盐酸氨溴索小容量注射液及其制备方法

专利名称：：盐酸氨溴索小容量注射液及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种盐酸氨溴索小容量静脉注射液，特别涉及一种高稳定性的盐酸氨溴索小容量注射液及其制备方法。
背景技术：
：盐酸氨溴索为目前临床上使用最为广泛的祛痰剂。能刺激呼吸道界面活性剂的形成及调节浆液性与粘液性的分泌，可同时改进呼吸道纤毛区与无纤毛区的消除作用，降低痰液及纤毛的粘着力，进一步使痰容易咳出，且减轻咳嗽的现象。由于本品效果迅速确实，耐受性良好，可长期服用，故为一理想优异的祛痰良药。盐酸氨溴索目前被制成了大容量注射液、小容量注射液、片剂、颗粒剂等多个剂型。其中，盐酸氨溴索的小容量注射液是临床中应用最广泛的剂型。目前国内的盐酸氨溴索注射液的稳定期不足2年，大大限制了其临床的应用。商品名为沐舒坦的盐酸氨溴索注射液的有效期为5年，但是由于溶解在水中的盐酸氨溴索容易被溶解氧所氧化，而造成成品中的有关物质偏高，在生产制备中经常出现无法生产出合格的产品情况，对于生产过程条件也是要求非常苛刻，不容易符合制药工业GMP要求，因为合成路线的不同有关物质也会不同，不是每一种合成路线的盐酸氨溴索原料都能制备出合格的产品。目前，盐酸氨溴索的合成路线很多，比如1、中国专利200710128121.4公开了一种将氨溴索的前体酰氨用适当的还原方法方便地得到氨溴索产物。2、BE0795585公开的合成路线如下3、德国专利文献DE2218647公开如下合成路线:因此，能够使用不同的合成路线合成的盐酸氨溴索原料药制备出高度稳定的盐酸氨溴索的小容量注射液为现有技术所期待的，并且也期望上述产品的制备过程的控制比较容易。另外，由于人体的血浆的pH值为7.4，而普通的盐酸氨溴索注射液的pH值为4.5-5.5，在进行静脉推注时，盐酸氨溴索会因pH迅速增加而导致生成游离碱的沉淀，引起医疗事故。所以，一个适宜的具有pH值缓冲能力的盐酸氨溴索注射液是临床必须的。虽然中国专利200710059969公开了一种盐酸氨溴索注射液，加入相应的具有pH缓冲能力的物质，但是正如该件专利所公开的，其作用是为了调节适宜的pH值而提高制剂的稳定性，其枸橼酸和磷酸二氢钠并没有形成缓冲对(因二者都是酸性物质，也不能形成缓冲对的)，所以没有对血浆的缓冲能力，并没有解决在盐酸氨溴索注射液静脉推注时，能够缓冲由于血浆的PH值大于6.3而造成盐酸氨溴索注射液析出生物碱的问题，只能通过静脉推注的速度来控制，如果使用不当就会出现医疗事故。
发明内容本发明的目的是提供了一种能够使用不同的合成路线合成的盐酸氨溴索原料药制备出高度稳定的盐酸氨溴索的小容量注射液。本发明的另外一个目的是提供了一种可以直接进行血浆静脉推注的高度稳定的小容量盐酸氨溴索注射液。本发明第三个目的是提供了上述两种盐酸氨溴索注射液的制备方法。本发明的盐酸氨溴索小容量静脉注射液，其每个剂量单位包括安瓿和安瓿内的盐酸氨溴索溶液，安瓿内有部分空间，盐酸氨溴索溶液包括盐酸氨索和注射用水，其中盐酸氨溴索重量百分浓度为O.3-4%，盐酸氨溴索溶液还包括二氧化碳，所述安瓿内的部分空间充有氮气。本发明的盐酸氨溴索小容量注射液，其中二氧化碳在所述盐酸氨溴索溶液的重量份数为58-335。本发明的的盐酸氨溴索小容量注射液，其中盐酸氨溴索溶液还包括至少一对由弱酸和强碱弱酸根的盐组分形成的酸碱缓冲对。