一种巴洛沙星组合物及其制备方法、及原料药的合成方法

专利名称：：一种巴洛沙星组合物及其制备方法、及原料药的合成方法
技术领域：
：本发明涉及一种巴洛沙星组合物，具体的，涉及巴洛沙星胶囊、巴洛沙星片剂以及它们的制备方法，还涉及巴洛沙星原料药的制备方法。
背景技术：
：据世界卫生组织(WHO)1997年的报告，患感染性疾病死亡的人数高达各类原因死亡人数总和的33.3%。抗感染药是人类与感染性疾病作斗争的有力武器，其数量最大、种类最多、发展最快，并且这方面药物的市场需求历来十分旺盛。巴洛沙星(Balofloxacin)由日本ChugaiSeiyaku公司研制开发的新一代氟喹诺酮类抗菌药。巴洛沙星的化学名称为1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲氨基-1-哌啶基)-4-氧喹啉-3-羧酸二水合物，化学结构式该药物为白色至微黄色结晶性粉末，无臭，味苦；在冰醋酸中易溶，在甲醇中微溶，在水中几乎不溶，在O.lmol/L盐酸溶液中溶解。巴洛沙星与头孢类及青霉素类抗生素不同，巴洛沙星的抗菌活性不受细菌是否产生e-内酰胺酶的影响，它以细菌的DNA为作用靶，通过阻碍DNA拓扑异构酶II和IV发挥作用是细菌DNA无法形成超螺旋，进一步造成染色体的不可逆损害，导致细菌无法分裂增殖。由于在巴洛沙星母核的7位具有3-甲基氨基哌啶环，不仅扩大了抗菌谱、增强了抗菌活性、尤其对革兰氏阳性菌包括MRSA、肺炎链球菌及肺炎支原体包括耐红霉素的菌株、沙眼衣原体及L.interrogans等均有较强活性，而且降低了对动物细胞增殖的抑制活性。巴洛沙星的另一个值得注意的特点是由于在8位引入甲氧基，因此可避免或减少光过敏性和光毒性。现有的巴洛沙星的制备工艺主要有以下路线I、以l-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-l，2-二氢喹啉-3-羧酸为原料，在三乙胺II、用硼酸三异丙酯处理l-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-l，2-二氢喹啉-3-羧酸，并将其与3-甲氨基哌啶于三乙胺、乙腈中回流反应，得到的产物再水解可得巴洛沙星。(H3C)2HC0、..OCH(CHj)2III、用三氟化硼、乙醚处理l-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-l，2-二氢喹啉-3-羧酸，生成三氟化硼络合物，再与3-甲氨基哌啶于三乙胺中进行取代反应，得到i-环丙基-e-氟-8-甲氧基-7-[3-(甲氨基)哌啶-l-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸三氟化硼络盐，然后在盐酸中处理即得巴洛沙星。存在下与3-甲氨基哌啶縮合可得巴洛沙星(现有技术中公开的巴洛沙星的几种合成方法，存在着不同的缺陷，有些后处理复杂，产物的收率低，不利于工业化生产，或者反应条件比较苛刻，需要在无水的条件下进行；或者所用的试剂的毒性大、腐蚀性很强，对生产设备要求较高等缺点。由于巴洛沙星的水溶性差，通常将其制成口服制剂供患者服用，如巴洛沙星胶囊、巴洛沙星分散片以及巴洛沙星缓释片等。专利申请CN200510105798.7公开了一种巴洛沙星胶囊，所述的巴洛沙星胶囊每1000粒包括如下组分巴洛沙星90-110g、羟丙甲基纤维素35-50g、微晶纤维素8-10g、硬脂酸镁lg。该胶囊的制备方法包括将各原料药分别过100目筛，取处方量巴洛沙星、羟丙甲基纤维素和微晶纤维素，按等量递增原则混合均匀，加入适量8%聚维酮K3Q乙醇溶液制软材，过20目筛，制湿颗粒，在55-65。