含盐酸二甲双胍和维生素b12的组合药物的制作方法
专利名称：含盐酸二甲双胍和维生素b12的组合药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含盐酸二甲双胍和维生素B12的组合药物，属于医药领域。
背景技术：
二甲双胍主要以其抗高血糖活性而著称，盐酸二甲双胍并被广泛应用于非胰岛素依赖性糖尿病，在临床广泛使用，具有降血糖作用明确，通过减少吸收、促进外周组织增加糖的利用以及降低胰岛素抵抗等多种途径达发挥降低血糖的作用。与胰岛素和其他种类的降糖药物相比，盐酸二甲双胍价格便宜，国内多家医药单位都可以生产，且没有专利权限制。是目前临床应用范围最广的降糖药物。 盐酸二甲双胍其临床应用范围广泛，与其他类型的降糖药物相比，不良反应轻微，主要包括可能会引起入酸性酸中毒，长期应用还会引起血中半胱氨酸浓度升高、巨幼红细胞贫血等不良反应。其中，半胱氨酸升高是包括冠心病在内的心脑血管疾病，预后不良的独立因素，即血液半胱氨酸浓度升高者，患者的远期疗效可能不好。因此，降低盐酸二甲双胍导致的半胱氨酸升高，会大大增加通过降糖作用发挥的保护心血管功能的疗效。维生素B12与二甲双胍联合应用可以在很大程度上降低二甲双胍这一副作用，但临床应用可能受到限制，因为糖尿病患者往往同时合并有多种疾病，口服药物种类繁多，容易遗漏，而糖尿病病人由于常规需要进行饮食限制，很容易导致从食物中得不到足够的维生素B12，如果将二甲双胍和维生素B12做成组方，可能会发挥出服用方便，疗效确切的优势。
长期服用盐酸二甲双胍的另一个不良反应就是巨幼红细胞贫血，其原因在于盐酸二甲双胍能够抑制维生素B12的吸收，进而导致造血原料的缺乏引起巨幼红细胞贫血。根据美国的一项调查发现，连续服用盐酸二甲双胍3年以后，有40% 糖尿病患者周围神经病变极为常见，而治疗方法之一就是给以维生素B12进行治疗。周维神经病变所引发的四肢麻木、肢体活动障碍给糖尿病患者的生活质量带来负面影响，容易引起跌伤，因神经功能下降导致活动受限以及生活不能自理等严重后果。对周维神经病变的早期预防，是糖尿病治疗的内容之一。为了最大限度预防和治疗糖尿病周围神经病变，有将二甲双胍和维生素B12做成组方的需要。 再生障碍性贫血是一种以全血细胞减少为主要临床表现的疾病，各年龄组均可发病。近年来，我国再生障碍性贫血患者的发病人数有年轻化并逐年增多。其治疗方法主要有免疫抑制剂(环孢菌素A和抗人胸腺球蛋白/抗人淋巴细胞球蛋白)、雄激素和干细胞移植等。其中，免疫抑制剂价格昂贵，环孢菌素长期应用会导致第二肿瘤的发生，对肝肾功能影响很大，不适宜进行骨髓移植的患者不得不长期应用，给患者带来沉重的经济和心理负担。抗人胸腺球蛋白/抗人淋巴细胞球蛋白目前无自主知识产权产品，依赖进口 ，不良反应大，价格昂贵，且必须住院患者在层流病房才可以应用。有严重的毒副作用，对老年患者并不适用。而造血干细胞移植治疗再障，干细胞来源必须是同胞供者的骨髓。目前我国多为独生子女，很难有同胞骨髓供者。无关供者进行的干细胞移植治疗再生障碍性贫血的长期存活率不足30% 。雄激素类药物具有严重的肝脏毒性，药物性肝损害几乎每个病人都会
3发生，且女性患者会出现男性化特征，严重影响患者的生活质量。寻找新的经济、有效、安全和低毒的治疗方法，使我国再生障碍性贫血患者早日康复，是药物研究和血液病学领域的当务之急。 50%的患者会出现巨幼红细胞贫血。而糖尿病患者本身容易并发心脑血管疾病，如果出现贫血则会增加卒中的风险，如急性心肌梗死、急性脑梗塞等。这一临床现象提示，糖尿病患者，如果长期服用盐酸二甲双胍，为了预防营养性贫血，需要补充适量的维生素B12。将二甲双胍和维生素B12做成组方，可以预防因服用盐酸二甲双胍引起的巨幼红细胞贫血，降低急性脑梗塞、急性心肌梗塞以及其他急性心脑血管疾病的发生危险。