本发明的盐酸氨溴索小容量注射液，其中形成酸碱缓冲对的强碱的弱酸根选自碳酸根、碳酸氢根、磷酸一氢根、磷酸二氢根、枸橼酸根、焦磷酸根、酒石酸根、琥珀酸根、甘油磷酸根；弱酸选自枸橼酸、焦磷酸、酒石酸、琥珀酸、甘油磷酸。本发明的盐酸氨溴索小容量注射液制备方法，包括如下步骤:盐酸氨溴索的溶解步骤；加入缓冲对步骤；充二氧化碳步骤；充氮气步骤；灭菌步骤。本发明的盐酸氨溴索小容量注射液的制备方法，其中充二氧化碳步骤包括1)用二氧化碳饱和注射用水的制备步骤二氧化碳依次通过浓硫酸、10g/L的硫酸铜溶液、10g/L高锰酸钾溶液、室温注射用水、除菌过滤器；2)盐酸氨溴索的溶解步骤中在配液罐上部用二氧化碳进行保护。本发明的盐酸氨溴索小容量注射液的制备方法，其中充氮气步骤包括一次充氮步骤99.5%的氮气依次通过浓硫酸、碱性焦性没食子酸溶液、10g/L高锰酸钾溶液、注射用水后，然后通过除菌过滤器填充到所述安瓿的部分空间内。本发明的另外一种优选的充氮气步骤包括一次充氮步骤99.9%的氮气依次通过甘油、注射用水后，然后通过除菌过滤器填充到所述安瓿的部分空间内。本发明的盐酸氨溴索小容量注射液的制备方法，其中充氮步骤还包括二次充氮步骤将一次充氮步骤的处理过的氮气，通入空安瓿，灌装后，在安瓿上方再次通入氮气。本发明的盐酸氨溴索小容量注射液的详细制备方法为取注射用水，先将二氧化碳依次通过浓硫酸、10g/L的硫酸铜溶液、10g/L高锰酸钾溶液、注射用水(除可溶性杂质及二氧化硫)处理后，然后一部分处理后二氧化碳通入已至室温的注射用水20-30分钟，另一部分处理后的二氧化碳通入配液罐的上部，在搅拌下加入酸碱缓冲后，加入氯化钠、盐酸氨溴索到上述注射用水中，待药粉全部溶解后加入活性炭，继续搅拌，过滤除炭，得浓配液；脱碳后取浓配液加入已用二氧化碳饱和的注射用水至全量，搅拌均匀，微孔滤膜除菌过滤至澄明度合格后，取样检査含量、PH值，含量应为标示量的97-103%，PH值应为4.5-5.5;在安瓿中充入氮气，将上述合格药液在洁净区分装于安瓿中，然后充入氮气到安瓿上部，熔封安瓿后置高压灭菌器内，于115。C蒸汽灭菌30min，经成品检验，印字，包装，即得。下面对本发明进一步说明本发明的小容量注射液的规格为中国药典所定义的规格，包括lml、2ml、5ml、10ml、20ml，当然不能理解为发明人局限于上述规格，只要在l-20ml之内的规格均属本发明保护范围之内。本发明的盐酸氨溴索的重量百分浓度理解为每100ml含有的氨溴索的克数。本发明的二氧化碳在所述盐酸氨溴索溶液的重量份数为qX103的值，其中q—是指气体在总压力(气体及水气)等于101.325kPa时溶解于lOOg水中的气体质量(单位g)。多数情况下，药物的氧化降解反应是在水溶液中发生的，把溶媒中氧含量降低到最小限度，有利于药物稳定性的提高。从测定水中含氧量得知，与大气中氧平衡的水，2(TC时含氧溶解度为4.34(为qX103，下同)，0r时含氧为6.95，IO(TC的沸水中所有游离氧被除去。新鲜蒸馏水4。C密闭储存时的氧含量为氧饱和水的1/4-1/3，煮沸放冷至2(TC的蒸馏水，其含氧量几乎增加2倍，如煮沸后在二氧化碳气体保护下冷却的水，其含氧量最低，2(TC时氧含量溶解度降低到0.089。本发明的有益效果为采用二氧化碳明的小容量盐酸氨溴索注射液可以直接进行静脉推注，对血浆PH值具有良好的缓冲能力，从将溶液中氧除去和在二氧化碳的保护下进行降温、溶解等操作，从而提供一种在具有较高的稳定期的同时，可以选择不同合成路线的盐酸氨溴索原料进行制备盐酸氨溴索小容量注射液。应用本发明从两方面大大地提高了盐酸氨溴索的安全性和稳定性。