治疗hiv的方法
专利名称：治疗hiv的方法
技术领域：
一般而言，本发明涉及一种医治人类免疫缺陷病毒(HIV)的方法，HIV是获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的病原体，更确切地说，本发明涉及一种治疗感染了HIV的患者的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效剂量的氯化钠。
背景技术：
引起AIDS的HIV主要作用于辅助/诱导T细胞，从而破坏免疫系统的功能。目前，只有小部分药物在抑制AIDS病毒的抗病毒化学疗法中被用于治疗或用于检测，如齐多夫定，化学名为3′-叠氮-3′-脱氧胸苷(AZT)，它是一种嘧啶核苷类似物，以及化学名为左旋2′，3′-双脱氧，3′-硫代胞苷(3TC)的拉米夫定，它是另外一种嘧啶核苷类似物。各种抗病毒化学疗法的失败可以部分地归因于对选择性毒性的缺乏，部分归因于对抗病毒药物慢性抵抗力的形成，部分归因于在药物治疗停止后反复感染。
更明确的是专利号为4,879,277的美国专利，该专利于1989年11月7日授权给Mitsuya、Broder和Yarchoan，后转让给代表美国政府的美国健康和人类服务部。该专利公开了用于治疗HIV感染的在一种药学上可接受载体内的2′，3′-双脱氧胞嘧定核苷及其盐或其酯的组合物。优选的载体是生理盐水(即氯化钠的一种水溶液)。该组合物可以经由静脉、口、鼻、直肠或膣给药。
感兴趣的还有1993年5月25日授权给Pollock和Dochert的专利号为5,213,803的美国专利，该专利已转让给东北俄亥俄大学医学院。该专利公开了一种在活体外杀死导致AIDS和/或疱疹感染的包膜病毒的方法，该方法是通过将感染了包膜病毒的物体表面或腔与由湿润剂、无机单价阴离子和去垢剂组成的制剂相接触进行的。其中的单价阴离子可以包括碳酸氢钠、硫氰酸钠、氟化钠和氯化钠。
另外感兴趣的背景技术有Fisher在“氯化钠和氯化钾作为食物成分在健康方面的评估”(第1-50页，1979)一文中讨论的在各种普通消费食物中NaCl和KCl各自的多少。值得注意的是，Bajamar化学品公司在市场上买卖(仅根据药剂师的处方进行销售)含有1500mg的KCl粉末包装，用于具有KCl缺乏问题的病人，如服用了利尿剂的病人。
(上述所有的专利掺入本文作为参考。)然而，仍然需要发明其他治疗感染了HIV的病人的方法。
发明综述相应地，本发明提供了一种用于治疗感染了HIV的病人的方法，该方法将一种经选择数量的氯化钠制剂施于病人上胃-肠道。该方法包括(a)给病人上胃-肠道施予氯化钠制剂使得氯化钠制剂进入人体的代谢，和(b)定期地重复(a)使得治疗有效量的氯化钠施于人体的代谢中。
在本发明的一个技术方案中，含有氯化钠的氯化钠制剂是固体的，优选经由真空获得的颗粒状氯化钠被压缩成药片或保持粉末状，如下面进一步描述的。当氯化钠制剂是一种固体时，该固体制剂可含有大部分的氯化钠，如氯化钠重量占到约80％到100％，更优选约95％到100％。不过，当如下面讨论的钾离子也存在时，氯化钠的重量少于80％也是可以预期的。进一步来说，固体氯化钠制剂应当不含有载体和/或不含有其他已知的能抑制AIDS病毒的药物，如AZT、3TC等。
在另一个技术方案中，氯化钠是在一种溶液中，该制剂优选至少2％重量的氯化钠。氯化钠可以在水中达到其溶解饱和状态，即在室温(72°F，22.2℃)时氯化钠重量约占32.6％。溶液制剂也优选是一种水的溶液，且没有除了水之外的溶剂以及其他已知的能抑制AIDS病毒的药物如AZT、3TC等。因此，虽然溶液制剂可以主要由水和溶于水的氯化钠组成，但如下所述钾离子也可以存在于溶液制剂中。
在另一个技术方案中，氯化钠制剂包括另一种成分，该成分是自然存在于人类细胞外液和/或人类细胞内液中的成分。
在另一个技术方案中，氯化钠制剂包括另一种成分，如S、P、Zn、Mn、Fe、Cu、Cr、I、Mg、Co和/或Se。
相应地，本发明的一个目的是提供一种治疗感染了HIV的病人的方法。
本发明的另一个目的是用于治疗的氯化钠可以口服咽下，这样本发明克服了静脉注射给药的缺陷。
以上对本发明的一些目的作了描述，以下结合实验室试验在展开的说明书中会对其他发明目的进行清晰描述。
发明的详细描述更确切地，本发明方法包括一种氯化钠制剂的施用(氯化钠的分子式是NaCl)，用来治疗感染了HIV的病人，包括典型的AIDS(full brownAIDS)。药物施用于病人的上胃-肠道，从而促使NaCl进入人体的代谢。
在本发明的一个实施例中，施用的是一种NaCl的固体制剂，如可以通过吞咽口服给药的片剂或粉剂。除了口服给药外，NaCl的固体制剂也可以是经由口腔粘膜(如舌下或颊膜)或经皮肤(如使用皮肤帖)进行口腔内给药。关于口腔内给药方式的完整讨论可以参见于1980年10月21日授权给Porte的专利号为4,229,447的美国专利和于1996年4月2日授权给Ellinwood和Gupta的专利号为5,504,086的美国专利。经皮肤给药方式的完整讨论可以参见于1991年5月21日授权给Rose和Jarvik的专利号为5,016,652的美国专利。
当NaCl制剂是固体形式时，该固体制剂中可以含有约55％至约100％重量的NaCl，优选约65％至约100％，更优选约75％至约100％，甚至更优选约95％至约100％。除了NaCl外还可以含有微量的其他成分(如果有的话)，这些成分如氯化镁或氯化钙等无机盐。
然而，NaCl固体制剂中可以存在其他成分。
