95(m，2H)，3.21-3.38(m，4H)，3.60(s，3H)，4.43-4.53(m，1H)，5.80+5.87(s，1H)，6.12-6.33(m，4H)，6.80(s，1H)，6.86-6.96(m，1H)，7.54(s，1H)，7.95-7.98(m，1H)，8.28-8.31(m，1H)，11.85(br s，1H)；MS(ISP-MS)m/z＝523(100)[M++H]。
实施例6制备2-{3-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰胺基]-丙酰胺基}-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸 将实施例5的甲酯(523mg，1.0mmol，1.0eq.)溶于MeOH(7mL)和H2O(2mL)中。加入0.5M的NaOH水溶液(2mL，1.0mmol，1.0eq.)并将溶液在室温下搅拌整夜。加入另外的1.0M NaOH溶液(0.2mL，0.2mmol，0.2eq.)并将溶液在室温下再搅拌3天。将溶剂在减压下蒸发并将残余物在高真空下干燥得到黄色粉末状钠盐(530mg，quant.)。-1H NMR(CD3OD)δ＝0.93(s，6H)，1.37-1.41(m，2H)，1.51-1.58(m，2H)，1.61(s，3H)，1.88(s，3H)，1.91-1.96(m，2H)，2.18(s，3H)，2.25-2.33(m，2H)，2.85-2.93(m，1H)，3.03-3.09(m，1H)，3.28-3.45(m，2H)，4.38-4.43(m，1H)，5.72(s，1H)，5.99-6.25(m，4H)，6.72(s，1H)，6.87(dd，J＝15.0，11.4Hz，1H)，7.41(s，1H)；MS(EI)m/z＝507(100)[M--H]。
实施例7制备3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酸(3-羟基-5-羟基甲基-2-甲基-吡啶-4-基甲基)-酰胺
将吡哆胺二盐酸盐(750mg，3.11mmol，1.0eq.)溶于CH2Cl2(50mL)中，加入NEt3(1.9g，18.8mmol，6.0eq.)并将溶液在室温下搅拌15分钟。在第二个烧瓶中，将视黄酸溶于CH2Cl2(200mL)并用EDC盐酸盐(715mg，3.73mmol，1.2eq.)和HOBt(586mg，3.73mmol，1.2eq.)活化。将溶液在室温下搅拌10分钟，接着将吡啶胺溶液在10分钟内加入，并将所得溶液在室温下搅拌整夜。将溶剂在低压下蒸发，将残余物在乙酸乙酯(400mL)中进行吸收，将有机层用100mL 10％的NaHCO3水溶液洗涤两次并用Na2SO4干燥。将溶剂在低压下蒸发并将残余物通过快速色谱利用乙酸乙酯进行纯化得到浅黄色固体状纯酰胺(630mg，45％)。-Rf(乙酸乙酯)＝0.23；1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.01(s，6H)，1.41-1.45(m，2H)，1.52-1.59(m，2H)，1.68(s，3H)，1.97(s，3H)，1.99-2.02(m，2H)，2.31(s，3H)，2.34(s，3H)，4.32-4.37(m，2H)，4.57(d，J＝5.4Hz，2H)，5.21(t，J＝5.4Hz，1H)，5.88(s，1H)，6.12-6.33(m，4H)，6.97(dd，J＝15.0，11.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.90-8.94(m，1H)，10.32(s，1H)；MS(EI)m/z＝450(100)[M+]。
实施例8抗老化乳霜具有视黄酰基-羟基脯氨酸-乙酯(实施例1)的O/W乳液
实施例9眼部修护凝胶具有视黄酰基-肌肽-甲酯(实施例5)的凝胶
实施例10抗老化面部保湿霜具有视黄酸N-乙基酰胺的O/W乳液
实施例11晚霜具有视黄酰基-羟基脯氨酸-乙酯(实施例1)的W/O乳液
皱纹减少实验本发明的化合物和组合物减少皮肤皱纹的能力可以通过″Skintopography measurement by interference fringe projectiona technicalvalidation″(Lagarde J M；Rouvrais C；Black D；Diridollou S；Gall Y；“Skinresearch and technology”International Society for Bioengineering and the Skin(ISBS)和International Society for Digital Imaging of Skin(ISDIS)和International Society for Skin Imaging(ISSI)的官方杂志)(2001 May)，7(2)，112-21中或在Fischer T W；Wigger-Alberti W；Elsner P.，的″Direct and non-direct measurement techniques for analysis of skin surface topography″，Skinpharmacology and applied skin physiology(1999 Jan-Apr)，12(1-2)，1-11中所描述的轮廓仪法评估。
权利要求
1.通式(I)所表示的化合物用于化妆处理或化妆预防皱纹、皮肤老化和/或用于增厚表皮的用途 其中，R1和R2各自独立地表示氢、或C1-C30-烃基或如下残基 或R1和R2与它们连接的氮原子一起形成5-8元饱和或不饱和环，所述环除了氮原子以外还包含碳原子和可选的1或2个其它选自氮、氧和硫原子的杂原子，并且所述环未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、OR8基团或C1-C6烷氧基，上述烷基和烷氧基中的各个可选地被1-3个基团OR8取代，或NR1R2表示残基 其中 表示氨基酸或肽的残基，所述氨基酸或肽在所述氨基酸或肽的N-末端上被键合到如下部分上，并且所述肽由2-6个，即2、3、4、5或6个氨基酸组成， -X-是-O-或-NR5-R3是氢、C1-C16烃残基或残基PAG-R4，PAG是聚亚烷基二醇的残基，n是0-3的整数，Het是5-8元饱和或不饱和杂环，所述杂环包含1-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，并且所述杂环可选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、OR8基团或C1-C6烷氧基，上述烷基和烷氧基中的各个可选地被1-3个基团OR8取代，R4、R5、R6、R7和R8独立地是氢或C1-C6烷基，并且其中，可选地一个或更多个C7、C9、C11和C13双键是顺式构型。
2.如权利要求1所述的用途，其中，R1和R2各自独立地表示氢、支化的或直链的C1-C20烷基、支化的或直链的C2-C20烯基或支化的或直链的C2-C20炔基，其中，所述烯基具有1-5个双键并且所述炔基具有1-5个三键，并且其中，上述烷基、烯基或炔基中的各个可选地被C3-C10环烷基和/或C6-C10芳基取代，并且其中可选地一个或更多个所述C7、C9、C11和C13双键为顺式构型。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中，所述残基R1是H，残基R2与H不同。
4.如权利要求1所述的用途，其中，NR1R2表示氨基酸或肽的残基，所述氨基酸或肽在所述氨基酸或肽的N-末端上被键合，并且所述肽由2-6个，即2、3、4、5或6个氨基酸组成，并且所述氨基酸或肽的所述C-末端可选地被C1-C16烃基酯化。
5.如权利要求4所述的用途，其中，所述氨基酸或肽的所述C-末端被C1-C16烷基残基酯化。
6.如权利要求4或5所述的用途，其特征在于，所述氨基酸选自甘氨酸、α-或β-丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、硒代甲硫氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、羟基脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、羟基赖氨酸、组氨酸、精氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、牛磺酸、肌氨酸和斯他汀、正亮氨酸、正缬氨酸或2-N-甲基正亮氨酸。
7.如权利要求6所述的用途，其中，NR1R2表示羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的酯。
8.如权利要求4或5所述的用途，其特征在于，-NR1R2表示二肽的残基，所述二肽可选地被C1-C16烃基酯化。
9.如权利要求1所述的用途，其中，残基NR1R2表示残基-NA-C(O)-X-R3，其中，-NA-C(O)-表示氨基酸或肽的残基，所述氨基酸或肽在所述氨基酸或肽的N-末端上被键合到所述视黄酰片段上，并且所述肽由2-6个，即2、3、4、5或6个氨基酸组成，X是O或NR5，并且R3是残基PAG-R4，其中，PAG是聚亚烷基二醇的残基，R4是氢或C1-C6-烷基。
10.如权利要求9所述的用途，其中，PAG是下式的残基 其中，残基Ra和Rb独立的是支化或直链C1-C6-烷基残基，n和m是0-100的数，并且，n+m为1-150。
11.如权利要去10所述的用途，其中，PAG是具有2-100个乙二醇单元的聚乙二醇残基。
12.通式(I)所表示的化合物用于化妆处理或化妆预防皱纹、皮肤老化和/或用于增厚表皮，用于提供化妆效果的用途 其中，R1表示氢、C1-C30烃基或如下残基 R2表示如下残基 或R1和R2与它们连接的氮原子一起形成5-8元饱和或不饱和环，所述环除了所述氮原子以外还包含碳原子和可选的1或2个其它选自氮、氧和硫原子的杂原子，并且所述环未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、OR8基团或C1-C6烷氧基，上述烷基和烷氧基中的各个可选地被1-3个基团OR8取代，或NR1R2表示如下残基 其中 表示氨基酸或肽的残基，所述氨基酸或肽在所述氨基酸或肽的N-末端上被键合到如下部分上，并且所述肽由2-6个，即，2、3、4、5或6个氨基酸组成， -X-是-O-或-NR5-R3是氢、C1-C16烃残基或残基PAG-R4，PAG是聚亚烷基二醇的残基，n是0-3的整数，Het是5-8元饱和或不饱和杂环，所述杂环包含1-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，并且所述杂环可选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、OR8基团或C1-C6烷氧基，上述烷基和烷氧基中的各个可选地被1-3个基团OR8取代，R4、R5、R6、R7和R8独立地是氢或C1-C6烷基，并且其中，可选地一个或更多个C7、C9、C11和C13双键是顺式构型。
