一种以环索奈德与阿福特罗为活性成分的复方制剂的制作方法
专利名称：一种以环索奈德与阿福特罗为活性成分的复方制剂的制作方法
技术领域：
本发明为一种以环索奈德与阿福特罗为活性成分的复方制剂，属于医药技术领 域。
背景技术：
慢性阻塞性肺病(COPD)是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病，气 流受限不完全可逆、呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症 反应有关。COPD是以小气道慢性非特异性炎症和进行性呼吸道阻塞为特征的呼吸系统疾 病，实质为气道、肺实质和肺血管的慢性炎症。COPD主要累及肺脏，但也可引起全身(或称 肺外)的不良效应。COPD包括慢性支气管炎和肺气肿。阿福特罗于2006年10月在美国获准上市，用于长期维持治疗慢性阻塞性肺病 (COPD)引起的支气管收缩症状，包括慢性支气管炎和肺气肿。阿福特罗是福莫特罗的(R， R)对映异构体，是一种选择性的长效β 2肾上腺素受体激动剂，其药效为福莫特罗消旋体 的2倍，为(s，s)对映异构体的1000倍。β 2受体主要分布于支气管平滑肌，阿福特罗可 激活体内腺苷酸环化酶，该酶能使三磷酸腺苷(ATP)转化为3’ _5—环磷腺苷(cA)。细胞 内cAMP量的增加可松弛支气管平滑肌，并能减少过敏性介质从细胞特别是肥大细胞中释 放。体外试验显示，阿福特罗能抑制人肺肥大细胞中组胺、白三烯等介质的释放，此外，其还 能抑制麻醉豚鼠体内由组胺介导的血浆清蛋白的渗漏，并抑制气道高反应性模型犬体内由 过敏原诱导的嗜酸性细胞的内流。环索奈德是一种具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素，能增强内皮细胞、平滑肌 细胞和溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应，降低抗体合成，使组胺等变态反应活性介质的释 放减少、活性降低，并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成 和释放。从而减轻平滑肌的收缩反应。经口腔给药的吸入剂有着很多有点药物经吸入可快速沉降在肺部，能避免或减 少对其他部位的毒副作用；肺部吸收表面积大，膜通透性高，血流丰富，药物吸收迅速；肺 部酶活性较低，且无肝脏首过效应，这些有利于提高药物的生物利用度。而且肺部给药可用 于肺部的局部疾病治疗。目前已经有很多成功的范例，如激素类、治疗哮喘类药物，开发的 品种很多。目前肺部吸入给药的技术主要有3种干粉吸入剂、气雾剂(亦成为定量吸入气 雾剂)和喷雾剂。
发明内容
本发明的目的是提供了一种以环索奈德与阿福特罗为活性成分的复方吸入制剂， 经肺部吸入给药。这些肺部吸入给药制剂主要以以下三种形式存在干粉吸入剂、气雾剂、 喷雾剂。在以上三种剂型当中，优选的是干粉吸入剂及气雾剂，从给药的顺从性及制备的 难易程度而言，本发明者更倾向与干粉吸入剂。
在本吸入剂中，其活性成分为环索奈德与阿福特罗，环索奈德的用量为每吸或喷 为20-320mcg，优选为80-160mcg，所述的阿福特罗的用量为每吸或喷为3. 75-120mcg。优选 为15-30mcg。如果以酒石酸盐阿福特罗计则为5. 4-172. 3mcg，优选为21. 6mcg-43. 2mcg。所描述的剂量及其组合中，阿福特罗是以活性成分计。使用时可以是其药用盐， 如酒石酸盐、富马酸盐、盐酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、琥珀酸盐等成盐的形式存在。优选为 酒石酸盐。此时，所述的环索奈德与阿福特罗的剂量组合优选为每吸或喷80mcg/15mcg、 80mcg/30mcg、160mcg/15mcg、160mcg/30mcgo当该吸入剂是以干粉吸入剂的形式存在时，还必须添加一些其它的辅料，这些辅 料包括但不仅限于微晶纤维素、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、甘氨 酸、门冬氨酸、丙氨酸、色氨酸、苏氨酸等其中的一种或几种。如果有必要，还要添加适量的 表面活性成分，如二棕榈酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、泊洛沙姆等。还有可 能加入适当的高分子物质，如淀粉、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚乙二醇中的一种或几种。当药用活性成分与这些辅料混合时，其重量比为1 50-1 1000。而且这些辅料 与药物都需要经过微粉化处理，它们的粒径分布范围在0. 02-200微米之间，优选为1-100 微米之间。如果本发明所描述的吸入剂为气雾剂的形式存在时，通常是将两种活性成分溶解 或分散在一定的溶媒中，这些分散体系可以是乳剂或混悬剂。同时，还必须加入一些抛射 剂，抛射剂为氟利昂、碳氢化合物以及压缩气体等。如果本发明所述的吸入剂为喷雾剂时，所采用的分散体系可以为乳剂型和混悬型液。不管所采用分散载体如何，药物活性成分都需要经过微粉化处理，从而达到较好 的吸收和利用效果。本发明所述的复方制剂，可用于各种原因引起的哮喘、COPD的治疗。