例如，钾盐和/或其他钾络合物可以存在于所述固体制剂中，而且，其他钠盐和/或钠络合物也可以存在。这些特定成分是一类天然存在于人体细胞外液(浆液或组织间液)和/或人体细胞内液中的成分。如在《医学生理学评述》(Ganong，第18版，第一章，医学生理学总论和细胞基础，第27-28页，1997)中讨论的，人类体液中除了氯化钠外还天然含有其他成分，如氯化钾，碳酸钾，钾蛋白络合物，磷酸钾，碳酸钠，钠蛋白络合物和磷酸钠。
尤其，钾离子可以以Na∶K的重量比为约1∶1存在。例如，固体药片中可以含有的NaCl重量约占57.5％，KCl的重量约占42.5％，或是固体药片中可以含有的NaCl重量约占46％，KCL约占34％，另外约20％的重量为各种其他成分，如S、P、Zn、Mn、Fe、Cu、Cr、I、Mg、Co和/或Se。可以看出，这些NaCl和KCl的重量百分数结果造成Na∶K的比率接近于1∶1。
其他成分的重量应当小于约45％，更优选小于约35％，甚至更优选小于25％，这些均基于氯化钠的重量，因此，氯化钠的重量需超过约55％，更优选超过约65％，甚至更优选超过75％。
事实上纯固体NaCl天然以岩盐的形式存在，也称之为石盐。纯的石盐是半透明的，但当其他微量无机物存在时也可能呈现白色、黄色、红色或蓝色。
另外，在印第安纳州印第安纳波利斯市的Eli Lilly公司在市场上销售通过口服给药的氯化钠片剂(1000mg)用于盐代替品，而且，当NaCl是固体制剂时，约250mg一颗的NaCl药片(该尺寸便于吞咽)可用于本发明的技术方案中。
而且，伊利诺斯州芝加哥市的Morton盐业公司在市场上销售NaCl。Morton盐业公司还向其顾客提供以PUREX_商标来进行销售的NaCl产品。PUREX_是一种粒状NaCl，其平均每颗晶体大小为430微米或360微米，这取决于该产品是Morton盐业公司在俄亥俄州的Rittman的工厂，还是在纽约州的Silver Springs的工厂生产的。当施用一种含有给药粉末的NaCl固体制剂时，本发明的方法也可采用PUREX_。
为了在本发明中使用，NaCl的固体制剂也可以不含有任何载体，例如，典型的药学上可接受的载体(如乙醇、甘油、硬脂醇、聚乙二醇、丙二醇和甘油一硬脂酸，它们经常被放于溶液形式或乳剂形式的药物中用于给药)不必用于本发明，优选不使用，除了以下描述的NaCl的对应溶液，如可用饲管给药的溶液。
在另一个实施例中，所述NaCl优选为溶液制剂，更优选为一种水溶液，用于将NaCl施用于人的上胃-肠道，从而促使NaCl进入人体的代谢，对于这种溶液制剂的实施例来说，除了如通过口部吞咽NaCl溶液制剂的口服给药外，也可以将溶液制剂施用于食道、胃和/或十二指肠，如通过管饲法，即使用饲管。当HIV已经发展成典型的AIDS，且病人不再能够用嘴吞咽食物、药物等时，管饲法给药方式是适用的。不过，为了改善溶液制剂在吞咽时的适口性，溶液制剂还可以包含一种调味品，适宜的调味品可选自蔗糖、咖啡、啤酒、葡萄酒、威士忌、果汁、牛奶、苏打、薄荷以及它们的组合。
优选的是，仅将水作为溶剂，而将NaCl溶于溶液制剂中。因此，虽然典型药学溶剂(如乙醇、甘油、硬脂醇、聚乙二醇、丙二醇和甘油一硬脂酸，它们常被放于溶剂形式或乳剂形式的药物中用于给药)可用于包含NaCl溶液制剂的本发明的方案中，但这类药学溶剂并不理想。因此，溶液制剂应当主要由水和溶于水的NaCl组成。
该溶液制剂应当含有重量为至少2％、优选至少5％、更优选至少10％的NaCl，也可以使得NaCl达到饱和状态。在室温状态下，NaCl在水中达到饱和时的重量约占32.6％，在0℃时约占35.7％。
如以上讨论的氯化钠的相应固体制剂，其它的成分如天然存在于人体细胞外液(浆液或组织间液)和/或人体细胞外液中的成分，可以作为除了氯化钠以外的物质存在于溶液制剂中。这些其它成分如氯化钾、碳酸钾、钾蛋白络合物、磷酸钾、碳酸钠、钠蛋白络合物和磷酸钠。
尤其，如上所述，钾离子可以以Na∶K的重量比率接近于1∶1来存在。例如，以NaCl的重量为基础，NaCl的水溶液制剂的非水组分可以是NaCl约占57.5％，KCl约42.5％；或约46％的NaCl，约34％的KCl，以及约20％的其它各种成分如S、P、Zn、Mn、Fe、Cu、Cr、I、Mg、Co和/或Se。可以看出，这些NaCl和KCL的重量百分数结果造成Na∶K的比率接近于1∶1。其它各种成分如S、P、Zn、Mn、Fe、Cu、Cr、I、Mg、Co和/或Se，可以各自以约1.8％-1.9％的痕量存在。
这些其它非水成分的总量应当少于约45％，更优选少于约35％，甚至更优选少于约25％，这些百分比都基于溶液制剂中氯化钠的重量。因此，氯化钠的数量要多于约55％，更优选多于约65％、甚至更优选多于约75％。
另外，NaCl的固体制剂或溶液制剂都可以独立于其它任何已知的可抑制AIDS病毒的药物，如AZT、3TC等。
对于NaCl的固体制剂和溶液制剂来说，应当注意监控存在于病人血液中的钾的量，因此钾是血液凝集的因子，钾过多会导致病人得高血钾症。然而，当KCl存在时，平均每日摄入量可以超过12至20mg(参见Fisher的第38-39页，参照前文)，尤其当病人患有KCl缺乏症时(见Bajamar化学公司的KCl粉剂包装，参照前文)。
而且，对于NaCl的固体制剂和溶液制剂，希望Se以优选至少为120mcg的量存在。理由是众所周知的，感染了HIV的病人常常会导致伴随扩张性心肌症的Se的缺乏。然而，Se的量应当足够低使得Se每日总的剂量不超过200mcg，因为已知Se过量会导致如口臭、头发减少和/或恶心的副作用。
