一种含有苯磺酸氨氯地平和缬沙坦的药物组合物及其制备方法

专利名称：：一种含有苯磺酸氨氯地平和缬沙坦的药物组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明属于药物制剂领域，涉及一种含有苯磺酸氨氯地平和缬沙坦的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：高血压是最常见的心血管疾病，是全球范围内的重大公共卫生无难题。我国1991年对15岁以上94万人群进行了抽样普査，统计资料显示我国高血压患病率已达11.26%，比1979-1990年10年间增高25%，我国已有高血压患者超过l.3亿。而且，这种升高的势头仍在持续。统计资料还显示，高血压治疗率城市为17.4%，农村为5.4%;控制率(经治疗收縮压〈140mmHg，舒张压〈90mmHg)仅2.9%。从上述统计数字可以看出我国高血压患病率不断增高，但治疗率、控制率低，形成巨大反差。据WHO预测，到2020年非传染性疾病将占我国死亡原因的79%，其中心血管病将占首位。为了遏制这一心血管病高峰的到来，大力开展高血压病的防治，积极治疗高血压患者，已刻不容缓。长期控制不良的高血压对心、脑、肾等耙器官可产生严重损害，积极降压治疗能显著减低主要心血管病的发病率和死亡率，绝大多数高血压病人需要用降压药才能将血压控制在理想的靶血压水平。循证医学证据表明，小剂量联合应用不同种类降压药物比单用较大剂量的某一种药物降压效果更好且不良反应较少。联合治疗科提高降压疗效，中和不同药物引起的不良反应，防止单药治疗时血压降低触发的代偿反应，增加患者的耐受性，提高顺从性。氨氯地平(amlodipine)或其盐，如苯磺酸氨氯地平是新一代二氢吡啶类钙通道阻滞剂(CCB);而缬沙坦(valsartan)是一种血管紧张素受体阻断剂(ARB)。两者均具有降血压、扩血管等作用，可用于防治高血压、冠心病、心力衰竭等心血管系统疾病。现有研究表明，CCB和ARB合用可有一定的协同作用，如专利文献CNZL03150996.7公开了一种氨氯地平和厄贝沙坦的复方降压药物；CN1765362A公开了一种包含氨氯地平和血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)的组合物，其中提及了氨氯地平与坎地沙坦酯的重量配比为l:IOO:1;W02006/034631公开了一种氨氯地平与ARB的组合物；CN200610081591.5公开了一种包括左旋氨氯地平可药用盐和ARB的治疗高血压心血管疾病的药物组合物。然而，缬沙坦的绝对口服利用度只有约25%，较宽的范围为10-35%。缬沙坦还具有依赖于pH的溶解度，其范围从在酸性环境中的微溶到胃肠道的中性环境中的可溶。此外，研制方便患者使用的缬沙坦口服剂型的挑战在于其堆积密度很低。苯磺酸氨氯地平微溶于水，绝对生物利用度为64-90%。由于这些复杂的生物药学性导致开发与自由组合生物等效的缬沙坦和苯磺酸氨氯地平固定组合的固体剂型面临挑战。而苯磺酸氨氯地平与缬沙坦合用要达到较佳协同效果的用量比例也有很大的差异。公开号为101237859A的中国专利申请公开了一种含有缬沙坦和苯磺酸氨氯地平的单层片剂或双层片剂形式，所用的崩解剂为交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、L-羟丙基纤维素和它们的组合。对于单层片剂，崩解剂优选的用量为该固体剂型重量的约2%至约40%，更优选约13%，其中固体剂型重量是指任选的膜包衣之前。由于交聚维酮具有极强的引湿性，所制备的缬沙坦和苯磺酸氨氯地平的单层片剂稳定性不好、崩解和溶出慢，制备方法为干法制粒，虽然该法较湿法制粒有许多有点，但设备昂贵复杂，设备厂房投资大，采用该方法制备的缬沙坦和苯磺酸氨氯地平的单层片剂的稳定性不好、崩解和溶出也慢。虽然所制备的片剂其溶出度也能达到90%以上，但作为崩解剂的交聚维酮的用量需达到处方量的15%以上，可见其用量较大。针对上述缺陷，本发明人对含有缬沙坦和苯磺酸氨氯地平的片剂进行了处方和工艺的调整，采用较少量的崩解剂制备出了稳定性良好、崩解和溶出快、溶出度大90%以上的缬沙坦和苯磺酸氨氯地平的片剂，且生产工艺更简单，减少了相应的设备厂房投资，节约了生产成本，采用该工艺生产的片剂崩解更快，从而有助于提高药物的溶出。