13.如权利要求12所述的用途，其中，所述化妆效果为治疗或预防由健康皮肤生理性自体调节的负面生长所引起的皱纹或干燥皮肤或敏感皮肤或任何症状、皮肤老化、增厚表皮、祛痘、抑制皮肤细胞衰老、预防或治疗光损伤、预防或治疗氧化应激现象、预防或治疗脂肪团、预防或治疗色素形成失调和/或甚至肤色、预防和治疗神经酰胺和油脂合成中的紊乱、预防过量皮脂生成、减少皮肤中基质金属蛋白酶或其它蛋白酶的活性、治疗或预防皮肤炎症，所述炎症包括异位性湿疹、多形性日光疹、牛皮癣、白癜风、预防和治疗皮肤发痒或疼痛。
14.如权利要求12或13所述的用途，其中，所述氨基酸或所述肽的所述C-末端采用C1-C16烷基残基酯化。
15.如权利要求12-14中任意一项所述的用途，其特征在于，-NR1R2表示选自甘氨酸、α-或β-丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、硒代甲硫氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、羟基脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、羟基赖氨酸、组氨酸、精氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、牛磺酸、肌氨酸和斯他汀、正亮氨酸、正缬氨酸或2-N-甲基正亮氨酸的氨基酸的残基，所述氨基酸可选地被C1-C16-烃基酯化。
16.如权利要求15所述的用途，其中，NR1R2表示羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的酯。
17.如权利要求12-14中任意一项所述的用途，其特征在于，-NR1R2表示二肽的残基，所述二肽可选地被C1-C16烃基酯化。
18.如权利要求12或13所述的用途，其中，残基NR1R2表示残基-NA-C(O)-X-R3，其中，-NA-C(O)-表示氨基酸或肽的残基，所述氨基酸或肽在所述氨基酸或肽的N-末端上被键合到所述视黄酰片段上，并且所述肽由2-6个，即2、3、4、5或6个氨基酸组成，X是O或NR5，并且R3是残基PAG-R4，其中，PAG是聚亚烷基二醇的残基，R4是氢或C1-C6-烷基。
19.如权利要求18所述的用途，其中，PAG是下式的残基 其中，残基Ra和Rb独立的是支化或直链C1-C6-烷基残基，n和m是0-100的数，并且，n+m为1-150。
20.如权利要求19所述的用途，其中，PAG是具有2-100个乙二醇单元的聚乙二醇残基。
21.如权利要求12或13所述的用途，其中，残基R2是如下残基 且残基R1是氢或C1-C6烷基。
22.如权利要求21所述的用途，其中，数n是1或2。
23.如权利要求21或22所述的用途，其中，残基R6和R7中的至多一个与氢不同。
24.如权利要求21-23中任意一项所述的用途，其中，残基Het具有5或6个环原子。
25.如权利要求24所述的用途，其中，残基Het是可选地被取代的芳族杂环。
26.如权利要求21-25中任意一项所述的用途，其中，残基Het是杂环，所述杂环被2或3个取代基取代。
27.通式(I)所表示的化合物 其中，NR1R2如权利要求12所定义，并且其中，可选地一个或更多个所述C7、C9、C11和C13双键是顺式构型，但条件是，残基NR1R2不是单一的含硫的氨基酸的残基。
28.如权利要求27所述的化合物，其中，所述氨基酸或肽的所述C-末端被C1-C16烃基酯化。
29.如权利要求27或28所述的化合物，其特征在于，-NR1R2表示选自甘氨酸、α-或β-丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、硒代甲硫氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、羟基脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、羟基赖氨酸、组氨酸、精氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、牛磺酸、肌氨酸和斯他汀、正亮氨酸、正缬氨酸或2-N-甲基正亮氨酸的氨基酸的残基，所述氨基酸可选地被C1-C16-烃基酯化。
30.如权利要求29所述的化合物，其中，-NR1R2表示羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的酯。
31.如权利要求27或28所述的化合物，其特征在于，-NR1R2表示二肽的残基，所述二肽可选地被C1-C16烃基酯化。
32.如权利要求27所述的化合物，其中，残基NR1R2表示残基-NA-C(O)-X-R3，其中，-NA-C(O)-表示氨基酸或肽的所述残基，所述氨基酸或肽在所述氨基酸或肽的N-末端上被键合到所述视黄酰片段上，并且所述肽由2-6个，即2、3、4、5或6个氨基酸组成，X是O或NR5，并且R3是残基PAG-R4，其中，PAG是聚亚烷基二醇的残基，R4是氢或C1-C6-烷基。
33.如权利要求32所述的化合物，其中，PAG是下式的残基 其中，残基Ra和Rb独立的是支化或直链C1-C6-烷基残基，n和m是0-100的数，并且，n+m为1-150。
34.如权利要求33所述的化合物，其中，PAG是具有2-100个乙二醇单元的聚乙二醇残基。
35.如权利要求27所述的化合物，其中，残基R1和R2如权利要求21-26中任意一项所定义。
36.一种化妆用组合物，所述组合物包括至少一种权利要求27-35中任意一项所述的化合物和化妆用可接受赋性剂或稀释剂。
37.如权利要求36所述的组合物，其特征在于，所述组合物是局部用组合物。
38.如权利要求36或37所述的化妆用组合物，其特征在于，所述组合物包含式(I)化合物的浓度基于所述组合物的重量为0.001-10wt％。
39.如权利要求38所述的化妆用组合物，其特征在于，式(I)化合物的浓度基于所述组合物的重量为0.01-0.5wt％。
全文摘要
本发明提供了视黄酰衍生物用于化妆处理或预防皱纹、皮肤老化和/或用于增厚表皮的用途。
文档编号A61K8/42GK101048375SQ200580022901
公开日2007年10月3日 申请日期2005年7月1日 优先权日2004年7月9日
发明者拉斐尔·布玛, 约亨·克洛克, 于尔根·H·沃勒哈特, 菲利普·以马利·迈兰, 思得凡·斯多克利 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司
技术领域：
本发明涉及一种带有视黄酸的氨基、氨基酸或肽共轭物，还涉及包含上述化合物的组合物。该组合物优选地是局部制剂，更优选的是药物制品或化妆用配制品，特别是化妆用配制品。发现视黄酸的肽、氨基或氨基酸共轭物能够预防或治疗与年龄和压力相关的皮肤老化的迹象。
背景技术：
人体皮肤经历某些正常的使皮肤具有自身特有外观的角质化过程。然而，例如偶然因素或外部因素(例如自然气候、风、光-损伤)和刺激(由阳光、雨和雪所引起)扰乱皮肤的这种正常条件并且皮肤看起来粗糙，皮屑形成(例如，在头皮上形成)，过量角质化和类似现象。而且，在皮肤老化过程中，出现各种尤其通过皮肤结构和功能的改变所反映出来的迹象。这些迹象之一是出现细纹和深纹，这些皱纹的尺寸和数量随着年龄增加。皮肤的微观形貌变得不均匀并且出现不均一的性质。随着年龄，皮肤对内在的或外在的干扰影响更敏感，这些干扰影响可以导致发痒、泛红或甚至黑斑(由于色素形成失调，具体在手部和面部区域上形成)。这些有害的迹象可以导致令人不高兴的对人年龄的判断。
化妆品制剂本质上有益于皮肤护理。化妆中的皮肤护理的目的在于增强或重建作为抵御环境影响(例如，UV-光、污垢、化学品、微生物)和内在物质(例如，水分、天然油脂、电解质)损耗的屏障的皮肤自然功能。如果这个功能被削弱了，则可以导致对有毒或过敏物质的再吸收增加或微生物的侵袭增加，这导致皮肤中毒或过敏。
皮肤护理的另一个目的在于，补偿由日常清洗所造成的油脂和水分损耗。如果自然再生能力不足，则这个特别重要。而且，皮肤护理产品应当保护皮肤免于环境影响(特别是免于阳光和风的影响)，并且延缓皮肤老化。
与优化的皮肤屏障油脂合成一起，增强或增厚表皮可以重建皮肤的屏障能力，因此具有显著的化妆价值。减少的皮肤水分流失(TEWL)是油脂屏障完整的迹象，该屏障还可以作为第一道防护线以保护免于出现皮肤皱纹。
对抗皱纹的另一条策略是刺激真皮中胶原质的合成。大量衰退过程对胶原质基质起作用并由外部因素(例如UV辐射、通常的污染和特别的吸烟污染)或内部因素(导致慢性或亚慢性炎症)引起。破坏和/或削弱修补效力导致真皮稠厚并且宏观结构弹性较少，这近而导致深纹形成。增强真皮的胶原质或其它结构蛋白质的从头合成被认为一种有价值的疗法以减少现有的皱纹并且保护免于出现新皱纹。
抗衰老化妆品的特别重要的是抑制皮肤细胞衰老使其代谢水平保持在恒定和有益的水平上。
DE 2102586公开了视黄酰胺用于治疗癌症、癌前期病变、痤疮、牛皮癣和其它变化(包括皮肤的角质化增加)以及湿疹的局部药学应用。但未公开化妆应用，特别是未公开预防和治疗与年龄相关的影响。这篇文献也未公开任何视黄酸的肽或氨基酸衍生物。
US 4108880和US 4190594公开了视黄酸的氨基衍生物用作防晒霜的用途。该衍生物已经进行了动物测试并已经证明了与视黄酸相比代谢不活跃。未涉及氨基酸或肽共轭物。
WO 99/50240公开了化妆用制剂的聚乙氧基化视黄酰胺用于治疗由于如癌症和痤疮的皮肤失调所引起的皱纹和雀斑。测试这些化合物具有良好的皮肤渗透性。未涉及不含氧的胺(特别是非乙氧基胺)以及氨基酸和肽共轭物。
DE 4032187公开了视黄酸的半胱氨酸共轭物用于治疗粘膜疾病。未公开化妆应用。
Shealy等公开了(Journal of Medicinal Chemistry(1988)，31(1)，190-6)一些视黄酸的氨基酸共轭物在鼠类白血病和人类表皮癌细胞中的体外化学预防活性。未涉及健康的皮肤细胞的处理。
WO 2004010966和JP 2001039997提供了采用视黄酸的稳定且水溶的葡萄糖胺衍生物改善皱纹并刺激细胞的化妆配制品。该文献未公开任何氨基酸共轭物或烷基氨基衍生物。