NaCl制剂的施用应当足以提供多于国家科学院推荐的NaCl每日的最低需要量，该院推荐美国人每日至少摄入500mg的钠(每天1250mg的NaCl)。更优选NaCl制剂的施用应当足以提供超过美国人选择消费的平均水平(根据美国食品和药物管理局的数字为每天4960至6230mg的NaCl)，并且应当足以提供超过世界易利用盐地区人口选择消费的平均水平(如Bertram在“卤化钠，氯化钠”一文中报道的6000至11000mg/天的NaCl，第22卷，Kirk-Othmer《化学品技术百科全书》，第四版，第370页，1997)。
考虑到在上一段中描述的用量，对将要施用NaCl制剂的人应当被监控一个月左右，以确定这个人对NaCl的平均每日摄入量，然后，施用量应当足够多。更确切地，给药量应当多于该特定人的平均每日摄入的NaCl，至少为250mg/天，优选750mg/天，甚至更优选1250mg/天。因此，NaCl制剂的施用可以是每天至少一次，但也可以多次，这取决于病人感染HIV的严重程度和该病人平均每日NaCl的摄入量，因此，给药的次数可以达到每天5至6次，甚至更多。典型地，对于绝大多数病人来说，每天给药一或两次是足够的，然而，不管特定病人平均每日的摄入量是多少，给药应当足够超过平均每日的摄入量，从而使得每天NaCl的总摄入量至少为7500mg/天，更优选9500mg/天，甚至更优选11500mg/天。
NaCl制剂的施用应当重复进行(每天一次，每天两次，等等)。在以月甚或年的有规律的基础上，HIV感染将会减轻并可能消除。换句话说，对于HIV感染的存在度，血液检测将一貫呈现阴性。用于检测病人是否感染HIV的血液检测方法如ELISA或蛋白质印迹法，都是公知的。
对于严重的病例，病人的余生必须连续使用NaCl制剂，否则会导致HIV的重新感染。即使对其他人来说，当HIV感染消除后，还可以每天给药一次预防HIV的感染。
尽管将NaCl制剂施用于各种感染HIV的病人，其中包括患有AIDS疾病的人和/或患有相关疾病如AIDS相关综合症(ARC)的人，在可以有效地阻断或抑制HIV病毒活性的情形下，可以通过上述的一或几种给药方式来完成，在一个优选的方案中，不管选择怎样的给药方法，其结果应当是NaCl的循环水平保持在约0.05uM至约1.0uM的范围内。对于多数大型哺乳动物来说。每隔4小时给予每公斤体重约0.01-0.25mg的NaCl被认为是阻止病毒生成的有效剂量范围。为了达到这个目的，口服的预剂量范围要稍微宽些，例如可以是每隔4小时给予每公斤体重0.005-0.25mg的NaCl。但对于个别患者来说可能需要对施用量进行修改来改善或阻止中毒的副作用。
不管怎样，NaCl的剂量必须少于由叫LD50的一个标准来测量的毒性，LD50即对50％的人具有致死性的剂量。而且，NaCl的剂量还必须少于由叫TCLo的一个标准来测量的毒性，TCLo即用于口服的剂量是在人体中产生毒性作用的最低剂量。众所周知，人类对于NaCl的TCLo的标准是每天每公斤体重口服12357mg的NaCl，连续23天。
实施例以下所展现的是根据本发明治疗病人时所发生的情况。所有受试者均是首先被监控以确认每个人平均每日NaCl的摄入量。施于每个独立受试者的药总是足以提供每天至少250mg的NaCl，超过受试者各自平均每天的NaCl摄入量。
实施例I(用含水的NaCl进行试验)受试者1号.一个成年男性高加索人的代表，其在HIV感染的血液检测中呈阳性。他每天一次喝8盎司的水溶液，该水溶液为自来水中含有2％重量的NaCl(约560mg的NaCl)。这样持续5个月之后他再次进行HIV感染的血液检测，呈阴性。于是停止治疗，一个月内他在HIV感染的血液检测中呈现阳性。于是恢复治疗，在几个月后，他再次检测呈现阴性。
受试者2号.重复对上述男性受试者1的给药方法，给予自来水中含有2％重量的NaCl(约560mg的NaCl)，不同的是受试者为一个具有代表性的在HIV感染的血液检测中呈阳性的十几岁女性。每天至少一次的治疗，连续时间不确定，结果应当是经过约5个月的治疗后她在HIV感染的血液检测中呈阴性。
实施例II(用固体NaCl进行试验)采用本发明的方法对12名具有代表性的患者进行试验，但是施用250mg的固体NaCl药片(对于以下将进一步讨论的11和12号受试者，总的250mg中不计被掺入药片中的某些其他成分)。
12个受试者中没有因使用了NaCl药片而产生并发症。
大体上，对12名受试者的每个人的检测应当以以下方式进行受试者应当用5盎司的自来水吞服一片NaCl药片，每天固定的次数。
给药应当在受试者的整个余生连续进行。一般来说在给药2个月至5个月之间，受试者应当间歇地开始在每月进行的HIV感染的血液检测中检测呈阴性，并且通常在随后的2至3个月内，每一受试者的血液检测应当一贯地呈阴性，这取决于HIV症状的轻重。多数受试者将继续服用NaCl药片来维持阴性的血液检测结果。
12名代表性的受试者的试验情况如下受试者1、2和3号.这些代表性患者均是受HIV感染折磨的年轻成年女性。过去，每个受试者均曾尝试各种口服抗生素来治疗HIV感染，但效果并不好。
在试验NaCl药片阶段，每个受试者不再口服任何药物和不再使用任何局部地用于治疗HIV感染的药物。每个受试者开始每天一次服用NaCl药片。在持续了6个月后，每个受试者在每月进行的HIV感染血液检测中持续检测为阴性。这三个受试者继续每天一次地服用一片NaCl药片。
受试者4和5号.这些代表性的患者每一位均是感染了HIV的年轻成年男性，且HIV感染已发展到典型的AIDS阶段。过去，每个受试者都曾尝试各种口服抗生素以及局部抗生素来治疗HIV感染，但结果不佳。
