一种头孢美唑钠药物及其制备方法

专利名称：：一种头孢美唑钠药物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种头孢美唑钠药物及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术：
：头孢美唑化学名为(6R，7S)-7-[2-[(氰甲基)硫代]乙酰胺基]-7-甲氧基-3-[[(l-甲基-lH-四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，分子式为CwH^N7Na05S:，分子质量为493.52，化学结构式如下头孢美唑为白色、类白色粉末或块状物，无嗅、味苦，易引湿，在水中易溶。头孢美唑的其他名称还有头孢美唑钠、甲氧氰甲硫头孢菌素、头孢美他唑等。头孢美唑是一种广谱、高效、低毒抗生素，其抗菌谱与头孢西丁相似，性能与第2代头孢菌素相近。它对革兰氏阳性和阴性菌、厌氧菌均有抗菌作用；对葡萄球菌、溶血性链球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、克雷白杆菌、吲哚阴性和阳性变形杆菌等有良好的抗菌活性。头孢美唑系日本Sankyo(三共制药株式会社)开发研制，1980年4月首次在日本上市，1982年在香港上市，1985年在印度尼西亚上市，1992年在泰国上市，国内首次进口注册时间为1992年。大量临床试验表明，该药对革兰阳性及阴性菌均具有良好的抗菌效能，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、脆弱拟杆菌以及厌氧菌也有良好的抗菌活性；对各种e-内酰胺酶有很强耐受性和稳定性，体内分布好，不良反应少。头孢美唑注射剂由日本三共株式会社出品。广东顺峰药业有限公司通过运用超低温冷冻成型技术和先进制药设备，制得无菌冻干粉末，再采用意大利进口的全自动、封闭式恒温恒湿无菌分装设备进行分装。目前市售的头孢美唑钠药物为注射用头孢美唑钠无菌粉末，一般为普通的注射用头孢美唑钠无菌分装制剂或运用超低温冷冻成型技术制备的无菌冻干粉末。但普通的注射用无菌分装制剂，颗粒粒径较大，导致混合粉末均匀性较差，复溶慢，而且复溶后澄明度差，分装过程中流动性较差，装量差异较大；而运用超低温冷冻成型技术制备的无菌冻干粉末存在如下缺点冻干粉末不均匀、色泽较差、纯装量存在差异，澄明度存在问题，制备的产品纯度较低，物质的稳定性问题没有得到完全解决，仍然不易长期保存等，而且冻干粉针工艺比较复杂，成本较高。针对注射用无菌粉末存在的上述问题，申请号为200810138179.l的中国专利申请提出了将超微粉碎技术应用于化学药物的注射用无菌粉末的制备中，实施例6详细记载了利用预粉碎、超微粉碎和无菌分装制备头孢美唑钠的注射用无菌粉末的方法。虽然利用超微粉碎技术解决了一些注射用无菌粉末存在的上述问题，但由于设备制造成本高，一次性投资大，能耗高，能量利用率只有2%左右，一般认为要高出其它粉碎方法数倍，粉碎加工成本太大。从而使得其应用受到了一定的限制，而且采用超微粉碎技术制备的头孢美唑钠注射用无菌粉末纯度不高、澄明度不好的缺点。针对上述头孢美唑钠药物存在的上述问题，本发明人经过长期认真的研究，发现将无菌精制技术应用于化学药物的头孢美唑钠药物抓注射用头孢美唑钠无菌粉末的制备中，不仅可解决常规注射用头孢美唑钠无菌粉末所存在的上述一系列问题，产生了意想不到的效果，获得了具有纯度高、杂质的含量几乎没有、质量更优良更稳定、澄明度更好等优点的头孢美唑钠药物，而且操作方法简单易行，适于工业化应用，从而完成了本发明。
