含氨氯地平、aⅱ受体拮抗剂和他汀类药的药物组合物的制作方法
专利名称：含氨氯地平、aⅱ受体拮抗剂和他汀类药的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型的药物组合物，它具体包含 (1)含有下述两种中的其中任何一种(a)左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐或(b)氨氯地平或其药学上可接受的盐、(2)血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯、(3)他汀类药物或其药学上可接受的盐、以及(4)药学上可接受的的载体，属于医药技术领域。
背景技术：
由于社会经济的发展和人们生活方式的改变，我国人群高血压患病率呈持续增长趋势，2002年全国居民营养和健康状况调查结果显示，我国成人高血压患病率达18.8％，估计全国有高血压患者1.6亿。目前，我国每15秒钟就有一人死于心脑血管疾病，心脑血管疾病的总发病率和死亡率已接近发达国家的水平。2004年卫生部统计资料表明，我国城市人口心脑血管疾病死亡率为200/10万人，农村为142/10万人，分别占死亡构成的37％和28％；居死亡原因首位(参照非专利文献1)。
高血压是一种常见病多发病，也是心脑血管病最重要的危险因素。血压水平与心血管病发病率呈连续正相关。高血压的重要并发症脑卒中、心脏病及肾脏病严重危害我国人民健康，致死致残率高，给个人、家庭和社会带来沉重的负担(参照非专利文献1)。
近年来，国内外的高血压防治指南表明(参照非专利文献1、2)，加大降压力度，积极、持久地使高血压患者的血压降至140/90毫米汞柱以下(最佳应降至130/80毫米汞柱以下)，可以有效地减轻高血压引起的心脑肾等靶器官损害； 降高血压药物和降高血脂药物联合给药，可以治疗各种类型高血压同时伴有或不伴有各种类型高脂血症、心绞痛、动脉粥样硬化，以及预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、脑卒中、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血以及青光眼(参照专利文献1)等心脑血管疾病，降低心脑血管病的事件率、死亡率和病残率，改善患者生活质量，延长患者寿命。
有关文献(参照非专利文献1、3、专利文献1)研究表明，为了达到积极、强化降压的目的，70％-100％的患者需要联用两种或两种以上的降压药物。联合用药的益处在于不同作用机制的药物降压作用可以累加、协同或互补，并钝化反向调节代偿，提高降压疗效；减少单一药用量过大而引起的药物不良反应，增加用药安全性；兼顾患者存在的多种危险因素和相关疾病，有利于个体化治疗；改善患者的生活质量，提高患者的顺应性；可协同加强对器官的保护。因此当前国内外一致推荐采用包括剂量固定配比的复方制剂在内的联合用药方案治疗高血压患者。
中华高血压杂志报道(参照非专利文献4)，2005年9月在ESC上公布了欧洲最大的高血压治疗研究盎格鲁-斯堪得那维亚心脏后果研究(Anglo-Scandinavian Cardiac OutcomesTrial，简称ASCOT)的研究结果，结果表明(参照专利文献1)钙离子拮抗剂(简称钙拮抗剂)加血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)再加上他汀类药物(statins，也称3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂)三者合用，能减少66％脑卒中发生率，还能减少心肌梗死、冠心病和新发糖尿病的发生率。ASCOT还认为高血压病人无论有无血脂(总胆固醇)增加，在用钙离子拮抗剂降压的同时，用阿托伐他汀都是有益的。值得说明的是，ASCOT治疗方案只是简单地将上述三种单药联合给药，并没有采用包括剂量固定配比的复方降压制剂给药。
中华高血压杂志亦报道(参照非专利文献2)，2007年06月在意大利米兰召开了2007年欧洲高血压协会(ESH)和欧洲心脏病学会(ESC)学术年会，会议发布了2007年ESH和ESC动脉高血压的防治指南。该指南指出，所有确诊为心血管疾病或患有2型糖尿病的高血压患者，均应考虑接受他汀类药物治疗，以使血清总胆固醇浓度(TC)小于4.5mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇浓度(LDL-C)小于2.5mmol/L，如有可能还可以更低。无明显心血管疾病、但心血管风险较高(10年心血管事件不小于20％)的高血压患者即使基线TC、LDL-C不高，也应接受他汀类药物治疗。
需要特别指出的是，血管紧张素II(简称A II)受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂均属于抑制肾素血管紧张素系统(RAS)的两类降压药，降压作用机制相同或相似。
基于上述发现，本发明提供了一种新型剂量固定配比的药物组合物，它包含(1)含有下述两种中的其中任何一种(a)左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐或(b)氨氯地平或其药学上可接受的盐、(2)有效剂量血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯、(3)有效剂量他汀类药物或其药学上可接受的盐、以及(4)药学上可接受的的载体。上述药物组合物用于治疗各种原发性高血压、继发性高血压，同时伴有或不伴有各种类型家族性或非家族性高脂血症、心绞痛、动脉粥样硬化，以及预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、脑卒中、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血以及青光眼；几种有效成分对降压降脂均有协同作用。对于高血压病人，无论有无血脂(总胆固醇)增加，在用氨氯地平或其药学上可接受的盐联合血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯降压的同时，用他汀类药物都是有益的；所有确诊为心血管疾病或患有2型糖尿病的高血压患者，均应考虑接受他汀类药物治疗，以使TC小于4.5mmol/L、LDL-C小于2.5mmol/L，如有可能还可以更低。
本发明将(1)含有下述两种中的其中任何一种(a)左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐或(b)氨氯地平或其药学上可接受的盐、(2)血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯、(3)他汀类药物或其药学上可接受的盐、以及(4)药学上可接受的的载体，制成剂量固定配比的复方降压制剂给药，患者使用非常方便，每天1～2次，优选为每天只需使用一次，可以有效地防止血压的剧烈变化，使血压处于比较平衡的状态，同时改善了患者服药的顺应性，提高患者的生活质量。
目前我国上市的剂量固定配比的复方降压制剂很多，其中氨氯地平阿托伐他汀钙片(多达一)由辉瑞公司于2008年04月03日获准上市，规格分别为5mg/10mg、5mg/20mg和5mg/40mg三种。多达一的研制是基于这样一个事实单纯降压治疗在大幅降低心力衰竭和脑卒中事件的同时，对冠心病事件的减幅却未达预期；且有研究显示，即使高血压患者血压已降至正常范围，其发生冠心病的风险仍显著高于常人。这可能是由于，在高血压的早期阶段已经存在进展性的动脉粥样硬化病变。对意外死亡个体的尸检结果也证实，即使是年轻的高血压患者，动脉粥样硬化的发生率已高达50％。过去对他汀类药物降脂治疗，医生与患者总有些顾虑，事实上他汀类药物降脂治疗是相当安全，其降脂治疗一级和二级预防的益处远远超过了它的风险(有人认为他汀降脂治疗风险甚至比阿司匹林小)。基于以上事实，人们对于心血管疾病预防的理念正在发生多方位的转变。首先意识到，高血压的主要治疗目标是降低冠心病和脑卒中风险，而他汀类药物是实现这一目标最有力的补充。研究中观察到将他汀类药物广泛地用于有心血管风险的患者，并使其坚持治疗非常重要。“多达一”是降压西药与非降压药联用的复方制剂，也就是高血压的跨域治疗。
近年来，美国上市剂量固定配比的复方降压制剂也不少，但含有氨氯地平和血管紧张素II受体拮抗剂或他汀类药物的复方降压制剂，主要有以下3种 Caduet(苯磺酸氨氯地平+阿伐他汀钙)、Exforge(苯磺酸氨氯地平+缬沙坦)和Azor(苯磺酸氨氯地平+奥美沙坦酯)；其中Caduet规格有11种，常用的规格为2.5mg/10mg、5mg/20mg、5mg/40mg、10mg/40mg、10mg/80mg五种；Exforge的规格分别为5mg/160mg、5mg/320mg、10mg/160mg、10mg/320mg；Azor的规格有5mg/20mg、5mg/40mg、10mg/20mg和10mg/40mg四种。
CADUET用于同时治疗高血压和高胆固醇，适应症包括高血压、慢性稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛(或称变异性心绞痛)、各种家族性或非家族性血脂异常。但是，国内外的高血压防治指南表明(非专利文献1、2)，要想取得满意的降压效果，一般需要联合两种或两种以上的降压药物给药，故CADUET降压效果仍然难以令人满意。
Exforge和Azor亦用于治疗各种类型高血压，降压效果明显，但对于因高血压而引起的高脂血症、脑卒中、冠心病、糖尿病、心绞痛、心肌梗死、糖尿病并发症、心功能不全、肾功能损害、动脉粥样硬化、心室肥厚、动脉瘤以及心肌缺血，预防或治疗效果仍然难以令人满意。
专利文献1公开了钙离子拮抗剂或其混合物、血管紧张素II受体拮抗剂或其混合物、以及他汀类药物或其混合物的药物组合物，用于治疗各种类型高血压，以及预防或治疗与高血压相关的心脑血管疾病，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率，同时改善患者服药的顺应性。该组合物降压效果明显，心脑血管病的发病率和/或死亡率明显降低，结果非常令人满意。
专利文献2公开了缬沙坦和氨氯地平的药物组合物，用于治疗高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死、动脉硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、中风、左心室肥大、认知功能障碍、头痛以及慢性心力衰竭。该复方制剂虽能治疗与高血压有关的心脑血管疾病，减少其发病率和/或死亡率，但降压效果仍然难以令人满意。
本发明的药物组合物，它包含(1)含有下述两种中的其中任何一种(a)左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐或(b)氨氯地平或其药学上可接受的盐、(2)血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯、(3)他汀类药物或其药学上可接受的盐、以及(4)药学上可接受的的载体，将其制成剂量固定配比的复方制剂联合给药，不仅能增强降压降脂效果，产生协同降压降脂作用，还能预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、脑卒中、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血以及青光眼；减少与高血压有关的心脑血管疾病的发病率和/或死亡率；减少单一药物用量过大而引起的药物不良反应，增加用药安全性；同时改善了患者服药的顺应性，具有良好的实用性，是今后世界各国临床用药的迫切需要。
非专利文献1中国高血压防治指南2005年修订版，4-5、9、31-32 非专利文献22007年欧洲高血压协会和欧洲心脏病学会高血压指南新亮点.中华高血压杂志，2007年9月第15卷第9期，708-710 非专利文献3杜月凌，陈绍行.降压药物的联合应用.世界临床药物，2005年第26卷第10期，592-595、602 非专利文献4治疗高血压“ASCOT”的方案.中华高血压杂志，2007年4月第15卷第4期，265-267 专利文献1中国专利CN2009103056493 专利文献2中国专利CN200680028935.4
发明内容
本发明的目的是提供一种新型的药物组合物，它包含(1)含有下述两种中的其中任何一种(a)左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐或(b)氨氯地平或其药学上可接受的盐、(2)血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯、(3)他汀类药物或其药学上可接受的盐、以及(4)药学上可接受的的载体。上述药物组合物用于治疗各种原发性高血压、继发性高血压，同时伴有或不伴有各种类型家族性或非家族性高脂血症、心绞痛、动脉粥样硬化，以及预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、脑卒中、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血以及青光眼；几种有效成分对降压降脂均有协同作用。它具有降压降脂效果明显、与高血压相关的心脑血管疾病的发病率和/或死亡率明显降低、改善患者服药的顺应性、减少因单一药物用量过大而导致的药物不良反应、延长患者生命等优点。
在本发明的第一方面，提供了一种新型的药物组合物，其特征在于，它包含 (1)含有下述两种中的其中任何一种 (a)左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐，或 (b)氨氯地平或其药学上可接受的盐； (2)血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯； (3)他汀类药物或其药学上可接受的盐；以及 (4)药学上可接受的的载体。
在另一优选例中，其特征在于 (1)所述的左旋氨氯地平选自苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、L-门冬氨酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平、右旋樟脑磺酸左旋氨氯地平、烟酸左旋氨氯地平、焦谷氨酸左旋氨氯地平、龙胆酸左旋氨氯地平、硫辛酸左旋氨氯地平、或其药学上可接受的盐； 所述的氨氯地平选自苯磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、右旋樟脑磺酸氨氯地平、烟酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、龙胆酸氨氯地平、硫辛酸氨氯地平、或其药学上可接受的盐； (2)所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自替米沙坦、氯沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、他索沙坦、伊贝沙坦、艾力沙坦、阿比沙坦、依利沙坦、恩布沙坦、福拉沙坦、米法沙坦、泊米沙坦、普拉沙坦、利匹沙坦、沙普立沙坦、佐拉沙坦、或其药学上可接受的盐或酯； (3)所述的他汀类药物选自阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、罗苏伐他汀、柏伐他汀、克伐他汀、达伐他汀、格仑伐他汀、美伐他汀、替伐他汀、尼伐他汀、或其药学上可接受的盐； 以及(4)药学上可接受的的载体。