EP 1297830公开了各种α-或β-氨基酸衍生物用于预防和治疗由臭氧损害的组织，然而，这篇文献没有提及视黄酸的酰胺。
WO 00/15188报道了特定肽用于复原、水合和改善皮肤外观以及用于治疗皮肤老化。为了提高亲脂性，在N-末端胺上带有2-22个碳的脂肪酸链。
EP 0864563公开了N-酰基-羟氨酸酯通过设计神经酰胺的仿生化合物用于保护皮肤和头发的用途。神经酰胺对皮肤油脂屏障有显著作用，需要两个长链脂肪酸，两个长链脂肪酸中的一个优选具有16个以上的碳原子。该文献未公开或未要求保护视黄酸的酰胺。
EP 1159952建议化妆品包含羟基脯氨酸或酰化羟基脯氨酸。该文献未公开具有视黄酸的共轭物。
US 5492894公开了具有三肽到至多六肽的组合物用于治疗皮肤皱纹。肽可选地通过各种在N-以及C-末端的取代进行修饰。未公开采用视黄酸进行改性。
已知视黄醇和其衍生物与某些美白去斑酸组合可用于修护光损伤皮肤或预防皮肤暴露于UV-光下产生光损伤，见，例如WO 94/09756。
虽然存在各种技术用于预防和对抗皮肤老化的迹象，改善皮肤的外观，但仍存在对更有效的成分的需求。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种化合物，提供一种包含这些化合物的组合物，特别是提供特别有益于治疗和/或预防皱纹、增厚表皮和调节皮脂生成的化妆品制剂，还提供了有益于抵抗随着皮肤老化(由于环境或其它外部影响或由于年龄)所观察到的其它症状的制剂。该化合物应当具有优异的活性。
这个技术问题的解决基于一个出人意料的发现视黄酸的烷基酰胺和氨基酸或肽共轭物具有优异的活性用于治疗和预防皱纹、增厚表皮，而且还用于改善皮肤的老化(该老化由外部或环境危害或由皮肤的自然老化所引起)。这些化合物中的一些以前从未用于化妆目的，因此这些化合物用于达到化妆效果的用途具有新颖性。本发明的最优选化合物本身具有新颖性。
因此，本发明提供一种通式(I)所表示的化合物用于化妆处理或预防皱纹、皮肤老化和/或用于增厚表皮的用途 其中，R1和R2各自独立地表示氢、或C1-C30-烃基或如下残基 或R1和R2与它们连接的氮原子一起形成饱和或不饱和环，所述环除了所述氮原子以外还包含碳原子和可选的1或2个其它选自氮、氧和硫原子的杂原子，并且所述环未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、OR8基团或C1-C6烷氧基，上述烷基和烷氧基中的各个可选地被1-3个基团OR8取代，或NR1R2表示如下残基 其中 表示氨基酸或肽的残基，所述氨基酸或肽在该氨基酸或肽的N-末端上被键合到如下部分(视黄酰基部分)上，并且所述肽由2-6个，即2、3、4、5或6个氨基酸组成，
-X-是-O-或-NR5-R3是氢、C1-C16烃残基或残基PAG-R4，PAG是聚亚烷基二醇，n是0-3的整数，Het是5-8元饱和或不饱和杂环，所述杂环包含1-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，并且所述杂环可选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、OR8基团或C1-C6烷氧基，上述烷基和烷氧基中的各个可选地被1-3个基团OR8取代，R4、R5、R6、R7和R8独立地是氢或C1-C6烷基，并且其中，可选地一个或更多个C7、C9、C11和C13双键是顺式构型。
如下的式(I)的化合物其中，NR1R2表示如下残基 或R1和R2中的至少一个是如下残基 或其中，R1和R2形成环结构，并且其中，可选地一个或更多个C7、C9、C11和C13双键是顺式构型，上述式(I)化合物未曾用在化妆领域，并且本发明还提供了这些化合物提供化妆效果的用途。
如下的式(I)的化合物其中，NR1R2表示如下残基 或R1和R2中的至少一个是如下残基 或其中，R1和R2形成环结构，并且其中，可选地一个或更多个C7、C9、C11和C13双键是顺式构型，条件是，残基NR1R2不是单一的含硫氨基酸的残基，上述式(I)化合物是新型化合物，并且本发明还提供了这些化合物和包含这些化合物的组合物。
如在本说明书中所用，C1-C30烃基优选是C1-C20(更优选C1-C6)烷基、C2-C20(更优选C2-C6)烯基或C2-C20(更优选C2-C6)炔基，这些基团中的每个可以是直链或支化链并且可以被取代或未被取代。取代(如果存在的话)优选是被C3-C10环烷基和/或C6-C10芳基取代，优选的是存在1、2或3个取代基。还要优选的是，上述烷基、烯基或炔基链中可以插入1个或更多个C3-C10环烷基和/或C6-C10芳基。烯基优选包括至多5个双键，最优选1、2或3个双键。炔基优选包括至多5个三键，最优选1、2或3个三键。除了三键以外，炔基还可以包含双键，并且如果存在这些双键的话，则优选存在1、2或3个双键。
如在本说明书中所用，C1-C16烃基优选是C1-C16烷基(更优选C1-C6烷基)、C2-C6烯基或C2-C6炔基，这些基团中的每个可以是直链或支化链并且可以被取代或未被取代。取代(如果存在的话)优选是被C3-C10环烷基和/或C6-C10芳基取代，优选的是存在1、2或3个取代基。还要优选的是，上述烷基、烯基或炔基链中可以插入1个或更多个C3-C10环烷基和/或C6-C10芳基。烯基优选包括至多3个双键，最优选1或2个双键。炔基优选包括至多3个三键，最优选1或2个三键。除了三键以外，炔基还可以包含双键，并且如果存在这些双键的话，则优选存在1或2个双键。
在那些其中残基R1和R2与它们连接的氮原子一起形成5-8元环的实施方式中，上述环优选的是5或6元。该环除了氮原子以外还可选地包含1或2个其它杂原子，优选1个其它杂原子。其它杂原子是氮、氧或硫，优选的是氮或氧，更优选的是氧。该环可以是饱和的或不饱和的，如果该环是不饱和的，则其优选包含1或2个双键，更优选1个双键，或其包含一个芳族不饱和基团。最优选地，该环是吗啉代环。该环可以未被取代或被取代的，优选地，该环未被取代。如果该环被取代，则取代基优选键合到该环结构的碳原子上，并且存在1-3个取代基，更优选1或2个取代基，还要更优选1个取代基。该取代基独立地选自C1-C6烷基、OR8基团或C1-C6烷氧基，上述烷基和烷氧基中的各个可选地被1-3个基团OR8取代。
如果残基R1和R2中的一个是如下残基
则另一个优选的是氢或C1-C6烷基，特别是氢。数n是0-3，特别是1-3，优选为1或2，最优选n是1。残基R6和R7各自独立的是氢或C1-C6烷基。最优选的是，残基R6和R7中至多两个是C1-C6烷基，特别优选的残基R6和R7中仅一个是C1-C6烷基。最优选地，所有残基R6和R7都是氢。
残基Het是具有5-8个，特别是5或6个环原子的环结构，该环可以是饱和的或不饱和的。如果该环结构是不饱和的，则它可以包含1-3个，特别是1或2个，优选1个双键，或它构成芳族环结构。Het的环结构包含1-3个独立地选自氮、氧和硫，特别选自氮和氧的杂原子，最优选地，至少一个杂原子并且优选所有杂原子是氮。特别优选的是具有1或2个杂原子的环结构，更优选的是具有1个杂原子的环结构。特别优选的环结构是吡啶结构或嘧啶结构。环结构Het可以被取代或未被取代，并且如果该结构被取代，则取代基优选键合到该环结构的碳原子上。如果该环结构Het被取代，则它包含1-4个，优选2-4个，最优选2或3个取代基。取代基独立地选自C1-C6烷基、OR8基团或C1-C6烷氧基，上述烷基和烷氧基中的各个可选地被1-3个基团OR8取代。最优选的取代基是羟基和未被取代或被残基OR8的取代的C1-C3烷基。该烷基和烷氧基最优选未被取代或被1个取代基取代。
特别优选下述实施方式，其中，残基NR1R2表示残基NA-C(O)-X-R3，其中，X是O，R3是氢或C1-C16烃基，具体的是C1-C16-或C1-C6-烷基。化合物如下，其中，NR1R2表示氨基酸或肽的残基，该氨基酸或肽在氨基酸或肽的N-末端上键合到所述视黄酰片段上，所述肽由2-6个，即2、3、4、5或6个氨基酸组成，所述氨基酸或肽残基的所述C-末端可选地被C1-C16烃基(特别是C1-C6烷基)酯化，并且其中，可选地一个或更多个C7、C9、C11和C13双键是顺式构型。
残基PAG表示下式的聚亚烷基二醇
其中，n和m是0-100的数，条件是，n+m是1-150，优选2-100的数。残基Ra和Rb独立地是C1-C6烷基残基，特别是C2-C4烷基残基，该残基可以是直链的或支化链的。特别优选的是，数m是0，数n是2-100的数。最优选的残基PAG是聚乙二醇、聚丙二醇或聚四亚甲基二醇。残基PAG特别优选是聚乙二醇，这意味着残基Ra是CH2-CH2，数n是2-100的数，数m是0。
应该理解到，上述定义的PAG包括二种残基由n和m来明确限定个数的单独的PAG残基，以及其中数n和m的值仅是统计平均值而PAG残基由数种具有不同n和m值的分子的混合物组成的PAG的残基。本领域技术人员已知，由于PAG残基的制备方法，那些残基通常由具有上述n和m的统计混合物组成，上述n和m仅由统计平均值构成。
如果R3是氢或C1-C16烃残基，那么残基X优选是氧。
如下实施方式特别优选，其中，NR1R2表示如下氨基酸的残基甘氨酸、α-或β-丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、硒代甲硫氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、羟基脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、羟基赖氨酸、组氨酸、精氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、牛磺酸、肌氨酸和斯他汀(Statine)、正亮氨酸、正缬氨酸或2-N-甲基正亮氨酸的残基或其酯。特别合适的是所述氨基酸的天然异构体。
而且，如下实施方式是优选的，其中，NR1R2是如下残基 并且 表示上面所定义的氨基酸的残基。
更优选的是不含硫原子的氨基酸，最优选的是苯丙氨酸、谷氨酸和羟基脯氨酸。最优选的是羟基脯氨酸。
而且，优选的实施方式为，N-R1R2代表选自肌钛(β-Ala-His)、高肌钛、Balenine、鹅肌钛、天冬苯丙二肽酯(Phe-β-Ala)、Arg-Pro或Pro-Arg、Gln-β-Ala-His、谷胱甘肽(γ-Glu-Cys-Gly)、Lys-Gly His、Lys-Thr-Ser、Leu-Arg-Trp、Ile-Lys-Trp和Leu-Lys-Trp、Gly-Pro-Tyr、Lys-Pro-Val、Arg-Lys-Arg、Arg-Gly-Asp或Arg-Gly-Asp-Ser、Gly-Gln-Pro-Arg、Phe-Gly-Ala-Leu、PheGly-Gln-Pro-Arg、Arg-Pro-Phe-Phe、吞噬作用激素(Tuftsine，Tyr-Lys-Pro-Arg)、Regine(Gly-Gln-Pro-Arg)、Phe-Tyr-Arg-Pro-Arg、Ala-Arg-Asp-Pro-Arg、Asn-Ser-Leu-Asp-Phe、Lys-Thr-Thr-Lys-Ser、Leu-Arg-Gly-Ile-Leu、Lys-Gly-Ile-Leu、Lys-Leu-Asp-Ala-Pro-Thr或其酯的肽的残基。特别优选的是二肽。