发明内容本发明的第一目的在于提供一种含有苯磺酸氨氯地平和缬沙坦的药物组合物，该药物组合物具有稳定性良好，崩解更快，从而有助于提高药物的溶出的优点。本发明的第二目的在于提供一种本发明所述的含有苯磺酸氨氯地平和缬沙坦的药物组合物的制备方法，直接粉末压片，与湿法制粒和干法制粒相比，省去了制粒的过程，该方法不仅更简单，减少了相应的设备厂房投资，节约了生产成本，更重要的是采用该方法制备的片剂崩解更快，从而有助于提高药物的溶出，且稳定性良好。为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案一种苯磺酸氨氯地平和缬沙坦的药物组合物，其中，所述的药物组合物是由如下配方组成的苯磺酸氨氯地平5重量份缬沙坦80重量份微晶纤维素60重量份交联羧甲基纤维素钠4.713.2重量份氧化硅4.8重量份硬脂酸镁1.6重量份;优选的，所述的药物组合物是由如下配方组成的:苯磺酸氨氯地平5重量份缬沙坦80重量份微晶纤维素60重量份交联羧甲基纤维素钠8重量份氧化硅4.8重量份硬脂酸镁1.6重量份;其中苯磺酸氨氯地平的量以氨氯地平计，即苯磺酸氨氯地平的量为6.94重量份，对应于5重量份氨氯地平游离碱。根据前述的药物组合物，其中，所述的药物组合物为片剂，优选薄膜衣片。根据前述的药物组合物，其中，所述的薄膜衣片是采用如下方法制备的1)将缬沙坦和苯磺酸氨氯地平分别过筛，备用；2)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁分别进行干燥，过筛，备用；3)按处方量称取上述备用的缬沙坦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、和硬脂酸镁，混匀，得到混合粉；4)称取处方量的苯磺酸氨氯地平，与步骤3)所得到的混合粉混匀，得到药物组合物；5)将所得到的药物组合物进行压片、包衣，得到所述的薄膜衣片。为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案一种所述的药物组合物的制备方法，该方法包括1)将缬沙坦和苯磺酸氨氯地平分别过筛，备用；2)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁分别进行干燥，过筛，备用；3)按处方量称取上述备用的缬沙坦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，混匀，得到混合粉；4)称取处方量的苯磺酸氨氯地平，与步骤3)所得到的混合粉混匀，得到所述的药物组6合物。根据前述的制备方法，其中，所述的制备方法还进一步包括将所得到的药物组合物进行压片、包衣，得到薄膜衣片。根据前述的制备方法，其中根据前述的制备方法，其中，所述的过筛是过6080目筛。根据前述的制备方法，其中根据前述的制备方法，其中根据前述的制备方法，其中包衣。以下为本发明的详细描述本发明一方面提供一种苯磺酸氨氯地平和缬沙坦的药物组合物，该药物组合物具有稳定性良好，崩解更快，从而有助于提高药物溶出的优点。本发明所提供的药物组合物是由如下配方组成的步骤l)中所述的过筛为过80100目筛。步骤2)中，所述的干燥是在608(TC条件下烘24小时步骤4)中所述的混匀是采用等量递加法进行混匀的。所述的压片是将片子硬度控制在58kg。所述的包衣是采用欧巴代II和纯化水所组成的包衣液进行苯磺酸氨氯地平缬沙坦微晶纤维素交联羧甲基纤维素钠二氧化硅硬脂酸镁5重量份80重量份60重量份4.713.2重量份4.8重量份1.6重量份；其中苯磺酸氨氯地平的量以氨氯地平计。公开号为101237859A的中国专利申请公开了一种含有缬沙坦和苯磺酸氨氯地平的单层片剂或双层片剂形式，所用的崩解剂为交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、L-羟丙基纤维素和它们的组合。对于单层片剂，崩解剂优选的用量为该固体剂型重量的约2%至约40%(在任何任选的膜包衣之前)，更优选约13%(在任何任选的膜包衣之前)，其固体剂型重量是指任选的膜包衣之前。由于交聚维酮具有极强的引湿性，所制备的缬沙坦和苯磺酸氨氯地平的单层片剂稳定性不好、崩解和溶出慢。