在另一优选例中，其特征在于 (1)所述的左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐优选已经上市的那些药物，最优选的是苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、L-门冬氨酸左旋氨氯地平和甲磺酸左旋氨氯地平； 所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐优选已经上市的那些药物，最优选的是苯磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平和马来酸氨氯地平； (2)所述的血管紧张素II受体拮抗剂优选已经上市的那些药物，最优选的是替米沙坦、氯沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、或其药学上可接受的盐或酯； (3)所述的他汀类药物优选已经上市的那些药物，最优选的是阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、或其药学上可接受的盐。
在另一优选例中，其中左旋氨氯地平选自苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、L-门冬氨酸左旋氨氯地平和甲磺酸左旋氨氯地平，氨氯地平选自苯磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平和马来酸氨氯地平；血管紧张素II受体拮抗剂选自替米沙坦、氯沙坦钾、缬沙坦和奥美沙坦酯；他汀类药物选自阿托伐他汀钙、辛伐他汀、匹伐他汀钙和普伐他汀钠。
在另一优选例中，其特征在于 (1)苯磺酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg；马来酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg；L-门冬氨酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg；甲磺酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg； 苯磺酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg；L-门冬氨酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg；甲磺酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg；马来酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg； (2)替米沙坦有效含有量为20mg～160mg，更佳地为20mg～80mg；氯沙坦钾有效含有量为25mg～200mg，更佳地为25mg～100mg；缬沙坦有效含有量为20mg～640mg，更佳地为40mg～320mg；奥美沙坦酯有效含有量为2.5mg～160mg，更佳地为5mg～40mg； (3)阿托伐他汀钙有效含有量为5mg～160mg，更佳地为10mg～80mg；辛伐他汀有效含有量为2.5mg～160mg，更佳地为5mg～80mg；匹伐他汀钙有效含有量为0.5mg～16mg，更佳地为1mg～4mg；普伐他汀钠有效含有量为2.5mg～160mg，更佳地为5mg～80mg。
本发明的第二方面，提供了使用本发明的药物组合物治疗治疗各种原发性高血压、继发性高血压，同时伴有或不伴有各种类型家族性或非家族性高脂血症、心绞痛、动脉粥样硬化，以及预防或治疗与高血压相关的心脑血管疾病，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率，同时改善患者服药的顺应性，减少因单一药物用量过大而导致的药物不良反应，增加用药的安全性。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗各种类型高血压同时伴有或不伴有各种类型高脂血症、心绞痛、动脉粥样硬化，以及预防或治疗与高血压相关的心脑血管疾病，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗各种原发性高血压、继发性高血压、同时伴有或不伴有各种类型家族性或非家族性高脂血症、心绞痛、动脉粥样硬化，以及预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、脑卒中、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血以及青光眼，减少其发病率和/或死亡率。
本发明的第三方面，提供了本发明的药物组合物的制备方法，以及每天使用次数。
在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型为非缓控释剂型、缓控释剂型或注射剂。
在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型为片剂、胶囊剂、分散片、口腔崩解片、咀嚼片、滴丸剂或注射剂。
在另一优选例中，所述的药物组合物可以是复方注射剂，它由以下几部分组成 (1)含有下述两种中的其中任何一种 (a)左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐，优选为烟酸左旋氨氯地平、焦谷氨酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平和苯磺酸左旋氨氯地平，其中烟酸左旋氨氯地平有效含有量为0.625mg～20mg，更佳地为1.25mg～5mg；焦谷氨酸左旋氨氯地平有效含有量为0.625mg～20mg，更佳地为1.25mg～5mg；甲磺酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg；苯磺酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg；或 (b)氨氯地平或其药学上可接受的盐，优选为烟酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平和苯磺酸氨氯地平，其中烟酸氨氯地平有效含有量为1.25mg～40mg，更佳地为2.5mg～10mg；焦谷氨酸氨氯地平有效含有量为1.25mg～40mg，更佳地为2.5mg～10mg；甲磺酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg；苯磺酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg； (2)血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯，优选为氯沙坦钾，其中氯沙坦钾有效含有量为25mg～200mg，更佳地为25mg～100mg； (3)他汀类药物或其药学上可接受的盐，优选为普伐他汀钠、氟伐他汀钠、阿托伐他汀钠和匹伐他汀钠，其中普伐他汀钠有效含有量为2.5mg～160mg，更佳地为5mg～80mg；氟伐他汀钠有效含有量为10mg～160mg，更佳地为20mg～80mg；阿托伐他汀钠有效含有量为5mg～160mg，更佳地为10mg～80mg；匹伐他汀钠有效含有量为0.5mg～16mg，更佳地为1mg～4mg； 以及(4)药学上可接受的的载体； 所述的复方注射剂可以是小容量注射液，常规规格分别为1ml、2ml、5ml、10ml和20ml；也可以大容量注射液，常规规格分别为50ml、100ml、250ml和500ml；还可以是无菌冻干粉末或无菌粉末分装。
在另一优选例中，所述的药物组合物每天使用一次或两次，优选为每天只需使用一次，可以有效地防止血压的剧烈变化，使血压处于比较平衡的状态。
具体实施例方式 ASCOT的研究结果表明，钙离子拮抗剂加血管紧张素转换酶抑制剂再加上他汀类药物三者合用，能减少66％脑卒中发病率，还能减少心肌梗死、冠心病和新发糖尿病的发病率。ASCOT还认为高血压病人无论有无血脂(总胆固醇)增加，在用钙离子拮抗剂降压的同时，用阿托伐他汀都是有益的。但是ASCOT治疗方案只是简单地将上述三种单药联合给药，并没有采用包括剂量固定配比的复方制剂给药。
ESH和ESC防治指南亦指出，所有确诊为心血管疾病或患有2型糖尿病的高血压患者，均应考虑接受他汀类药物治疗，以使TC小于4.5mmol/L、LDL-C小于2.5mmol/L，如有可能还可以更低。无明显心血管疾病、但心血管风险较高(10年心血管事件不小于20％)的高血压患者即使基线TC、LDL-C不高，也应接受他汀类药物治疗。
需要特别指出的是，血管紧张素II受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂均属于抑制肾素血管紧张素系统(RAS)的两类降压药，降压作用机制相同或相似。
基于上述发现，本发明提供了一种新型剂量固定配比的药物组合物，它包含(1)含有下述两种中的其中任何一种(a)左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐或(b)氨氯地平或其药学上可接受的盐、(2)有效剂量血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯、(3)有效剂量他汀类药物或其药学上可接受的盐、以及(4)药学上可接受的的载体。上述药物组合物用于治疗各种原发性高血压、继发性高血压，同时伴有或不伴有各种类型家族性或非家族性高脂血症、心绞痛、动脉粥样硬化，以及预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、脑卒中、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血以及青光眼；几种有效成分对降压降脂均有协同作用。对于高血压病人，无论有无血脂(总胆固醇)增加，在用氨氯地平或其药学上可接受的盐联合血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯降压的同时，用他汀类药物都是有益的；所有确诊为心血管疾病或患有2型糖尿病的高血压患者，均应考虑接受他汀类药物治疗，以使TC小于4.5mmol/L、LDL-C小于2.5mmol/L，如有可能还可以更低。
可用于本发明的左旋氨氯地平或氨氯地平、或其药学上可接受的盐没有特别的限制。代表性的左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐例子选自(但并不限于)苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、L-门冬氨酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平、右旋樟脑磺酸左旋氨氯地平、烟酸左旋氨氯地平、焦谷氨酸左旋氨氯地平、龙胆酸左旋氨氯地平和硫辛酸左旋氨氯地平；代表性的氨氯地平或其药学上可接受的盐例子选自(但并不限于)苯磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、烟酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、右旋樟脑磺酸氨氯地平、龙胆酸氨氯地平和硫辛酸氨氯地平。
苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平或苯磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平等二氢吡啶类钙通道阻滞剂阻滞钙离子进入细胞内，能有效地松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，扩张小动脉，减轻心脏后负荷，降低增高了的血压。
苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平或苯磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平等二氢吡啶类钙通道阻滞剂还具有良好的心脏血管效应，诸如逆转心室肥厚，改善心脏舒张期松弛功能，保护肾功能，轻微利尿，轻微抗血小板，抗心肌缺血，抗心律失常，增加胰岛素敏感性和一定的抗动脉粥样硬化等作用。
可用于本发明的血管紧张素II受体拮抗剂没有什么特别的限制。代表性的血管紧张素II受体拮抗剂例子选自(但并不限于)替米沙坦、氯沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、他索沙坦、伊贝沙坦、艾力沙坦、阿比沙坦、依利沙坦、恩布沙坦、福拉沙坦、米法沙坦、泊米沙坦、普拉沙坦、利匹沙坦、沙普立沙坦、佐拉沙坦、或其药学上可接受的盐或酯； 替米沙坦、氯沙坦、缬沙坦或奥美沙坦等血管紧张素II受体拮抗剂选择性地作用于血管紧张素II受体1亚型(AT1)，与AII受体竞争性结合AT1，松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，扩张血管，使动脉收缩压及舒张压明显下降，左室舒张末期压力下降，同时增加肾盐和水的排泄，减少血浆容量，从而起到降压及保护靶器官的作用；该类药物半衰期均较长，作用平稳而持久，药效可维持24小时以上。
替米沙坦、氯沙坦、缬沙坦或奥美沙坦等血管紧张素II受体拮抗剂在消除AII作用后，还能减轻后负荷，改善心肌收缩力，缓解心衰的临床症状，可用于预防或治疗心力衰竭、冠心病、心绞痛和心肌梗死。
可用于本发明的他汀类药物没有什么特别的限制。代表性的他汀类药物例子选自(但并不限于)阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、罗苏伐他汀、柏伐他汀、克伐他汀、达伐他汀、格仑伐他汀、美伐他汀、替伐他汀、尼伐他汀、或其药学上可接受的盐。
阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀或普伐他汀等他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶(也称3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶，一种牵涉胆固醇生物合成的酶)而降低血浆中的胆固醇水平。通常，他汀类药物是通过多种抑制肝内胆固醇合成和促进LDL-结合受体的产生而导致血浆中循环的LDL-C水平降低，而HDL-C水平则适度升高。
阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀或普伐他汀等他汀类药物的临床和病理研究还表明，血浆中的总胆固醇、LDL-C和载脂蛋白B水平升高，促进人类的动脉粥样硬化，也是发展成为心血管疾病的危险因素；而当HDL-C水平升高时，心血管疾病的发病率和死亡率就减少。流行病学调查亦表明，心血管发病率和死亡率直接与不同的总胆固醇和LDL-C水平有关，而与HDL-C则相反。
用于本发明的苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、L-门冬氨酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平以及替米沙坦、氯沙坦、缬沙坦和奥美沙坦酯，都是符合高血压防治指南(非专利文献1)推荐的首选最佳降压药物之一。他汀类药物阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀以及普伐他汀亦是常用治疗高血脂的首选药物。
在本发明的药物组合物中，其中左旋氨氯地平选自苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、L-门冬氨酸左旋氨氯地平和甲磺酸左旋氨氯地平，氨氯地平选自苯磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平和马来酸氨氯地平；血管紧张素II受体拮抗剂选自替米沙坦、氯沙坦钾、缬沙坦和奥美沙坦酯；他汀类药物选自阿托伐他汀钙、辛伐他汀、匹伐他汀钙和普伐他汀钠。
在本发明的药物组合物中，其特征在于 (1)苯磺酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg；马来酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg；L门冬氨酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg；甲磺酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg； 苯磺酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg；L-门冬氨酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg；甲磺酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg；马来酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg； (2)替米沙坦有效含有量为20mg～160mg，更佳地为20mg～80mg；氯沙坦钾有效含有量为25mg～200mg，更佳地为25mg～100mg；缬沙坦有效含有量为20mg～640mg，更佳地为40mg～320mg；奥美沙坦酯有效含有量为2.5mg～160mg，更佳地为5mg～40mg； (3)阿托伐他汀钙有效含有量为5mg～160mg，更佳地为10mg～80mg；辛伐他汀有效含有量为2.5mg～160mg，更佳地为5mg～80mg；匹伐他汀钙有效含有量为0.5mg～16mg，更佳地为1mg～4mg；普伐他汀钠有效含有量为2.5mg～160mg，更佳地为5mg～80mg。
本发明的药物组合物，用于治疗哺乳动物(包括人类)各种类型高血压同时伴有或不伴有各种类型高脂血症、心绞痛、动脉粥样硬化，以及预防或治疗与高血压相关的心脑血管疾病，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率。
本发明的药物组合物，用于治疗各种原发性高血压、继发性高血压，同时伴有或不伴有各种类型家族性或非家族性高脂血症、心绞痛、动脉粥样硬化，以及预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、脑卒中、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血以及青光眼，减少其发病率和/或死亡率。
本发明的药物组合物的剂型和制备方法没有特别限制，可用本领域常规通用的制法制成药学上可以接受的各种非缓控释剂型、缓控释剂型或注射剂；优选剂型为片剂、胶囊剂、分散片、口腔崩解片、咀嚼片、滴丸剂或注射剂。
本发明的药物组合物的剂型可以为复方注射剂，它由以下几部分组成 (1)含有下述两种中的其中任何一种 (a)左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐，优选为烟酸左旋氨氯地平、焦谷氨酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平和苯磺酸左旋氨氯地平，其中烟酸左旋氨氯地平有效含有量为0.625mg～20mg，更佳地为1.25mg～5mg；焦谷氨酸左旋氨氯地平有效含有量为0.625mg～20mg，更佳地为1.25mg～5mg；甲磺酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg；苯磺酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg；或 (b)氨氯地平或其药学上可接受的盐，优选为烟酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平和苯磺酸氨氯地平，其中烟酸氨氯地平有效含有量为1.25mg～40mg，更佳地为2.5mg～10mg；焦谷氨酸氨氯地平有效含有量为1.25mg～40mg，更佳地为2.5mg～10mg；甲磺酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg；苯磺酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg； (2)血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯，优选为氯沙坦钾，其中氯沙坦钾有效含有量为25mg～200mg，更佳地为25mg～100mg； (3)他汀类药物或其药学上可接受的盐，优选为普伐他汀钠、氟伐他汀钠、阿托伐他汀钠和匹伐他汀钠，其中普伐他汀钠有效含有量为2.5mg～160mg，更佳地为5mg～80mg；氟伐他汀钠有效含有量为10mg～160mg，更佳地为20mg～80mg；阿托伐他汀钠有效含有量为5mg～160mg，更佳地为10mg～80mg；匹伐他汀钠有效含有量为0.5mg～16mg，更佳地为1mg～4mg； 以及(4)药学上可接受的的载体； 所述的复方注射剂可以是小容量注射液，常规规格分别为1ml、2ml、5ml、10ml和20ml；也可以大容量注射液，常规规格分别为50ml、100ml、250ml和500ml；还可以是无菌冻干粉末或无菌粉末分装。
在本发明的药物组合物中，每天使用一次或两次；优选的方式是每天只需使用一次，可以有效地防止血压的剧烈变化，使血压处于比较平衡的状态；同时这样可以减少服药次数，便于病人坚持，改善患者服药的顺应性。
在本发明的药物组合物中，采用将(1)含有下述两种中的其中任何一种(a)左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐或(b)氨氯地平或其药学上可接受的盐、(2)有效剂量血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯、(3)有效剂量他汀类药物或其药学上可接受的盐、以及(4)药学上可接受的的载体，制成剂量固定配比的药物组合物给药，提高降压降脂效果；几种有效成分对降压降脂均有协同作用。上述组合物用于治疗各种原发性高血压、继发性高血压，同时伴有或不伴有各种类型家族性或非家族性高脂血症、心绞痛、动脉粥样硬化，以及预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、脑卒中、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血以及青光眼，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率；改善了患者服药的顺应性，减少因单一药物用量过大而导致的药物不良反应，增加用药安全性，提高患者的生活质量。
本发明的药物组合物也适用于经积极改变不良生活方式等非药物措施6个月以上仍未能满意地控制血压至理想值的高血压前期患者，即收缩压持续在120-139毫米汞柱或/及舒张压持续在80-90毫米汞柱的患者。高血压病人无论有无血脂(总胆固醇)增加，在用左旋氨氯地平或氨氯地平或其药学上可接受的盐的其中一种和血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯联合降压的同时，用他汀类药物都是有益的。
高血压是一种多因素疾病，往往需要两种以上降压药物才能降压达标，而且一般都需要终生监测，长期服药。本发明新型药物组合物利用了药物之间的协同作用，提高降压降脂效果，用于治疗哺乳动物(包括人)各种原发性高血压、继发性高血压、同时伴有或不伴有各种类型家族性或非家族性高脂血症、心绞痛、动脉粥样硬化，以及预防或治疗与高血压相关的心脑血管疾病，减少了心脑血管病的发病率和/或死亡率，同时改善了患者服药的顺应性，减少因单一药物用量过大而导致的药物不良反应，增加用药安全性，便于在大量人群中普及推广使用。
根据本发明，以阿托伐他汀钙为例，下述的是优选的药物组合物中使用的固定配比的三重治疗剂量组合(但并不限于)
下面结合实施例详细说明本发明，这些实施例只是用于举例说明的目的，并没有限制本发明的范围。
实施例1苯磺酸左旋氨氯地平、替米沙坦和阿托伐他汀钙片剂
制备方法 (I)阿托伐他汀钙颗粒的制粒 步骤1、将各种固体原辅料分别过5～6号筛，备用； 步骤2、将聚山梨酯80溶解于45℃～60℃纯化水中并且加入羟丙基纤维素，使溶液冷却至室温； 步骤3、在颗粒制粒机中混合阿托伐他汀钙、碳酸钙、微晶纤维素、预交化淀粉、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠； 步骤4、在颗粒制粒机中将来自步骤3的粉末混合物和来自步骤2的溶液混合，边加边搅拌，制成适宜的软材，必要时调节其pH值为5.5～10.0，用2号筛制成湿颗粒； 步骤5、在干燥设备中干燥颗粒，干燥后用2号筛整粒，最后使水分含量(干燥失重)小于或等于2.0％； (II)、最后配制 步骤1、向步骤(I)得到的阿托伐他汀钙颗粒中加入苯磺酸左旋氨氯地平、替米沙坦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和微粉硅胶； 步骤2、用碾磨机碾磨粉末混合物，使其成符合要求的细状粉末； 步骤3、向来自步骤2的碾磨过的粉末混合物中加入硬脂酸镁、羧甲淀粉钠，并且在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中混合； 步骤4、使用压片设备将最后混合的颗粒压制成片，制成1000片，即可。
实施例2苯磺酸左旋氨氯地平、缬沙坦和辛伐伐他汀胶囊剂
制备方法 (I)辛伐伐他汀颗粒的制粒 步骤1、将各种固体原辅料分别过5～6号筛，备用； 步骤2、将聚山梨酯80溶解于50℃纯化水中并加入羟丙基纤维素，使溶液冷却至室温； 步骤3、在颗粒制粒机中混合辛伐伐他汀、碳酸钙、微晶纤维素、预交化淀粉、十二烷基硫酸钠和交联羧甲基纤维素钠； 步骤4、在颗粒制粒机中将来自步骤3的粉末混合物和来自步骤2的溶液混合，边加边搅拌，制成适宜的软材，必要时调节其pH值为5.5～10.0；用2号筛制成湿颗粒； 步骤5、在干燥设备中干燥颗粒，干燥后用2号筛整粒，最后使水分含量(干燥失重)小于或等于2.0％； (II)、最后配制 步骤1、向步骤(I)得到的辛伐伐他汀颗粒中加入苯磺酸左旋氨氯地平、缬沙坦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和微粉硅胶； 步骤2、用碾磨机碾磨粉末混合物，使其成符合要求的细状粉末； 步骤3、向来自步骤2的碾磨过的粉末混合物中加入硬脂酸镁、羧甲淀粉钠，并且在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中混合； 步骤4、上述粉末混合物混合均匀后，计算粒重，测中间体含量，合格后，分装成1000粒胶囊，即可。
实施例3苯磺酸氨氯地平、奥美沙坦酯和匹伐他汀钙分散片
制备方法 (I)匹伐他汀钙微囊的制备 步骤A、将各种固体原辅料分别过5～6号筛，备用； 步骤B、分别取明胶和阿拉伯树胶各自溶于纯化水中，搅拌使其充分溶解，在阿拉伯树胶中加入匹伐他汀钙、交联羧甲基纤维素钠，超声乳化45分钟，将明胶溶液和阿拉伯树胶溶液混合加入三口烧瓶中，控制搅拌速度为200-400rpm，水浴加热，温度保持在45℃-50℃，调节体系的pH值3.5-4.0，凝聚反应55分钟，将体系的温度降至2℃-8℃，加入质量浓度为25％甲醛和质量浓度为8％的戊二醛溶液，然后调节体系的pH值为8.0-9.5，交联固化3小时，用蒸馏水冲洗产物3次，除去残余的甲醛和戊二醛，将水洗后的微囊微球置于三口烧瓶中，水浴温度保持在20℃-25℃，然后滴加质量浓度为6％的单宁酸溶液，后处理8～10小时，将最终产物水洗后室温下自然晾干。
(II)、最后混合 将上述干燥的匹伐他汀钙微囊的干燥细粉过80目筛，与苯磺酸氨氯地平、奥美沙坦酯及硬脂酸镁、羧甲淀粉钠、乳糖、微晶纤维素、0.5％胭脂红溶液和0.25％柠檬黄溶液在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中混合均匀；使用压片设备将最后混合的颗粒压制成片，制成1000片，即可。
实施例4马来酸左旋氨氯地平、奥美沙坦酯和阿托伐他汀钙咀嚼片
制备方法 (I)阿托伐他汀钙微囊的制备 步骤A、将各种固体原辅料分别过5～6号筛，备用； 步骤B、分别取明胶和阿拉伯树胶各自溶于纯化水中，搅拌使其充分溶解，在阿拉伯树胶中加入阿托伐他汀钙、羟丙基纤维素，超声乳化45分钟，将明胶溶液和阿拉伯树胶溶液混合加入三口烧瓶中，控制搅拌速度为200-400rpm，水浴加热，温度保持在45℃-50℃，调节体系的pH值3.5-4.0，凝聚反应55分钟，将体系的温度降至2℃-8℃，加入质量浓度为25％甲醛和质量浓度为8％的戊二醛溶液，然后调节体系的pH值为8.0-9.5，交联固化3小时，用蒸馏水冲洗产物3次，除去残余的甲醛和戊二醛，将水洗后的微囊微球置于三口烧瓶中，水浴温度保持在20℃-25℃，然后滴加质量浓度为6％的单宁酸溶液，后处理8～10小时，将最终产物水洗后室温下自然晾干。