在使用NaCl药片进行试验时，每个受试者均不再口服任何药物和使用任何局部性药物。每个受试者将开始每天两次服用NaCl药片。持续6个月后，由于是典型的AIDS，每个受试者在每月进行的HIV感染的血液检测中可能仍然一贯地呈现为阳性。因此，对每一患者的施药量应当增至每天8片药片，再6个月后，每个受试者在每月进行的HIV感染的血液检测中均一贯地呈现阴性。该两个患者将持续每天服用8片NaCl药片。
受试者6和7号.这些代表性的患者是感染了HIV的中年男性。两人称当工作压力大时，他们均感觉地疲乏，且这种情况是长时期的。过去，他们都曾经尝试各种口服抗生素来治疗HIV感染。在每天一次服用NaCl药片7个月后，每名患者在每月进行的HIV感染的血液检测中均呈现阴性。
受试者8号.这名代表性的患者是感染了HIV的老年男性公民。在每天一次服用一片NaCl药片8个月后，他在每月进行的HIV感染的血液检测中呈现阴性。
受试者9号.这名代表性的患者是感染了HIV的老年女性公民。在每天一次吞服一片NaCl药片9个月后，她在每月进行的HIV感染的血液检测中仍然呈现阳性，与先前用于治疗她的HIV感染的其他药物相比只有些许改善。然而。她不能获得较好结果，原因是她指出她忘记了坚持每天服用NaCl。
受试者10号.该代表性的患者是感染了HIV并发展到典型的AIDS阶段的老年女性公民。在每天10次服用NaCl药片10个月后，她在每月进行的HIV感染的血液检测中持续呈现阴性。她将每天持续服用10片NaCl药片。
受试者11和12号.对第10号受试者的试验在两名年龄相当和感染阶段相似的女性身上重复进行。
这次对于第一名女性，药片还含有足以提供每250mg药片中Na∶K的重量比约为1∶1的KCl，即药片中约含约57.5％的NaCl和约42.5％的KCl。
对于第二名女性，药片仍含有KCl，但也含有S、P、Zn、Mn、Fe、Cu、Cr、I、Mg、Co和Se，即约46％的NaCl，约34％的KCl，和约20％的其他成分，其中每250mg药片含有至少120mcg的Se。并可以得到相似的结果。
应当明白，本发明的各种细节可以加以改变，而不会进一步离开本发明的范围。而且，前面的描述仅仅是为了进行说明，而并不是为了对权利要求所定义的本发明的限制。
权利要求
1.一种给感染了HIV的病人提供氯化钠的方法，该方法通过向病人的上胃-肠道施用一种经选择用量的氯化钠制剂，所述方法包括(a)给病人的上胃-肠道施予氯化钠制剂以使得氯化钠制剂进入人体的代谢，和(b)定期地重复(a)，使得治疗有效量的氯化钠施于人体的代谢中。
2.如权利要求1所述的方法，其中氯化钠制剂不含有治疗HIV感染的其他药物。
3.如权利要求1所述的方法，其中步骤(a)和(b)每天至少进行一次。
4.如权利要求1所述的方法，其中施用的氯化钠制剂的量足以提供至少每天约250mg的氯化钠，多于在监控病人约1个月后确定的该病人平均每日氯化钠的摄入量。
5.如权利要求4所述的方法，其中施用的氯化钠制剂的量和平均每日氯化钠的摄入量提供至少每天7500mg的氯化钠。
6.如权利要求1所述的方法，其中氯化钠制剂是一种含有某种形式钾的混合物，该混合物中Na∶K的重量比为约1∶1。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述的混合物含有高达约20％重量的另外其他成分，这些成分选自由S、P、Zn、Mn、Fe、Cu、Cr、I、Mg、Co、Se组成的组，和它们的组合。
8.如权利要求1所述的方法，其中氯化钠制剂不含有其它矿物盐(除了痕量的以外)。
9.如权利要求1所述的方法，其中氯化钠制剂的形式可选自由氯化钠固体制剂和氯化钠溶液制剂组成的组。
10.如权利要求9所述的方法，其中固体制剂含有从约55％至约100％的氯化钠。
11.如权利要求10所述的方法，其中固体制剂含有重量约75％至约100％的氯化钠。
12.如权利要求9所述的方法，其中氯化钠固体制剂不含有载体。
13.如权利要求9所述的方法，其中氯化钠固体制剂选自以下的组片剂、粉剂和它们的组合。
14.如权利要求9所述的方法，其中氯化钠固体制剂的施用选自经由口、舌下、口腔内、皮肤和它们组合的方式给药。
15.如权利要求9所述的方法，其中氯化钠溶液制剂含有至少2％重量的氯化钠。
16.如权利要求9所述的方法，其中氯化钠溶液制剂是含水的。
17.如权利要求9所述的方法，其中在氯化钠溶液制剂中进一步包括一种调味剂以改善口味。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述调味剂选自以下的组蔗糖、咖啡、啤酒、葡萄酒、威士忌、果汁、牛奶、苏打水、薄荷，以及它们的组合。
19.如权利要求9所述的方法，其中氯化钠溶液制剂的施用是选自采用口服、管饲，和它们的组合方式给药。
20.如权利要求1所述的方法，其中向上胃-肠道的施药是经由上胃-肠道的一部分，选自嘴、食道、胃、十二指肠，和它们的组合。
21.如权利要求1所述的方法，该方法中使用的氯化钠制剂进一步包含微量的其它成分，这些成分选自氯化钾、碳酸钾、钾蛋白络合物、磷酸钾、碳酸钠、钠蛋白络合物、磷酸钠和它们的组合，其中，基于氯化钠的重量，所述其它成分的总量少于约45％。
全文摘要
一种用于治疗感染了HIV的人的方法。使用固体制剂的氯化钠或液体制剂的氯化钠。
文档编号A61K33/00GK1481249SQ01820857
公开日2004年3月10日 申请日期2001年11月20日 优先权日2000年11月22日
发明者巴斯·L·拉尔夫, 巴斯 L 拉尔夫 申请人:巴斯·L·拉尔夫, 巴斯 L 拉尔夫