最近研究表明，盐酸二甲双胍具有免疫调节作用，可以使异常的T细胞功能恢复正常。再生障碍性贫血就是由于T淋巴细胞功能出现异常导致自身造血干/祖细胞破坏过多引起的包括贫血在内的血细胞减少性疾病。数据库分析表明，重型再生障碍性贫血，在治愈前后，其T淋巴细胞基因表达谱会出现变化。这种变化与疾病的好转或恶化密切相关。即，某些基因的异常高表达和另一些基因的低表达与再障的发病有关，采用药物的方法，抑制再障发病相关的致病基因(发病时高表达)同时促进抗再障基因(发病时低表达)的高表达，就有可能达到治疗再障的目的。利用再生障碍性贫血发病的基因表达数据库，采用生物信息学方法，利用药物基因组学的研究成果，将临床常用的3000多种药物基因表达谱特征与再障发病的基因表达谱进行特征性分析发现，盐酸二甲双胍具有抑制再障发病相关基因表达同时促进抗再障相关基因表达的作用，这表明盐酸二甲双胍可能具有治疗再生障碍性贫血的作用。但盐酸二甲双胍长期应用本身也会有副作用，因此最大限度发挥盐酸二甲双胍的正向治疗作用，包括抗糖尿病和治疗再生障碍性贫血，同时最大限度减少与其不良反应相关的巨幼红细胞贫血，是本发明的核心内容。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种含盐酸二甲双胍和维生素B12的组合药物，该组合药物能够最大限度地预防和治疗糖尿病周围神经病变，预防盐酸二甲双胍容易引起高半胱氨酸血症、引起维生素B12吸收障碍而导致巨幼红细胞贫血以及治疗再生障碍性贫血等。 本发明提供的技术方案是一种含盐酸二甲双胍和维生素B12的组合药物，该组合药物的活性成分是盐酸二甲双胍和维生素B12。 所述盐酸二甲双胍的用量为每单位剂量为50 500mg，维生素B12的用量为每单位剂量为50 500ug(以腺苷钴胺或甲钴胺或氰钴胺计算)。 所述盐酸二甲双胍的用量为每单位剂量为250mg，维生素B12的用量为每单位剂量为250ug(以腺苷钴胺或甲钴胺或氰钴胺计算)。 所述盐酸二甲双胍的用量为每单位剂量为200mg，维生素B12的用量为每单位剂量为250ug(以腺苷钴胺或甲钴胺或氰钴胺计算)。 所述盐酸二甲双胍的用量为每单位剂量为150mg，维生素B12的用量为每单位剂量为250ug(以腺苷钴胺或甲钴胺或氰钴胺计算)。 所述盐酸二甲双胍的用量为每单位剂量为100mg，维生素B12的用量为每单位剂量为250ug(以腺苷钴胺或甲钴胺或氰钴胺计算)。
所述盐酸二甲双胍的用量为每单位剂量为250mg，维生素B12的用量为每单位剂量为100ug(以腺苷钴胺或甲钴胺或氰钴胺计算)。 所述盐酸二甲双胍的用量为每单位剂量为250mg，维生素B12的用量为每单位剂量为50ug(以腺苷钴胺或甲钴胺或氰钴胺计算)。 所述盐酸二甲双胍的用量为每单位剂量为200mg，维生素B12的用量为每单位剂量为200ug(以腺苷钴胺或甲钴胺或氰钴胺计算)。 所述盐酸二甲双胍的用量为每单位剂量为200mg，维生素B12的用量为每单位剂量为150ug(以腺苷钴胺或甲钴胺或氰钴胺计算)。 所述盐酸二甲双胍的用量为每单位剂量为200mg，维生素B12的用量为每单位剂量为100ug(以腺苷钴胺或甲钴胺或氰钴胺计算)。 所述盐酸二甲双胍的用量为每单位剂量为200mg，维生素B12的用量为每单位剂量为50ug(以腺苷钴胺或甲钴胺或氰钴胺计算)。 所述盐酸二甲双胍和维生素B12以复方制剂的形式存在，所述药物的剂型是药剂学上可以接受的任何剂型。 所述药物的剂型是片剂、胶囊剂或栓剂，用常规的制药方法制备方即可。 所述组合药物存在的形式是所述盐酸二甲双胍和维生素B12分别制成单独的制