本发明人在进行了大量的处方筛选试验后，并对原辅料的用量进行多次试验后，发现采用交聚维酮作崩解剂时，当其用量在处方量的15%(在任何任选的膜包衣之前)以上时，制得的片子的溶出度能达90%以上；而当交聚维酮的用量在处方量的10%(在任何任选的膜包衣之前)以下时，制得的片子的溶出度较低。本发明以交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，当用量仅为处方量的3%(在任何任选的膜包衣之前)时，制得的片子的溶出就可达90%以上；且片剂的溶出度随交联羧甲基纤维素钠用量的增加而增加。但当交联羧甲基纤维素钠的用量为处方量的8%(在任何任选的膜包衣之前)以上时，继续增加其用量，溶出度增加不明显。故确定上述处方为其本发明所提供的药物组合物的处方。又以如下配方为其优选配方苯磺酸氨氯地平5重量份缬沙坦80重量份微晶纤维素60重量份交联羧甲基纤维素钠8重量份二氧化硅4.8重量份硬脂酸镁1.6重量份;其中苯磺酸氨氯地平的量以氨氯地平计。本发明所述的药物组合物可采用常规的方法制成片剂，优选薄膜衣片。优选采用如下方法制备成薄膜衣片1)将缬沙坦和苯磺酸氨氯地平分别过筛，备用；2)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁分别进行干燥，过筛，备用；3)按处方量称取上述备用的缬沙坦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，混匀，得到混合粉；4)称取处方量的苯磺酸氨氯地平，与步骤3)所得到的混合粉混匀，得到药物组合物；5)将所得到的药物组合物进行压片、包衣，得到所述的薄膜衣片。本发明人发现采用上述方法所得到的药物组合物的休止角实测结果为36.8。，粉末流动性好，满足直接压片的要求，遂采用粉末直接压片的方法制备薄膜衣片。进一步的，本发明人意外的发现由于苯磺酸氨氯地平和缬沙坦均是溶解度小的药物，而采用粉末直接压片工艺生产的片剂崩解更快，从而有助于提高药物溶出。本发明另一方面提供一种本发明所述的含有苯磺酸氨氯地平和缬沙坦的药物组合物的不需制粒、直接粉末压片的制备方法，该方法不仅更简单，减少了相应的设备厂房投资，节约了生产成本，更重要的是采用该方法制备的片剂崩解更快，从而有助于提高药物的溶出，且稳定性良好。本发明所提供的制备方法包括81)将缬沙坦和苯磺酸氨氯地平分别过筛，备用；2)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁分别进行干燥，过筛，备用；3)按处方量称取上述备用的缬沙坦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，混匀，得到混合粉；4)称取处方量的苯磺酸氨氯地平，与步骤3)所得到的混合粉混匀，得到所述的药物组合物。采用上述方法所制备的药物组合物的混合粉末的休止角实测结果为36.8。，粉末流动性好，满足直接压片的要求。本发明的制备方法还进一步包括将所得到的药物组合物进行压片、包衣，得到薄膜衣片公开号为101237859A的中国专利申请公开了一种含有缬沙坦和苯磺酸氨氯地平的单层片剂或双层片剂形式是采用干法制粒压片工艺，其设备厂房投资大，生产成本高，更重要的是由于苯磺酸氨氯地平和缬沙坦均是溶解度小的药物，采用干法制粒压片工艺生产的片剂崩解慢，不利于药物的溶出。片剂工艺通常的工艺是要制粒的，制粒过程就是要解决使物料流动性变好，使压片过程片重差异变小。一般是采用湿法制粒，该工艺传统经典可靠，但这个方法设备多，工艺路线长，成本高，干法制粒是直接用高压压制物料成固体并打碎，过筛成颗粒，比湿法制粒工艺简单，但设备昂贵。本发明采用粉末直接压片的制备方法，与干法制粒压片工艺比较，具有如下优点(1)生产工艺更简单，减少了相应的设备厂房投资，节约生产成本；(2)苯磺酸氨氯地平和缬沙坦均是溶解度小的药物，采用粉末直接压片工艺生产的片剂崩解更快，有助于提高药物的溶出，经检测，采用本发明的方法制备的片剂15分钟溶出90%以上。本发明所述的制备方法中，步骤l)中所述的过筛为过80100目筛。本发明所述的制备方法中，步骤2)中，所述的干燥是在608(TC条件下烘24小时，所述的过筛是过6080目筛。本发明所述的制备方法中，步骤4)中所述的混匀是采用等量递加法进行混匀的。