技术领域：
一般而言，本发明涉及一种医治人类免疫缺陷病毒(HIV)的方法，HIV是获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的病原体，更确切地说，本发明涉及一种治疗感染了HIV的患者的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效剂量的氯化钠。
背景技术：
引起AIDS的HIV主要作用于辅助/诱导T细胞，从而破坏免疫系统的功能。目前，只有小部分药物在抑制AIDS病毒的抗病毒化学疗法中被用于治疗或用于检测，如齐多夫定，化学名为3′-叠氮-3′-脱氧胸苷(AZT)，它是一种嘧啶核苷类似物，以及化学名为左旋2′，3′-双脱氧，3′-硫代胞苷(3TC)的拉米夫定，它是另外一种嘧啶核苷类似物。各种抗病毒化学疗法的失败可以部分地归因于对选择性毒性的缺乏，部分归因于对抗病毒药物慢性抵抗力的形成，部分归因于在药物治疗停止后反复感染。
更明确的是专利号为4,879,277的美国专利，该专利于1989年11月7日授权给Mitsuya、Broder和Yarchoan，后转让给代表美国政府的美国健康和人类服务部。该专利公开了用于治疗HIV感染的在一种药学上可接受载体内的2′，3′-双脱氧胞嘧定核苷及其盐或其酯的组合物。优选的载体是生理盐水(即氯化钠的一种水溶液)。该组合物可以经由静脉、口、鼻、直肠或膣给药。
感兴趣的还有1993年5月25日授权给Pollock和Dochert的专利号为5,213,803的美国专利，该专利已转让给东北俄亥俄大学医学院。该专利公开了一种在活体外杀死导致AIDS和/或疱疹感染的包膜病毒的方法，该方法是通过将感染了包膜病毒的物体表面或腔与由湿润剂、无机单价阴离子和去垢剂组成的制剂相接触进行的。其中的单价阴离子可以包括碳酸氢钠、硫氰酸钠、氟化钠和氯化钠。
另外感兴趣的背景技术有Fisher在“氯化钠和氯化钾作为食物成分在健康方面的评估”(第1-50页，1979)一文中讨论的在各种普通消费食物中NaCl和KCl各自的多少。值得注意的是，Bajamar化学品公司在市场上买卖(仅根据药剂师的处方进行销售)含有1500mg的KCl粉末包装，用于具有KCl缺乏问题的病人，如服用了利尿剂的病人。
(上述所有的专利掺入本文作为参考。)然而，仍然需要发明其他治疗感染了HIV的病人的方法。
发明综述相应地，本发明提供了一种用于治疗感染了HIV的病人的方法，该方法将一种经选择数量的氯化钠制剂施于病人上胃-肠道。该方法包括(a)给病人上胃-肠道施予氯化钠制剂使得氯化钠制剂进入人体的代谢，和(b)定期地重复(a)使得治疗有效量的氯化钠施于人体的代谢中。
在本发明的一个技术方案中，含有氯化钠的氯化钠制剂是固体的，优选经由真空获得的颗粒状氯化钠被压缩成药片或保持粉末状，如下面进一步描述的。当氯化钠制剂是一种固体时，该固体制剂可含有大部分的氯化钠，如氯化钠重量占到约80％到100％，更优选约95％到100％。不过，当如下面讨论的钾离子也存在时，氯化钠的重量少于80％也是可以预期的。进一步来说，固体氯化钠制剂应当不含有载体和/或不含有其他已知的能抑制AIDS病毒的药物，如AZT、3TC等。
在另一个技术方案中，氯化钠是在一种溶液中，该制剂优选至少2％重量的氯化钠。氯化钠可以在水中达到其溶解饱和状态，即在室温(72°F，22.2℃)时氯化钠重量约占32.6％。溶液制剂也优选是一种水的溶液，且没有除了水之外的溶剂以及其他已知的能抑制AIDS病毒的药物如AZT、3TC等。因此，虽然溶液制剂可以主要由水和溶于水的氯化钠组成，但如下所述钾离子也可以存在于溶液制剂中。
在另一个技术方案中，氯化钠制剂包括另一种成分，该成分是自然存在于人类细胞外液和/或人类细胞内液中的成分。
在另一个技术方案中，氯化钠制剂包括另一种成分，如S、P、Zn、Mn、Fe、Cu、Cr、I、Mg、Co和/或Se。
相应地，本发明的一个目的是提供一种治疗感染了HIV的病人的方法。
本发明的另一个目的是用于治疗的氯化钠可以口服咽下，这样本发明克服了静脉注射给药的缺陷。
以上对本发明的一些目的作了描述，以下结合实验室试验在展开的说明书中会对其他发明目的进行清晰描述。
发明的详细描述更确切地，本发明方法包括一种氯化钠制剂的施用(氯化钠的分子式是NaCl)，用来治疗感染了HIV的病人，包括典型的AIDS(full brownAIDS)。药物施用于病人的上胃-肠道，从而促使NaCl进入人体的代谢。
在本发明的一个实施例中，施用的是一种NaCl的固体制剂，如可以通过吞咽口服给药的片剂或粉剂。除了口服给药外，NaCl的固体制剂也可以是经由口腔粘膜(如舌下或颊膜)或经皮肤(如使用皮肤帖)进行口腔内给药。关于口腔内给药方式的完整讨论可以参见于1980年10月21日授权给Porte的专利号为4,229,447的美国专利和于1996年4月2日授权给Ellinwood和Gupta的专利号为5,504,086的美国专利。经皮肤给药方式的完整讨论可以参见于1991年5月21日授权给Rose和Jarvik的专利号为5,016,652的美国专利。
当NaCl制剂是固体形式时，该固体制剂中可以含有约55％至约100％重量的NaCl，优选约65％至约100％，更优选约75％至约100％，甚至更优选约95％至约100％。除了NaCl外还可以含有微量的其他成分(如果有的话)，这些成分如氯化镁或氯化钙等无机盐。
然而，NaCl固体制剂中可以存在其他成分。