剂，并将两种单独的制剂包装在同一个药盒中，药物的剂型是药剂学上可以接受的任何药
物剂型。 本发明所述的组合药物可应用于制备糖尿病药物中。
所述的组合药物可应用于制备再生障碍性贫血病药物中。 本发明含盐酸二甲双胍和维生素B12的组合药物制备方法简单，将盐酸二甲双胍
和维生素B12混合后加相应的辅料(如淀粉等等)制成片剂或胶囊剂型即可；也可以将盐
酸二甲双胍和维生素B12分别制成单独的制剂包装在同一个药盒中，在使用时，患者可以
先后依次用药，也可将分开的盐酸二甲双胍和维生素B12制剂混合后同时用药，以最终达
到使用本发明所棕的组合药物的目的。 本发明的具有如下有益效果 1、提高再生障碍性贫血的临床疗效 对药物与再生障碍性贫血患者基因表达谱相似性分析结果表明，盐酸二甲双胍联合维生素B12具有治疗再生障碍性贫血的作用。发明申请人在前期生物信息学和循证医学研究的基础上，将对传统治疗无效的33例再生障碍性贫血患者纳入临床研究，在征得受试者(患者)的知情同意基础上，将原有的治疗方案中免疫抑制剂+雄激素的剂量减少，同时加入盐酸二甲双胍和维生素B12。目前一共有33例对传统治疗无效的再生障碍性贫血患者接受了新方案的治疗。结果，所有患者都显示了良好的临床疗效，其中ll例输血依赖的患者目前脱离了输血。 为此，在征得患者的同意下，申请者对33例其他治疗方法无效的再生障碍性贫血患者，采用盐酸二甲双胍联合维生素B12进行治疗。所以患者均反应了良好的临床疗效，尤其是在纠正贫血和血小板减低方面，效果显著，值得在临床推广。但在用药过程中也发现，由于多种药物同时应用，有相当一部分患者会间断忘记服用其中一种或两种药物，影响了疗效。做成组方药物，在保证疗效的同时，可以避免因患者个人无意识因素导致药物漏服或忘记服用的后果。 2、降低再生障碍性贫血患者的治疗费用 目前，无论是免疫抑制剂还是造血干细胞移植，以及包括复方皂矾丸等中药在内
的治疗药物，其价格都十分昂贵。再生障碍性贫血患者，长期服用这些药物，很多患者还需
要输注大量的血液制品，加之一部分病人因为输注血液制品导致铁负荷过载，需要去铁治
疗，医药经济负担极其沉重。而复方二甲双胍是一个非专利药物，具有价格便宜的优势，按
目前市场价格，每个月的用药费用最多在百元以内，对再障患者而言，是一个非常实际的问
题。如能上市，将是我国再障患者的一大福音。 3、减少糖尿病患者周围神经病变和大血管病变的并发症 对糖尿病患者而言，复方盐酸二甲双胍维生素B12，在降糖方面疗效没变化，但是
可以极大地减少糖尿病周围神经病变，预防糖尿病大血管病变等并发症。而糖尿病周围神
经病变，目前的治疗方法有限，相当一部分患者需要截肢手术，后果严重。复方盐酸二甲双
胍维生素B12可以极大减少糖尿病患者治疗糖尿病周围神经病变的医疗费用。 4、扩大盐酸二甲双胍的临床适应症，开发我国具有自主知识产权的新药 将常用治疗糖尿病的老药盐酸二甲双胍用于再生障碍性贫血的治疗，扩大了这个
老药新的适应症。具有广阔的应用前景，且不受国外专利的限制，走自主创新的道路。更符
合我国经济落后的国情。
具体实施例方式
下面通过具体实施方式
的详细描述来进一步阐明本发明，但并不是对本发明的限制，仅仅作示例说明。 本实施例中，对于再生障碍性贫血患者，本发明组合药物片剂每片中盐酸二甲双
胍250mg，维生素B12(以腺苷钴胺或甲钴胺或氰钴胺计算)250ug，口服，3次/日。根据病
情调整剂量和用药时间。对于糖尿病患者，可以采用的组合物为标准剂量的盐酸二甲双胍