发明内容本发明的目的在于提供一种头孢美唑钠药物，该头孢美唑钠药物具有纯度高、质量更优良更稳定、澄明度更好等优点。本发明的另一目的在于提供本发明所述的头孢美唑钠药物的制备方法，该方法提高了粉体的流动性，更有利于分装，减小了分装过程中造成的装量差异，工艺比较简单，易于操作;采用该方法制备的头孢美唑钠药物抓注射用头孢美唑钠无菌粉末色泽均匀、纯度更高，杂质的含量几乎没有，刺激性减少，溶解度好，复溶更快，复溶后澄明度更好，质量更加稳定，可以长期保存。为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案一种头孢美唑钠药物，其中，所述的头孢美唑钠药物由100%的头孢美唑钠组成，其中所述的头孢美唑钠是经预处理过的，所述的预处理为无菌精制。根据前述的头孢美唑钠药物，其中，所述的无菌精制为在万级洁净区用乙醇对头孢美唑钠进行重结晶。根据前述的头孢美唑钠药物，其中，所述的重结晶包括如下步骤a)在万级洁净区，将头孢美唑钠加入注射用水中，缓慢升温到4(TC，搅拌使溶解，加入药用炭，搅拌，趁热过滤除炭，再经滤膜精滤，并冷却至室温，加入乙醇混合均匀，搅拌结晶12-35小时，得结晶液；b)将结晶液移置于无菌室，过滤，用乙醇洗涤，过滤，干燥。根据前述的头孢美唑钠药物，其中，所述的预处理还包括粉碎，所述的粉碎为粗粉和/或超微粉碎。本发明所述的头孢美唑钠药物是采用如下方法制备的将头孢美唑钠进行预处理、无菌分装即得；其中所述的预处理为无菌精制。所述的无菌精制为在万级洁净区用乙醇对头孢美唑钠进行重结晶。所述的重结晶包括如下步骤a)在万级洁净区，将头孢美唑钠加入注射用水中，缓慢升温到4(TC，搅拌使溶解，加入药用炭，搅拌，趁热过滤除炭，再经滤膜精滤，并冷却至室温，加入乙醇混合均匀，搅拌结晶12-35小时，得结晶液；b)将结晶液移置于无菌室，过滤，用乙醇洗涤，过滤，干燥。所述的预处理还包括粉碎，所述的粉碎为粗粉和/或超微粉碎。所述的粗粉为粉碎成60-120目的细粉；所述的超微粉碎为粉碎成粒径为5-8ym的超微细粉。所述的超微粉碎为将粗粉为粗颗粒的头孢美唑钠与经冷冻干燥后的惰性气体共同注入超微粉碎机，采用高速气流进行粉碎。为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案一种头孢美唑钠药物的制备方法，其中，所述的制备方法为将头孢美唑钠进行预处理、无菌分装即得；其中所述的预处理为无菌精制。根据前述的制备方法，其中，所述的无菌精制为在万级洁净区用乙醇对头孢美唑钠进行重结晶。根据前述的制备方法，其中，所述的重结晶包括如下步骤a)在万级洁净区，将头孢美唑钠加入注射用水中，缓慢升温到4(TC，搅拌使溶解，加入药用炭，搅拌，趁热过滤除炭，再经滤膜精滤，并冷却至室温，加入乙醇混合均匀，搅拌结晶12-35小时，得结晶液；b)将结晶液移置于无菌室，过滤，用乙醇洗涤，过滤，干燥。根据前述的制备方法，其中，所述的预处理还包括粉碎，所述的粉碎为粗粉和/或超微粉碎。根据前述的制备方法，其中，所述的粗粉为粉碎成60-120目的细粉；所述的超微粉碎为粉碎成粒径为5-8ym的超微细粉。根据前述的制备方法，其中，所述的超微粉碎为将粗粉为粗颗粒的头孢美唑钠与经冷冻干燥后的惰性气体共同注入超微粉碎机，采用高速气流进行粉碎。以下为本发明的详细描述本发明一方面提供一种头孢美唑钠药物，该药物具有纯度高、质量更优良更稳定、澄明度更好等优点。本发明所提供的头孢美唑钠药物由100%的头孢美唑钠组成，其中所述的头孢美唑钠是经预处理过的，所述的预处理为无菌精制。