例如，钾盐和/或其他钾络合物可以存在于所述固体制剂中，而且，其他钠盐和/或钠络合物也可以存在。这些特定成分是一类天然存在于人体细胞外液(浆液或组织间液)和/或人体细胞内液中的成分。如在《医学生理学评述》(Ganong，第18版，第一章，医学生理学总论和细胞基础，第27-28页，1997)中讨论的，人类体液中除了氯化钠外还天然含有其他成分，如氯化钾，碳酸钾，钾蛋白络合物，磷酸钾，碳酸钠，钠蛋白络合物和磷酸钠。
尤其，钾离子可以以Na∶K的重量比为约1∶1存在。例如，固体药片中可以含有的NaCl重量约占57.5％，KCl的重量约占42.5％，或是固体药片中可以含有的NaCl重量约占46％，KCL约占34％，另外约20％的重量为各种其他成分，如S、P、Zn、Mn、Fe、Cu、Cr、I、Mg、Co和/或Se。可以看出，这些NaCl和KCl的重量百分数结果造成Na∶K的比率接近于1∶1。
其他成分的重量应当小于约45％，更优选小于约35％，甚至更优选小于25％，这些均基于氯化钠的重量，因此，氯化钠的重量需超过约55％，更优选超过约65％，甚至更优选超过75％。
事实上纯固体NaCl天然以岩盐的形式存在，也称之为石盐。纯的石盐是半透明的，但当其他微量无机物存在时也可能呈现白色、黄色、红色或蓝色。
另外，在印第安纳州印第安纳波利斯市的Eli Lilly公司在市场上销售通过口服给药的氯化钠片剂(1000mg)用于盐代替品，而且，当NaCl是固体制剂时，约250mg一颗的NaCl药片(该尺寸便于吞咽)可用于本发明的技术方案中。
而且，伊利诺斯州芝加哥市的Morton盐业公司在市场上销售NaCl。Morton盐业公司还向其顾客提供以PUREX_商标来进行销售的NaCl产品。PUREX_是一种粒状NaCl，其平均每颗晶体大小为430微米或360微米，这取决于该产品是Morton盐业公司在俄亥俄州的Rittman的工厂，还是在纽约州的Silver Springs的工厂生产的。当施用一种含有给药粉末的NaCl固体制剂时，本发明的方法也可采用PUREX_。
为了在本发明中使用，NaCl的固体制剂也可以不含有任何载体，例如，典型的药学上可接受的载体(如乙醇、甘油、硬脂醇、聚乙二醇、丙二醇和甘油一硬脂酸，它们经常被放于溶液形式或乳剂形式的药物中用于给药)不必用于本发明，优选不使用，除了以下描述的NaCl的对应溶液，如可用饲管给药的溶液。
在另一个实施例中，所述NaCl优选为溶液制剂，更优选为一种水溶液，用于将NaCl施用于人的上胃-肠道，从而促使NaCl进入人体的代谢，对于这种溶液制剂的实施例来说，除了如通过口部吞咽NaCl溶液制剂的口服给药外，也可以将溶液制剂施用于食道、胃和/或十二指肠，如通过管饲法，即使用饲管。当HIV已经发展成典型的AIDS，且病人不再能够用嘴吞咽食物、药物等时，管饲法给药方式是适用的。不过，为了改善溶液制剂在吞咽时的适口性，溶液制剂还可以包含一种调味品，适宜的调味品可选自蔗糖、咖啡、啤酒、葡萄酒、威士忌、果汁、牛奶、苏打、薄荷以及它们的组合。
优选的是，仅将水作为溶剂，而将NaCl溶于溶液制剂中。因此，虽然典型药学溶剂(如乙醇、甘油、硬脂醇、聚乙二醇、丙二醇和甘油一硬脂酸，它们常被放于溶剂形式或乳剂形式的药物中用于给药)可用于包含NaCl溶液制剂的本发明的方案中，但这类药学溶剂并不理想。因此，溶液制剂应当主要由水和溶于水的NaCl组成。
该溶液制剂应当含有重量为至少2％、优选至少5％、更优选至少10％的NaCl，也可以使得NaCl达到饱和状态。在室温状态下，NaCl在水中达到饱和时的重量约占32.6％，在0℃时约占35.7％。
如以上讨论的氯化钠的相应固体制剂，其它的成分如天然存在于人体细胞外液(浆液或组织间液)和/或人体细胞外液中的成分，可以作为除了氯化钠以外的物质存在于溶液制剂中。这些其它成分如氯化钾、碳酸钾、钾蛋白络合物、磷酸钾、碳酸钠、钠蛋白络合物和磷酸钠。
尤其，如上所述，钾离子可以以Na∶K的重量比率接近于1∶1来存在。例如，以NaCl的重量为基础，NaCl的水溶液制剂的非水组分可以是NaCl约占57.5％，KCl约42.5％；或约46％的NaCl，约34％的KCl，以及约20％的其它各种成分如S、P、Zn、Mn、Fe、Cu、Cr、I、Mg、Co和/或Se。可以看出，这些NaCl和KCL的重量百分数结果造成Na∶K的比率接近于1∶1。其它各种成分如S、P、Zn、Mn、Fe、Cu、Cr、I、Mg、Co和/或Se，可以各自以约1.8％-1.9％的痕量存在。
这些其它非水成分的总量应当少于约45％，更优选少于约35％，甚至更优选少于约25％，这些百分比都基于溶液制剂中氯化钠的重量。因此，氯化钠的数量要多于约55％，更优选多于约65％、甚至更优选多于约75％。
另外，NaCl的固体制剂或溶液制剂都可以独立于其它任何已知的可抑制AIDS病毒的药物，如AZT、3TC等。
对于NaCl的固体制剂和溶液制剂来说，应当注意监控存在于病人血液中的钾的量，因此钾是血液凝集的因子，钾过多会导致病人得高血钾症。然而，当KCl存在时，平均每日摄入量可以超过12至20mg(参见Fisher的第38-39页，参照前文)，尤其当病人患有KCl缺乏症时(见Bajamar化学公司的KCl粉剂包装，参照前文)。
而且，对于NaCl的固体制剂和溶液制剂，希望Se以优选至少为120mcg的量存在。理由是众所周知的，感染了HIV的病人常常会导致伴随扩张性心肌症的Se的缺乏。然而，Se的量应当足够低使得Se每日总的剂量不超过200mcg，因为已知Se过量会导致如口臭、头发减少和/或恶心的副作用。