特别优选的本发明的化合物为，这些化合物具有1-9，特别是2-8.5，优选为3-7的辛醇/水分配系数log POW。Log POW可以通过本领域公知的方法实验测定或通过商业可得并被证实的计算机程序来计算(clogPOW值)。在本说明书中报道的log POW值是通过Schrdinger Software公司(New York和Portland，USA)的计算机程序QikProp v2.1(rel 8)计算的clog POW值。
其他优选的实施方式为，NR1R2是如下残基 并且 表示上述所定义的肽(特别是二肽)的残基。
如下残基 的实例为 本发明的化合物(即，带有视黄酸的氨基酸或肽的共轭物)可以单独使用或混合使用。虽然可用于制备本发明化合物的肽可以利用直接合成方法制备，但它们也可以通过蛋白质降解制备。在使用蛋白质水解过程的情况下，所得的混合物可用于制备共轭物并且根据本发明所得产物也是合适的。然而，优选的实施方式是使用至多3种化合物的混合物，更优选的是仅使用一种化合物。
式(I)化合物中的一些是已知化合物，并且在如下文献中公开了它们的制备方法，例如，DE-A 4032187、US-A 4190594和DE-A 2102586，这些文献通过引用包含在此处。新型的式(I)化合物通过类似的或其它已知方法制备或通过与在本发明的实验部分中举例说明的方法相符的方法来制备。
与WO 99/50240中公开的聚乙氧基化视黄酰胺衍生物类似，制备其中残基R3是残基PAG-R4的化合物，上述文献特别提及了制备方法。
替换在WO 99/50240中所使用的维甲素或维甲素卤代物，根据本发明可以使用维甲素和氨基酸或肽的缩合产物，该缩合产物可以根据本说明书中的例子来制备。
用在本发明中的特别优选的化合物(这些化合物中的一些是新型化合物)和这些化合物经计算的clog POW值(已得到的)总结在下表中
本发明还提供了一种组合物，该组合物包括至少一种通式(I)所表示的化合物和化妆用可接受赋型剂或稀释剂。
式(I)的化合物可提供化妆效果，具体地说是用于治疗或预防由健康皮肤生理性自体调节的负面生长所引起的皱纹或干燥皮肤或敏感皮肤或任何症状、皮肤老化、增厚表皮、祛痘、抑制皮肤细胞衰老、预防或治疗光损伤、预防或治疗氧化应激现象、预防或治疗脂肪团、预防或治疗色素形成失调和/或甚至肤色、预防和治疗神经酰胺和油脂合成中的紊乱、预防过量皮脂生成、减少皮肤中基质金属蛋白酶或其它蛋白酶的活性、治疗或预防皮肤炎症，所述炎症包括异位性湿疹、多形性日光疹、牛皮癣、白癜风、预防和治疗皮肤发痒或疼痛，更优选的用于化妆处理或预防皱纹、皮肤老化和/或用于增厚表皮。
在式I化合物具有一个或更多个手性中心的情况下，通式(I)所表示的化合物可以存在于外消旋混合物中，存在于非对映异构体混合物中，或存在于过量的某种非对映异构体和/或对映异构体中。如果存在一个或更多个手性中心，则混合物的光学纯度优选的是≥80％ee，更优选的是≥90％ee，最优选的是≥95％de。如果存在两个或更多个手性中心，则混合物的纯度优选的是≥80％de，更优选的是≥90％de，最优选的是≥95％de。
本发明的组合物是化妆用组合物或化妆品制剂。
用在本申请中的术语“化妆品制剂”或“化妆用组合物”指在标题为“Kosmetika”的Rmpp Lexikon Chemie，第十版，1997，Georg ThiemeVerlag Stuttgart，New York中所定义的化妆用组合物。
本发明的组合物包含通式(I)的化合物以及化妆用可接受赋型剂或稀释剂。如果没有其它声明，如下所述赋型剂、添加剂、稀释剂等适用于化妆用组合物。
如果没有其它声明，本申请中，份和百分数是重量份和重量百分数，并且是基于组合物的重量。
优选地，本发明的组合物是局部用组合物，例如，液体或固体、水包油乳液、油包水乳液、多重乳液、微乳液、PET-乳液、bickering乳液、水凝胶、醇凝胶、脂凝胶(lipogel)、单相或多相溶液、泡沫、软膏、贴膏、悬浮液、粉末、乳膏(crème)、清洁剂、肥皂和其它常用的组合物，它们还可以由笔提供、作为面膜或作为喷雾提供。
本发明的组合物还可以包含通常的化妆用佐剂和添加剂，例如，防腐剂/抗氧剂、脂肪物质/油、水、有机溶剂、聚硅氧烷、增稠剂、软化剂、乳化剂、掩蔽剂、化妆用活性消泡剂、保湿剂、芳香剂、表面活性剂、填料、螯合试剂、阴离子、阳离子、非离子或两性聚合物或其混合物、促进剂(propellant)、酸化或碱化试剂、染料、着色剂、颜料或纳米颜料(例如，适于通过物理阻挡紫外线辐射提供光保护作用的那些)或其它通常配制到化妆品中的成分。
本发明的组合物还可以包含其它药学上的或化妆用活性成分，特别是用于预防或减少痤疮、皱纹、细纹、萎缩、炎症以及局部用麻醉、人造变黑剂和促进剂、抗菌剂、抗真菌剂和掩蔽剂。
实例是肽(例如，MatrixylTM[五肽衍生物])，金合欢醇、甜没药萜醇(bisabolol)、植三醇、丙三醇、脲、胍(例如，氨基胍)；维生素和其衍生物，例如，抗坏血酸、维生素A(例如诸如棕榈酸视黄醇酯或丙酸视黄醇酯的类维生素A衍生物)、维生素E(乙酸生育酚酯)、维生素B3(例如，烟酸胺)和维生素B5(例如，棕榈酸辛酯、三山嵛精、异硬脂酸山梨聚糖酯和棕榈酰寡聚肽)祛痘药剂(间苯二酚、水杨酸等)；抗氧剂(例如，植物甾醇、硫辛酸)；类黄酮(例如，异黄酮、植物性雌激素)；皮肤滋润剂和恢复剂(例如，芦荟萃取物、尿囊素等)；螯合剂和多价螯合剂；和适于美学目的的试剂，例如精油、芳香剂、skin sensates、遮光剂(opacifier)、芳族化合物(例如，丁香油、薄荷醇、樟脑、桉树油和丁子香酚)、去角质活性物、祛痘活性物、维生素B3化合物、抗氧剂、肽、羟基酸、自由基捕集剂、螯合剂、金合欢醇、消炎试剂、局部用麻醉剂、变黑活性物、皮肤光亮剂(skin lighting agent)、抗脂肪团试剂、类黄酮、抗菌活性物和抗真菌活性物，特别是，甜没药萜醇、烷基二醇(例如，1，2-戊二醇、己二醇或1，2-辛二醇)、维生素、泛酰醇、植醇、植烷醇、神经酰胺和假神经酰胺、氨基酸和生物活性肽、蛋白质水解产物、AHA酸、多不饱和脂肪酸、植物萃取物、DNA或RNA和它们的分裂产物、糖类。
优选的其它活性成分是生物素、硫辛酸、共轭脂肪酸、肉碱、酰基肉碱、维生素E、维生素A、维生素C、B3、B6、B12、泛酰醇、K1、植烷醇、寡聚肽、肌肽、Biochinonen、六氢番茄红素(phytofluen)、八氢番茄红素、叶酸和它们相应的衍生物。
在本发明的口服组合物中活性成分的总量通常为约1％-90％，优选约10％-80％(例如，约50％或更高)。以上述用量可以达到所希望的效果，并且用量依赖于患者和所希望的效果。日常剂量可以为约0.1μg/天-50mg/天，例如，约20μg/天-2mg/天。
而且，本发明的组合物可以包含UV-A和UV-B滤除剂(filter)。优选与本发明的化合物组合的UV-B或广谱掩蔽剂(即，在约290-340nm具有最大吸收的物质)的实例为下列有机和无机化合物丙烯酸酯，例如2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2-乙基己酯(氰双苯丙烯酸辛酯(octocrylene)，PARSOL340)、2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸乙酯等；---樟脑衍生物，例如，4-甲基亚苄基樟脑(PARSOL5000)、3-亚苄基樟脑、樟脑苯甲烷铵甲基硫酸酯(camphor benzalkoniummethosulfate)、聚丙烯酰胺基甲基亚苄基樟脑、磺基亚苄基樟脑、磺甲基亚苄基樟脑、对苯二亚甲基二樟脑酰胺磺酸等；---肉桂酸酯衍生物，例如甲氧基肉桂酸辛酯(PARSOlMCX)、甲氧基肉桂酸乙氧基乙酯、甲氧基肉桂酸二乙醇胺酯(PARSOLHydro)、甲氧基肉桂酸异戊酯等以及键合到硅氧烷上的肉桂酸衍生物；---对氨基苯甲酸衍生物，例如，对氨基苯甲酸、对二甲基氨基苯甲酸2-乙基己酯、N-氧丙烯基化的对氨基苯甲酸乙酯、对氨基苯甲酸甘油酯；---二苯甲酮，例如，二苯甲酮-3、二苯甲酮-4、2，2’，4，4’-四羟基-二苯甲酮、2，2’-二羟基-4，4’-二甲氧基二苯甲酮等；---亚苄基丙二酸酯，例如，4-甲氧基亚苄基丙二酸二-(2-乙基己基)酯；
---2-(4-乙氧基苯胺亚甲基)丙二酸酯，例如，欧洲专利EP 0895776中所描述的2-(4-乙氧基苯胺亚甲基)丙二酸二乙酯；---欧洲专利EP 0358584 B1、EP 0538431 B1和EP 0709080 A1中所描述的含苯丙二酸酯(benzmalonate)基团的有机硅氧烷化合物，特别是Parsol SLX；---苯并三唑基甲基苯酚三聚硅氧烷(Drometrizole trisiloxane)(Mexoryl XL)；---颜料，例如，微粒化的TiO2等。术语“微粒化”指微粒为约5nm-约200nm，特别为约15nm-约100nm。TiO2粒子还可以被例如氧化铝或氧化锌涂敷，或被例如多元醇、甲基硅酮(methicone)、硬脂酸铝和烷基硅烷涂覆。所述涂层是本领域所公知的。
---咪唑衍生物，例如，2-苯基苯并咪唑磺酸和其盐(PARSOLHS)。2-苯基苯并咪唑磺酸盐是例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、铵盐、吗啉盐、伯胺、仲胺和叔胺盐(如，单乙醇胺盐、二乙醇胺盐)等。
---水杨酸衍生物，例如，水杨酸异丙基苄酯、水杨酸苄酯、水杨酸丁酯、水杨酸辛酯(NEO HELIOPAN OS)、水氧酸异辛酯或水杨酸高薄荷酯(homosalate，HELIPAN)等。
---三嗪衍生物，例如辛基三嗪酮(UVINUL T-150)、二辛基丁酰胺基三嗪酮(UVASORB HEB)、双乙氧基苯酚甲氧苯基三嗪(TINOSORBS)等；---胶囊包封的UV滤除剂，例如，胶囊包封的甲氧基肉桂酸辛酯(Eusolex UV-pearls)等。
优选与本发明的化合物组合的广谱或UV-A掩蔽剂(即，在约320-400nm具有最大吸收的物质)的实例为下列有机和无机化合物---二苯甲酰甲烷衍生物，例如，4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷(PARSOL1789)、二甲氧基二苯甲酰甲烷、异丙基二苯甲酰甲烷等；---苯并三唑衍生物，例如，2，2’-亚甲基-二-(6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚(TINOSORB M)等；