(250mg) +低于治疗剂量的维生素B12( < 250ug)进行治疗。以下是临床资料 用盐酸二甲双胍联合维生素B12治疗了33例再生障碍性贫血患者，均为慢性再生
障碍性贫血患者，其中男19例，女14例，平均年龄45岁(9 79岁)。患者的主要临床特
征为外周血细胞减少，可以是白细胞、血红蛋白和血小板1系、2系或3系单独、两种或全
部减少。临床症状表现为乏力、活动后心悸气短等贫血症状；也可以是经常出现发热、感染
等因白细胞减少引起的免疫功能低下导致；出血是再生障碍性贫血的另一个致命的临床表
现，可以是轻度的皮肤淤斑，也可以是脑出血等严重的致命性的重要脏器出血。 用药方法和用药剂量盐酸二甲双胍250mg， 3次/日；维生素B12 250ug， 3次/
日，口服。 治疗标准对传统治疗方法无效的患者，包括免疫抑制剂环孢菌素A和司坦唑醇无效，且有输血依赖或有出血等症状者，白细胞总数低于2. OX 107L也包括在本研究之列。上述治疗方法治疗3月无效者，采用本法。 本实施例中，共有33例患者传统治疗方法无效的再生障碍性贫血患者接受了盐酸二甲双胍联合维生素B12治疗。用药后1月均取得了良好的临床疗效，其中以血小板上升最为显著，所有的ll例输血患者均脱离了输血。全部33例患者正在继续治疗过程中。不
6良反应主要是轻度的食欲下降和体重减轻，无明显临床可见的不良反应。进一步的疗效和不良反应在继续观察过程中。
权利要求
一种含盐酸二甲双胍和维生素B12的组合药物，其特征在于该组合药物的活性成分是盐酸二甲双胍和维生素B12。
2. 根据权利要求1所述的组合药物，其特征在于所述盐酸二甲双胍的用量为每单位剂量为50 500mg，维生素B12的用量为每单位剂量为50 500ug。
3. 根据权利要求1所述的组合药物，其特征在于所述盐酸二甲双胍的用量为每单位 剂量为250mg，维生素B12的用量为每单位剂量为250ug。
4. 根据权利要求1所述的组合药物，其特征在于所述盐酸二甲双胍的用量为每单位 剂量为50-100mg，维生素B12的用量为每单位剂量为50ug。
5. 根据权利要求1所述的组合药物，其特征在于所述盐酸二甲双胍的用量为每单位 剂量为250mg，维生素B12的用量为每单位剂量为50ug。
6. 根据权利要求1至5任一项所述的组合药物，其特征在于所述盐酸二甲双胍和维 生素B12以复方制剂的形式存在，所述药物的剂型是药剂学上可以接受的剂型。
7. 根据权利要求6所述的组合药物，其特征在于所述药物的剂型片剂、胶囊剂或栓剂。
8. 根据权利要求1至5任一项所述的组合药物，其特征在于该组合药物存在的形式 是所述盐酸二甲双胍和维生素B12分别制成单独的制剂，并将两种单独的制剂包装在同 一个药盒中，药物的剂型是药剂学上可以接受的任何药物剂型。
9. 根据权利要求1至5任一项所述的组合药物在制备治疗糖尿病药物中的应用。
10. 根据权利要求1至5任一项所述的组合药物在制备治疗再生障碍性贫血病药物中 的应用。
全文摘要
本发明提供一种含盐酸二甲双胍和维生素B12的组合药物，该组合药物能够最大限度地预防和治疗糖尿病周围神经病变，预防盐酸二甲双胍容易引起高半胱氨酸血症、引起维生素B12吸收障碍而导致巨幼红细胞贫血以及治疗再生障碍性贫血等。
文档编号A61K31/155GK101716182SQ200910310219
公开日2010年6月2日 申请日期2009年11月23日 优先权日2009年11月23日
发明者卢学春, 迟小华 申请人:卢学春;迟小华
技术领域：
本发明涉及一种含盐酸二甲双胍和维生素B12的组合药物，属于医药领域。
背景技术：