处方中由于苯磺酸氨氯地平的量较少，本发明采用先将缬沙坦与其它辅料混合，再将苯磺酸氨氯地平与所得的混合粉按等量递增法混合，可确保苯磺酸氨氯地平与所得的混合粉混合的更加均匀。本发明所述的制备方法中，所述的压片是将片子硬度控制在58kg。本发明所述的制备方法中，所述的包衣可采用常规的包衣液进行包衣，但优选采用欧巴代II和纯化水所组成的包衣液进行包衣。本发明的包衣可采用本领域常用的方法进行包衣，优选采用如下方法进行包衣1)称取处方量的纯化水置搅拌罐中，开启搅拌使液面刚刚形成漩涡，将处方量的欧巴代II匀速加入至漩涡中，加料完毕后，调整搅拌速度使漩涡刚刚消失，继续搅拌45分钟，备用；2)取片芯置包衣锅内，开启压縮空气，启动包衣机，使包衣锅缓慢转动，预热片芯至约4(TC时，打开喷枪，将包衣液喷雾与转动的片芯上，喷雾同时用缓和的热风进行干燥，至包衣液喷雾完毕，继续吹热风使包衣溶剂挥发干。与现有技术相比，本发明具有如下优点(1)本发明所提供的药物组合物具有稳定性良好，崩解更快，从而有助于提高药物溶出的优点；(2)本发明所提供的制备方法生产工艺更简单，减少了相应的设备厂房投资，节约生产成本；(3)苯磺酸氨氯地平和缬沙坦均是溶解度小的药物，采用本发明粉末直接压片工艺生产的片剂崩解更快，有助于提高药物的溶出，经检测，采用本发明的方法制备的片剂15分钟溶出90%以上。具体实施例方式以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。实施例l1、处方片芯处方苯磺酸氨氯地平(对应于5g氨氯地平游离碱)6.94g缬沙坦80g微晶纤维素60g交联羧甲基纤维素钠8g二氧化硅4.8g10硬脂酸镁1.6g制成IOOO片包衣液处方欧巴代II4.8g纯化水24g28.8g/1000片2、制备工艺(1)将缬沙坦原料、苯磺酸氨氯地平原料分别过80目筛。(2)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁分别于8(TC烘2小时，过60目筛。(3)按处方量称取缬沙坦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，充分混匀，得到混合粉。(4)称取处方量的苯磺酸氨氯地平与上述混合粉按等量递增法混匀。(5)测定主药含量，计算片重，用直径8mm冲模压片，控制片剂硬度5kg。(6)称取处方量的纯化水置搅拌罐中，开启搅拌使液面刚刚形成漩涡，将处方量的欧巴代II匀速加入至漩涡中，加料完毕后，调整搅拌速度使漩涡刚刚消失，继续搅拌45分钟，备用。(7)取片芯置包衣锅内，开启压縮空气，启动包衣机，使包衣锅缓慢转动，预热片芯至约4(TC时，打开喷枪，将包衣液喷雾于转动的片芯上，喷雾同时用缓和的热风进行干燥，至包衣液喷雾完毕，继续吹热风使包衣溶剂挥发干。实施例21、处方片芯处方苯磺酸氨氯地平(对应于5g氨氯地平游离碱)6.94g缬沙坦80g微晶纤维素60g交联羧甲基纤维素钠4.7g二氧化硅4.8g硬脂酸镁1.6g11制成iooo片包衣液处方欧巴代II4.8g纯化水24g28.8g/1000片2、制备工艺(1)将缬沙坦原料、苯磺酸氨氯地平原料分别过100目筛。(2)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁分别于6(TC烘4小时，过70目筛。(3)按处方量称取缬沙坦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，充分混匀，得到混合粉。(4)称取处方量的苯磺酸氨氯地平与上述混合粉按等量递增法混匀。(5)测定主药含量，计算片重，用直径8mm冲模压片，控制片剂硬度8kg。(6)称取处方量的纯化水置搅拌罐中，开启搅拌使液面刚刚形成漩涡，将处方量的欧巴代II匀速加入至漩涡中，加料完毕后，调整搅拌速度使漩涡刚刚消失，继续搅拌45分钟，备用。(7)取片芯置包衣锅内，开启压縮空气，启动包衣机，使包衣锅缓慢转动，预热片芯至约4(TC时，打开喷枪，将包衣液喷雾于转动的片芯上，喷雾同时用缓和的热风进行干燥，至包衣液喷雾完毕，继续吹热风使包衣溶剂挥发干。实施例31、处方片芯处方苯磺酸氨氯地平(对应于5g氨氯地平游离碱)6.94g缬沙坦80g微晶纤维素60g交联羧甲基纤维素钠13.2g二氧化硅4.8g硬脂酸镁1.6g制成IOOO片包衣液处方欧巴代II4.8g纯化水24g28.8g/1000片2、制备工艺(1)将缬沙坦原料、苯磺酸氨氯地平原料分别过90目筛。