(II)、最后混合 将上述干燥的阿托伐他汀钙微囊的干燥细粉过80目筛，与马来酸左旋氨氯地平、奥美沙坦酯及硬脂酸镁、三氯蔗糖、甘露醇、草莓香精、0.5％胭脂红溶液、0.25％柠檬黄溶液和微晶纤维素在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中混合均匀；使用压片设备将最后混合的颗粒压制成片，制成1000片，即可。
实施例5L-门冬氨酸氨氯地平、替米沙坦和匹伐他汀钙口腔崩解片
制备方法 (I)匹伐他汀钙包合物的制备 步骤A、将各种固体原辅料分别过5～6号筛，备用； 步骤B、称取β-环糊精，用适量温度为50℃～60℃的纯化水溶解制成饱和溶液；另称取匹伐他汀钙，加入纯化水适量，在搅拌下加入上述β-环糊精水溶液，并超声处理30分钟，过滤，得一溶液；将所得的溶液在冷冻干燥设备中进行冷冻干燥，得一白色或类白色粉末。
(II)将上述干燥的匹伐他汀钙包合物的白色粉末过5号筛，与L门冬氨酸氨氯地平、替米沙坦及微晶纤维素、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、三氯蔗糖和硬脂酸镁在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中混合均匀；使用压片设备将最后混合的颗粒压制成片，制成1000片，即可。
实施例6马来酸氨氯地平、奥美沙坦酯和阿托伐他汀钙滴丸剂
制备方法 (I)阿托伐他汀钙包合物的制备 步骤A、将各种固体原辅料分别过5～6号筛，备用； 步骤B、称取β-环糊精，用适量温度为50℃～60℃的纯化水溶解制成饱和溶液；另称取阿托伐他汀钙，加入纯化水适量，在搅拌下加入上述β-环糊精水溶液，并超声处理30分钟，滤过，得一溶液；将所得的溶液在冷冻干燥设备中进行冷冻干燥，得白色或类白色粉末。
(II)将PEG6000和聚山梨酯80混匀后加热至55℃～60℃使熔融；再将马来酸氨氯地平和奥美沙坦酯加至熔融液中搅拌均匀，移至漏斗中，55℃～60℃保温，调节滴斗大小，以-20～5-的二甲基硅油或液体石蜡为冷却相，进行滴制，制成1000丸，过滤、洗涤、选丸，即可。
实施例7含有烟酸氨氯地平、氯沙坦钾和普伐他汀钠的小容量注射液 制备方法 称取烟酸氨氯地平，加入适量注射用水搅拌使其完全溶解，作为溶液A；另称取普伐他汀钠和谷氨酸钠，加入适量注射用水搅拌使其溶解，作为溶液B；然后将溶液B和氯沙坦钾，全部倒入溶液A中，搅拌使其溶解，加入0.5％～1.0％活性炭去除热原，加水定容至全量，搅拌20～30分钟，先用0.45um滤膜粗滤，再用0.22um滤膜精滤；最后用7ml或10ml西林瓶(已去除热原)分装成1000支，分装结束后立即在121℃灭菌45分钟(F0≥8)，即可。
实施例8含有焦谷氨酸氨氯地平、氯沙坦钾和氟伐他汀钠的无菌冻干粉针 制备方法 称取焦谷氨酸氨氯地平，加入适量注射用水搅拌使其完全溶解，作为溶液A；另称取氟伐他汀钠和谷氨酸钠，加入适量注射用水搅拌使其溶解，作为溶液B；然后将溶液B和氯沙坦钾，全部倒入溶液A中，搅拌使其溶解，加入0.5％～1.0％活性炭去除热原，加水定容至全量，搅拌20～30分钟，先用0.45um滤膜粗滤，再用0.22um滤膜精滤；最后用7ml或10ml西林瓶(已去除热原)分装成1000支，按制药工业常规方法在冷冻干燥设备中进行冷冻干燥，水分含量控制在3.0％以下，即可。
实施例9含有苯磺酸左旋氨氯地平、氯沙坦钾和阿托伐他汀钠的大容量注射液 制备方法 称取苯磺酸左旋氨氯地平，加入适量注射用水搅拌使其完全溶解，作为溶液A；另称取阿托伐他汀钠和盐酸赖氨酸，加入适量注射用水搅拌使其溶解，作为溶液B；然后将溶液B、氯沙坦钾和氯化钠，全部倒入溶液A中，搅拌使其溶解，加入0.02％～0.03％活性炭去除热原，加水定容至全量，搅拌20～30分钟，先用0.45um滤膜粗滤，再用0.22um滤膜精滤；最后用输液瓶(已去除热原)分装成1000支，分装结束后立即在121℃灭菌45分钟(F0≥8)，即可。
权利要求
1.一种药物组合物，其特征在于，它包含
(1)含有下述两种中的其中任何一种
(a)左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐，或
(b)氨氯地平或其药学上可接受的盐；
(2)血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯；
(3)他汀类药物或其药学上可接受的盐；以及
(4)药学上可接受的的载体。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于
(1)所述的左旋氨氯地平选自苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、L-门冬氨酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平、右旋樟脑磺酸左旋氨氯地平、烟酸左旋氨氯地平、焦谷氨酸左旋氨氯地平、龙胆酸左旋氨氯地平、硫辛酸左旋氨氯地平、或其药学上可接受的盐，
所述的氨氯地平选自苯磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、右旋樟脑磺酸氨氯地平、烟酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、龙胆酸氨氯地平、硫辛酸氨氯地平、或其药学上可接受的盐；
(2)所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自替米沙坦、氯沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、他索沙坦、伊贝沙坦、艾力沙坦、阿比沙坦、依利沙坦、恩布沙坦、福拉沙坦、米法沙坦、泊米沙坦、普拉沙坦、利匹沙坦、沙普立沙坦、佐拉沙坦、或其药学上可接受的盐或酯；
(3)所述的他汀类药物选自阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、罗苏伐他汀、柏伐他汀、克伐他汀、达伐他汀、格仑伐他汀、美伐他汀、替伐他汀、尼伐他汀、或其药学上可接受的盐；以及
(4)药学上可接受的的载体。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于
(1)所述的左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐优选已经上市的那些药物，最优选的是苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、L-门冬氨酸左旋氨氯地平和甲磺酸左旋氨氯地平；
所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐优选已经上市的那些药物，最优选的是苯磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平和马来酸氨氯地平；
(2)所述的血管紧张素II受体拮抗剂优选已经上市的那些药物，最优选的是替米沙坦、氯沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、或其药学上可接受的盐或酯；
(3)所述的他汀类药物优选已经上市的那些药物，最优选的是阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其中左旋氨氯地平选自苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、L-门冬氨酸左旋氨氯地平和甲磺酸左旋氨氯地平，氨氯地平选自苯磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平和马来酸氨氯地平；血管紧张素II受体拮抗剂选自替米沙坦、氯沙坦钾、缬沙坦和奥美沙坦酯；他汀类药物选自阿托伐他汀钙、辛伐他汀、匹伐他汀钙和普伐他汀钠。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于
(1)苯磺酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg；马来酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg；L-门冬氨酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg；甲磺酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg；
苯磺酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg；L-门冬氨酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg；甲磺酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg；马来酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg；
(2)替米沙坦有效含有量为20mg～160mg，更佳地为20mg～80mg；氯沙坦钾有效含有量为25mg～200mg，更佳地为25mg～100mg；缬沙坦有效含有量为20mg～640mg，更佳地为40mg～320mg；奥美沙坦酯有效含有量为2.5mg～160mg，更佳地为5mg～40mg；
(3)阿托伐他汀钙有效含有量为5mg～160mg，更佳地为10mg～80mg；辛伐他汀有效含有量为2.5mg～160mg，更佳地为5mg～80mg；匹伐他汀钙有效含有量为0.5mg～16mg，更佳地为1mg～4mg；普伐他汀钠有效含有量为2.5mg～160mg，更佳地为5mg～80mg。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的剂型为非缓控释剂型、缓控释剂型或注射剂；优选的剂型为片剂、胶囊剂、分散片、口腔崩解片、咀嚼片、滴丸剂或注射剂。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，它可以是复方注射剂，由以下几部分组成
(1)含有下述两种中的其中任何一种
(a)左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐，优选为烟酸左旋氨氯地平、焦谷氨酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平和苯磺酸左旋氨氯地平，其中烟酸左旋氨氯地平有效含有量为0.625mg～20mg，更佳地为1.25mg～5mg；焦谷氨酸左旋氨氯地平有效含有量为0.625mg～20mg，更佳地为1.25mg～5mg；甲磺酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg；苯磺酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg；或
(b)氨氯地平或其药学上可接受的盐，优选为烟酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平和苯磺酸氨氯地平，其中烟酸氨氯地平有效含有量为1.25mg～40mg，更佳地为2.5mg～10mg；焦谷氨酸氨氯地平有效含有量为1.25mg～40mg，更佳地为2.5mg～10mg；甲磺酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg；苯磺酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg；
(2)血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯，优选为氯沙坦钾，其中氯沙坦钾有效含有量为25mg～200mg，更佳地为25mg～100mg；
(3)他汀类药物或其药学上可接受的盐，优选为普伐他汀钠、氟伐他汀钠、阿托伐他汀钠和匹伐他汀钠，其中普伐他汀钠有效含有量为2.5mg～160mg，更佳地为5mg～80mg；氟伐他汀钠有效含有量为10mg～160mg，更佳地为20mg～80mg；阿托伐他汀钠有效含有量为5mg～160mg，更佳地为10mg～80mg；匹伐他汀钠有效含有量为0.5mg～16mg，更佳地为1mg～4mg；以及
(4)药学上可接受的的载体；
所述的复方注射剂可以是小容量注射液，常规规格分别为1ml、2ml、5ml、10ml和20ml；也可以大容量注射液，常规规格分别为50ml、100ml、250ml和500ml；还可以是无菌冻干粉末或无菌粉末分装。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物用于治疗哺乳动物(包括人类)各种类型高血压同时伴有或不伴有各种类型高脂血症、心绞痛、动脉粥样硬化，以及预防或治疗与高血压相关的心脑血管疾病，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物用于治疗哺乳动物(包括人)各种原发性高血压、继发性高血压、同时伴有或不伴有各种类型家族性或非家族性高脂血症、心绞痛、动脉粥样硬化，以及预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、脑卒中、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血以及青光眼，减少其发病率和/或死亡率。
10.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物每天使用一次或两次，优选为每天只使用一次。
全文摘要
本发明涉及一种药物组合物，它包含1)含有下述两种中的其中任何一种a)左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐或b)氨氯地平或其药学上可接受的盐、2)A II受体拮抗剂(ARB)或其药学上可接受的盐或酯、3)他汀类药物或其药学上可接受的盐、以及4)药学上可接受的载体，所述的氨氯地平选自苯磺酸左旋氨氯地平、苯磺酸氨氯地平，所述的ARB选自替米沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、或其药学上可接受的盐或酯，所述的他汀类药物选自阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、或其药学上可接受的盐。上述组合物用于治疗各种高血压同时伴有或不伴有高脂血症、心绞痛、动脉粥样硬化，以及预防或治疗与高血压相关的心脑血管疾病，改善患者服药的顺应性。
文档编号A61K45/00GK101637609SQ20091030661