具体实施例方式实施例1 复方环索奈德阿福特罗吸入粉雾剂
权利要求
1.本发明为一种以环索奈德与阿福特罗为活性成分的复方制剂，其特征在于，它是环 索奈德与阿福特罗形成的活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物。
2.如权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，阿福特罗是以盐的形式存在，包括但不 仅限于酒石酸盐、富马酸盐、盐酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、琥珀酸盐。优选为酒石酸盐。
3.如权利要求1所述的复方制剂，是以吸入剂型存在，包括吸入粉雾剂、吸入气雾剂、 吸入喷雾剂。
4.如权利要求3所述的复方制剂，其特征在于，所述的环索奈德的用量为每吸或喷为 20-320mcg，优选为 80_160mcg。
5.如权利要求3所述的的复方制剂，其特征在于，所述的阿福特罗的用量以活性成分 计为每揿或每喷为3. 75-120mcg。优选为15_30mcg。
6.如权利要求3所述的复方制剂，其特征在于，所述的环索奈德与阿福特罗的剂量组 合优选为每揿或喷 80mcg/15mcg、80mcg/30mcg、160mcg/15mcg、160mcg/30mcg。
7.如权利要求3所述的复方制剂，其特征在于，其吸入粉雾剂的的药用辅料常用的是 甘氨酸或乳糖，优选为乳糖。他们都需要进行微粉化处理，粒径分布范围在0. 02-200微米 之间，优选为1-100微米之间。
8.如权利要求3所述的复方制剂，其特征在于，其吸入气雾剂的药用辅料常用的包括 分散体系和抛射剂。其中分散体系可以以乳剂、混悬液的形式存在。抛射剂为氟利昂、碳氢 化合物以及压缩气体等。
9.如权利要求3所述的复方制剂，其特征在于，其吸入喷雾剂可以为乳剂型和混悬型 的分散体系。
10.如权利要求1所述的复方制剂，可用于各种原因引起的哮喘、COPD的治疗。
全文摘要
本发明涉及一种以环索奈德与阿福特罗为活性成分的复方制剂及其用途。它是以环索奈德与阿福特罗为药用活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物，按照本发明所说明的技术手段制备开发成经口腔给药的气雾剂剂型，具有起效快、作用迅速、使用方便等优点。可用于治疗各种类型哮喘、COPD等疾病。
文档编号A61K9/12GK102000089SQ20091030642
公开日2011年4月6日 申请日期2009年9月1日 优先权日2009年9月1日
发明者王晓丹, 王立江 申请人:北京利乐生制药科技有限公司
技术领域：
本发明为一种以环索奈德与阿福特罗为活性成分的复方制剂，属于医药技术领 域。
背景技术：
慢性阻塞性肺病(COPD)是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病，气 流受限不完全可逆、呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症 反应有关。COPD是以小气道慢性非特异性炎症和进行性呼吸道阻塞为特征的呼吸系统疾 病，实质为气道、肺实质和肺血管的慢性炎症。COPD主要累及肺脏，但也可引起全身(或称 肺外)的不良效应。COPD包括慢性支气管炎和肺气肿。阿福特罗于2006年10月在美国获准上市，用于长期维持治疗慢性阻塞性肺病 (COPD)引起的支气管收缩症状，包括慢性支气管炎和肺气肿。阿福特罗是福莫特罗的(R， R)对映异构体，是一种选择性的长效β 2肾上腺素受体激动剂，其药效为福莫特罗消旋体 的2倍，为(s，s)对映异构体的1000倍。β 2受体主要分布于支气管平滑肌，阿福特罗可 激活体内腺苷酸环化酶，该酶能使三磷酸腺苷(ATP)转化为3’ _5—环磷腺苷(cA)。细胞 内cAMP量的增加可松弛支气管平滑肌，并能减少过敏性介质从细胞特别是肥大细胞中释 放。体外试验显示，阿福特罗能抑制人肺肥大细胞中组胺、白三烯等介质的释放，此外，其还 能抑制麻醉豚鼠体内由组胺介导的血浆清蛋白的渗漏，并抑制气道高反应性模型犬体内由 过敏原诱导的嗜酸性细胞的内流。环索奈德是一种具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素，能增强内皮细胞、平滑肌 细胞和溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应，降低抗体合成，使组胺等变态反应活性介质的释 放减少、活性降低，并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成 和释放。从而减轻平滑肌的收缩反应。经口腔给药的吸入剂有着很多有点药物经吸入可快速沉降在肺部，能避免或减 少对其他部位的毒副作用；肺部吸收表面积大，膜通透性高，血流丰富，药物吸收迅速；肺 部酶活性较低，且无肝脏首过效应，这些有利于提高药物的生物利用度。而且肺部给药可用 于肺部的局部疾病治疗。目前已经有很多成功的范例，如激素类、治疗哮喘类药物，开发的 品种很多。目前肺部吸入给药的技术主要有3种干粉吸入剂、气雾剂(亦成为定量吸入气 雾剂)和喷雾剂。
发明内容