下面通过具体实施方式进一步对本发明进行说明。具体实施例方式实施例l处方2ml:15mg盐酸氨溴索枸橼酸磷酸氢二钠氯化钠活性炭15g7.0g"g12.6g注射用水加至2000ml制成IOOO支取注射用水1200ml，将注射用水中充入二氧化碳20-30分钟降温至50-6(TC左右，在搅拌下加入枸橼酸7.0克、磷酸氢二钠4.6克，待枸橼酸和磷酸氢二钠全部溶解后，加入盐酸氨溴索15.75g(活性炭的吸附盐酸氨溴索约为5%)，盐酸氨溴索全部溶解后，加入12.6g氯化钠，待所有原料溶解后，将溶液升温至8(TC左右，加入活性炭lg，8(TC继续搅拌约10分钟，待温度降至4(TC，过滤除炭，得浓配液。取浓配液加注射用水补至2000ml，搅拌均匀，微孔滤膜除菌过滤至澄明度合格后，取样检査含量、PH值。含量应为标示量的95-105%，pH值应为4.5-5.5。整个浓配至稀配过程溶液都将在二氧化碳饱和状态下进行。在洁净区分装于2ml安瓿中，在药液灌封过程中进行两次充氮气保护，先在空安瓿上部充入氮气，灌入药液后进行再次充氮气，在熔封后置高压灭菌柜内，于115。C蒸汽灭菌30min，经成品检验，印字，包装，即得。实施例2、3分别采用专利文件BE0795585和专利文件DE2218647的合成方法制得的原料药，按照实施例l的制备过程制备盐酸氨溴索注射液。实施例4试验方法与实施例l基本相同，所不同的是不使用二氧化碳进行制备。下面结合试验例来说明本发明的有益效果试验例l、稳定性对比试验将本发明的实施例l-3样品放置5年，在外观、pH值、含量、有关物质、无菌、二氧化碳等项指标均未发生明显变化。表l稳定性试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>结果表明，采用本发明所述方法的3g施例l-3白勺盐酸氨溴索注射液在5年内均比较稳定性良好，而实施4的盐酸氨溴索注射液在4年后质量开始下降，到第5年时已经不符合要求。试验例2、溶液中气体的溶解度下表2为不同的气体在水中，在不同的温度情况下的溶解度和吸收系数。表2气体在7K中的溶解度(TheAquaticSolubilitiesofGases)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>a--吸4夂系数，指在气体分压等于IOI.325kPa时，被一体积水所吸收的该气体体积(已折合成标准状况)；q—是指气体在总压力(气体及水气)等于101.325kPa时溶解于100g水中的气体质量(单位g)。试验例3、溶液中含氧量的比较本发明的含氧量值是通过CY-2型测氧仪测定的。取实施例l的样品(即表中通过二氧化碳饱和的样品)、未用二氧化碳或氮气饱和的样品(即表中市售的盐酸氨溴索溶液)、实施例4的样品(即表中通过氮气饱和的样品)，分别测定含氧量，结果见如下表3:表3溶液中含氧量结果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>结果显示，经过二氧化碳处理的盐酸氨溴索溶液中的氧含量很低。在6(TC时，实施例l的样品的含氧量是未用二氧化碳或氮气饱和的样品(市售的盐酸氨溴索溶液)含氧量的0.8%，是通过氮气饱和的样品的含氧量的l.8%。权利要求1.一种盐酸氨溴索小容量静脉注射液，其每个剂量单位包括安瓿和安瓿内的盐酸氨溴索溶液，所述安瓿内有部分空间，所述盐酸氨溴索溶液包括盐酸氨索和注射用水，其中盐酸氨溴索的重量百分浓度为0.3-4％，其特征在于，所述盐酸氨溴索溶液还包括二氧化碳，所述安瓿内的部分空间充有氮气。