公开日2010年2月3日 申请日期2009年9月6日 优先权日2009年9月6日
发明者王丽燕 申请人:王丽燕
技术领域：
本发明涉及一种新型的药物组合物，它具体包含 (1)含有下述两种中的其中任何一种(a)左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐或(b)氨氯地平或其药学上可接受的盐、(2)血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯、(3)他汀类药物或其药学上可接受的盐、以及(4)药学上可接受的的载体，属于医药技术领域。
背景技术：
由于社会经济的发展和人们生活方式的改变，我国人群高血压患病率呈持续增长趋势，2002年全国居民营养和健康状况调查结果显示，我国成人高血压患病率达18.8％，估计全国有高血压患者1.6亿。目前，我国每15秒钟就有一人死于心脑血管疾病，心脑血管疾病的总发病率和死亡率已接近发达国家的水平。2004年卫生部统计资料表明，我国城市人口心脑血管疾病死亡率为200/10万人，农村为142/10万人，分别占死亡构成的37％和28％；居死亡原因首位(参照非专利文献1)。
高血压是一种常见病多发病，也是心脑血管病最重要的危险因素。血压水平与心血管病发病率呈连续正相关。高血压的重要并发症脑卒中、心脏病及肾脏病严重危害我国人民健康，致死致残率高，给个人、家庭和社会带来沉重的负担(参照非专利文献1)。
近年来，国内外的高血压防治指南表明(参照非专利文献1、2)，加大降压力度，积极、持久地使高血压患者的血压降至140/90毫米汞柱以下(最佳应降至130/80毫米汞柱以下)，可以有效地减轻高血压引起的心脑肾等靶器官损害； 降高血压药物和降高血脂药物联合给药，可以治疗各种类型高血压同时伴有或不伴有各种类型高脂血症、心绞痛、动脉粥样硬化，以及预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、脑卒中、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血以及青光眼(参照专利文献1)等心脑血管疾病，降低心脑血管病的事件率、死亡率和病残率，改善患者生活质量，延长患者寿命。
有关文献(参照非专利文献1、3、专利文献1)研究表明，为了达到积极、强化降压的目的，70％-100％的患者需要联用两种或两种以上的降压药物。联合用药的益处在于不同作用机制的药物降压作用可以累加、协同或互补，并钝化反向调节代偿，提高降压疗效；减少单一药用量过大而引起的药物不良反应，增加用药安全性；兼顾患者存在的多种危险因素和相关疾病，有利于个体化治疗；改善患者的生活质量，提高患者的顺应性；可协同加强对器官的保护。因此当前国内外一致推荐采用包括剂量固定配比的复方制剂在内的联合用药方案治疗高血压患者。
中华高血压杂志报道(参照非专利文献4)，2005年9月在ESC上公布了欧洲最大的高血压治疗研究盎格鲁-斯堪得那维亚心脏后果研究(Anglo-Scandinavian Cardiac OutcomesTrial，简称ASCOT)的研究结果，结果表明(参照专利文献1)钙离子拮抗剂(简称钙拮抗剂)加血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)再加上他汀类药物(statins，也称3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂)三者合用，能减少66％脑卒中发生率，还能减少心肌梗死、冠心病和新发糖尿病的发生率。ASCOT还认为高血压病人无论有无血脂(总胆固醇)增加，在用钙离子拮抗剂降压的同时，用阿托伐他汀都是有益的。值得说明的是，ASCOT治疗方案只是简单地将上述三种单药联合给药，并没有采用包括剂量固定配比的复方降压制剂给药。
中华高血压杂志亦报道(参照非专利文献2)，2007年06月在意大利米兰召开了2007年欧洲高血压协会(ESH)和欧洲心脏病学会(ESC)学术年会，会议发布了2007年ESH和ESC动脉高血压的防治指南。该指南指出，所有确诊为心血管疾病或患有2型糖尿病的高血压患者，均应考虑接受他汀类药物治疗，以使血清总胆固醇浓度(TC)小于4.5mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇浓度(LDL-C)小于2.5mmol/L，如有可能还可以更低。无明显心血管疾病、但心血管风险较高(10年心血管事件不小于20％)的高血压患者即使基线TC、LDL-C不高，也应接受他汀类药物治疗。
需要特别指出的是，血管紧张素II(简称A II)受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂均属于抑制肾素血管紧张素系统(RAS)的两类降压药，降压作用机制相同或相似。
基于上述发现，本发明提供了一种新型剂量固定配比的药物组合物，它包含(1)含有下述两种中的其中任何一种(a)左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐或(b)氨氯地平或其药学上可接受的盐、(2)有效剂量血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯、(3)有效剂量他汀类药物或其药学上可接受的盐、以及(4)药学上可接受的的载体。上述药物组合物用于治疗各种原发性高血压、继发性高血压，同时伴有或不伴有各种类型家族性或非家族性高脂血症、心绞痛、动脉粥样硬化，以及预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、脑卒中、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血以及青光眼；几种有效成分对降压降脂均有协同作用。对于高血压病人，无论有无血脂(总胆固醇)增加，在用氨氯地平或其药学上可接受的盐联合血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯降压的同时，用他汀类药物都是有益的；所有确诊为心血管疾病或患有2型糖尿病的高血压患者，均应考虑接受他汀类药物治疗，以使TC小于4.5mmol/L、LDL-C小于2.5mmol/L，如有可能还可以更低。
本发明将(1)含有下述两种中的其中任何一种(a)左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐或(b)氨氯地平或其药学上可接受的盐、(2)血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯、(3)他汀类药物或其药学上可接受的盐、以及(4)药学上可接受的的载体，制成剂量固定配比的复方降压制剂给药，患者使用非常方便，每天1～2次，优选为每天只需使用一次，可以有效地防止血压的剧烈变化，使血压处于比较平衡的状态，同时改善了患者服药的顺应性，提高患者的生活质量。
目前我国上市的剂量固定配比的复方降压制剂很多，其中氨氯地平阿托伐他汀钙片(多达一)由辉瑞公司于2008年04月03日获准上市，规格分别为5mg/10mg、5mg/20mg和5mg/40mg三种。多达一的研制是基于这样一个事实单纯降压治疗在大幅降低心力衰竭和脑卒中事件的同时，对冠心病事件的减幅却未达预期；且有研究显示，即使高血压患者血压已降至正常范围，其发生冠心病的风险仍显著高于常人。这可能是由于，在高血压的早期阶段已经存在进展性的动脉粥样硬化病变。对意外死亡个体的尸检结果也证实，即使是年轻的高血压患者，动脉粥样硬化的发生率已高达50％。过去对他汀类药物降脂治疗，医生与患者总有些顾虑，事实上他汀类药物降脂治疗是相当安全，其降脂治疗一级和二级预防的益处远远超过了它的风险(有人认为他汀降脂治疗风险甚至比阿司匹林小)。基于以上事实，人们对于心血管疾病预防的理念正在发生多方位的转变。首先意识到，高血压的主要治疗目标是降低冠心病和脑卒中风险，而他汀类药物是实现这一目标最有力的补充。研究中观察到将他汀类药物广泛地用于有心血管风险的患者，并使其坚持治疗非常重要。“多达一”是降压西药与非降压药联用的复方制剂，也就是高血压的跨域治疗。
近年来，美国上市剂量固定配比的复方降压制剂也不少，但含有氨氯地平和血管紧张素II受体拮抗剂或他汀类药物的复方降压制剂，主要有以下3种 Caduet(苯磺酸氨氯地平+阿伐他汀钙)、Exforge(苯磺酸氨氯地平+缬沙坦)和Azor(苯磺酸氨氯地平+奥美沙坦酯)；其中Caduet规格有11种，常用的规格为2.5mg/10mg、5mg/20mg、5mg/40mg、10mg/40mg、10mg/80mg五种；Exforge的规格分别为5mg/160mg、5mg/320mg、10mg/160mg、10mg/320mg；Azor的规格有5mg/20mg、5mg/40mg、10mg/20mg和10mg/40mg四种。
CADUET用于同时治疗高血压和高胆固醇，适应症包括高血压、慢性稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛(或称变异性心绞痛)、各种家族性或非家族性血脂异常。但是，国内外的高血压防治指南表明(非专利文献1、2)，要想取得满意的降压效果，一般需要联合两种或两种以上的降压药物给药，故CADUET降压效果仍然难以令人满意。
Exforge和Azor亦用于治疗各种类型高血压，降压效果明显，但对于因高血压而引起的高脂血症、脑卒中、冠心病、糖尿病、心绞痛、心肌梗死、糖尿病并发症、心功能不全、肾功能损害、动脉粥样硬化、心室肥厚、动脉瘤以及心肌缺血，预防或治疗效果仍然难以令人满意。
专利文献1公开了钙离子拮抗剂或其混合物、血管紧张素II受体拮抗剂或其混合物、以及他汀类药物或其混合物的药物组合物，用于治疗各种类型高血压，以及预防或治疗与高血压相关的心脑血管疾病，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率，同时改善患者服药的顺应性。该组合物降压效果明显，心脑血管病的发病率和/或死亡率明显降低，结果非常令人满意。
专利文献2公开了缬沙坦和氨氯地平的药物组合物，用于治疗高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死、动脉硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、中风、左心室肥大、认知功能障碍、头痛以及慢性心力衰竭。该复方制剂虽能治疗与高血压有关的心脑血管疾病，减少其发病率和/或死亡率，但降压效果仍然难以令人满意。
本发明的药物组合物，它包含(1)含有下述两种中的其中任何一种(a)左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐或(b)氨氯地平或其药学上可接受的盐、(2)血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯、(3)他汀类药物或其药学上可接受的盐、以及(4)药学上可接受的的载体，将其制成剂量固定配比的复方制剂联合给药，不仅能增强降压降脂效果，产生协同降压降脂作用，还能预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、脑卒中、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血以及青光眼；减少与高血压有关的心脑血管疾病的发病率和/或死亡率；减少单一药物用量过大而引起的药物不良反应，增加用药安全性；同时改善了患者服药的顺应性，具有良好的实用性，是今后世界各国临床用药的迫切需要。
非专利文献1中国高血压防治指南2005年修订版，4-5、9、31-32 非专利文献22007年欧洲高血压协会和欧洲心脏病学会高血压指南新亮点.中华高血压杂志，2007年9月第15卷第9期，708-710 非专利文献3杜月凌，陈绍行.降压药物的联合应用.世界临床药物，2005年第26卷第10期，592-595、602 非专利文献4治疗高血压“ASCOT”的方案.中华高血压杂志，2007年4月第15卷第4期，265-267 专利文献1中国专利CN2009103056493 专利文献2中国专利CN200680028935.4
发明内容
本发明的目的是提供一种新型的药物组合物，它包含(1)含有下述两种中的其中任何一种(a)左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐或(b)氨氯地平或其药学上可接受的盐、(2)血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯、(3)他汀类药物或其药学上可接受的盐、以及(4)药学上可接受的的载体。上述药物组合物用于治疗各种原发性高血压、继发性高血压，同时伴有或不伴有各种类型家族性或非家族性高脂血症、心绞痛、动脉粥样硬化，以及预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、脑卒中、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血以及青光眼；几种有效成分对降压降脂均有协同作用。它具有降压降脂效果明显、与高血压相关的心脑血管疾病的发病率和/或死亡率明显降低、改善患者服药的顺应性、减少因单一药物用量过大而导致的药物不良反应、延长患者生命等优点。
在本发明的第一方面，提供了一种新型的药物组合物，其特征在于，它包含 (1)含有下述两种中的其中任何一种 (a)左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐，或 (b)氨氯地平或其药学上可接受的盐； (2)血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯； (3)他汀类药物或其药学上可接受的盐；以及 (4)药学上可接受的的载体。
在另一优选例中，其特征在于 (1)所述的左旋氨氯地平选自苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、L-门冬氨酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平、右旋樟脑磺酸左旋氨氯地平、烟酸左旋氨氯地平、焦谷氨酸左旋氨氯地平、龙胆酸左旋氨氯地平、硫辛酸左旋氨氯地平、或其药学上可接受的盐； 所述的氨氯地平选自苯磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、右旋樟脑磺酸氨氯地平、烟酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、龙胆酸氨氯地平、硫辛酸氨氯地平、或其药学上可接受的盐； (2)所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自替米沙坦、氯沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、他索沙坦、伊贝沙坦、艾力沙坦、阿比沙坦、依利沙坦、恩布沙坦、福拉沙坦、米法沙坦、泊米沙坦、普拉沙坦、利匹沙坦、沙普立沙坦、佐拉沙坦、或其药学上可接受的盐或酯； (3)所述的他汀类药物选自阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、罗苏伐他汀、柏伐他汀、克伐他汀、达伐他汀、格仑伐他汀、美伐他汀、替伐他汀、尼伐他汀、或其药学上可接受的盐； 以及(4)药学上可接受的的载体。