注射用无菌粉末简称粉针剂，是针对在水中不稳定的药物而制备的一种剂型。其常规采用冷冻干燥法制备，即将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态而不经过升华除去水分的一种干燥方法，其适合对于热敏感而在水溶液中不稳定的药物。但是常规采用的制备注射用无菌粉末如冻干粉针存在如下缺点冻干粉末不均匀、色泽较差、纯装量存在差异，澄明度存在问题，制备的产品纯度较低，物质的稳定性问题没有得到完全解决，仍然不易长期保存等，而且冻干粉针工艺比较复杂，成本较高。普通的注射用无菌分装制剂，颗粒粒径较大，导致混合粉末均匀性较差，复溶慢，而且复溶后澄明度差，分装过程中流动性较差，装量差异较大。综上所述，可见目前市售的头孢美唑钠药物为注射用头孢美唑钠无菌粉末都存在着上述问题。本发明人经过长期认真的研究，发现将无菌精制技术应用于化学药物的头孢美唑钠药物抓注射用头孢美唑钠无菌粉末的制备中，可解决常规注射用头孢美唑钠无菌粉末所存在的上述一系列问题，产生了意想不到的效果，获得了具有纯度高、杂质的含量几乎没有、质量更优良更稳定、澄明度更好等优点的头孢美唑钠药物。根据前述的制备方法，其中，所述的无菌精制为在万级洁净区用乙醇对头孢美唑钠进行重结晶。根据前述的制备方法，其中，所述的重结晶包括如下步骤a)在万级洁净区，将头孢美唑钠加入注射用水中，缓慢升温到4(TC，搅拌使溶解，加入药用炭，搅拌，趁热过滤除炭，再经滤膜精滤，并冷却至室温，加入乙醇混合均匀，搅拌结晶12-35小时，得结晶液；b)将结晶液移置于无菌室，过滤，用乙醇洗涤，过滤，干燥。经过上述的重结晶操作，发现不但头孢美唑钠药物的质量有所提高，且药品的储存稳定性大大提高，使得所述头孢美唑钠药物可以长期储存。本发明另一方面提供一种头孢美唑钠药物的制备方法，该方法提高了粉体的流动性，更有利于分装，减小了分装过程中造成的装量差异，工艺比较简单，易于操作；采用该方法制备的头孢美唑钠药物抓注射用头孢美唑钠无菌粉末色泽均匀、纯度更高，杂质的含量几乎没有，刺激性减少，溶解度好，复溶更快，复溶后澄明度更好，质量更加稳定，可以长期保存本发明所提供的头孢美唑钠药物的制备方法为将头孢美唑钠进行预处理、无菌分装即得；其中所述的预处理为无菌精制。根据前述的制备方法，其中，所述的无菌精制为在万级洁净区用乙醇对头孢美唑钠进行重结晶。根据前述的制备方法，其中，所述的重结晶包括如下步骤a)在万级洁净区，将头孢美唑钠加入注射用水中，缓慢升温到4(TC，搅拌使溶解，加入药用炭，搅拌，趁热过滤除炭，再经滤膜精滤，并冷却至室温，加入乙醇混合均匀，搅拌结晶12-35小时，得结晶液；b)将结晶液移置于无菌室，过滤，用乙醇洗涤，过滤，干燥。根据前述的制备方法，其中，所述的预处理还包括粉碎，所述的粉碎为粗粉和/或超微粉碎。本发明人还发现，在上述技术方案的基础上，如果将头孢美唑钠的粒径控制在一定范围，可以进一步加快使用时的溶解速度。因此，本发明在前述的制备方法的基础上，进一步的，所述的粗粉为粉碎成60-120目的细粉；所述的超微粉碎为粉碎成粒径为5-8um的超微细粉。根据前述的制备方法，其中，所述的超微粉碎为将粗粉为粗颗粒的头孢美唑钠与经冷冻干燥后的惰性气体共同注入超微粉碎机，采用高速气流进行粉碎。经检测，按照本发明采用无菌精制技术制备的注射用头孢美唑钠无菌粉末具有如下优点(1)色泽均匀、纯度更高，杂质的含量特别少，几乎没有，刺激性减少；(2)提高了粉体的流动性，更有利于分装；(3)减小了分装过程中造成的装量差异；(4)溶解度好，复溶更快，复溶后澄明度更好;(5)质量更加稳定，可以长期保存；(6)工艺比较简单，易于操作。