C干燥4-5小时，使颗粒水分降至5-10%，过20目筛整粒，然后加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，装灌2号胶囊壳，得胶囊成品2008年6月《药学与临床研究》第16巻3期名称为"巴洛沙星分散片处方及制备工艺研究"一文公开了巴洛沙星分散片，该分散片包括如下组分巴洛沙星100g，淀粉60g，微晶纤维素100g，CMS-Na12g，PVPP15g，微粉硅胶l.5g，硬脂酸镁2.Og，制成1000片。该分散片的制备方法为将原料、辅料过100目筛，按处方称取合格的原、辅料；将主药与微晶纤维素、乳糖、CMS-Na、PVPP混合均匀；加5。/。聚维酮K加50%乙醇溶液制软材，24目筛制粒，湿颗粒于7(TC干燥至含水量5-7。/。，过16目筛整粒；加入剩余的羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁，混合均匀。测定颗粒中主药的含量，确定片重，压片。上述巴洛沙星片剂和胶囊在制备过程中使用聚维酮K30乙醇溶液黏合剂制备软材，由于8%聚维酮1(3()乙醇溶液的黏合粒较强，使得药物在体内的崩解延缓，溶出量低，且巴洛沙星片剂的组分很复杂，相应的工艺也复杂，工业制造成本提高。鉴于现有技术上述缺陷，本发明提供了一种新的巴罗沙星组合物。
发明内容本发明的一个目的是提供一种巴洛沙星组合物，该组合物组分简单，在体内的崩解时间短，溶出量大，制成片剂后或颗粒后其硬度适宜。本发明的另一个目的提供一种含有巴洛沙星组合物的胶囊或片剂的制备方法，该制备方法操作简单，对设备的要求低，非常适合工业化生产。本发明的最后一个目的提供一种巴洛沙星原料药的合成方法，该合成方法路线短，反应条件温和，容易控制，所用的原料易的，适合工业化大规模生产。为现实本发明的目的提供一种巴洛沙星组合物，该组合物由活性成分巴洛沙星、淀粉、微晶纤维素和硬脂酸镁。所述的巴洛沙星组合物包括如下组分巴洛沙星85-110重量份淀粉30-50重量份微晶纤维素20-45重量份硬脂酸镁1.0-2.5重量份。其优选，巴洛沙星组合物包括如下组分巴洛沙星95-105重量份淀粉40-50重量份微晶纤维素35-40重量份硬脂酸镁1.2-2.0重量份。一种巴洛沙星胶囊含有上述的巴洛沙星组合物。一种巴洛沙星片剂含有上述的巴洛沙星组合物。制成片剂或胶囊的药物组合物中，通常更可能少的选用的辅料，且活性成分的溶出量更大，这样可以最大可能的降低辅料对活性成分的影响，简化了制备工艺，同时降低了成本。但是具体选用哪些辅料能够达到上述目的，需要付出创造性的劳动才能实现，本发明进行了对巴洛沙星组合物处方的筛选，详见实施例l，最终确定了本发明的巴洛沙星组合物的成分7本发明所述的组合物在制成片剂或胶囊时，淀粉作为崩解剂，同时，在制备片剂或胶囊的过程中淀粉制成淀粉浆作为黏合剂，与专利申请CN200510105798.7中所述的巴洛沙星胶囊比，专利申请CN200510105798.7的崩解剂为羟丙甲基纤维素，在制备巴洛沙星颗粒时使用8%聚维酮1(3()的乙醇溶液作为黏合剂，从崩解剂本身的性能分析，羟丙甲基纤维的溶胀度大于淀粉的溶胀度，使用羟丙甲基纤维素作崩解剂制成的片剂或颗粒，其崩解效果、溶出量均应高于淀粉作崩解剂。但是，本发明使用淀粉做崩解的同时，制备过程用淀粉浆作黏合剂得到的巴洛沙星片剂或胶囊，其在较短时间内药物几乎完全溶出。实验例l为本发明的巴洛沙星胶囊与专利申请CN200510105798.7的巴洛沙星胶囊的药物溶出量的实验，从实验数据看出，两者的药物的溶出量却相差很多。本发明的巴洛沙星组合物制成的片剂，相对于2008年6月《药学与临床研究》第16巻3期名称为"巴洛沙星分散片处方及制备工艺研究"而言，本发明的巴洛沙星片剂的组分简单，其崩解速度略低于"巴洛沙星分散片处方及制备工艺研究"中提供的巴洛沙星分散片的崩解速度，但药物的溶出量与其相当，实验例l为本发明的巴洛沙星片与"巴洛沙星分散片处方及制备工艺研究"公开的巴洛沙星分散片崩解速度、药物溶出量的对比实验。