在另一优选例中，其特征在于 (1)所述的左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐优选已经上市的那些药物，最优选的是苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、L-门冬氨酸左旋氨氯地平和甲磺酸左旋氨氯地平； 所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐优选已经上市的那些药物，最优选的是苯磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平和马来酸氨氯地平； (2)所述的血管紧张素II受体拮抗剂优选已经上市的那些药物，最优选的是替米沙坦、氯沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、或其药学上可接受的盐或酯； (3)所述的他汀类药物优选已经上市的那些药物，最优选的是阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、或其药学上可接受的盐。
在另一优选例中，其中左旋氨氯地平选自苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、L-门冬氨酸左旋氨氯地平和甲磺酸左旋氨氯地平，氨氯地平选自苯磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平和马来酸氨氯地平；血管紧张素II受体拮抗剂选自替米沙坦、氯沙坦钾、缬沙坦和奥美沙坦酯；他汀类药物选自阿托伐他汀钙、辛伐他汀、匹伐他汀钙和普伐他汀钠。
在另一优选例中，其特征在于 (1)苯磺酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg；马来酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg；L-门冬氨酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg；甲磺酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg； 苯磺酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg；L-门冬氨酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg；甲磺酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg；马来酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg； (2)替米沙坦有效含有量为20mg～160mg，更佳地为20mg～80mg；氯沙坦钾有效含有量为25mg～200mg，更佳地为25mg～100mg；缬沙坦有效含有量为20mg～640mg，更佳地为40mg～320mg；奥美沙坦酯有效含有量为2.5mg～160mg，更佳地为5mg～40mg； (3)阿托伐他汀钙有效含有量为5mg～160mg，更佳地为10mg～80mg；辛伐他汀有效含有量为2.5mg～160mg，更佳地为5mg～80mg；匹伐他汀钙有效含有量为0.5mg～16mg，更佳地为1mg～4mg；普伐他汀钠有效含有量为2.5mg～160mg，更佳地为5mg～80mg。
本发明的第二方面，提供了使用本发明的药物组合物治疗治疗各种原发性高血压、继发性高血压，同时伴有或不伴有各种类型家族性或非家族性高脂血症、心绞痛、动脉粥样硬化，以及预防或治疗与高血压相关的心脑血管疾病，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率，同时改善患者服药的顺应性，减少因单一药物用量过大而导致的药物不良反应，增加用药的安全性。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗各种类型高血压同时伴有或不伴有各种类型高脂血症、心绞痛、动脉粥样硬化，以及预防或治疗与高血压相关的心脑血管疾病，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗各种原发性高血压、继发性高血压、同时伴有或不伴有各种类型家族性或非家族性高脂血症、心绞痛、动脉粥样硬化，以及预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、脑卒中、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血以及青光眼，减少其发病率和/或死亡率。
本发明的第三方面，提供了本发明的药物组合物的制备方法，以及每天使用次数。
在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型为非缓控释剂型、缓控释剂型或注射剂。
在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型为片剂、胶囊剂、分散片、口腔崩解片、咀嚼片、滴丸剂或注射剂。
在另一优选例中，所述的药物组合物可以是复方注射剂，它由以下几部分组成 (1)含有下述两种中的其中任何一种 (a)左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐，优选为烟酸左旋氨氯地平、焦谷氨酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平和苯磺酸左旋氨氯地平，其中烟酸左旋氨氯地平有效含有量为0.625mg～20mg，更佳地为1.25mg～5mg；焦谷氨酸左旋氨氯地平有效含有量为0.625mg～20mg，更佳地为1.25mg～5mg；甲磺酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg；苯磺酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg；或 (b)氨氯地平或其药学上可接受的盐，优选为烟酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平和苯磺酸氨氯地平，其中烟酸氨氯地平有效含有量为1.25mg～40mg，更佳地为2.5mg～10mg；焦谷氨酸氨氯地平有效含有量为1.25mg～40mg，更佳地为2.5mg～10mg；甲磺酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg；苯磺酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg； (2)血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯，优选为氯沙坦钾，其中氯沙坦钾有效含有量为25mg～200mg，更佳地为25mg～100mg； (3)他汀类药物或其药学上可接受的盐，优选为普伐他汀钠、氟伐他汀钠、阿托伐他汀钠和匹伐他汀钠，其中普伐他汀钠有效含有量为2.5mg～160mg，更佳地为5mg～80mg；氟伐他汀钠有效含有量为10mg～160mg，更佳地为20mg～80mg；阿托伐他汀钠有效含有量为5mg～160mg，更佳地为10mg～80mg；匹伐他汀钠有效含有量为0.5mg～16mg，更佳地为1mg～4mg； 以及(4)药学上可接受的的载体； 所述的复方注射剂可以是小容量注射液，常规规格分别为1ml、2ml、5ml、10ml和20ml；也可以大容量注射液，常规规格分别为50ml、100ml、250ml和500ml；还可以是无菌冻干粉末或无菌粉末分装。
在另一优选例中，所述的药物组合物每天使用一次或两次，优选为每天只需使用一次，可以有效地防止血压的剧烈变化，使血压处于比较平衡的状态。
具体实施例方式 ASCOT的研究结果表明，钙离子拮抗剂加血管紧张素转换酶抑制剂再加上他汀类药物三者合用，能减少66％脑卒中发病率，还能减少心肌梗死、冠心病和新发糖尿病的发病率。ASCOT还认为高血压病人无论有无血脂(总胆固醇)增加，在用钙离子拮抗剂降压的同时，用阿托伐他汀都是有益的。但是ASCOT治疗方案只是简单地将上述三种单药联合给药，并没有采用包括剂量固定配比的复方制剂给药。
ESH和ESC防治指南亦指出，所有确诊为心血管疾病或患有2型糖尿病的高血压患者，均应考虑接受他汀类药物治疗，以使TC小于4.5mmol/L、LDL-C小于2.5mmol/L，如有可能还可以更低。无明显心血管疾病、但心血管风险较高(10年心血管事件不小于20％)的高血压患者即使基线TC、LDL-C不高，也应接受他汀类药物治疗。
需要特别指出的是，血管紧张素II受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂均属于抑制肾素血管紧张素系统(RAS)的两类降压药，降压作用机制相同或相似。
基于上述发现，本发明提供了一种新型剂量固定配比的药物组合物，它包含(1)含有下述两种中的其中任何一种(a)左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐或(b)氨氯地平或其药学上可接受的盐、(2)有效剂量血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯、(3)有效剂量他汀类药物或其药学上可接受的盐、以及(4)药学上可接受的的载体。上述药物组合物用于治疗各种原发性高血压、继发性高血压，同时伴有或不伴有各种类型家族性或非家族性高脂血症、心绞痛、动脉粥样硬化，以及预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、脑卒中、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血以及青光眼；几种有效成分对降压降脂均有协同作用。对于高血压病人，无论有无血脂(总胆固醇)增加，在用氨氯地平或其药学上可接受的盐联合血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯降压的同时，用他汀类药物都是有益的；所有确诊为心血管疾病或患有2型糖尿病的高血压患者，均应考虑接受他汀类药物治疗，以使TC小于4.5mmol/L、LDL-C小于2.5mmol/L，如有可能还可以更低。
可用于本发明的左旋氨氯地平或氨氯地平、或其药学上可接受的盐没有特别的限制。代表性的左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐例子选自(但并不限于)苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、L-门冬氨酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平、右旋樟脑磺酸左旋氨氯地平、烟酸左旋氨氯地平、焦谷氨酸左旋氨氯地平、龙胆酸左旋氨氯地平和硫辛酸左旋氨氯地平；代表性的氨氯地平或其药学上可接受的盐例子选自(但并不限于)苯磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、烟酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、右旋樟脑磺酸氨氯地平、龙胆酸氨氯地平和硫辛酸氨氯地平。
苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平或苯磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平等二氢吡啶类钙通道阻滞剂阻滞钙离子进入细胞内，能有效地松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，扩张小动脉，减轻心脏后负荷，降低增高了的血压。
苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平或苯磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平等二氢吡啶类钙通道阻滞剂还具有良好的心脏血管效应，诸如逆转心室肥厚，改善心脏舒张期松弛功能，保护肾功能，轻微利尿，轻微抗血小板，抗心肌缺血，抗心律失常，增加胰岛素敏感性和一定的抗动脉粥样硬化等作用。
可用于本发明的血管紧张素II受体拮抗剂没有什么特别的限制。代表性的血管紧张素II受体拮抗剂例子选自(但并不限于)替米沙坦、氯沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、他索沙坦、伊贝沙坦、艾力沙坦、阿比沙坦、依利沙坦、恩布沙坦、福拉沙坦、米法沙坦、泊米沙坦、普拉沙坦、利匹沙坦、沙普立沙坦、佐拉沙坦、或其药学上可接受的盐或酯； 替米沙坦、氯沙坦、缬沙坦或奥美沙坦等血管紧张素II受体拮抗剂选择性地作用于血管紧张素II受体1亚型(AT1)，与AII受体竞争性结合AT1，松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，扩张血管，使动脉收缩压及舒张压明显下降，左室舒张末期压力下降，同时增加肾盐和水的排泄，减少血浆容量，从而起到降压及保护靶器官的作用；该类药物半衰期均较长，作用平稳而持久，药效可维持24小时以上。
替米沙坦、氯沙坦、缬沙坦或奥美沙坦等血管紧张素II受体拮抗剂在消除AII作用后，还能减轻后负荷，改善心肌收缩力，缓解心衰的临床症状，可用于预防或治疗心力衰竭、冠心病、心绞痛和心肌梗死。
可用于本发明的他汀类药物没有什么特别的限制。代表性的他汀类药物例子选自(但并不限于)阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、罗苏伐他汀、柏伐他汀、克伐他汀、达伐他汀、格仑伐他汀、美伐他汀、替伐他汀、尼伐他汀、或其药学上可接受的盐。
阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀或普伐他汀等他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶(也称3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶，一种牵涉胆固醇生物合成的酶)而降低血浆中的胆固醇水平。通常，他汀类药物是通过多种抑制肝内胆固醇合成和促进LDL-结合受体的产生而导致血浆中循环的LDL-C水平降低，而HDL-C水平则适度升高。
阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀或普伐他汀等他汀类药物的临床和病理研究还表明，血浆中的总胆固醇、LDL-C和载脂蛋白B水平升高，促进人类的动脉粥样硬化，也是发展成为心血管疾病的危险因素；而当HDL-C水平升高时，心血管疾病的发病率和死亡率就减少。流行病学调查亦表明，心血管发病率和死亡率直接与不同的总胆固醇和LDL-C水平有关，而与HDL-C则相反。
用于本发明的苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、L-门冬氨酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平以及替米沙坦、氯沙坦、缬沙坦和奥美沙坦酯，都是符合高血压防治指南(非专利文献1)推荐的首选最佳降压药物之一。他汀类药物阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀以及普伐他汀亦是常用治疗高血脂的首选药物。
在本发明的药物组合物中，其中左旋氨氯地平选自苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、L-门冬氨酸左旋氨氯地平和甲磺酸左旋氨氯地平，氨氯地平选自苯磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平和马来酸氨氯地平；血管紧张素II受体拮抗剂选自替米沙坦、氯沙坦钾、缬沙坦和奥美沙坦酯；他汀类药物选自阿托伐他汀钙、辛伐他汀、匹伐他汀钙和普伐他汀钠。
在本发明的药物组合物中，其特征在于 (1)苯磺酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg；马来酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg；L门冬氨酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg；甲磺酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg； 苯磺酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg；L-门冬氨酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg；甲磺酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg；马来酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg； (2)替米沙坦有效含有量为20mg～160mg，更佳地为20mg～80mg；氯沙坦钾有效含有量为25mg～200mg，更佳地为25mg～100mg；缬沙坦有效含有量为20mg～640mg，更佳地为40mg～320mg；奥美沙坦酯有效含有量为2.5mg～160mg，更佳地为5mg～40mg； (3)阿托伐他汀钙有效含有量为5mg～160mg，更佳地为10mg～80mg；辛伐他汀有效含有量为2.5mg～160mg，更佳地为5mg～80mg；匹伐他汀钙有效含有量为0.5mg～16mg，更佳地为1mg～4mg；普伐他汀钠有效含有量为2.5mg～160mg，更佳地为5mg～80mg。
本发明的药物组合物，用于治疗哺乳动物(包括人类)各种类型高血压同时伴有或不伴有各种类型高脂血症、心绞痛、动脉粥样硬化，以及预防或治疗与高血压相关的心脑血管疾病，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率。
本发明的药物组合物，用于治疗各种原发性高血压、继发性高血压，同时伴有或不伴有各种类型家族性或非家族性高脂血症、心绞痛、动脉粥样硬化，以及预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、脑卒中、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血以及青光眼，减少其发病率和/或死亡率。
本发明的药物组合物的剂型和制备方法没有特别限制，可用本领域常规通用的制法制成药学上可以接受的各种非缓控释剂型、缓控释剂型或注射剂；优选剂型为片剂、胶囊剂、分散片、口腔崩解片、咀嚼片、滴丸剂或注射剂。
本发明的药物组合物的剂型可以为复方注射剂，它由以下几部分组成 (1)含有下述两种中的其中任何一种 (a)左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐，优选为烟酸左旋氨氯地平、焦谷氨酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平和苯磺酸左旋氨氯地平，其中烟酸左旋氨氯地平有效含有量为0.625mg～20mg，更佳地为1.25mg～5mg；焦谷氨酸左旋氨氯地平有效含有量为0.625mg～20mg，更佳地为1.25mg～5mg；甲磺酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg；苯磺酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg；或 (b)氨氯地平或其药学上可接受的盐，优选为烟酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平和苯磺酸氨氯地平，其中烟酸氨氯地平有效含有量为1.25mg～40mg，更佳地为2.5mg～10mg；焦谷氨酸氨氯地平有效含有量为1.25mg～40mg，更佳地为2.5mg～10mg；甲磺酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg；苯磺酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg； (2)血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯，优选为氯沙坦钾，其中氯沙坦钾有效含有量为25mg～200mg，更佳地为25mg～100mg； (3)他汀类药物或其药学上可接受的盐，优选为普伐他汀钠、氟伐他汀钠、阿托伐他汀钠和匹伐他汀钠，其中普伐他汀钠有效含有量为2.5mg～160mg，更佳地为5mg～80mg；氟伐他汀钠有效含有量为10mg～160mg，更佳地为20mg～80mg；阿托伐他汀钠有效含有量为5mg～160mg，更佳地为10mg～80mg；匹伐他汀钠有效含有量为0.5mg～16mg，更佳地为1mg～4mg； 以及(4)药学上可接受的的载体； 所述的复方注射剂可以是小容量注射液，常规规格分别为1ml、2ml、5ml、10ml和20ml；也可以大容量注射液，常规规格分别为50ml、100ml、250ml和500ml；还可以是无菌冻干粉末或无菌粉末分装。
在本发明的药物组合物中，每天使用一次或两次；优选的方式是每天只需使用一次，可以有效地防止血压的剧烈变化，使血压处于比较平衡的状态；同时这样可以减少服药次数，便于病人坚持，改善患者服药的顺应性。
在本发明的药物组合物中，采用将(1)含有下述两种中的其中任何一种(a)左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐或(b)氨氯地平或其药学上可接受的盐、(2)有效剂量血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯、(3)有效剂量他汀类药物或其药学上可接受的盐、以及(4)药学上可接受的的载体，制成剂量固定配比的药物组合物给药，提高降压降脂效果；几种有效成分对降压降脂均有协同作用。上述组合物用于治疗各种原发性高血压、继发性高血压，同时伴有或不伴有各种类型家族性或非家族性高脂血症、心绞痛、动脉粥样硬化，以及预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、脑卒中、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血以及青光眼，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率；改善了患者服药的顺应性，减少因单一药物用量过大而导致的药物不良反应，增加用药安全性，提高患者的生活质量。
本发明的药物组合物也适用于经积极改变不良生活方式等非药物措施6个月以上仍未能满意地控制血压至理想值的高血压前期患者，即收缩压持续在120-139毫米汞柱或/及舒张压持续在80-90毫米汞柱的患者。高血压病人无论有无血脂(总胆固醇)增加，在用左旋氨氯地平或氨氯地平或其药学上可接受的盐的其中一种和血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯联合降压的同时，用他汀类药物都是有益的。
高血压是一种多因素疾病，往往需要两种以上降压药物才能降压达标，而且一般都需要终生监测，长期服药。本发明新型药物组合物利用了药物之间的协同作用，提高降压降脂效果，用于治疗哺乳动物(包括人)各种原发性高血压、继发性高血压、同时伴有或不伴有各种类型家族性或非家族性高脂血症、心绞痛、动脉粥样硬化，以及预防或治疗与高血压相关的心脑血管疾病，减少了心脑血管病的发病率和/或死亡率，同时改善了患者服药的顺应性，减少因单一药物用量过大而导致的药物不良反应，增加用药安全性，便于在大量人群中普及推广使用。
根据本发明，以阿托伐他汀钙为例，下述的是优选的药物组合物中使用的固定配比的三重治疗剂量组合(但并不限于)
下面结合实施例详细说明本发明，这些实施例只是用于举例说明的目的，并没有限制本发明的范围。
实施例1苯磺酸左旋氨氯地平、替米沙坦和阿托伐他汀钙片剂
制备方法 (I)阿托伐他汀钙颗粒的制粒 步骤1、将各种固体原辅料分别过5～6号筛，备用； 步骤2、将聚山梨酯80溶解于45℃～60℃纯化水中并且加入羟丙基纤维素，使溶液冷却至室温； 步骤3、在颗粒制粒机中混合阿托伐他汀钙、碳酸钙、微晶纤维素、预交化淀粉、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠； 步骤4、在颗粒制粒机中将来自步骤3的粉末混合物和来自步骤2的溶液混合，边加边搅拌，制成适宜的软材，必要时调节其pH值为5.5～10.0，用2号筛制成湿颗粒； 步骤5、在干燥设备中干燥颗粒，干燥后用2号筛整粒，最后使水分含量(干燥失重)小于或等于2.0％； (II)、最后配制 步骤1、向步骤(I)得到的阿托伐他汀钙颗粒中加入苯磺酸左旋氨氯地平、替米沙坦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和微粉硅胶； 步骤2、用碾磨机碾磨粉末混合物，使其成符合要求的细状粉末； 步骤3、向来自步骤2的碾磨过的粉末混合物中加入硬脂酸镁、羧甲淀粉钠，并且在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中混合； 步骤4、使用压片设备将最后混合的颗粒压制成片，制成1000片，即可。
实施例2苯磺酸左旋氨氯地平、缬沙坦和辛伐伐他汀胶囊剂
制备方法 (I)辛伐伐他汀颗粒的制粒 步骤1、将各种固体原辅料分别过5～6号筛，备用； 步骤2、将聚山梨酯80溶解于50℃纯化水中并加入羟丙基纤维素，使溶液冷却至室温； 步骤3、在颗粒制粒机中混合辛伐伐他汀、碳酸钙、微晶纤维素、预交化淀粉、十二烷基硫酸钠和交联羧甲基纤维素钠； 步骤4、在颗粒制粒机中将来自步骤3的粉末混合物和来自步骤2的溶液混合，边加边搅拌，制成适宜的软材，必要时调节其pH值为5.5～10.0；用2号筛制成湿颗粒； 步骤5、在干燥设备中干燥颗粒，干燥后用2号筛整粒，最后使水分含量(干燥失重)小于或等于2.0％； (II)、最后配制 步骤1、向步骤(I)得到的辛伐伐他汀颗粒中加入苯磺酸左旋氨氯地平、缬沙坦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和微粉硅胶； 步骤2、用碾磨机碾磨粉末混合物，使其成符合要求的细状粉末； 步骤3、向来自步骤2的碾磨过的粉末混合物中加入硬脂酸镁、羧甲淀粉钠，并且在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中混合； 步骤4、上述粉末混合物混合均匀后，计算粒重，测中间体含量，合格后，分装成1000粒胶囊，即可。
实施例3苯磺酸氨氯地平、奥美沙坦酯和匹伐他汀钙分散片
制备方法 (I)匹伐他汀钙微囊的制备 步骤A、将各种固体原辅料分别过5～6号筛，备用； 步骤B、分别取明胶和阿拉伯树胶各自溶于纯化水中，搅拌使其充分溶解，在阿拉伯树胶中加入匹伐他汀钙、交联羧甲基纤维素钠，超声乳化45分钟，将明胶溶液和阿拉伯树胶溶液混合加入三口烧瓶中，控制搅拌速度为200-400rpm，水浴加热，温度保持在45℃-50℃，调节体系的pH值3.5-4.0，凝聚反应55分钟，将体系的温度降至2℃-8℃，加入质量浓度为25％甲醛和质量浓度为8％的戊二醛溶液，然后调节体系的pH值为8.0-9.5，交联固化3小时，用蒸馏水冲洗产物3次，除去残余的甲醛和戊二醛，将水洗后的微囊微球置于三口烧瓶中，水浴温度保持在20℃-25℃，然后滴加质量浓度为6％的单宁酸溶液，后处理8～10小时，将最终产物水洗后室温下自然晾干。
(II)、最后混合 将上述干燥的匹伐他汀钙微囊的干燥细粉过80目筛，与苯磺酸氨氯地平、奥美沙坦酯及硬脂酸镁、羧甲淀粉钠、乳糖、微晶纤维素、0.5％胭脂红溶液和0.25％柠檬黄溶液在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中混合均匀；使用压片设备将最后混合的颗粒压制成片，制成1000片，即可。
实施例4马来酸左旋氨氯地平、奥美沙坦酯和阿托伐他汀钙咀嚼片
制备方法 (I)阿托伐他汀钙微囊的制备 步骤A、将各种固体原辅料分别过5～6号筛，备用； 步骤B、分别取明胶和阿拉伯树胶各自溶于纯化水中，搅拌使其充分溶解，在阿拉伯树胶中加入阿托伐他汀钙、羟丙基纤维素，超声乳化45分钟，将明胶溶液和阿拉伯树胶溶液混合加入三口烧瓶中，控制搅拌速度为200-400rpm，水浴加热，温度保持在45℃-50℃，调节体系的pH值3.5-4.0，凝聚反应55分钟，将体系的温度降至2℃-8℃，加入质量浓度为25％甲醛和质量浓度为8％的戊二醛溶液，然后调节体系的pH值为8.0-9.5，交联固化3小时，用蒸馏水冲洗产物3次，除去残余的甲醛和戊二醛，将水洗后的微囊微球置于三口烧瓶中，水浴温度保持在20℃-25℃，然后滴加质量浓度为6％的单宁酸溶液，后处理8～10小时，将最终产物水洗后室温下自然晾干。