NaCl制剂的施用应当足以提供多于国家科学院推荐的NaCl每日的最低需要量，该院推荐美国人每日至少摄入500mg的钠(每天1250mg的NaCl)。更优选NaCl制剂的施用应当足以提供超过美国人选择消费的平均水平(根据美国食品和药物管理局的数字为每天4960至6230mg的NaCl)，并且应当足以提供超过世界易利用盐地区人口选择消费的平均水平(如Bertram在“卤化钠，氯化钠”一文中报道的6000至11000mg/天的NaCl，第22卷，Kirk-Othmer《化学品技术百科全书》，第四版，第370页，1997)。
考虑到在上一段中描述的用量，对将要施用NaCl制剂的人应当被监控一个月左右，以确定这个人对NaCl的平均每日摄入量，然后，施用量应当足够多。更确切地，给药量应当多于该特定人的平均每日摄入的NaCl，至少为250mg/天，优选750mg/天，甚至更优选1250mg/天。因此，NaCl制剂的施用可以是每天至少一次，但也可以多次，这取决于病人感染HIV的严重程度和该病人平均每日NaCl的摄入量，因此，给药的次数可以达到每天5至6次，甚至更多。典型地，对于绝大多数病人来说，每天给药一或两次是足够的，然而，不管特定病人平均每日的摄入量是多少，给药应当足够超过平均每日的摄入量，从而使得每天NaCl的总摄入量至少为7500mg/天，更优选9500mg/天，甚至更优选11500mg/天。
NaCl制剂的施用应当重复进行(每天一次，每天两次，等等)。在以月甚或年的有规律的基础上，HIV感染将会减轻并可能消除。换句话说，对于HIV感染的存在度，血液检测将一貫呈现阴性。用于检测病人是否感染HIV的血液检测方法如ELISA或蛋白质印迹法，都是公知的。
对于严重的病例，病人的余生必须连续使用NaCl制剂，否则会导致HIV的重新感染。即使对其他人来说，当HIV感染消除后，还可以每天给药一次预防HIV的感染。
尽管将NaCl制剂施用于各种感染HIV的病人，其中包括患有AIDS疾病的人和/或患有相关疾病如AIDS相关综合症(ARC)的人，在可以有效地阻断或抑制HIV病毒活性的情形下，可以通过上述的一或几种给药方式来完成，在一个优选的方案中，不管选择怎样的给药方法，其结果应当是NaCl的循环水平保持在约0.05uM至约1.0uM的范围内。对于多数大型哺乳动物来说。每隔4小时给予每公斤体重约0.01-0.25mg的NaCl被认为是阻止病毒生成的有效剂量范围。为了达到这个目的，口服的预剂量范围要稍微宽些，例如可以是每隔4小时给予每公斤体重0.005-0.25mg的NaCl。但对于个别患者来说可能需要对施用量进行修改来改善或阻止中毒的副作用。
不管怎样，NaCl的剂量必须少于由叫LD50的一个标准来测量的毒性，LD50即对50％的人具有致死性的剂量。而且，NaCl的剂量还必须少于由叫TCLo的一个标准来测量的毒性，TCLo即用于口服的剂量是在人体中产生毒性作用的最低剂量。众所周知，人类对于NaCl的TCLo的标准是每天每公斤体重口服12357mg的NaCl，连续23天。
实施例以下所展现的是根据本发明治疗病人时所发生的情况。所有受试者均是首先被监控以确认每个人平均每日NaCl的摄入量。施于每个独立受试者的药总是足以提供每天至少250mg的NaCl，超过受试者各自平均每天的NaCl摄入量。
实施例I(用含水的NaCl进行试验)受试者1号.一个成年男性高加索人的代表，其在HIV感染的血液检测中呈阳性。他每天一次喝8盎司的水溶液，该水溶液为自来水中含有2％重量的NaCl(约560mg的NaCl)。这样持续5个月之后他再次进行HIV感染的血液检测，呈阴性。于是停止治疗，一个月内他在HIV感染的血液检测中呈现阳性。于是恢复治疗，在几个月后，他再次检测呈现阴性。
受试者2号.重复对上述男性受试者1的给药方法，给予自来水中含有2％重量的NaCl(约560mg的NaCl)，不同的是受试者为一个具有代表性的在HIV感染的血液检测中呈阳性的十几岁女性。每天至少一次的治疗，连续时间不确定，结果应当是经过约5个月的治疗后她在HIV感染的血液检测中呈阴性。
实施例II(用固体NaCl进行试验)采用本发明的方法对12名具有代表性的患者进行试验，但是施用250mg的固体NaCl药片(对于以下将进一步讨论的11和12号受试者，总的250mg中不计被掺入药片中的某些其他成分)。
12个受试者中没有因使用了NaCl药片而产生并发症。
大体上，对12名受试者的每个人的检测应当以以下方式进行受试者应当用5盎司的自来水吞服一片NaCl药片，每天固定的次数。
给药应当在受试者的整个余生连续进行。一般来说在给药2个月至5个月之间，受试者应当间歇地开始在每月进行的HIV感染的血液检测中检测呈阴性，并且通常在随后的2至3个月内，每一受试者的血液检测应当一贯地呈阴性，这取决于HIV症状的轻重。多数受试者将继续服用NaCl药片来维持阴性的血液检测结果。
12名代表性的受试者的试验情况如下受试者1、2和3号.这些代表性患者均是受HIV感染折磨的年轻成年女性。过去，每个受试者均曾尝试各种口服抗生素来治疗HIV感染，但效果并不好。
在试验NaCl药片阶段，每个受试者不再口服任何药物和不再使用任何局部地用于治疗HIV感染的药物。每个受试者开始每天一次服用NaCl药片。在持续了6个月后，每个受试者在每月进行的HIV感染血液检测中持续检测为阴性。这三个受试者继续每天一次地服用一片NaCl药片。
受试者4和5号.这些代表性的患者每一位均是感染了HIV的年轻成年男性，且HIV感染已发展到典型的AIDS阶段。过去，每个受试者都曾尝试各种口服抗生素以及局部抗生素来治疗HIV感染，但结果不佳。