为实现本发明的另一个目的，提供一种含有上述巴洛沙星组合物的胶囊或片剂的制备方法，包括如下步骤(1)将原辅料分别过100目筛，取重量为15-25%处方量的淀粉，再加入水，淀粉与水的重量比为6-10:100，加热至温度为7(TC85。C打浆，制成黏合剂；(2)取处方量的巴洛沙星、微晶纤维素及余量的淀粉混和均匀，加入步骤(l)得到的黏合剂制成软材，过20目筛制湿颗粒，湿颗粒在温度为50-55。C干燥至含水量为4-8。/。为止；(3)颗粒干燥后，过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，中间品检测巴洛沙星含量，然后灌装胶囊壳得到巴洛沙星胶囊成品；或经确定片重、压片以及包衣得到巴洛沙星片。药物辅料的选用以及制备方法对药物的生物利用率、外观以及机械强度等都有影响，本发明所述的巴洛沙星组合物选用淀粉做黏合剂，其中淀粉的用量对药物的性能也有很大的影响，实验例2为制备黏合剂的淀粉的用量筛选实验，如果淀粉的用量太少，溶出度高、外观光洁、可压性好，但是硬度偏差；如果淀粉的用量太多，溶出度小，外观有少量的花斑及麻点，硬度高，可压性不好。本发明步骤(1)所述的黏合剂淀粉的用量称取为处方量的15-25%为实现本发明的最后一个目的，提供一种巴洛沙星原料的合成方法，采用如下技术方案将l-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-l，2-二氢喹啉-3-羧酸乙酯与硼酸和乙酸酐在催化剂作用下反应生成螯合物n，再与3-甲氨基哌啶反应得到化合物m，化合物m经过后处理得到最终产物巴洛沙星成品i，其特征在于，所述的后处理包括将化合物m在乙醇和三乙胺的混合溶液中回流2.5-6小时，之后过滤，滤饼依次用水、乙醇冲洗，得到的巴洛沙星粗品在乙醇水溶液中加热回流0.5-2小时，趁热过滤，滤液冷却析晶，过滤后得到巴洛沙星成品。所述的回流包括化合物111在95%乙醇和三乙胺体积比为8-12:1的混合溶液中回流2-4小时，再往溶液中加入上述三乙胺用量的1/3-1/2回流0.5-2小时。化合物m在回流过程碱性水解脱去硼化合物得到巴洛沙星，在2007年2月《生物加工过程》第5巻第1期名称为"巴洛沙星的合成路线"一文中，公开了油状物在乙醇和三乙胺溶液中回流3小时，在回流过程中，不断的有不溶物出现，有部分三乙胺乙醇混和液渗入不溶物之间，使其不能与油状物很好的充分接触，巴洛沙星的收率降低，本发明所提供的方法，是先让化合物m在三乙胺乙醇溶液中回流一段时间，然后再补加一定量的三乙胺，使得油状物质能够尽可能的转化为巴洛沙星，提高了巴洛沙星的收率。所述的乙醇水溶液为无水乙醇与水的体积为5-7:3-5，其优选5-7:4。巴洛沙星粗品的进一步提纯对溶剂的选择是至关重要的，在现有技术使用无水乙醇或者乙腈水溶液，加热回流溶解巴洛沙星粗品，然后冷却析晶，得到巴洛沙星的收率比较低，本发明使用的乙醇水溶液在加热回流溶解巴洛沙星粗品，由于巴洛沙星在乙醇和水体积比为5-7:3-5的溶液中的溶解度受温度影响比较大，当巴洛沙星热溶液冷却结晶，是更多的晶体析出，提高了巴洛沙星的收率，纯度可达到99.5%以上。更具体的反应过程为(1)先将硼酸和乙酸酐混和，在搅拌条件下分批加入氯化锌，室温下搅拌至混合液透明，加热至温度为100-11(TC反应2-3.5小时，之后在水浴中冷却至50-6CTC，加入i-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸乙酯，然后升温至80-9(TC反应1.5-2小时，反应后溶液先降至室温，搅拌下缓慢加入到冰水中，过滤，滤饼用水冲洗至中性，干燥得橙黄色粉末，即得螯合物II;(2)将步骤(1)得到的螯合物II加入到乙腈和三乙胺的混合液中，再加入3-甲胺基哌啶，室温下搅拌20-24小时，过滤不溶物，滤液减压浓縮得深红色油状物；将油状物中加入95%乙醇和三乙胺体积比为8-12:1的混合溶液中回流2-4小时，再往溶液中加入上述三乙胺用量的l/3-l/2回流0.5-2小时，过滤，滤饼依次用水、乙醇洗涤，即得巴洛沙星粗品；(3)将巴洛沙星粗品溶于无水乙醇与水体积比为5-7:3-5的混合液中，加热回流0.5-2小时，趁热过滤，滤液冷却析晶得类白色结晶性粉末，即得巴洛沙星成品。