(2)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁分别于7(TC烘3小时，过80目筛。(3)按处方量称取缬沙坦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，充分混匀，得到混合粉。(4)称取处方量的苯磺酸氨氯地平与上述混合粉按等量递增法混匀。(5)测定主药含量，计算片重，用直径8mm冲模压片，控制片剂硬度6kg。(6)称取处方量的纯化水置搅拌罐中，开启搅拌使液面刚刚形成漩涡，将处方量的欧巴代II匀速加入至漩涡中，加料完毕后，调整搅拌速度使漩涡刚刚消失，继续搅拌45分钟，备用。(7)取片芯置包衣锅内，开启压縮空气，启动包衣机，使包衣锅缓慢转动，预热片芯至约4(TC时，打开喷枪，将包衣液喷雾于转动的片芯上，喷雾同时用缓和的热风进行干燥，至包衣液喷雾完毕，继续吹热风使包衣溶剂挥发干。实施例41、处方片芯处方苯磺酸氨氯地平(对应于5g氨氯地平游离碱)6.94g缬沙坦80g微晶纤维素60g交联羧甲基纤维素钠10.0g二氧化硅4.8g硬脂酸镁1.6g制成iooo片包衣液处方欧巴代II4.8g纯化水24g28.8g/1000片2、制备工艺(1)将缬沙坦原料、苯磺酸氨氯地平原料分别过90目筛。(2)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁分别于75"C烘3.5小时，过65目筛。(3)按处方量称取缬沙坦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，充分混匀，得到混合粉。(4)称取处方量的苯磺酸氨氯地平与上述混合粉按等量递增法混匀。(5)测定主药含量，计算片重，用直径8mm冲模压片，控制片剂硬度7kg。(6)称取处方量的纯化水置搅拌罐中，开启搅拌使液面刚刚形成漩涡，将处方量的欧巴代II匀速加入至漩涡中，加料完毕后，调整搅拌速度使漩涡刚刚消失，继续搅拌45分钟，备用。(7)取片芯置包衣锅内，开启压縮空气，启动包衣机，使包衣锅缓慢转动，预热片芯至约4(TC时，打开喷枪，将包衣液喷雾于转动的片芯上，喷雾同时用缓和的热风进行干燥，至包衣液喷雾完毕，继续吹热风使包衣溶剂挥发干。实施例51、处方片芯处方苯磺酸氨氯地平(对应于5g氨氯地平游离碱)6.94g缬沙坦80g微晶纤维素60g交联羧甲基纤维素钠5.8g二氧化硅4.8g硬脂酸镁1.6g制成iooo片包衣液处方欧巴代II4.8g14纯化水24g28.8g/1000片2、制备工艺(1)将缬沙坦原料、苯磺酸氨氯地平原料分别过90目筛。(2)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁分别于75"C烘3.5小时，过65目筛。(3)按处方量称取缬沙坦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，充分混匀，得到混合粉。(4)称取处方量的苯磺酸氨氯地平与上述混合粉按等量递增法混匀。(5)测定主药含量，计算片重，用直径8mm冲模压片，控制片剂硬度7kg。(6)称取处方量的纯化水置搅拌罐中，开启搅拌使液面刚刚形成漩涡，将处方量的欧巴代II匀速加入至漩涡中，加料完毕后，调整搅拌速度使漩涡刚刚消失，继续搅拌45分钟，备用。(7)取片芯置包衣锅内，开启压縮空气，启动包衣机，使包衣锅缓慢转动，预热片芯至约4(TC时，打开喷枪，将包衣液喷雾于转动的片芯上，喷雾同时用缓和的热风进行干燥，至包衣液喷雾完毕，继续吹热风使包衣溶剂挥发干。实施例61、处方片芯处方苯磺酸氨氯地平(对应于5g氨氯地平游离碱)6.94g缬沙坦80g微晶纤维素60g交联羧甲基纤维素钠6.9g二氧化硅4.8g硬脂酸镁1.6g制成iooo片包衣液处方欧巴代II4.8g纯化水24g28.8g/1000片2、制备工艺(1)将缬沙坦原料、苯磺酸氨氯地平原料分别过90目筛。(2)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁分别于75"C烘3.5小时，过65目筛。(3)按处方量称取缬沙坦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，充分混匀，得到混合粉。