在使用NaCl药片进行试验时，每个受试者均不再口服任何药物和使用任何局部性药物。每个受试者将开始每天两次服用NaCl药片。持续6个月后，由于是典型的AIDS，每个受试者在每月进行的HIV感染的血液检测中可能仍然一贯地呈现为阳性。因此，对每一患者的施药量应当增至每天8片药片，再6个月后，每个受试者在每月进行的HIV感染的血液检测中均一贯地呈现阴性。该两个患者将持续每天服用8片NaCl药片。
受试者6和7号.这些代表性的患者是感染了HIV的中年男性。两人称当工作压力大时，他们均感觉地疲乏，且这种情况是长时期的。过去，他们都曾经尝试各种口服抗生素来治疗HIV感染。在每天一次服用NaCl药片7个月后，每名患者在每月进行的HIV感染的血液检测中均呈现阴性。
受试者8号.这名代表性的患者是感染了HIV的老年男性公民。在每天一次服用一片NaCl药片8个月后，他在每月进行的HIV感染的血液检测中呈现阴性。
受试者9号.这名代表性的患者是感染了HIV的老年女性公民。在每天一次吞服一片NaCl药片9个月后，她在每月进行的HIV感染的血液检测中仍然呈现阳性，与先前用于治疗她的HIV感染的其他药物相比只有些许改善。然而。她不能获得较好结果，原因是她指出她忘记了坚持每天服用NaCl。
受试者10号.该代表性的患者是感染了HIV并发展到典型的AIDS阶段的老年女性公民。在每天10次服用NaCl药片10个月后，她在每月进行的HIV感染的血液检测中持续呈现阴性。她将每天持续服用10片NaCl药片。
受试者11和12号.对第10号受试者的试验在两名年龄相当和感染阶段相似的女性身上重复进行。
这次对于第一名女性，药片还含有足以提供每250mg药片中Na∶K的重量比约为1∶1的KCl，即药片中约含约57.5％的NaCl和约42.5％的KCl。
对于第二名女性，药片仍含有KCl，但也含有S、P、Zn、Mn、Fe、Cu、Cr、I、Mg、Co和Se，即约46％的NaCl，约34％的KCl，和约20％的其他成分，其中每250mg药片含有至少120mcg的Se。并可以得到相似的结果。
应当明白，本发明的各种细节可以加以改变，而不会进一步离开本发明的范围。而且，前面的描述仅仅是为了进行说明，而并不是为了对权利要求所定义的本发明的限制。
权利要求
1.一种给感染了HIV的病人提供氯化钠的方法，该方法通过向病人的上胃-肠道施用一种经选择用量的氯化钠制剂，所述方法包括(a)给病人的上胃-肠道施予氯化钠制剂以使得氯化钠制剂进入人体的代谢，和(b)定期地重复(a)，使得治疗有效量的氯化钠施于人体的代谢中。
2.如权利要求1所述的方法，其中氯化钠制剂不含有治疗HIV感染的其他药物。
3.如权利要求1所述的方法，其中步骤(a)和(b)每天至少进行一次。
4.如权利要求1所述的方法，其中施用的氯化钠制剂的量足以提供至少每天约250mg的氯化钠，多于在监控病人约1个月后确定的该病人平均每日氯化钠的摄入量。
5.如权利要求4所述的方法，其中施用的氯化钠制剂的量和平均每日氯化钠的摄入量提供至少每天7500mg的氯化钠。
6.如权利要求1所述的方法，其中氯化钠制剂是一种含有某种形式钾的混合物，该混合物中Na∶K的重量比为约1∶1。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述的混合物含有高达约20％重量的另外其他成分，这些成分选自由S、P、Zn、Mn、Fe、Cu、Cr、I、Mg、Co、Se组成的组，和它们的组合。
8.如权利要求1所述的方法，其中氯化钠制剂不含有其它矿物盐(除了痕量的以外)。
9.如权利要求1所述的方法，其中氯化钠制剂的形式可选自由氯化钠固体制剂和氯化钠溶液制剂组成的组。
10.如权利要求9所述的方法，其中固体制剂含有从约55％至约100％的氯化钠。
11.如权利要求10所述的方法，其中固体制剂含有重量约75％至约100％的氯化钠。
12.如权利要求9所述的方法，其中氯化钠固体制剂不含有载体。
13.如权利要求9所述的方法，其中氯化钠固体制剂选自以下的组片剂、粉剂和它们的组合。
14.如权利要求9所述的方法，其中氯化钠固体制剂的施用选自经由口、舌下、口腔内、皮肤和它们组合的方式给药。
15.如权利要求9所述的方法，其中氯化钠溶液制剂含有至少2％重量的氯化钠。
16.如权利要求9所述的方法，其中氯化钠溶液制剂是含水的。
17.如权利要求9所述的方法，其中在氯化钠溶液制剂中进一步包括一种调味剂以改善口味。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述调味剂选自以下的组蔗糖、咖啡、啤酒、葡萄酒、威士忌、果汁、牛奶、苏打水、薄荷，以及它们的组合。
19.如权利要求9所述的方法，其中氯化钠溶液制剂的施用是选自采用口服、管饲，和它们的组合方式给药。
20.如权利要求1所述的方法，其中向上胃-肠道的施药是经由上胃-肠道的一部分，选自嘴、食道、胃、十二指肠，和它们的组合。
21.如权利要求1所述的方法，该方法中使用的氯化钠制剂进一步包含微量的其它成分，这些成分选自氯化钾、碳酸钾、钾蛋白络合物、磷酸钾、碳酸钠、钠蛋白络合物、磷酸钠和它们的组合，其中，基于氯化钠的重量，所述其它成分的总量少于约45％。
全文摘要
一种用于治疗感染了HIV的人的方法。使用固体制剂的氯化钠或液体制剂的氯化钠。
文档编号A61K33/00GK1481249SQ01820857
公开日2004年3月10日 申请日期2001年11月20日 优先权日2000年11月22日
发明者巴斯·L·拉尔夫, 巴斯 L 拉尔夫 申请人:巴斯·L·拉尔夫, 巴斯 L 拉尔夫
最新回复(0)