---亚苯基-1，4-二苯并咪唑磺酸或盐，例如，2，2-(1，4-亚苯基)-二-(1H-苯并咪唑-4，6-二磺酸)(Neoheliopan AP)；---经氨基取代的羟基二苯甲酮，例如，欧洲专利EP 1046391中描述的2-(4-二乙氨基-2-羟基苯甲酰基)-苯甲酸己酯；---颜料，例如，微粒化的ZnO或TiO2等。术语“微粒化”指微粒为约5nm-约200nm，特别为约15nm-约100nm。ZnO粒子还可以被例如氧化铝或氧化锌涂敷，或被例如多元醇、苯基甲基硅氧烷(methicone)、硬脂酸铝和烷基硅烷涂覆。所述涂层是本领域所公知的。
由于二苯甲酰甲烷衍生物具有有限的光稳定剂，对这些UV-A遮光剂进行光稳定是需要的。因此，术语“常规UV-A掩蔽剂”也指被下述物质稳定的二苯甲酰甲烷衍生物，例如，PARSOL1789，所述物质例如---欧洲专利EP A-0514491和EP A-0780119中所描述的3，3-二苯基丙烯酸酯衍生物；---US专利5605680中所描述的亚苄基樟脑衍生物；---欧洲专利EP A-0358584、EP A-0538431和EP A-0709080中所描述的包含苯丙二酸酯基团的有机硅氧烷化合物，特别是Parsol SLX；在DE-A 10327432中很好地综述了可以添加到本发明的组合物中的UV-A和UV-B滤除剂。所有在这篇文献中公开的UV-滤除剂化合物也可用于本发明的组合物作为组分，所有这些UV滤除剂化合物通过引用包括在此处。
本发明的组合物优选包含一种或更多种抗氧剂/防腐剂。基于本发明，可以使用通常配制入化妆品中的所有已知抗氧剂。尤其优选的是选自下列的抗氧化剂氨基酸(例如，甘氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸)和其衍生物、咪唑(例如，尿刊酸)和衍生物、肽(例如D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽和衍生物(例如，鹅肌肽))、类胡萝卜素、胡萝卜素(例如，α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、番茄红素)和衍生物、绿元素和衍生物、硫辛酸和衍生物(例如，二羟基硫辛酸)、金硫代葡萄糖、丙基硫脲嘧啶和其它硫醇(例如，硫氧还蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺和其糖基-、N-乙酰基-、甲基-、乙基-、丙基-、戊基-、丁基-、月桂基-、棕榈基-、油基-、y-6，7，9，10-十八碳二烯-1-基-(y-linoleyl)、胆甾醇基-和甘油基的酯)和其盐、硫代二丙酸二月桂酯、硫代二丙酸二硬脂酯、硫代二丙酸和其衍生物(酯、醚、肽、脂质、核苷酸、核苷和其盐)以及非常低剂量的(例如，pmol/kg～μmol/kg)磺酰亚胺(sulfoximine)化合物(例如，丁硫氨酸亚砜胺(buthionine sulfoximine)、高半胱氨酸磺酰亚胺、丁硫氨酸砜(buthionine sulfone)、五、六、七硫堇亚砜胺)、其它的(金属)-螯合剂(例如，α-羟基脂肪酸、棕榈酸、肌醇六磷酸、乳铁蛋白)、α-羟基酸(例如，柠檬酸、乳酸、苹果酸)、腐殖酸(huminic acid)、五倍子酸、五倍子提取物(gallic extracts)、胆红素、胆绿素、EDTA、EGTA和其衍生物、不饱和脂肪酸和其衍生物(例如，γ-亚油酸、亚油酸、油酸)、叶酸和其衍生物、泛醌和泛醌醇和其衍生物、维生素C和其衍生物(例如，棕榈酸抗坏血酸酯和四异棕榈酸抗坏血酸酯、Mg-抗坏血酸磷酸酯、Na-抗坏血酸磷酸酯、抗坏血酸乙酸酯)、生育酚和衍生物(例如，维生素-E-乙酸酯)、天然维生素E的混合物、维生素A和衍生物(维生素-A-棕榈酸酯和乙酸酯)以及松柏基苯甲酸酯、芸香亭酸和衍生物、α-糖基芸香苷、阿魏酸、亚糠基葡萄糖醇、肌肽、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、三羟基丙基苯基甲酮、脲和其衍生物、甘露糖和衍生物、锌和衍生物(例如，ZnO、ZnSO4)、硒和衍生物(例如，硒代蛋氨酸)、芪和衍生物(例如，芪氧化物、反式芪氧化物)和所述活性组分的合适衍生物(盐、酯、醚、糖、核苷酸、核苷、肽和脂质)。一种或更多种防腐剂/抗氧剂的用量相对于本发明的组合物的总重为约0.01wt％-约10wt％。优选地，一种或更多种防腐剂/抗氧基的用量为约0.1wt％-约1wt％。
通常，局部用配方还包含表面活性成分，例如，乳化剂、增溶剂等。乳化剂能使两种或更多种不易混合的组分组合成均相。而且，乳化剂用于稳定组合物。可以用在本发明中以形成O/W、W/O、O/W/O或W/O/W乳液/微乳液的乳化剂，包括失水山梨糖醇油酸脂、失水山梨糖醇倍半油酸酯、失水山梨糖醇异硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、聚甘油基-3-二异硬脂酸酯、油酸/异硬脂酸的聚甘油酯、聚甘油基-6六蓖麻醇酸酯、聚甘油基-4-油酸酯、聚甘油基-4-油酸酯/PEG-8丙二醇椰油、油酰DEA、TEA肉豆蔻酸酯、TEA硬脂酸酯、硬脂酸镁、硬质酸钠、硬脂酸钾、月硅酸钾、蓖麻醇酸钾、椰油酸钠、牛油酸钠(sodium tallowate)、海狸香酸钾(potassium castorate)、油酸钠和其混合物。其它合适的乳化剂是磷酸酯和其盐，例如，磷酸十六烷酯(AmphisolA)、二乙醇胺磷酸十六烷酯(Amphisol)、十六烷磷酸钠(AmphisolK)、油酸甘油酯磷酸钠(sodium glyceryl oleate phosphate)、氢化植物甘油磷酸酯和其混合物。而且，一种或更多种合成聚合物可以作为乳化剂。例如，PVP二十碳烯共聚物、丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物、丙烯酸酯/steareth-20甲基丙烯酸酯共聚物、PEG-22/十二烷二醇共聚物、PEG-45/十二烷二醇共聚物和气混合物。优选的乳化剂是磷酸十六烷酯(AmphisolA)、二乙醇胺磷酸十六烷酯(Amphisol)、十六烷磷酸钠(AmphisolK)、PVP二十碳烯共聚物、丙烯酸酯/丙烯酸C10-30-烷酯交联聚合物、PEG-20失水山梨糖醇异硬脂酸酯、失水山梨糖醇异硬脂酸酯和其混合物。一种或更多种乳化剂的用量相对于本发明组合物的总重为约0.01wt％-约20wt％。优选地，使用约0.1wt％-约10wt％的乳化剂。
局部用组合物的脂质相有利地选自-矿物油和矿物蜡；-油，例如，癸酸或辛酸甘油三酯，优选蓖麻油；-油或蜡和其它天然或合成油，在优选的实施方式中为脂肪酸与醇(例如，异丙醇、丙二醇、丙三醇)的酯或脂肪醇与羧酸或脂肪酸的酯；-苯甲酸烷基酯；和/或-硅油，例如，二甲基聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷、环甲基硅酮和其混合物。
可以加入本发明的乳液、微乳液、油凝胶、水分散体(hydrodispersion)或脂分散体(lipodispersion)的油相中的示例性脂肪物质有利地选自具有3-30个碳原子的饱和/或不饱和、直链和/或支化烷基羧酸和具有3-30个碳原子的饱和/或不饱和、直链和/或支化醇的酯，以及芳族羧酸酯和具有3-30个碳原子的饱和/或不饱和、直链和/或支化醇的酯。这种酯可以有利地选自棕榈酸辛酯、椰油酸辛酯、异硬脂酸辛酯、辛基十二烷基肉豆蔻酸酯、十六烷基异壬酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、油酸异丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸异辛酯、硬脂酸异壬酯、异壬酸异壬酯、棕榈酸2-乙基己酯、月硅酸2-乙基己酯、硬脂酸2-己基癸酯、棕榈酸2-辛基十二烷酯、庚酸硬脂酸基酯、油酸油基酯、芥酸油基酯、油酸瓢儿菜基酯、芥酸瓢儿菜基酯、硬脂酸十三烷酯、十三烷基偏苯三酸酯，以及这些酯的合成、半合成或天然混合物，例如，霍霍巴油。
其它适用在本发明的局部用组合物中的脂肪组分包括极性油，例如，卵磷脂和脂肪酸甘油三酯，即，具有8-24个碳原子(优选12-18个碳原子)的饱和和/或不饱和、直链和/或支化羧酸的甘油三酯，其中，脂肪酸甘油三酯优选选自合成、半合成或天然油(例如，椰油酸甘油酯(cocoglyceride)、橄榄油、向日葵油、豆油、花生油、菜籽油、甜杏仁油、棕榈油、椰子油、蓖麻油、氢化蓖麻油、麦油、葡萄籽油、澳洲坚果油和其它)；非极性油，例如，直链和/或支化烃和蜡(例如，矿物油、凡士林(矿脂)；石蜡、角鲨烷和角鲨烯、聚烯烃、氢化聚异丁烯和异十六烷，优选的聚烯烃是聚癸烯；二烷基醚，例如二辛酰醚；直链或环状硅油，例如优选环甲基硅酮(八甲基环四硅氧烷)；十六烷基二甲基硅酮、六甲基环三硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚(甲基苯基硅氧烷)和其混合物。
可以有利地加到本发明的局部用组合物中的其它脂肪组分是异二十烷、新戊二醇二庚酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、辛酸/癸酸/二甘油基琥珀酸酯、丁二醇辛酸酯/癸酸酯、C12-13烷基乳酸酯、二C12-13烷基酒石酸酯、三异硬脂精(triisostearin)、二季戊四醇六辛酸酯/六癸酸酯、丙二醇单异硬脂酸酯、三辛精(tricaprylin)、二甲基异山梨醇。特别优选使用苯甲酸C12-15烷基酯和异硬脂酸2-乙基己基酯的混合物、苯甲酸C12-15烷基酯和异壬酸异十三烷酯的混合物以及苯甲酸C12-15烷基酯、异硬脂酸2-乙基己基酯和异壬酸异十三烷酯的混合物。
本发明组合物的油相还可以包含天然植物蜡或动物蜡，例如，蜂蜡、中国蜡、大蜂蜡和其它昆虫蜡，以及牛油树脂和可可脂。
保湿剂(moisturizing agent)可以加入本发明的局部用组合物中以保持皮肤的水合和再水合。通过提供保护层以防止水分从皮肤蒸发的保湿剂被称为润肤剂(emollient)。另外，润肤剂对皮肤表面提供软化或润肤效果，并通常被认为对局部使用是安全的。优选的润肤剂包括矿物油、羊毛脂、矿脂、癸酸/辛酸三甘油醛、胆甾醇、硅酮(例如，二甲基硅酮、环甲基硅酮)、杏仁油、霍霍巴油、鳄梨油、蓖麻油、芝麻油、向日葵油、椰子油和葡萄籽油、可可脂、橄榄油、芦荟萃取物、脂肪酸(例如，油酸和硬脂酸)、脂肪醇(例如，十六烷醇和十六烷醇(ENJAY))、己二醇二异丙酯、羟基苯甲酸酯、C9-15醇的苯甲酸酯、异壬酸异壬基酯、醚(例如，聚氧化丙烯丁基醚和聚氧化丙烯十六烷基醚)和苯甲酸C12-15烷酯和其混合物。最优选的润滑剂是羟基苯甲酸酯、芦荟(aloe vera)、苯甲酸C12-15烷基酯和其混合物。润肤剂的用量相对于组合物的总重为约1wt％-约20wt％。润肤剂的优选用量为约2wt％-约15wt％，最优选为约4wt％-约10wt％。