(4)称取处方量的苯磺酸氨氯地平与上述混合粉按等量递增法混匀。(5)测定主药含量，计算片重，用直径8mm冲模压片，控制片剂硬度7kg。(6)称取处方量的纯化水置搅拌罐中，开启搅拌使液面刚刚形成漩涡，将处方量的欧巴代II匀速加入至漩涡中，加料完毕后，调整搅拌速度使漩涡刚刚消失，继续搅拌45分钟，备用。(7)取片芯置包衣锅内，开启压縮空气，启动包衣机，使包衣锅缓慢转动，预热片芯至约4(TC时，打开喷枪，将包衣液喷雾于转动的片芯上，喷雾同时用缓和的热风进行干燥，至包衣液喷雾完毕，继续吹热风使包衣溶剂挥发干。实施例71、处方片芯处方苯磺酸氨氯地平(对应于5g氨氯地平游离碱)6.94g缬沙坦80g微晶纤维素60g交联羧甲基纤维素钠9.6g二氧化硅4.8g硬脂酸镁1.6g制成iooo片包衣液处方欧巴代II4.8g纯化水24g28.8g/1000片2、制备工艺(1)将缬沙坦原料、苯磺酸氨氯地平原料分别过90目筛。(2)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁分别于75"C烘3.5小时，过65目筛。(3)按处方量称取缬沙坦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，充分混匀，得到混合粉。(4)称取处方量的苯磺酸氨氯地平与上述混合粉按等量递增法混匀。(5)测定主药含量，计算片重，用直径8mm冲模压片，控制片剂硬度7kg。(6)称取处方量的纯化水置搅拌罐中，开启搅拌使液面刚刚形成漩涡，将处方量的欧巴代II匀速加入至漩涡中，加料完毕后，调整搅拌速度使漩涡刚刚消失，继续搅拌45分钟，备用。(7)取片芯置包衣锅内，开启压縮空气，启动包衣机，使包衣锅缓慢转动，预热片芯至约4(TC时，打开喷枪，将包衣液喷雾于转动的片芯上，喷雾同时用缓和的热风进行干燥，至包衣液喷雾完毕，继续吹热风使包衣溶剂挥发干。实施例81、处方片芯处方苯磺酸氨氯地平(对应于5g氨氯地平游离碱)6.94g缬沙坦80g微晶纤维素60g交联羧甲基纤维素钠11.8g二氧化硅4.8g硬脂酸镁1.6g制成IOOO片包衣液处方欧巴代II4.8g纯化水24g28.8g/1000片2、制备工艺17(1)将缬沙坦原料、苯磺酸氨氯地平原料分别过90目筛。(2)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁分别于75"C烘3.5小时，过65目筛。(3)按处方量称取缬沙坦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，充分混匀，得到混合粉。(4)称取处方量的苯磺酸氨氯地平与上述混合粉按等量递增法混匀。(5)测定主药含量，计算片重，用直径8mm冲模压片，控制片剂硬度7kg。(6)称取处方量的纯化水置搅拌罐中，开启搅拌使液面刚刚形成漩涡，将处方量的欧巴代II匀速加入至漩涡中，加料完毕后，调整搅拌速度使漩涡刚刚消失，继续搅拌45分钟，备用。(7)取片芯置包衣锅内，开启压縮空气，启动包衣机，使包衣锅缓慢转动，预热片芯至约4(TC时，打开喷枪，将包衣液喷雾于转动的片芯上，喷雾同时用缓和的热风进行干燥，至包衣液喷雾完毕，继续吹热风使包衣溶剂挥发干。实施例91、组成苯磺酸氨氯地平(对应于5g氨氯地平游离碱)6.94g缬沙坦80g微晶纤维素60g交联羧甲基纤维素钠11.2g二氧化硅4.8g硬脂酸镁1.6g制成IOOO片2、制备工艺(1)将缬沙坦原料、苯磺酸氨氯地平原料分别过90目筛。(2)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁分别于75"C烘3.5小时，过65目筛。(3)按处方量称取缬沙坦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，充分混匀，得到混合粉。(4)称取处方量的苯磺酸氨氯地平与上述混合粉混匀，得到所述的药物组合物。18实施例IO1、组成苯磺酸氨氯地平(对应于5g氨氯地平游离碱)6.94g缬沙坦80g微晶纤维素60g交联羧甲基纤维素钠5.0g二氧化硅4.8g硬脂酸镁1.6g制成IOOO片2、制备工艺(1)将缬沙坦原料、苯磺酸氨氯地平原料分别过90目筛。