二甲双胍主要以其抗高血糖活性而著称，盐酸二甲双胍并被广泛应用于非胰岛素依赖性糖尿病，在临床广泛使用，具有降血糖作用明确，通过减少吸收、促进外周组织增加糖的利用以及降低胰岛素抵抗等多种途径达发挥降低血糖的作用。与胰岛素和其他种类的降糖药物相比，盐酸二甲双胍价格便宜，国内多家医药单位都可以生产，且没有专利权限制。是目前临床应用范围最广的降糖药物。 盐酸二甲双胍其临床应用范围广泛，与其他类型的降糖药物相比，不良反应轻微，主要包括可能会引起入酸性酸中毒，长期应用还会引起血中半胱氨酸浓度升高、巨幼红细胞贫血等不良反应。其中，半胱氨酸升高是包括冠心病在内的心脑血管疾病，预后不良的独立因素，即血液半胱氨酸浓度升高者，患者的远期疗效可能不好。因此，降低盐酸二甲双胍导致的半胱氨酸升高，会大大增加通过降糖作用发挥的保护心血管功能的疗效。维生素B12与二甲双胍联合应用可以在很大程度上降低二甲双胍这一副作用，但临床应用可能受到限制，因为糖尿病患者往往同时合并有多种疾病，口服药物种类繁多，容易遗漏，而糖尿病病人由于常规需要进行饮食限制，很容易导致从食物中得不到足够的维生素B12，如果将二甲双胍和维生素B12做成组方，可能会发挥出服用方便，疗效确切的优势。
长期服用盐酸二甲双胍的另一个不良反应就是巨幼红细胞贫血，其原因在于盐酸二甲双胍能够抑制维生素B12的吸收，进而导致造血原料的缺乏引起巨幼红细胞贫血。根据美国的一项调查发现，连续服用盐酸二甲双胍3年以后，有40% 糖尿病患者周围神经病变极为常见，而治疗方法之一就是给以维生素B12进行治疗。周维神经病变所引发的四肢麻木、肢体活动障碍给糖尿病患者的生活质量带来负面影响，容易引起跌伤，因神经功能下降导致活动受限以及生活不能自理等严重后果。对周维神经病变的早期预防，是糖尿病治疗的内容之一。为了最大限度预防和治疗糖尿病周围神经病变，有将二甲双胍和维生素B12做成组方的需要。 再生障碍性贫血是一种以全血细胞减少为主要临床表现的疾病，各年龄组均可发病。近年来，我国再生障碍性贫血患者的发病人数有年轻化并逐年增多。其治疗方法主要有免疫抑制剂(环孢菌素A和抗人胸腺球蛋白/抗人淋巴细胞球蛋白)、雄激素和干细胞移植等。其中，免疫抑制剂价格昂贵，环孢菌素长期应用会导致第二肿瘤的发生，对肝肾功能影响很大，不适宜进行骨髓移植的患者不得不长期应用，给患者带来沉重的经济和心理负担。抗人胸腺球蛋白/抗人淋巴细胞球蛋白目前无自主知识产权产品，依赖进口 ，不良反应大，价格昂贵，且必须住院患者在层流病房才可以应用。有严重的毒副作用，对老年患者并不适用。而造血干细胞移植治疗再障，干细胞来源必须是同胞供者的骨髓。目前我国多为独生子女，很难有同胞骨髓供者。无关供者进行的干细胞移植治疗再生障碍性贫血的长期存活率不足30% 。雄激素类药物具有严重的肝脏毒性，药物性肝损害几乎每个病人都会
3发生，且女性患者会出现男性化特征，严重影响患者的生活质量。寻找新的经济、有效、安全和低毒的治疗方法，使我国再生障碍性贫血患者早日康复，是药物研究和血液病学领域的当务之急。 50%的患者会出现巨幼红细胞贫血。而糖尿病患者本身容易并发心脑血管疾病，如果出现贫血则会增加卒中的风险，如急性心肌梗死、急性脑梗塞等。这一临床现象提示，糖尿病患者，如果长期服用盐酸二甲双胍，为了预防营养性贫血，需要补充适量的维生素B12。将二甲双胍和维生素B12做成组方，可以预防因服用盐酸二甲双胍引起的巨幼红细胞贫血，降低急性脑梗塞、急性心肌梗塞以及其他急性心脑血管疾病的发生危险。