本发明的目的是提供了一种以环索奈德与阿福特罗为活性成分的复方吸入制剂， 经肺部吸入给药。这些肺部吸入给药制剂主要以以下三种形式存在干粉吸入剂、气雾剂、 喷雾剂。在以上三种剂型当中，优选的是干粉吸入剂及气雾剂，从给药的顺从性及制备的 难易程度而言，本发明者更倾向与干粉吸入剂。
在本吸入剂中，其活性成分为环索奈德与阿福特罗，环索奈德的用量为每吸或喷 为20-320mcg，优选为80-160mcg，所述的阿福特罗的用量为每吸或喷为3. 75-120mcg。优选 为15-30mcg。如果以酒石酸盐阿福特罗计则为5. 4-172. 3mcg，优选为21. 6mcg-43. 2mcg。所描述的剂量及其组合中，阿福特罗是以活性成分计。使用时可以是其药用盐， 如酒石酸盐、富马酸盐、盐酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、琥珀酸盐等成盐的形式存在。优选为 酒石酸盐。此时，所述的环索奈德与阿福特罗的剂量组合优选为每吸或喷80mcg/15mcg、 80mcg/30mcg、160mcg/15mcg、160mcg/30mcgo当该吸入剂是以干粉吸入剂的形式存在时，还必须添加一些其它的辅料，这些辅 料包括但不仅限于微晶纤维素、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、甘氨 酸、门冬氨酸、丙氨酸、色氨酸、苏氨酸等其中的一种或几种。如果有必要，还要添加适量的 表面活性成分，如二棕榈酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、泊洛沙姆等。还有可 能加入适当的高分子物质，如淀粉、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚乙二醇中的一种或几种。当药用活性成分与这些辅料混合时，其重量比为1 50-1 1000。而且这些辅料 与药物都需要经过微粉化处理，它们的粒径分布范围在0. 02-200微米之间，优选为1-100 微米之间。如果本发明所描述的吸入剂为气雾剂的形式存在时，通常是将两种活性成分溶解 或分散在一定的溶媒中，这些分散体系可以是乳剂或混悬剂。同时，还必须加入一些抛射 剂，抛射剂为氟利昂、碳氢化合物以及压缩气体等。如果本发明所述的吸入剂为喷雾剂时，所采用的分散体系可以为乳剂型和混悬型液。不管所采用分散载体如何，药物活性成分都需要经过微粉化处理，从而达到较好 的吸收和利用效果。本发明所述的复方制剂，可用于各种原因引起的哮喘、COPD的治疗。
具体实施例方式实施例1 复方环索奈德阿福特罗吸入粉雾剂
权利要求
1.本发明为一种以环索奈德与阿福特罗为活性成分的复方制剂，其特征在于，它是环 索奈德与阿福特罗形成的活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物。
2.如权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，阿福特罗是以盐的形式存在，包括但不 仅限于酒石酸盐、富马酸盐、盐酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、琥珀酸盐。优选为酒石酸盐。
3.如权利要求1所述的复方制剂，是以吸入剂型存在，包括吸入粉雾剂、吸入气雾剂、 吸入喷雾剂。
4.如权利要求3所述的复方制剂，其特征在于，所述的环索奈德的用量为每吸或喷为 20-320mcg，优选为 80_160mcg。
5.如权利要求3所述的的复方制剂，其特征在于，所述的阿福特罗的用量以活性成分 计为每揿或每喷为3. 75-120mcg。优选为15_30mcg。
6.如权利要求3所述的复方制剂，其特征在于，所述的环索奈德与阿福特罗的剂量组 合优选为每揿或喷 80mcg/15mcg、80mcg/30mcg、160mcg/15mcg、160mcg/30mcg。
7.如权利要求3所述的复方制剂，其特征在于，其吸入粉雾剂的的药用辅料常用的是 甘氨酸或乳糖，优选为乳糖。他们都需要进行微粉化处理，粒径分布范围在0. 02-200微米 之间，优选为1-100微米之间。
8.如权利要求3所述的复方制剂，其特征在于，其吸入气雾剂的药用辅料常用的包括 分散体系和抛射剂。其中分散体系可以以乳剂、混悬液的形式存在。抛射剂为氟利昂、碳氢 化合物以及压缩气体等。
9.如权利要求3所述的复方制剂，其特征在于，其吸入喷雾剂可以为乳剂型和混悬型 的分散体系。
10.如权利要求1所述的复方制剂，可用于各种原因引起的哮喘、COPD的治疗。
全文摘要
本发明涉及一种以环索奈德与阿福特罗为活性成分的复方制剂及其用途。它是以环索奈德与阿福特罗为药用活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物，按照本发明所说明的技术手段制备开发成经口腔给药的气雾剂剂型，具有起效快、作用迅速、使用方便等优点。可用于治疗各种类型哮喘、COPD等疾病。
文档编号A61K9/12GK102000089SQ20091030642
公开日2011年4月6日 申请日期2009年9月1日 优先权日2009年9月1日
发明者王晓丹, 王立江 申请人:北京利乐生制药科技有限公司
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