具体实施例方式以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。实施例l规格0.25g(以C巧H^N705S3计)处方头孢美唑钠250g(以C巧H^N705S3计)共制成1000瓶制备工艺(1)预处理a)在万级洁净区，将头孢美唑钠加入注射用水中，缓慢升温到4(TC，搅拌使溶解，加入药用炭，搅拌，趁热过滤除炭，再经滤膜精滤，并冷却至室温，加入乙醇混合均匀，搅拌结晶12小时，得结晶液；b)将结晶液移置于无菌室，过滤，用乙醇洗涤，过滤，干燥得到头孢美唑钠无菌粉末(2)无菌分装将上步所得到的头孢美唑钠无菌粉末在无菌条件下分装至抗生素玻璃瓶，每瓶装量为0.25g(以C巧H^N705S3计)。实施例2规格0.5g(以C巧H^N705S3计)处方头孢美唑钠500g(以C巧HnN705S3计)共制成1000瓶制备工艺(1)预处理a)在万级洁净区，将头孢美唑钠加入注射用水中，缓慢升温到4(TC，搅拌使溶解，加入药用炭，搅拌，趁热过滤除炭，再经滤膜精滤，并冷却至室温，加入乙醇混合均匀，搅拌结晶35小时，得结晶液；b)将结晶液移置于无菌室，过滤，用乙醇洗涤，过滤，干燥得到头孢美唑钠无菌粉末c)用球磨机挤压预粉碎上步所得到的头孢美唑钠无菌粉末，粉碎成全部通过120目的细粉；(2)无菌分装将上步所得到的细粉在无菌条件下分装至抗生素玻璃瓶，每瓶装量为0.5g(以Ci5H17N705S3#)。实施例3规格l.Og(以C巧H^N705S3计)处方头孢美唑钠1000g(以C巧HnN705S3计)共制成1000瓶制备工艺(1)预处理a)在万级洁净区，将头孢美唑钠加入注射用水中，缓慢升温到4(TC，搅拌使溶解，加入药用炭，搅拌，趁热过滤除炭，再经滤膜精滤，并冷却至室温，加入乙醇混合均匀，搅拌结晶20小时，得结晶液；b)将结晶液移置于无菌室，过滤，用乙醇洗涤，过滤，干燥得到头孢美唑钠无菌粉末c)用球磨机挤压预粉碎上步所得到的头孢美唑钠无菌粉末，粉碎成全部通过120目的细粉；d)采用CWJ-45型超微粉碎机对上述细粉分别进行超微粉碎，粉碎成全部通过5ym的超微细粉；粉碎条件冷冻干燥后的氮气温度为2。C，含水量0.65%，注入超微粉碎机时压力位1.15MP，超微粉碎机的工作压力为1.2MP，内部工作温度为5。C，粉碎时间为90min。(2)无菌分装将上步所得到的超微细粉在无菌条件下分装至抗生素玻璃瓶，每瓶装量为1.0g(以Ci5H17N705S3#)。实施例4规格2.0g(以C巧H^N705S3计)处方头孢美唑钠2000g(以C巧HnN705S3计)共制成1000瓶制备工艺(1)预处理a)在万级洁净区，将头孢美唑钠加入注射用水中，缓慢升温到4(TC，搅拌使溶解，加入药用炭，搅拌，趁热过滤除炭，再经滤膜精滤，并冷却至室温，加入乙醇混合均匀，搅拌结晶25小时，得结晶液；b)将结晶液移置于无菌室，过滤，用乙醇洗涤，过滤，干燥得到头孢美唑钠无菌粉末c)用球磨机挤压预粉碎上步所得到的头孢美唑钠无菌粉末，粉碎成全部通过100目的细粉；d)采用CWJ-45型超微粉碎机对上述细粉分别进行超微粉碎，粉碎成全部通过8ym的超微细粉；粉碎条件冷冻干燥后的氮气温度为2。C，含水量0.65%，注入超微粉碎机时压力为1.15MP，超微粉碎机的工作压力为1.2MP，内部工作温度为5。C，粉碎时间为90min;(2)无菌分装将上步所得到的超微细粉在无菌条件下分装至抗生素玻璃瓶，每瓶装量为2.0g(以Ci5H17N705S3#)。