(2)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁分别于75"C烘3.5小时，过65目筛。(3)按处方量称取缬沙坦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，充分混匀，得到混合粉。(4)称取处方量的苯磺酸氨氯地平与上述混合粉混匀，得到所述的药物组合物。实施例ll1、组成苯磺酸氨氯地平(对应于5g氨氯地平游离碱)6.94g缬沙坦80g微晶纤维素60g交联羧甲基纤维素钠12.5g二氧化硅4.8g硬脂酸镁1.6g制成IOOO片2、制备工艺(1)将缬沙坦原料、苯磺酸氨氯地平原料分别过90目筛。(2)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁分别于75"C烘3.5小时，过65目筛。(3)按处方量称取缬沙坦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，充分混匀，得到混合粉。(4)称取处方量的苯磺酸氨氯地平与上述混合粉按等量递增法混匀，得到所述的药物组合物。试验例l该试验例在于考察崩解剂交联羧甲基纤维素钠的用量对所制得的片剂的溶出度的影响。其试验结果见表l所示:表l<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>从表l可以看出，当崩解剂交联羧甲基纤维素钠的用量为4.8g即处方量的3。/。时，其溶出度就可达到90%以上，且片剂的溶出度随交联羧甲基纤维素钠用量的增加而增加，但当交联羧甲基纤维素钠的用量为8g以上即处方量的5。/。以上时，继续增加其用量，溶出度增加不明显或不增加，而当交联羧甲基纤维素钠的用量大于13.2即超过处方量的8%时，其溶出度小于90%。因此，确定本发明中交联羧甲基纤维素钠的用量为4.713.2g，即处方量的38%。试验例2该试验例在于考察崩解剂交聚维酮和交联羧甲基纤维素钠及其用量对所制得的片剂的溶出度的影响，见表2所示:表2处方编号2'25'58'8101112苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计5g5g5g5g5g5g5g5g5g缬沙坦80g80g80g80g80g80g80g80g80g微晶纤维素60g60g60g60g60g60g60g60g60g交联羧甲基纤维素钠4.8g13.2g交聚维酮4.8g13.2g16.8g20.6g26.7g二氧化硅4.8g4.8g4.8g4.84.8g4.8g4.8g4.8g4.8g硬脂酸镁1』g1』g1』g1』g1』g1』g1』g1』g1』g15分钟溶出(％)苯磺酸氨氯地平79.299.082.499.783.299.683.483.793.1缬沙坦79.499.182.599.883.599.783.683.893.2从上表可以看出，用交聚维酮作崩解剂时，当其用量为26.7g(即处方量的15%)时，制得的片子溶出度才能达到90%以上；交聚维酮的用量为16.8g(即处方量的10%)以下时，制得的片子的溶出度较低。而采用交联羧甲基纤维素钠为崩解剂时，其用量仅为4.7(即处方量的3%)时，其溶出度就能达到90%以上。试验例3该试验例为本发明药物的稳定性试验。1、加速试验采用本发明实施例l的方法中试规模(IOOOO片)制备三批样品(批号081001、21081002、081003)按市售包装，在温度4(TC，相对湿度75%的条件下放置6个月，在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样，检査样品外观、溶出度、有关物质、含量等，与0月比较，结果见下表表3<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>与o月比较，样品外观、溶出度、有关物质和含量均基本不变，样品性质稳定。比较例l该比较例在于比较本发明的药物与市售的稳定性比较。采用本发明实施例l的方法中试规模(IOOOO片)制备一批样品(批号081001)按市售包装，同时取市售的药品，在温度25'C，相对湿度60%的条件下放置，每3个月取样一次，检査样品外观、溶出度、有关物质、含量等，与0月比较，结果见下表5:表5<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>权利要求1.