所述的l-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-l，2-二氢喹啉-3-羧酸乙酯与硼酸的物质的量比为O.65-0.80:1，其优选O.70—0.75:1。所述的l-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-l，2-二氢喹啉-3-羧酸乙酯与乙酸酐的物质的量比为l:4.0-5.0。氯化锌的用量为反应物总质量的O.15-0.2%。所述的螯合物II与3-甲氨基哌啶的物质的量比为0.55-0.70:1，其优选0.60-0.65:1。所述的3-甲氨基哌啶是采用如下方法合成以3-溴吡啶为原料，与甲胺水溶液在硫酸铜的作用下生成3-甲胺基吡啶，得到的3-甲胺基吡啶在催化剂的作用下与氢气反应生成3-甲胺基哌啶。、所述的3-溴吡啶与甲胺水溶液反应的温度控制在160-1S(TC，反应时间为8-10小时。所述的催化剂包括铑炭、钯等。本发明提供的巴洛沙星组合物与现有技术相比，组分简单，由于其崩解剂、黏合剂等辅料的改善，得到的巴洛沙星胶囊或巴洛沙星片剂的溶出量与现有技术的相比，溶出量明显提高，提高了巴洛沙星在体内的生物利用率。辅料的成本低，制备方法简单，适合工业化生产另外本发明所述的巴洛沙星原料药的合成方法，合成路线短，反应条件温和，通过对溶剂的改变，提高了巴洛沙星的收率，且所用试剂对人体无害，价格便宜，即降低了巴洛沙星制备的成本。具体实施方式实施例13-甲氨基哌啶的合成将250g3-溴吡啶、1093g质量百分比为40。/。的甲胺水溶液和0.2g蓝矾的混合物加热至温度为17(TC，恒温10小时，冷至室温，向该反应体系中加入50g氢氧化钠，除多于的甲胺，然后用乙醚分提取，经无水硫酸镁干燥后回收乙醚，余物经减压蒸馏，收取141142。C(18mmHg)馏分，得无色油状液体145g;取上述无色油状液体70g溶于无水乙醇中，加浓盐酸80ml搅匀，加入30gPd/C(5%)催化剂，于75。C加氢至吸氢很慢，冷却，过滤，减压蒸除乙醇，余物加入30%的氢氧化钠溶液使成强碱性，以乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥后，回收乙酸乙酯，余物经水真空减压蒸馏收集106108。C(48mmHg)馏分，得无色结晶体51.6g，熔点5758r。实施例2巴洛沙星的合成(1)先将14.35g硼酸和80ml乙酸酐混和，在搅拌条件下分批加入O.26g氯化锌，室温下搅拌至混合液透明，加热至温度为11(TC反应2小时，之后在水浴中冷却至6CTC，加入50gl-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-l，2-二氢喹啉-3-羧酸乙酯，然后升温至8(TC反应2小时，反应后溶液先降至室温，搅拌下缓慢加入到冰水中，过滤，滤饼用水冲洗至中性，干燥得橙黄色粉末63.06，即得螯合物II，收率96.7%;(2)将步骤(1)得到的螯合物II取30g加入到70ml乙腈和24ml三乙胺的混合液中，再加入13g3-甲胺基哌啶，室温下搅拌24小时，过滤不溶物，滤液减压浓縮得深红色油状物；将油状物中加入95。/。乙醇250ml和三乙胺24ml的混合溶液中回流3小时，再往溶液中加入10ml三乙11胺回流1.5小时，过滤，滤饼依次用水、乙醇洗涤，即得巴洛沙星粗品27.4g;(3)将巴洛沙星粗品15g溶于250ml无水乙醇与水体积为中6:4的混合液中，加热回流2小时，趁热过滤，滤液冷却析晶得类白色结晶性粉末13.6g，即得巴洛沙星成品，收率90%。