试验例l该试验为本发明的头孢美唑钠药物的稳定性试验。1、影响因素试验实施例l的注射用头孢美唑钠在模拟上市包装的条件下，在高温(6crc)下放置io天，除在高温条件下有关物质有所增加，高湿、光照条件下略有变化外。其他各项指标无明显变化。在光照和高湿条件下各项指标均无明显变化。说明拟定的包装材料和方案符合要求。参考注射用头孢美唑钠标准，制定本品的贮藏条件为密封，在阴凉干燥处保存。试验结果见表l所示表l、注射用头孢美唑钠影响因素试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>结果表明注射用头孢美唑钠在高温、高湿和光照条件下各项指标均无明显变化。对本发明其它实施例的注射用头孢美唑钠进行了相同的试验，具有相似的结果。2、加速试验实施例l的注射用头孢美唑钠经加速试验(在温度4(TC、相对湿度75%)6个月考察，有关物质略有增加，含量略有降低，其余各项指标未发生明显变化，均在规定范围内，加速试验6个月末期无菌和细菌内毒素检査均符合规定。表明本品按上述包装，在温度40。C、相对湿度75%的条件下基本稳定。注射用头孢美唑钠模拟上市包装，在温度4(TC，相对湿度75%条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6月取样，按质量标准中项目和方法进行考察，并与O天结果比较。试验结果见表2所示表2、注射用头孢美唑钠加速试验结果时间性状酸度色可见异物不溶性微粒水分高聚物&)含量(％)駄鹏蹄乂做十織十o月粉末49斷乾2号繩舱艦0.40.0140.591.T992.S99.Tl月类ea鹏4.3翻'乾2号部船鰣0.50.0140.612.7333.T2月类绝粉末48艦乾2号綳船艦0.60.0150.772.6592.S99.53月类ea粉末■18筋2号部船鹏O.T0.0150.882.88S月类绝粉末49艦乾3号綳船鹏O.T0.01T1.063.9092.399.0对本发明其它实施例的注射用头孢美唑钠进行了相同的试验，具有相似的结果。3、长期试验实施例l的注射用头孢美唑钠经长期试验(室温留样)12个月考察，各项指标均未发生明显变化，均在规定限度内。长期试验12个月无菌和细菌内毒素检査均符合规定。表明本品按上述包装，在室温留样的条件下基本稳定。注射用头孢美唑钠模拟上市包装，在室温下，分别于第3、6、9、12个月取样，按质量标准中项目和方法进行考察，并与O天结果比较。试验结果见表3所示表3、注射用头孢美唑钠长期试验结果水分高含量(％)抓司性状酸度鹏可见异物不i容性微粒聚物駄彌质顿JK鄉十跡離虽十o月鹏4.8離'乾2号挪船艦0.40.0130.581.813月鹏4.9離，號2号娜船鹏0.40.0140.542.0192.199.T6月鹏4.8離'乾2号繩船艦0.50.01■40.642.1592.09月鹏4.9離激2号铖艦艦0.60.015o.n91.912月鹏5.0離'乾2号繩船艦0.60.010.T32.8391.999.2对本发明其它实施例的注射用头孢美唑钠进行了相同的试验，具有相似的结果。比较例l将上述实施例l制得的头孢美唑钠的注射用无菌粉针样品(称本发明)、200810138179.1的实施例6制得的头孢美唑钠的注射用无菌粉针样品(称200S10138179.1)和市售无菌粉(四川合信药业有限责任公司生产，规格i.og，批号090ioie)(称市售)，置于同样的条件系4(TC，RH75。/。