与水结合、从而将水分保持在皮肤表面的保湿剂被称为润湿剂(humectant)。可以加入本发明的局部用组合物中的合适润湿剂为，例如，甘油、聚丙二醇、1，2-戊二醇、聚乙二醇、乳酸、吡咯烷酮羧酸、脲、磷脂、胶原蛋白、弹性蛋白、神经酰胺、卵磷脂山梨糖醇、PEG-4和其混合物。其它合适的保湿剂为下类可水溶和/或可溶胀和/或水凝胶多糖的聚合物保湿剂，例如，透明质酸、壳聚糖和/或富海藻糖的多糖(可得的为例如，来自SOLABIA S的Fucogel1000(CAS-Nr 178463-23-5))。一种或更多种润湿剂可选在本发明的组合物中的用量为约0.5wt％-约8wt％，优选为约1wt％-约5wt％。
优选的本发明的局部用组合物的水相可以包含一般化妆用或药学上的添加剂，例如，醇(尤其是低级醇，优选的是乙醇和/或异丙醇、低级二元醇或多元醇和它们的醚，优选丙二醇、丙三醇、乙二醇、乙二醇单乙基醚或单丁基醚、聚丙二醇单甲基或单乙基或单丁基醚、二乙二醇单甲基或单乙基醚和类似的产品)、聚合物、泡沫稳定剂、电解质和尤其一种或更多种增稠剂。可以用在本发明的配方中以便有利于获得适当产品稠度的增稠剂包括卡波姆(cabomer)、二氧化硅、硅酸镁和/或铝、蜂蜡、硬脂酸、十八烷醇多糖和其衍生物，例如，黄原胶、羟丙基纤维素、聚丙烯酰胺、丙烯酸酯共聚物(优选卡波姆，例如，单独使用Carbopole980、981、1382、2984、5984或将其混合使用)。可以包含在本发明的组合物中以中和组分(例如乳化剂或发泡剂/稳定剂)的合适中和剂包括，但不限于，碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠和钾)；有机碱(例如，二乙醇胺(DEA)、三乙醇胺(TEA)、氨基甲基丙醇和其混合物)；氨基酸(例如精氨酸和赖氨酸)，以及前述任意组合。中和剂在本发明的组合物中的用量为约0.01wt％-约8wt％，优选为1wt％-约5wt％。
可能需要将电解质加入本发明的组合物中以改变疏水乳化剂的性能。因此，本发明的乳液/微乳液可以优选包含一种或数种含下述阴离子的盐的电解质，例如，氯离子、硫酸根、碳酸根、硼酸根、铝酸根，但不限于此。其它合适的电解质可以基于以下有机阴离子，但不限于，乳酸根、乙酸根、苯甲酸根、丙酸根、酒石酸根和柠檬酸根。作为阳离子，优选选择的是铵离子、烷基铵离子、碱金属离子或碱土金属离子、镁离子、铁离子或锌离子。尤其优选的盐是氯化钾和氯化钠、硫酸镁、硫酸锌和其混合物。电解质在本发明的组合物中的用量为约0.01wt％-约8wt％。
本发明的局部用组合物可以优选以化妆水(lotion)、增稠化妆水、凝胶、乳霜、乳、软膏、粉或固体棒状管形式提供，并可选被包装成气雾剂，并可以以摩丝、泡沫或喷雾的形式提供。本发明的组合物还可以为在溶剂或脂肪物质中的悬浮液或分散液的形式，或可选为乳液或微乳液(特别是O/W或W/O、O/W/O或W/O/W)的形式，例如乳霜或乳，微泡分散液，为软膏、凝胶、固体棒状管或气雾剂摩丝的形式。乳液还可以包含阴离子、非离子、阳离子或两性表面活性剂。
局部用组合物优选一日至少一次，例如，一日两次或三次。通常，使用至少两天以达到所希望的效果。然而，可以使用数周或甚至数月直到达到所希望的效果。
涂敷到皮肤上的局部用组合物的量依赖于组合物中活性成分的浓度和所希望的化妆上或药学上的疗效。例如，可以进行涂敷以将乳膏涂敷到皮肤上。通常，乳膏的涂敷量为2mg乳膏/cm2皮肤。然而，涂敷到皮肤上的组合物的量并不重要，如果采用一定量的经涂敷组合物，没有达到所希望的效果，则可以使用更高浓度的活性成分，例如，通过涂敷更多的组合物，或通过涂敷包含更多活性成分的组合物。
根据本发明，可以原样使用活性成分，或以胶囊形式(例如，以脂质形式)使用活性成分以制备组合物。脂质体优选采用与甾醇或植物甾醇加成或未加成的卵磷脂形成。活性成分的胶囊可以单独使用或与其它活性成分一起使用。
在本发明的组合物中(特别是本发明的局部用组合物中)所包含的式(I)化合物的量基于组合物的总重优选为0.001wt％-约10wt％。更优选地，包含在组合物中的化合物的量基于组合物的总量为约0.001wt％-约5wt％，更优选为约00.1-约0.5wt％或0.3wt％，特别是约0.1wt％。
在本发明的组合物(优选为局部用组合物)包含其它活性成分的情况下，这种所包含的其它活性成分的用量基于组合物的总重优选为0.0001wt％-约50wt％。更优选地，包含在组合物中的其它活性成分的量基于组合物的总量为约0.01wt％-约20wt％，更优选为约0.01-约1wt％，特别是约0.1wt％。
关于局部用配制品的种类和局部用配制品的制备方法以及其它合适的添加剂，可以参考相关的文献，例如，Novak G.A.，Die kosmetischenPrparate-Band 2，Die kosmetischen Prparate-Rezeptur，Rohstoffe，wissenschaftliche Grundlagen(Verlag für Chem.Industrie H.Ziolkowski KG，Augsburg)。
本发明的组合物还可以为可注射形式。本领域技术人员已知可注射组合物的制备方法，可以参考相关文献，具体参考上述已经引用的Remington。
式(I)的化合物还可以以水合物或溶剂化物的形式存在，并且活性成分的水合物和溶剂化物也包括在本发明中。氨基酸共轭物还可以以金属盐、铵盐或鈲盐。优选的金属阳离子是钠离子、钾离子、钙离子或锌离子。
以下实施例为本发明的例子，但是它们不应构成对本发明的限制。
实施例1制备1-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-羧酸乙酯 将4-羟基-吡咯烷-2-羧酸乙酯盐酸盐(651mg，3.33mmol，1.0eq.)溶于甲苯(10mL)中。将溶液冷却到0℃，并加入NEt3(741mg，167.5mmol，2.2eq.)，接着在10分钟内加入视黄酰氯(1.06g，3.33mmol，1.0eq.)的甲苯(15mL)溶液。将溶液在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌30分钟。然后，加入水(50mL)，将各层分离并将水层用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。将合并的有机层用NaCl饱和水溶液洗涤一次并用Na2SO4干燥。将溶剂在减压下蒸发，并将残余物通过快速色谱利用TBME纯化得到白色固体状纯酰胺(500mg，34％)。-Rf(TBME)＝0.45；1HNMR(CDCl3)δ＝1.04(s，6H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)，1.46-1.50(m，2H)，1.59-1.67(m，2H)，1.73(s，3H)，2.00(s，3H)，2.02-2.08(m，3H)，2.23-2.34(m，4H)，3.55-3.60(m，1H)，3.81-3.86(m，1H)，4.07-4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.47-4.67(m，2H)，5.78-6.34(m，5H)，6.97(dd，J＝14.9，11.3Hz，1H)；IR(纯)cm-1ν＝3379，2933，1739，1618，1442，1373，1185，1080，968；MS(EI)m/z＝441(55)[M+]，29(100)[C2H5+]。
实施例2制备1-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-羧酸
将实施例1得到的乙酯(500mg，1.13mmol，1.0eq.)溶于EtOH(5mL)中，加入NaOH(50mg，1.25mmol，1.1eq.)的H2O(1mL)溶液，并将溶液在室温下搅拌4小时。将溶剂在减压下蒸发，将残余物在H2O(10mL)中进行吸收并加入CH2Cl2(20mL)。在用0.5N H2SO4酸化至pH＝2后，将各层分离并将水层用CH2Cl2(10mL)萃取两次。将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤一次并用MgSO4干燥。将溶剂在减压下蒸发得到黄色固体状纯酸(250mg，54％)。-1H NMR(CDCl3)δ＝0.96(s，6H)，1.38-1.42(m，2H)，1.48-1.58(m，2H)，1.64(s，3H)，1.86-2.06(m，5H)，2.08-2.19(m，1H)，2.22(s，3H)，2.40-2.49(m，1H)，3.47-3.52(m，1H)，3.62-3.68(m，1H)，4.47-4.51(m，1H)，4.66-4.71(m，1H)，5.82(s，1H)，6.04-6.25(m，4H)，6.97(dd，J＝14.9，11.4Hz，1H)；13C NMR(CDCl3)δ＝12.9，14.4，19.2，21.7，28.9(2C)，33.1，34.3，36.1，39.6，55.3，58.7，69.6，117.9，128.9，129.4，130.1，131.2，134.9，137.2，137.7，139.9，151.7，169.4，172.6；IR(neat)cm-1；ν＝3376，2927，2865，1728，1612，1568，1440，1379，1159，1075，964；MS(EI)m/z＝412(100)[M--H]。
实施例3制备3-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰胺基]-丙酸乙酯
将3-氨基-丙酸乙酯盐酸盐(9.3g，60.5mmol，1.1eq.)溶于甲苯(100mL)中，将在冰冷条件下，加入NEt3(12.2g，121.0mmol，2.2eq.)的甲苯(50mL)溶液。将溶液在15℃下搅拌15分钟，并缓缓加入视黄酰氯(17.5g，55.0mmol，1.0eq.)的甲苯(220mmol)溶液，保持温度低于15℃。将溶液在10℃下搅拌1小时，然后加入H2O(300mL)，并将溶液在减压下浓缩。将溶液采用乙酸乙酯(400mL)萃取两次，将合并的有机层采用Na2SO4干燥，并将溶剂在减压下蒸发。通过快速色谱利用己烷/乙酸乙酯(7∶3)进行纯化得到棕色油状纯酰胺(15.7g，71％)。-1H NMR(CDCl3)δ＝1.04(s，6H)，1.24-1.30(m，3H)，1.44-1.50(m，2H)，1.59-1.67(m，2H)，1.72(s，3H)，2.00-2.06(m，5H)，2.36(s，3H)，2.58(t，J＝5.9Hz，2H)，3.58-3.61(m，2H)，4.09-4.21(m，2H)，5.66(s，1H)，6.08-6.29(m，4H)，6.93(dd，J＝15.0，11.3Hz，1H)；MS(EI)m/z＝339(100)[M+]。