实施例3(1)先将14.35g硼酸和89ml乙酸酐混和，在搅拌条件下分批加入氯化锌，室温下搅拌至混合液透明，加热至温度为10(TC反应3.5小时，之后在水浴中冷却至5(TC，加入52.8g1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-l，2-二氢喹啉-3-羧酸乙酯，然后升温至9(TC反应1.5小时，反应后溶液先降至室温，搅拌下缓慢加入到冰水中，过滤，滤饼用水冲洗至中性，干燥得橙黄色粉末66.8g，即得螯合物II，收率97.0%;(2)将步骤(l)得到的螯合物II取33g加入到乙腈和三乙胺的混合液中，再加入13g3-甲胺基哌啶，室温下搅拌20小时，过滤不溶物，滤液减压浓縮得深红色油状物；将油状物中加入95。/。乙醇264ml和三乙胺22ml的混合溶液中回流2小时，再往溶液中加入三乙胺llml回流2小时，过滤，滤饼依次用水、乙醇洗涤，即得巴洛沙星粗品29.8g;(3)将巴洛沙星粗品15g溶于250无水乙醇与水体积为中7:5的混合液中，加热回流1.5小时，趁热过滤，滤液冷却析晶得类白色结晶性粉末14.lg，即得巴洛沙星成品，收率94%。实施例4处方巴洛沙星1000g淀粉450g微晶纤维素300g硬脂酸镁25g制成IOOOO粒胶囊的制备方法(1)将上述处方的原辅料分别过100目筛，先取重量为25%处方量的淀粉，淀粉与水的重量比为7:100，加热至温度为75'C打浆，制成黏合剂；(2)取处方量的巴洛沙星、微晶纤维素及余量的淀粉混和均匀，加入步骤(l)得到的黏合剂制成软材，过20目筛制湿颗粒，湿颗粒在温度为55。C干燥至含水量为4。/。为止；(3)颗粒干燥后，过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，中间品检测巴洛沙星含量，然后灌装胶囊壳得到巴洛沙星胶囊成品。实施例5处方巴洛沙星1100g淀粉400g微晶纤维素450g硬脂酸镁15g制成IOOOO粒胶囊的制备方法(1)将上述处方的原辅料分别过100目筛，取重量为20%处方量的淀粉，淀粉与水的重量比为8:100，加热至温度为8(TC打浆，制成黏合剂；(2)取处方量的巴洛沙星、微晶纤维素及余量的淀粉混和均匀，加入步骤(l)得到的黏合剂制成软材，过20目筛制湿颗粒，湿颗粒在温度为5(TC干燥至含水量为6。/。为止；(3)颗粒干燥后，过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，中间品检测巴洛沙t，然后灌装胶囊壳得到巴洛沙星胶囊成品。实施例6处方巴洛沙星850g淀粉500g微晶纤维素OOg硬脂酸镁10g制成IOOOO粒胶囊的制备方法(1)将上述处方的原辅料分别过100目筛，取重量为15%处方量的淀粉，淀粉与水的重量比为10:100，加热至温度为85'C打浆，制成黏合剂；(2)取处方量的巴洛沙星、微晶纤维素及余量的淀粉混和均匀，加入步骤(l)得到的黏13在温度为5(TC干燥至含水量为8。/。为止；(3)颗粒干燥后，过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，中间品检测巴洛沙星含量，然后灌装胶囊壳得到巴洛沙星胶囊成品。实施例7处方巴洛沙星1000g淀粉300g微晶纤维素300g硬脂酸镁25g制成IOOOO粒胶囊的制备方法(1)将上述处方的原辅料分别过100目筛，取重量为20%处方量的淀粉，淀粉与水的重量比为6:100，加热至温度为7(TC打浆，制成黏合剂；(2)取处方量的巴洛沙星、微晶纤维素及余量的淀粉混和均匀，加入步骤(l)得到的黏合剂制成软材，过20目筛制湿颗粒，湿颗粒在温度为55。C干燥至含水量为4。/。为止；(3)颗粒干燥后，过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，中间品检测巴洛沙星含量，然后灌装胶囊壳得到巴洛沙星胶囊成品。