进行加速稳定性试验，分别于0月、l月、3月、6月、9月、12月取各样品进行各项检测指标检验，结果见下表4:表4、注射用头孢美唑钠稳定性试验<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>从上表可以看出，本发明实施例l制得的头孢美唑钠的注射用无菌粉针样品较200810138179.l和市售的注射用头孢美唑钠相比，酸度、有关物质和含量在储存12个月后变化较小，可见本发明的注射用头孢美唑钠药物稳定性优于200810138179.l和市售的注射用头孢美唑钠。对本发明其它实施例的样品也进行了相同的试验，结果相似。权利要求1.一种头孢美唑钠药物，其特征在于，所述的头孢美唑钠药物由100％的头孢美唑钠组成，其中所述的头孢美唑钠是经预处理过的，所述的预处理为无菌精制。2.根据权利要求l所述的头孢美唑钠药物，其特征在于，所述的无菌精制为在万级洁净区用乙醇对头孢美唑钠进行重结晶。3.根据权利要求2所述的头孢美唑钠药物，其特征在于，所述的重结晶包括如下步骤a)在万级洁净区，将头孢美唑钠加入注射用水中，缓慢升温到4(TC，搅拌使溶解，加入药用炭，搅拌，趁热过滤除炭，再经滤膜精滤，并冷却至室温，加入乙醇混合均匀，搅拌结晶12-35小时，得结晶液；b)将结晶液移置于无菌室，过滤，用乙醇洗涤，过滤，干燥。4.根据权利要求l-4任意一项所述的头孢美唑钠药物，其特征在于，所述的预处理还包括粉碎，所述的粉碎为粗粉和/或超微粉碎。5.一种权利要求l-4任意一项所述的头孢美唑钠药物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为将头孢美唑钠进行预处理、无菌分装即得；其中所述的预处理为无菌精制。6.根据权利要求5所述的头孢美唑钠药物的制备方法，其特征在于，所述的无菌精制为在万级洁净区用乙醇对头孢美唑钠进行重结晶。7.根据权利要求6所述的头孢美唑钠药物的制备方法，其特征在于，所述的重结晶包括如下步骤a)在万级洁净区，将头孢美唑钠加入注射用水中，缓慢升温到4(TC，搅拌使溶解，加入药用炭，搅拌，趁热过滤除炭，再经滤膜精滤，并冷却至室温，加入乙醇混合均匀，搅拌结晶12-35小时，得结晶液；b)将结晶液移置于无菌室，过滤，用乙醇洗涤，过滤，干燥。8.根据权利要求5-7任意一项所述的头孢美唑钠药物的制备方法，其特征在于，所述的预处理还包括粉碎，所述的粉碎为粗粉和/或超微粉碎。9.根据权利要求8所述的头孢美唑钠药物的制备方法，其特征在于，所述的粗粉为粉碎成60-120目的细粉；所述的超微粉碎为粉碎成粒径为5-8ym的超微细粉10.根据权利要求8所述的头孢美唑钠药物的制备方法，其特征在于，所述的超微粉碎为将粗粉为粗颗粒的头孢美唑钠与经冷冻干燥后的惰性气体共同注入超微粉碎机，采用高速气流进行粉碎。全文摘要本发明涉及一种头孢美唑钠药物及其制备方法，所述的头孢美唑钠药物由100％的头孢美唑钠组成，其中所述的头孢美唑钠是经预处理过的，所述的预处理为无菌精制。本发明的头孢美唑钠药物由于头孢美唑钠进行了无菌精制预处理，从而使得该药物提高了粉体的流动性，更有利于分装，减小了分装过程中造成的装量差异，工艺比较简单，易于操作；采用该方法制备的头孢美唑钠药物枛注射用头孢美唑钠无菌粉末色泽均匀、纯度更高，杂质的含量几乎没有，刺激性减少，溶解度好，复溶更快，复溶后澄明度更好，质量更加稳定，可以长期保存。文档编号A61K31/546GK101623285SQ20091030562公开日2010年1月13日申请日期2009年8月14日优先权日2009年8月14日发明者吕金辉,李明华,雨陈申请人:山东罗欣药业股份有限公司