实施例4制备3-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰胺基]-丙酸 将实施例3的乙酯(39.9g，100.0mmol，1.0eq.)溶于EtOH(500mL)中，加入NaOH(4.0g，100.0mmol，1.0eq.)的水(100mL)溶液，并将该溶液在室温下搅拌整夜。将溶液在减压下浓缩，加入H2O(100mL)和TBME(150mL)。将各层分离并将乙酸乙酯(400mL)加入水层。在用0.5N H2SO4酸化至pH＝1后，将各层分离并将水层用乙酸乙酯(350mL)萃取四次。将有机层合并将溶剂在减压下蒸发，将残余物悬浮于戊烷(50mL)中并在高真空下干燥。将粗产物采用乙酸乙酯/乙腈/氯仿(400∶150∶100)重结晶得到黄色粉末状纯酸(18.3g，49％)。-1H NMR(CDCl3)δ＝0.95(s，6H)，1.38-1.42(m，2H)，1.51-1.59(m，2H)，1.64(s，3H)，1.92-1.98(m，5H)，2.28(s，3H)，2.58(t，J＝5.7Hz，2H)，3.49-3.55(m，2H)，5.58+5.72(s，1H)，6.00-6.27(m，5H)，6.81-7.01(m，1H)；IR(neat)cm-1ν＝3309，2931，1708，1549，1183，951；MS(EI)m/z＝370(100)[M--H]。
实施例5制备2-{3-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰胺基]-丙酰胺基}-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸甲酯 将实施例4的酸(12.3g，33.0mmol，1.0eq)溶于CH2Cl2(600mL)，加入EDC盐酸盐(7.6g，39.6mmol，1.2eq.)、HOBt(6.2g，39.6mmol，1.2eq.)和NEt3(20.0g，19.8mmol，3.0eq.)并将溶液在室温下搅拌1h。加入2-氨基-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐(9.6g，39.6mmol，1.2eq.)并将溶液在室温下搅拌整夜。将溶剂在减压下蒸发，将残余物溶于乙酸乙酯(2.0L)，将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次并用MgSO4干燥。在减压下蒸发溶剂后，将残余物通过快速色谱利用CH2Cl2/MeOH(9∶1)进行纯化得到浅黄色粉末状纯产物(6.5g，38％)。-Rf(CH2Cl2/MeOH(9∶1))＝0.50；1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.01(s，6H)，1.42-1.46(m，2H)，1.53-1.60(m，2H)，1.69(s，3H)，1.96-2.04(m，5H)，2.24-2.32(m，3H)，2.79-2.95(m，2H)，3.21-3.38(m，4H)，3.60(s，3H)，4.43-4.53(m，1H)，5.80+5.87(s，1H)，6.12-6.33(m，4H)，6.80(s，1H)，6.86-6.96(m，1H)，7.54(s，1H)，7.95-7.98(m，1H)，8.28-8.31(m，1H)，11.85(br s，1H)；MS(ISP-MS)m/z＝523(100)[M++H]。
实施例6制备2-{3-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰胺基]-丙酰胺基}-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸 将实施例5的甲酯(523mg，1.0mmol，1.0eq.)溶于MeOH(7mL)和H2O(2mL)中。加入0.5M的NaOH水溶液(2mL，1.0mmol，1.0eq.)并将溶液在室温下搅拌整夜。加入另外的1.0M NaOH溶液(0.2mL，0.2mmol，0.2eq.)并将溶液在室温下再搅拌3天。将溶剂在减压下蒸发并将残余物在高真空下干燥得到黄色粉末状钠盐(530mg，quant.)。-1H NMR(CD3OD)δ＝0.93(s，6H)，1.37-1.41(m，2H)，1.51-1.58(m，2H)，1.61(s，3H)，1.88(s，3H)，1.91-1.96(m，2H)，2.18(s，3H)，2.25-2.33(m，2H)，2.85-2.93(m，1H)，3.03-3.09(m，1H)，3.28-3.45(m，2H)，4.38-4.43(m，1H)，5.72(s，1H)，5.99-6.25(m，4H)，6.72(s，1H)，6.87(dd，J＝15.0，11.4Hz，1H)，7.41(s，1H)；MS(EI)m/z＝507(100)[M--H]。
实施例7制备3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酸(3-羟基-5-羟基甲基-2-甲基-吡啶-4-基甲基)-酰胺
将吡哆胺二盐酸盐(750mg，3.11mmol，1.0eq.)溶于CH2Cl2(50mL)中，加入NEt3(1.9g，18.8mmol，6.0eq.)并将溶液在室温下搅拌15分钟。在第二个烧瓶中，将视黄酸溶于CH2Cl2(200mL)并用EDC盐酸盐(715mg，3.73mmol，1.2eq.)和HOBt(586mg，3.73mmol，1.2eq.)活化。将溶液在室温下搅拌10分钟，接着将吡啶胺溶液在10分钟内加入，并将所得溶液在室温下搅拌整夜。将溶剂在低压下蒸发，将残余物在乙酸乙酯(400mL)中进行吸收，将有机层用100mL 10％的NaHCO3水溶液洗涤两次并用Na2SO4干燥。将溶剂在低压下蒸发并将残余物通过快速色谱利用乙酸乙酯进行纯化得到浅黄色固体状纯酰胺(630mg，45％)。-Rf(乙酸乙酯)＝0.23；1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.01(s，6H)，1.41-1.45(m，2H)，1.52-1.59(m，2H)，1.68(s，3H)，1.97(s，3H)，1.99-2.02(m，2H)，2.31(s，3H)，2.34(s，3H)，4.32-4.37(m，2H)，4.57(d，J＝5.4Hz，2H)，5.21(t，J＝5.4Hz，1H)，5.88(s，1H)，6.12-6.33(m，4H)，6.97(dd，J＝15.0，11.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.90-8.94(m，1H)，10.32(s，1H)；MS(EI)m/z＝450(100)[M+]。
实施例8抗老化乳霜具有视黄酰基-羟基脯氨酸-乙酯(实施例1)的O/W乳液
实施例9眼部修护凝胶具有视黄酰基-肌肽-甲酯(实施例5)的凝胶
实施例10抗老化面部保湿霜具有视黄酸N-乙基酰胺的O/W乳液
实施例11晚霜具有视黄酰基-羟基脯氨酸-乙酯(实施例1)的W/O乳液
皱纹减少实验本发明的化合物和组合物减少皮肤皱纹的能力可以通过″Skintopography measurement by interference fringe projectiona technicalvalidation″(Lagarde J M；Rouvrais C；Black D；Diridollou S；Gall Y；“Skinresearch and technology”International Society for Bioengineering and the Skin(ISBS)和International Society for Digital Imaging of Skin(ISDIS)和International Society for Skin Imaging(ISSI)的官方杂志)(2001 May)，7(2)，112-21中或在Fischer T W；Wigger-Alberti W；Elsner P.，的″Direct and non-direct measurement techniques for analysis of skin surface topography″，Skinpharmacology and applied skin physiology(1999 Jan-Apr)，12(1-2)，1-11中所描述的轮廓仪法评估。
权利要求
1.通式(I)所表示的化合物用于化妆处理或化妆预防皱纹、皮肤老化和/或用于增厚表皮的用途 其中，R1和R2各自独立地表示氢、或C1-C30-烃基或如下残基 或R1和R2与它们连接的氮原子一起形成5-8元饱和或不饱和环，所述环除了氮原子以外还包含碳原子和可选的1或2个其它选自氮、氧和硫原子的杂原子，并且所述环未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、OR8基团或C1-C6烷氧基，上述烷基和烷氧基中的各个可选地被1-3个基团OR8取代，或NR1R2表示残基 其中 表示氨基酸或肽的残基，所述氨基酸或肽在所述氨基酸或肽的N-末端上被键合到如下部分上，并且所述肽由2-6个，即2、3、4、5或6个氨基酸组成， -X-是-O-或-NR5-R3是氢、C1-C16烃残基或残基PAG-R4，PAG是聚亚烷基二醇的残基，n是0-3的整数，Het是5-8元饱和或不饱和杂环，所述杂环包含1-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，并且所述杂环可选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、OR8基团或C1-C6烷氧基，上述烷基和烷氧基中的各个可选地被1-3个基团OR8取代，R4、R5、R6、R7和R8独立地是氢或C1-C6烷基，并且其中，可选地一个或更多个C7、C9、C11和C13双键是顺式构型。