实施例8处方(按10000片计)巴洛沙星淀粉微晶纤维素硬脂酸镁制成900g300g300g25gioooo片片剂的制备方法(1)将上述处方的原辅料分别过100目筛，取重量为25%处方量的淀粉，淀粉与水的重j比为7:100，加热至温度为85'C打浆，制成黏合剂；(2)取处方量的巴洛沙星、微晶纤维素及余量的淀粉混和均匀，加入步骤(l)得到的黏合剂制成软材，过20目筛制湿颗粒，湿颗粒在温度为52。C干燥至含水量为5。/。为止；(3)颗粒干燥后，过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，中间品检测巴洛沙星含量，然后经确定片重、压片以及包衣得到巴洛沙星片。实施例9处方(按10000片计)巴洛沙星1000g淀粉500g微晶纤维素250g硬脂酸镁20g制成IOOOO片片剂的制备方法(1)将上述处方的原辅料分别过100目筛，取重量为20%处方量的淀粉，淀粉与水的重量比为10:100，加热至温度为75'C打浆，制成黏合剂；(2)取处方量的巴洛沙星、微晶纤维素及余量的淀粉混和均匀，加入步骤(l)得到的黏合剂制成软材，过20目筛制湿颗粒，湿颗粒在温度为55。C干燥至含水量为4。/。为止；(3)颗粒干燥后，过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，中间品检测巴洛沙星含量，然后经确定片重、压片以及包衣得到巴洛沙星片。实施例IO处方(按10000片计)巴洛沙星1100g淀粉400g微晶纤维素200g硬脂酸镁10g制成IOOOO片片剂的制备方法(1)将上述处方的原辅料分别过100目筛，取重量为15%处方量的淀粉，淀粉与水的重量比为8:100，加热至温度为75'C打浆，制成黏合剂；(2)取处方量的巴洛沙星、微晶纤维素及余量的淀粉混和均匀，加入步骤(l)得到的黏合剂制成软材，过20目筛制湿颗粒，湿颗粒在温度为5(TC干燥至含水量为6。/。为止；(3)颗粒干燥后，过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，中间品检测巴洛沙星含量，然后经确定片重、压片以及包衣得到巴洛沙星片。实施例ll处方(按10000片计)巴洛沙星850g淀粉300g微晶纤维素350g硬脂酸镁15g制成IOOOO片片剂的制备方法(1)将原辅料分别过100目筛，取重量为20%处方量的淀粉，淀粉与水的重量比为10:100，加热至温度为8(TC打浆，制成黏合剂；(2)取处方量的巴洛沙星、微晶纤维素及余量的淀粉混和均匀，加入步骤(l)得到的黏合剂制成软材，过20目筛制湿颗粒，湿颗粒在温度为5(TC干燥至含水量为8。/。为止；(3)颗粒干燥后，过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，中间品检测巴洛沙星含量，然后经确定片重、压片以及包衣得到巴洛沙星片。实施例12处方(按10000片计)巴洛沙星1000g淀粉400g微晶纤维素450g硬脂酸镁20g制成IOOOO片片剂的制备方法(1)将原辅料分别过100目筛，取重量为25%处方量的淀粉，淀粉与水的重量比为8:100，加热至温度为75'C打浆，制成黏合剂；(2)取处方量的巴洛沙星、微晶纤维素及余量的淀粉混和均匀，加入步骤(l)得到的黏合剂制成软材，过20目筛制湿颗粒，湿颗粒在温度为55。C干燥至含水量为5。/。为止；(3)颗粒干燥后，过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，中间品检测巴洛沙星含量，然后经确定片重、压片以及包衣得到巴洛沙星片。实验例1本实验例对巴洛沙星组合物制备成片剂或胶囊剂的处方进行筛选实验，根据中国药典的要求，片剂应有良好的溶出度。