一种含有苯磺酸氨氯地平和缬沙坦的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是由如下配方组成的苯磺酸氨氯地平5重量份缬沙坦80重量份微晶纤维素60重量份交联羧甲基纤维素钠4.7～13.2重量份二氧化硅4.8重量份硬脂酸镁1.6重量份；优选的，所述的药物组合物是由如下配方组成的苯磺酸氨氯地平5重量份缬沙坦80重量份微晶纤维素60重量份交联羧甲基纤维素钠8重量份二氧化硅4.8重量份硬脂酸镁1.6重量份；其中苯磺酸氨氯地平的量以氨氯地平计。2.根据权利要求l所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为片剂，优选薄膜衣片。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的薄膜衣片是采用如下方法制备的1)将缬沙坦和苯磺酸氨氯地平分别过筛，备用；2)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁分别进行干燥，过筛，备用；3)按处方量称取上述备用的缬沙坦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，混匀，得到混合粉；4)称取处方量的苯磺酸氨氯地平，与步骤3)所得到的混合粉混匀，得到药物组合物5)将所得到的药物组合物进行直接粉末压片、包衣，得到所述的薄膜衣片。4.一种权利要求1或2或3所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括1)将缬沙坦和苯磺酸氨氯地平分别过筛，备用；2)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁分别进行干燥，过筛，备用；3)按处方量称取上述备用的缬沙坦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、和硬脂酸镁，混匀，得到混合粉；4)称取处方量的苯磺酸氨氯地平，与步骤3)所得到的混合粉混匀，得到所述的药物组合物。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法还进一步包括将所得到的药物组合物进行压片、包衣，得到薄膜衣片。6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，步骤l)中所述的过筛为过80100目筛。7.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述的干燥是在608(TC条件下烘24小时，所述的过筛是过6080目筛。8.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述的混匀是采用等量递加法进行混匀的。9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的压片是将片子硬度控制在58kg。10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的包衣是采用欧巴代II和纯化水所组成的包衣液进行包衣。全文摘要本发明涉及一种含有苯磺酸氨氯地平和缬沙坦的药物组合物及其制备方法，该药物组合物是由如下配方组成的苯磺酸氨氯地平5重量份、缬沙坦80重量份、微晶纤维素60重量份、交联羧甲基纤维素钠4.7～13.2重量份、二氧化硅4.8重量份和硬脂酸镁1.6重量份；该药物组合物采用粉末直接压片工艺制备。本发明采用较少的崩解剂就能达到90％以上的溶出度，具有稳定性良好，崩解更快的优点；本发明的制备方法生产工艺更简单，减少了相应的设备厂房投资，节约生产成本；采用本发明粉末直接压片工艺生产的片剂崩解更快，有助于提高药物的溶出，经检测，采用本发明的方法制备的片剂15分钟溶出90％以上。文档编号A61K31/4422GK101647797SQ20091030730公开日2010年2月17日申请日期2009年9月18日优先权日2009年9月18日发明者王小树,肖文里申请人:海南锦瑞制药股份有限公司