(II)、最后混合 将上述干燥的阿托伐他汀钙微囊的干燥细粉过80目筛，与马来酸左旋氨氯地平、奥美沙坦酯及硬脂酸镁、三氯蔗糖、甘露醇、草莓香精、0.5％胭脂红溶液、0.25％柠檬黄溶液和微晶纤维素在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中混合均匀；使用压片设备将最后混合的颗粒压制成片，制成1000片，即可。
实施例5L-门冬氨酸氨氯地平、替米沙坦和匹伐他汀钙口腔崩解片
制备方法 (I)匹伐他汀钙包合物的制备 步骤A、将各种固体原辅料分别过5～6号筛，备用； 步骤B、称取β-环糊精，用适量温度为50℃～60℃的纯化水溶解制成饱和溶液；另称取匹伐他汀钙，加入纯化水适量，在搅拌下加入上述β-环糊精水溶液，并超声处理30分钟，过滤，得一溶液；将所得的溶液在冷冻干燥设备中进行冷冻干燥，得一白色或类白色粉末。
(II)将上述干燥的匹伐他汀钙包合物的白色粉末过5号筛，与L门冬氨酸氨氯地平、替米沙坦及微晶纤维素、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、三氯蔗糖和硬脂酸镁在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中混合均匀；使用压片设备将最后混合的颗粒压制成片，制成1000片，即可。
实施例6马来酸氨氯地平、奥美沙坦酯和阿托伐他汀钙滴丸剂
制备方法 (I)阿托伐他汀钙包合物的制备 步骤A、将各种固体原辅料分别过5～6号筛，备用； 步骤B、称取β-环糊精，用适量温度为50℃～60℃的纯化水溶解制成饱和溶液；另称取阿托伐他汀钙，加入纯化水适量，在搅拌下加入上述β-环糊精水溶液，并超声处理30分钟，滤过，得一溶液；将所得的溶液在冷冻干燥设备中进行冷冻干燥，得白色或类白色粉末。
(II)将PEG6000和聚山梨酯80混匀后加热至55℃～60℃使熔融；再将马来酸氨氯地平和奥美沙坦酯加至熔融液中搅拌均匀，移至漏斗中，55℃～60℃保温，调节滴斗大小，以-20～5-的二甲基硅油或液体石蜡为冷却相，进行滴制，制成1000丸，过滤、洗涤、选丸，即可。
实施例7含有烟酸氨氯地平、氯沙坦钾和普伐他汀钠的小容量注射液 制备方法 称取烟酸氨氯地平，加入适量注射用水搅拌使其完全溶解，作为溶液A；另称取普伐他汀钠和谷氨酸钠，加入适量注射用水搅拌使其溶解，作为溶液B；然后将溶液B和氯沙坦钾，全部倒入溶液A中，搅拌使其溶解，加入0.5％～1.0％活性炭去除热原，加水定容至全量，搅拌20～30分钟，先用0.45um滤膜粗滤，再用0.22um滤膜精滤；最后用7ml或10ml西林瓶(已去除热原)分装成1000支，分装结束后立即在121℃灭菌45分钟(F0≥8)，即可。
实施例8含有焦谷氨酸氨氯地平、氯沙坦钾和氟伐他汀钠的无菌冻干粉针 制备方法 称取焦谷氨酸氨氯地平，加入适量注射用水搅拌使其完全溶解，作为溶液A；另称取氟伐他汀钠和谷氨酸钠，加入适量注射用水搅拌使其溶解，作为溶液B；然后将溶液B和氯沙坦钾，全部倒入溶液A中，搅拌使其溶解，加入0.5％～1.0％活性炭去除热原，加水定容至全量，搅拌20～30分钟，先用0.45um滤膜粗滤，再用0.22um滤膜精滤；最后用7ml或10ml西林瓶(已去除热原)分装成1000支，按制药工业常规方法在冷冻干燥设备中进行冷冻干燥，水分含量控制在3.0％以下，即可。
实施例9含有苯磺酸左旋氨氯地平、氯沙坦钾和阿托伐他汀钠的大容量注射液 制备方法 称取苯磺酸左旋氨氯地平，加入适量注射用水搅拌使其完全溶解，作为溶液A；另称取阿托伐他汀钠和盐酸赖氨酸，加入适量注射用水搅拌使其溶解，作为溶液B；然后将溶液B、氯沙坦钾和氯化钠，全部倒入溶液A中，搅拌使其溶解，加入0.02％～0.03％活性炭去除热原，加水定容至全量，搅拌20～30分钟，先用0.45um滤膜粗滤，再用0.22um滤膜精滤；最后用输液瓶(已去除热原)分装成1000支，分装结束后立即在121℃灭菌45分钟(F0≥8)，即可。
权利要求
1.一种药物组合物，其特征在于，它包含
(1)含有下述两种中的其中任何一种
(a)左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐，或
(b)氨氯地平或其药学上可接受的盐；
(2)血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯；
(3)他汀类药物或其药学上可接受的盐；以及
(4)药学上可接受的的载体。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于
(1)所述的左旋氨氯地平选自苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、L-门冬氨酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平、右旋樟脑磺酸左旋氨氯地平、烟酸左旋氨氯地平、焦谷氨酸左旋氨氯地平、龙胆酸左旋氨氯地平、硫辛酸左旋氨氯地平、或其药学上可接受的盐，
所述的氨氯地平选自苯磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、右旋樟脑磺酸氨氯地平、烟酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、龙胆酸氨氯地平、硫辛酸氨氯地平、或其药学上可接受的盐；
(2)所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自替米沙坦、氯沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、他索沙坦、伊贝沙坦、艾力沙坦、阿比沙坦、依利沙坦、恩布沙坦、福拉沙坦、米法沙坦、泊米沙坦、普拉沙坦、利匹沙坦、沙普立沙坦、佐拉沙坦、或其药学上可接受的盐或酯；
(3)所述的他汀类药物选自阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、罗苏伐他汀、柏伐他汀、克伐他汀、达伐他汀、格仑伐他汀、美伐他汀、替伐他汀、尼伐他汀、或其药学上可接受的盐；以及
(4)药学上可接受的的载体。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于
(1)所述的左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐优选已经上市的那些药物，最优选的是苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、L-门冬氨酸左旋氨氯地平和甲磺酸左旋氨氯地平；
所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐优选已经上市的那些药物，最优选的是苯磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平和马来酸氨氯地平；
(2)所述的血管紧张素II受体拮抗剂优选已经上市的那些药物，最优选的是替米沙坦、氯沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、或其药学上可接受的盐或酯；
(3)所述的他汀类药物优选已经上市的那些药物，最优选的是阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其中左旋氨氯地平选自苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、L-门冬氨酸左旋氨氯地平和甲磺酸左旋氨氯地平，氨氯地平选自苯磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平和马来酸氨氯地平；血管紧张素II受体拮抗剂选自替米沙坦、氯沙坦钾、缬沙坦和奥美沙坦酯；他汀类药物选自阿托伐他汀钙、辛伐他汀、匹伐他汀钙和普伐他汀钠。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于
(1)苯磺酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg；马来酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg；L-门冬氨酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg；甲磺酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg；
苯磺酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg；L-门冬氨酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg；甲磺酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg；马来酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg；
(2)替米沙坦有效含有量为20mg～160mg，更佳地为20mg～80mg；氯沙坦钾有效含有量为25mg～200mg，更佳地为25mg～100mg；缬沙坦有效含有量为20mg～640mg，更佳地为40mg～320mg；奥美沙坦酯有效含有量为2.5mg～160mg，更佳地为5mg～40mg；
(3)阿托伐他汀钙有效含有量为5mg～160mg，更佳地为10mg～80mg；辛伐他汀有效含有量为2.5mg～160mg，更佳地为5mg～80mg；匹伐他汀钙有效含有量为0.5mg～16mg，更佳地为1mg～4mg；普伐他汀钠有效含有量为2.5mg～160mg，更佳地为5mg～80mg。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的剂型为非缓控释剂型、缓控释剂型或注射剂；优选的剂型为片剂、胶囊剂、分散片、口腔崩解片、咀嚼片、滴丸剂或注射剂。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，它可以是复方注射剂，由以下几部分组成
(1)含有下述两种中的其中任何一种
(a)左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐，优选为烟酸左旋氨氯地平、焦谷氨酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平和苯磺酸左旋氨氯地平，其中烟酸左旋氨氯地平有效含有量为0.625mg～20mg，更佳地为1.25mg～5mg；焦谷氨酸左旋氨氯地平有效含有量为0.625mg～20mg，更佳地为1.25mg～5mg；甲磺酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg；苯磺酸左旋氨氯地平有效含有量为1.25mg～10mg，更佳地为1.25mg～5mg；或
(b)氨氯地平或其药学上可接受的盐，优选为烟酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平和苯磺酸氨氯地平，其中烟酸氨氯地平有效含有量为1.25mg～40mg，更佳地为2.5mg～10mg；焦谷氨酸氨氯地平有效含有量为1.25mg～40mg，更佳地为2.5mg～10mg；甲磺酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg；苯磺酸氨氯地平有效含有量为2.5mg～20mg，更佳地为2.5mg～10mg；
(2)血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或酯，优选为氯沙坦钾，其中氯沙坦钾有效含有量为25mg～200mg，更佳地为25mg～100mg；
(3)他汀类药物或其药学上可接受的盐，优选为普伐他汀钠、氟伐他汀钠、阿托伐他汀钠和匹伐他汀钠，其中普伐他汀钠有效含有量为2.5mg～160mg，更佳地为5mg～80mg；氟伐他汀钠有效含有量为10mg～160mg，更佳地为20mg～80mg；阿托伐他汀钠有效含有量为5mg～160mg，更佳地为10mg～80mg；匹伐他汀钠有效含有量为0.5mg～16mg，更佳地为1mg～4mg；以及
(4)药学上可接受的的载体；
所述的复方注射剂可以是小容量注射液，常规规格分别为1ml、2ml、5ml、10ml和20ml；也可以大容量注射液，常规规格分别为50ml、100ml、250ml和500ml；还可以是无菌冻干粉末或无菌粉末分装。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物用于治疗哺乳动物(包括人类)各种类型高血压同时伴有或不伴有各种类型高脂血症、心绞痛、动脉粥样硬化，以及预防或治疗与高血压相关的心脑血管疾病，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物用于治疗哺乳动物(包括人)各种原发性高血压、继发性高血压、同时伴有或不伴有各种类型家族性或非家族性高脂血症、心绞痛、动脉粥样硬化，以及预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、脑卒中、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血以及青光眼，减少其发病率和/或死亡率。
10.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物每天使用一次或两次，优选为每天只使用一次。
全文摘要
本发明涉及一种药物组合物，它包含1)含有下述两种中的其中任何一种a)左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐或b)氨氯地平或其药学上可接受的盐、2)A II受体拮抗剂(ARB)或其药学上可接受的盐或酯、3)他汀类药物或其药学上可接受的盐、以及4)药学上可接受的载体，所述的氨氯地平选自苯磺酸左旋氨氯地平、苯磺酸氨氯地平，所述的ARB选自替米沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、或其药学上可接受的盐或酯，所述的他汀类药物选自阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、或其药学上可接受的盐。上述组合物用于治疗各种高血压同时伴有或不伴有高脂血症、心绞痛、动脉粥样硬化，以及预防或治疗与高血压相关的心脑血管疾病，改善患者服药的顺应性。
文档编号A61K45/00GK101637609SQ20091030661
公开日2010年2月3日 申请日期2009年9月6日 优先权日2009年9月6日
发明者王丽燕 申请人:王丽燕
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