为符合要求，以溶出度为考査指标，对巴洛沙星片剂处方进行筛选，结果见下表表l片剂处方筛选辅<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>由上可见，由处方4得到的样品各项指标均符合规定，故确定其为本品的最终处方。结合巴洛沙星胶囊规格、巴洛沙星的理化性质、空胶囊装量以及巴洛沙星片的研制情况以10%PVPk30溶液及淀粉浆作粘合剂，设计不同处方进行试制。结果如表2:表2胶囊处方及制备工艺的确定5<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>全溶出。除实施例4之外，对其他实施例5-7的胶囊做同样实验，结论基本与之相同。表4为本发明实施例8-12的巴洛沙星片剂的溶出度的测定实验结果，溶出度测定方法以0.lmol/L的盐酸溶液900mL为溶出介质，转速为50r/min，以《中国药典》2005年版二部附录XC第二法，经30min时，取溶液适量，滤过，精密量取滤液lmL，置25mL量瓶中，加上述溶出介质稀释至刻度，摇匀，用紫外-可见分光光度法，在293nm的波长处测定吸光度，测定片剂的溶出:表4巴洛沙星片剂的溶出]<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>从表4的实验结果看出，本发明的巴洛沙星片剂在短时间内将活性成分巴洛沙星几乎全部溶出。除实施例8之外，对其他实施例9-12的巴洛沙星片剂做同样实验，结论基本与之相同。实验例3本实验例为在制备巴洛沙星胶囊或片剂时，作为粘合剂的淀粉的用量的筛选实验，其中胶囊1的处方除淀粉之外如实施例4，其制备工艺除淀粉的量变化之外，其余均参考实施例4，淀粉的取量见表5所示；片剂1除淀粉之外如实施例8，其制备工艺除淀粉的量变化之外，其余均参考实施例8，淀粉的取量见表5所示。表5粘合剂淀粉用量的筛选实验<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>片剂l外观光洁光洁光洁光洁光洁有少量花斑及麻点从表中的数据分析看出，当粘合剂淀粉的用量为处方量的15%-25%时，所制得的胶囊或者片剂的各项性能均很好。除实施例4、8之外，对其他实施例5-7的巴洛沙星胶囊和9-12的巴洛沙星片剂做同样实验，结论基本与之相同。实验例4对实施例4所制的的胶囊的稳定性进行考察，主要考察其有关物质、含量、外观及溶出度的变化，将该胶囊分别在强光(4500LX士500LX)、高温(60°C)、高湿度(RH90±5%)条件下放置15天。用HPLC法检査放置前后有关物质的变化，用紫外线法检査放置前后含量的变化，对放置前后的胶囊进行溶出度测定，有关测定条件见实验例2。表6巴洛沙星胶囊稳定性实验项目条件有关物质(％)含量(%)40分钟溶出度(％)外观o天0.196100.0599.47内容物类白色高温(15天后)0.19699.8998.54胶囊壳硬脆，内容物类白色高湿(15天后)0.19899.7699.06胶囊壳面软，内容物类白色光照(15天后)0.20598.6998.85内容物类白色微深从表中数据可知，巴洛沙星胶囊的稳定性很好。除实施例4之外，对其他实施例5-7的胶囊做同样实验，结论基本与之相同。实验例5在巴洛沙星合成过程中，步骤(2)中化合物m在回流反应过程中三乙胺添加方式与添加量的实验例，除三乙胺的再次添加量不同之外，其它实验方法和参数均参考实施例2，见表7<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>从表中数据可以得tt,，在再往溶液中加入上述三乙胺用量的1/3-1/2回流0.5-2小时，其收率比较高。权利要求1.一种巴洛沙星组合物，该组合物由活性成分巴洛沙星、淀粉、微晶纤维素和硬脂酸镁组成。2.根据权利要求l所述的巴洛沙星组合物，其特征在于，所述的巴洛沙星组合物有如下组分组成巴洛沙星85-110重量份淀粉30-50重量份微晶纤维素20-45重量份硬脂酸镁1.0-2.5重量份。