2.如权利要求1所述的用途，其中，R1和R2各自独立地表示氢、支化的或直链的C1-C20烷基、支化的或直链的C2-C20烯基或支化的或直链的C2-C20炔基，其中，所述烯基具有1-5个双键并且所述炔基具有1-5个三键，并且其中，上述烷基、烯基或炔基中的各个可选地被C3-C10环烷基和/或C6-C10芳基取代，并且其中可选地一个或更多个所述C7、C9、C11和C13双键为顺式构型。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中，所述残基R1是H，残基R2与H不同。
4.如权利要求1所述的用途，其中，NR1R2表示氨基酸或肽的残基，所述氨基酸或肽在所述氨基酸或肽的N-末端上被键合，并且所述肽由2-6个，即2、3、4、5或6个氨基酸组成，并且所述氨基酸或肽的所述C-末端可选地被C1-C16烃基酯化。
5.如权利要求4所述的用途，其中，所述氨基酸或肽的所述C-末端被C1-C16烷基残基酯化。
6.如权利要求4或5所述的用途，其特征在于，所述氨基酸选自甘氨酸、α-或β-丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、硒代甲硫氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、羟基脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、羟基赖氨酸、组氨酸、精氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、牛磺酸、肌氨酸和斯他汀、正亮氨酸、正缬氨酸或2-N-甲基正亮氨酸。
7.如权利要求6所述的用途，其中，NR1R2表示羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的酯。
8.如权利要求4或5所述的用途，其特征在于，-NR1R2表示二肽的残基，所述二肽可选地被C1-C16烃基酯化。
9.如权利要求1所述的用途，其中，残基NR1R2表示残基-NA-C(O)-X-R3，其中，-NA-C(O)-表示氨基酸或肽的残基，所述氨基酸或肽在所述氨基酸或肽的N-末端上被键合到所述视黄酰片段上，并且所述肽由2-6个，即2、3、4、5或6个氨基酸组成，X是O或NR5，并且R3是残基PAG-R4，其中，PAG是聚亚烷基二醇的残基，R4是氢或C1-C6-烷基。
10.如权利要求9所述的用途，其中，PAG是下式的残基 其中，残基Ra和Rb独立的是支化或直链C1-C6-烷基残基，n和m是0-100的数，并且，n+m为1-150。
11.如权利要去10所述的用途，其中，PAG是具有2-100个乙二醇单元的聚乙二醇残基。
12.通式(I)所表示的化合物用于化妆处理或化妆预防皱纹、皮肤老化和/或用于增厚表皮，用于提供化妆效果的用途 其中，R1表示氢、C1-C30烃基或如下残基 R2表示如下残基 或R1和R2与它们连接的氮原子一起形成5-8元饱和或不饱和环，所述环除了所述氮原子以外还包含碳原子和可选的1或2个其它选自氮、氧和硫原子的杂原子，并且所述环未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、OR8基团或C1-C6烷氧基，上述烷基和烷氧基中的各个可选地被1-3个基团OR8取代，或NR1R2表示如下残基 其中 表示氨基酸或肽的残基，所述氨基酸或肽在所述氨基酸或肽的N-末端上被键合到如下部分上，并且所述肽由2-6个，即，2、3、4、5或6个氨基酸组成， -X-是-O-或-NR5-R3是氢、C1-C16烃残基或残基PAG-R4，PAG是聚亚烷基二醇的残基，n是0-3的整数，Het是5-8元饱和或不饱和杂环，所述杂环包含1-3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，并且所述杂环可选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、OR8基团或C1-C6烷氧基，上述烷基和烷氧基中的各个可选地被1-3个基团OR8取代，R4、R5、R6、R7和R8独立地是氢或C1-C6烷基，并且其中，可选地一个或更多个C7、C9、C11和C13双键是顺式构型。
13.如权利要求12所述的用途，其中，所述化妆效果为治疗或预防由健康皮肤生理性自体调节的负面生长所引起的皱纹或干燥皮肤或敏感皮肤或任何症状、皮肤老化、增厚表皮、祛痘、抑制皮肤细胞衰老、预防或治疗光损伤、预防或治疗氧化应激现象、预防或治疗脂肪团、预防或治疗色素形成失调和/或甚至肤色、预防和治疗神经酰胺和油脂合成中的紊乱、预防过量皮脂生成、减少皮肤中基质金属蛋白酶或其它蛋白酶的活性、治疗或预防皮肤炎症，所述炎症包括异位性湿疹、多形性日光疹、牛皮癣、白癜风、预防和治疗皮肤发痒或疼痛。
14.如权利要求12或13所述的用途，其中，所述氨基酸或所述肽的所述C-末端采用C1-C16烷基残基酯化。
15.如权利要求12-14中任意一项所述的用途，其特征在于，-NR1R2表示选自甘氨酸、α-或β-丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、硒代甲硫氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、羟基脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、羟基赖氨酸、组氨酸、精氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、牛磺酸、肌氨酸和斯他汀、正亮氨酸、正缬氨酸或2-N-甲基正亮氨酸的氨基酸的残基，所述氨基酸可选地被C1-C16-烃基酯化。
16.如权利要求15所述的用途，其中，NR1R2表示羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的酯。
17.如权利要求12-14中任意一项所述的用途，其特征在于，-NR1R2表示二肽的残基，所述二肽可选地被C1-C16烃基酯化。
18.如权利要求12或13所述的用途，其中，残基NR1R2表示残基-NA-C(O)-X-R3，其中，-NA-C(O)-表示氨基酸或肽的残基，所述氨基酸或肽在所述氨基酸或肽的N-末端上被键合到所述视黄酰片段上，并且所述肽由2-6个，即2、3、4、5或6个氨基酸组成，X是O或NR5，并且R3是残基PAG-R4，其中，PAG是聚亚烷基二醇的残基，R4是氢或C1-C6-烷基。
19.如权利要求18所述的用途，其中，PAG是下式的残基 其中，残基Ra和Rb独立的是支化或直链C1-C6-烷基残基，n和m是0-100的数，并且，n+m为1-150。
20.如权利要求19所述的用途，其中，PAG是具有2-100个乙二醇单元的聚乙二醇残基。
21.如权利要求12或13所述的用途，其中，残基R2是如下残基 且残基R1是氢或C1-C6烷基。
22.如权利要求21所述的用途，其中，数n是1或2。
23.如权利要求21或22所述的用途，其中，残基R6和R7中的至多一个与氢不同。
24.如权利要求21-23中任意一项所述的用途，其中，残基Het具有5或6个环原子。
25.如权利要求24所述的用途，其中，残基Het是可选地被取代的芳族杂环。
26.如权利要求21-25中任意一项所述的用途，其中，残基Het是杂环，所述杂环被2或3个取代基取代。
27.通式(I)所表示的化合物 其中，NR1R2如权利要求12所定义，并且其中，可选地一个或更多个所述C7、C9、C11和C13双键是顺式构型，但条件是，残基NR1R2不是单一的含硫的氨基酸的残基。
28.如权利要求27所述的化合物，其中，所述氨基酸或肽的所述C-末端被C1-C16烃基酯化。
29.如权利要求27或28所述的化合物，其特征在于，-NR1R2表示选自甘氨酸、α-或β-丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、硒代甲硫氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、羟基脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、羟基赖氨酸、组氨酸、精氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、牛磺酸、肌氨酸和斯他汀、正亮氨酸、正缬氨酸或2-N-甲基正亮氨酸的氨基酸的残基，所述氨基酸可选地被C1-C16-烃基酯化。
30.如权利要求29所述的化合物，其中，-NR1R2表示羟基脯氨酸或羟基脯氨酸的酯。
31.如权利要求27或28所述的化合物，其特征在于，-NR1R2表示二肽的残基，所述二肽可选地被C1-C16烃基酯化。
32.如权利要求27所述的化合物，其中，残基NR1R2表示残基-NA-C(O)-X-R3，其中，-NA-C(O)-表示氨基酸或肽的所述残基，所述氨基酸或肽在所述氨基酸或肽的N-末端上被键合到所述视黄酰片段上，并且所述肽由2-6个，即2、3、4、5或6个氨基酸组成，X是O或NR5，并且R3是残基PAG-R4，其中，PAG是聚亚烷基二醇的残基，R4是氢或C1-C6-烷基。
33.如权利要求32所述的化合物，其中，PAG是下式的残基 其中，残基Ra和Rb独立的是支化或直链C1-C6-烷基残基，n和m是0-100的数，并且，n+m为1-150。
34.如权利要求33所述的化合物，其中，PAG是具有2-100个乙二醇单元的聚乙二醇残基。
35.如权利要求27所述的化合物，其中，残基R1和R2如权利要求21-26中任意一项所定义。
36.一种化妆用组合物，所述组合物包括至少一种权利要求27-35中任意一项所述的化合物和化妆用可接受赋性剂或稀释剂。
37.如权利要求36所述的组合物，其特征在于，所述组合物是局部用组合物。
38.如权利要求36或37所述的化妆用组合物，其特征在于，所述组合物包含式(I)化合物的浓度基于所述组合物的重量为0.001-10wt％。
39.如权利要求38所述的化妆用组合物，其特征在于，式(I)化合物的浓度基于所述组合物的重量为0.01-0.5wt％。
全文摘要
本发明提供了视黄酰衍生物用于化妆处理或预防皱纹、皮肤老化和/或用于增厚表皮的用途。
文档编号A61K8/42GK101048375SQ200580022901
公开日2007年10月3日 申请日期2005年7月1日 优先权日2004年7月9日
发明者拉斐尔·布玛, 约亨·克洛克, 于尔根·H·沃勒哈特, 菲利普·以马利·迈兰, 思得凡·斯多克利 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司
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