2.如权利要求l所述的盐酸氨溴索小容量注射液，其特征在于，所述二氧化碳在所述盐酸氨溴索溶液的重量份数为58-335。3.如权利要求2所述的盐酸氨溴索小容量注射液，其特征在于，所述盐酸氨溴索溶液还包括至少一对由弱酸和强碱弱酸根的盐组分形成的酸碱缓冲对。4.如权利要求3所述的盐酸氨溴索小容量注射液，其特征在于，所述形成酸碱缓冲对的强碱的弱酸根选自碳酸根、碳酸氢根、磷酸一氢根、磷酸二氢根、枸橼酸根、焦磷酸根、酒石酸根、琥珀酸根、甘油磷酸根；所述的弱酸选自枸橼酸、焦磷酸、酒石酸、琥珀酸、甘油磷酸。5.如权利要求l-4所述的盐酸氨溴索小容量注射液的制备方法，包括如下步骤:盐酸氨溴索的溶解步骤；加入缓冲对步骤；充二氧化碳步骤；充氮气步骤；灭菌步骤。6.如权利要求5所述盐酸氨溴索小容量注射液的制备方法，所述充二氧化碳步骤包括1)用二氧化碳饱和注射用水的制备步骤二氧化碳依次通过浓硫酸、10g/L的硫酸铜溶液、10g/L高锰酸钾溶液、室温的注射用水、除菌过滤器；2)盐酸氨溴索的溶解步骤中在配液罐上部用二氧化碳进行保护。7.如权利要求5所述盐酸氨溴索小容量注射液的制备方法，其特征在于，所述充氮气步骤包括一次充氮步骤99.5%的氮气依次通过浓硫酸、碱性焦性没食子酸溶液、10g/L高锰酸钾溶液、注射用水后，然后通过除菌过滤器填充到所述安瓿的部分空间内。8如权利要求5所述盐酸氨溴索小容量注射液的制备方法，其特征在于，所述充氮气步骤包括一次充氮步骤99.9%的氮气依次通过甘油、注射用水后，然后通过除菌过滤器填充到所述安瓿的部分空间内。9如权利要求7或8所述盐酸氨溴索小容量注射液的制备方法，其特征在于，所述充氮步骤还包括二次充氮步骤将一次充氮步骤的处理过的氮气，通入空安瓿，灌装后，在安瓿上方再次通入氮气。。10如权利要求9所述的盐酸氨溴索小容量注射液的制备方法，其特征在于本发明的盐酸氨溴索小容量注射液的详细制备方法为取注射用水，先将二氧化碳依次通过浓硫酸、10g/L的硫酸铜溶液、10g/L高锰酸钾溶液、注射用水处理后，然后一部分处理后二氧化碳通入已至室温的注射用水20-30分钟，另一部分处理后的二氧化碳通入配液罐的上部，在搅拌下加入酸碱缓冲后，加入氯化钠、盐酸氨溴索到上述注射用水中，待药粉全部溶解后加入活性炭，继续搅拌，过滤除炭，得浓配液；脱碳后取浓配液加入已用二氧化碳饱和的注射用水至全量，搅拌均匀，微孔滤膜除菌过滤至澄明度合格后，取样检査含量、PH值，含量应为标示量的97-103%，PH值应为4.5-5.5;在安瓿中充入氮气，将上述合格药液在洁净区分装于安瓿中，然后充入氮气到安瓿上部，熔封安瓿后置高压灭菌器内，于115'C蒸汽灭菌30min，经成品检验，印字，包装，即得。全文摘要本发明公开了一种高稳定性的盐酸氨溴索小容量注射剂及其制备方法。本发明的盐酸氨溴索小容量静脉注射剂，其中盐酸氨溴索的重量百分浓度为0.3~4％，其中盐酸氨溴索溶液还包括能形成酸碱缓冲对的组分，其中盐酸氨溴索溶液还包括二氧化碳，安瓿内的部分空间充有氮气。本发明的有益效果为采用二氧化碳将溶液中氧除去，从而提供一种在具有较高的稳定期的同时，可以选择不同合成路线的氨溴索原料进行制备盐酸氨溴索小容量注射剂。应用本发明的小容量盐酸氨溴索注射剂可以直接进行静脉推注，对血浆pH值具有良好缓冲能力。文档编号A61K9/08GK101647777SQ20091030651公开日2010年2月17日申请日期2009年9月2日优先权日2009年9月2日发明者吴光彦申请人:吴光彦