3.根据权利要求2所述的巴洛沙星组合物，其特征在于，所述的巴洛沙星组合物有如下组分组成巴洛沙星95-105重量份淀粉40-50重量份微晶纤维素35-40重量份硬脂酸镁1.2-2.0重量份。4.权利要求l-3任一项所述的组合物，其特征在于，所述的巴洛沙星通过如下方法制备将l-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-l，2-二氢喹啉-3-羧酸乙酯与硼酸和乙酸酐在催化剂作用下反应生成螯合物II，再与3-甲氨基哌啶反应得到化合物m，化合物m经过后处理得到最终产物巴洛沙星成品I，其特征在于，所述的后处理包括将化合物m在乙醇和三乙胺的混合溶液中分两次回流2.5-6小时，之后过滤，滤饼依次用水、乙醇冲洗，得到的巴洛沙星粗品在乙醇水溶液中加热回流0.5-2小时，趁热过滤，滤液冷却析晶，过滤后得到巴洛沙星成品。5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述的两次回流包括化合物111在95%乙醇和三乙胺体积比为8-12:1的混合溶液中回流2-4小时，再往溶液中加入上述三乙胺用量的1/3-1/2回流0.5-2小时。6根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述的乙醇水溶液为无水乙醇与水的体积为5-7:3-5，其优选5-7:4。7根据权利要求4-6任一项所述的组合物，其特征在于，所述的3-甲氨基哌啶是采用如下方法合成以3-溴吡啶为原料，与甲胺水溶液在硫酸铜的作用下生成3-甲胺基吡啶，得到的3-甲胺基吡啶在催化剂的作用下与氢气反应生成3-甲胺基哌啶。8一种巴洛沙星胶囊，其特征在于，所述的巴洛沙星胶囊含有权利要求l-3任一项所述的巴洛沙星组合物。9一种巴洛沙星片剂，其特征在于，所述的巴洛沙星片剂含有权利要求l-3任一项所述的巴洛沙星组合物。10含有权利要求l-7任一项所述的巴洛沙星组合物的胶囊或片剂的制备方法，包括如下步骤(1)将原辅料分别过100目筛，取重量为15-25%处方量的淀粉，淀粉与水的重量比为6-10:100，加热至温度为7(TC85。C打浆，制成黏合剂；(2)取处方量的巴洛沙星、微晶纤维素及余量的淀粉混和均匀，加入步骤(l)得到的黏合剂制成软材，过20目筛制湿颗粒，湿颗粒在温度为50-55。C干燥至含水量为4-8。/。为止；(3)颗粒干燥后，过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，中间品检测巴洛沙星含量，然后灌装胶囊壳得到巴洛沙星胶囊成品或经确定片重、压片以及包衣得到巴洛沙星片。全文摘要本发明提供了一种巴洛沙星组合物，该组合物由活性成分巴洛沙星、淀粉、微晶纤维素和硬脂酸镁，其重量比为85-110∶30-50∶20-45∶1.0-2.5，制备成片剂或胶囊的方法取重量为15-25％处方量的淀粉，淀粉与水的重量比为6-10∶100，加热至温度为70℃～85℃打浆，制成黏合剂，然后将剩下的原辅料混合均匀制成软材、制粒，湿颗粒在50-55℃干燥至含水量为4-8％为止，再加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，然后灌装胶囊壳得到或经确定片重、压片以及包衣得到巴洛沙星胶囊或片剂；还提供了制备巴洛沙星的制备方法，通过三乙胺加入方法和用量的改进，提高了巴洛沙星的收率。所得巴洛沙星组合物该组合物组分简单，在体内的短时间内溶出量大，制成片剂后或胶囊后其硬度适宜，稳定性好。文档编号A61K31/4709GK101627999SQ200910305828公开日2010年1月20日申请日期2009年8月20日优先权日2009年8月20日发明者冯长运,松孙,李明华申请人:山东罗欣药业股份有限公司