最近研究表明，盐酸二甲双胍具有免疫调节作用，可以使异常的T细胞功能恢复正常。再生障碍性贫血就是由于T淋巴细胞功能出现异常导致自身造血干/祖细胞破坏过多引起的包括贫血在内的血细胞减少性疾病。数据库分析表明，重型再生障碍性贫血，在治愈前后，其T淋巴细胞基因表达谱会出现变化。这种变化与疾病的好转或恶化密切相关。即，某些基因的异常高表达和另一些基因的低表达与再障的发病有关，采用药物的方法，抑制再障发病相关的致病基因(发病时高表达)同时促进抗再障基因(发病时低表达)的高表达，就有可能达到治疗再障的目的。利用再生障碍性贫血发病的基因表达数据库，采用生物信息学方法，利用药物基因组学的研究成果，将临床常用的3000多种药物基因表达谱特征与再障发病的基因表达谱进行特征性分析发现，盐酸二甲双胍具有抑制再障发病相关基因表达同时促进抗再障相关基因表达的作用，这表明盐酸二甲双胍可能具有治疗再生障碍性贫血的作用。但盐酸二甲双胍长期应用本身也会有副作用，因此最大限度发挥盐酸二甲双胍的正向治疗作用，包括抗糖尿病和治疗再生障碍性贫血，同时最大限度减少与其不良反应相关的巨幼红细胞贫血，是本发明的核心内容。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种含盐酸二甲双胍和维生素B12的组合药物，该组合药物能够最大限度地预防和治疗糖尿病周围神经病变，预防盐酸二甲双胍容易引起高半胱氨酸血症、引起维生素B12吸收障碍而导致巨幼红细胞贫血以及治疗再生障碍性贫血等。 本发明提供的技术方案是一种含盐酸二甲双胍和维生素B12的组合药物，该组合药物的活性成分是盐酸二甲双胍和维生素B12。 所述盐酸二甲双胍的用量为每单位剂量为50 500mg，维生素B12的用量为每单位剂量为50 500ug(以腺苷钴胺或甲钴胺或氰钴胺计算)。 所述盐酸二甲双胍的用量为每单位剂量为250mg，维生素B12的用量为每单位剂量为250ug(以腺苷钴胺或甲钴胺或氰钴胺计算)。 所述盐酸二甲双胍的用量为每单位剂量为200mg，维生素B12的用量为每单位剂量为250ug(以腺苷钴胺或甲钴胺或氰钴胺计算)。 所述盐酸二甲双胍的用量为每单位剂量为150mg，维生素B12的用量为每单位剂量为250ug(以腺苷钴胺或甲钴胺或氰钴胺计算)。 所述盐酸二甲双胍的用量为每单位剂量为100mg，维生素B12的用量为每单位剂量为250ug(以腺苷钴胺或甲钴胺或氰钴胺计算)。
所述盐酸二甲双胍的用量为每单位剂量为250mg，维生素B12的用量为每单位剂量为100ug(以腺苷钴胺或甲钴胺或氰钴胺计算)。 所述盐酸二甲双胍的用量为每单位剂量为250mg，维生素B12的用量为每单位剂量为50ug(以腺苷钴胺或甲钴胺或氰钴胺计算)。 所述盐酸二甲双胍的用量为每单位剂量为200mg，维生素B12的用量为每单位剂量为200ug(以腺苷钴胺或甲钴胺或氰钴胺计算)。 所述盐酸二甲双胍的用量为每单位剂量为200mg，维生素B12的用量为每单位剂量为150ug(以腺苷钴胺或甲钴胺或氰钴胺计算)。 所述盐酸二甲双胍的用量为每单位剂量为200mg，维生素B12的用量为每单位剂量为100ug(以腺苷钴胺或甲钴胺或氰钴胺计算)。 所述盐酸二甲双胍的用量为每单位剂量为200mg，维生素B12的用量为每单位剂量为50ug(以腺苷钴胺或甲钴胺或氰钴胺计算)。 所述盐酸二甲双胍和维生素B12以复方制剂的形式存在，所述药物的剂型是药剂学上可以接受的任何剂型。 所述药物的剂型是片剂、胶囊剂或栓剂，用常规的制药方法制备方即可。 所述组合药物存在的形式是所述盐酸二甲双胍和维生素B12分别制成单独的制
剂，并将两种单独的制剂包装在同一个药盒中，药物的剂型是药剂学上可以接受的任何药
物剂型。 本发明所述的组合药物可应用于制备糖尿病药物中。
所述的组合药物可应用于制备再生障碍性贫血病药物中。 本发明含盐酸二甲双胍和维生素B12的组合药物制备方法简单，将盐酸二甲双胍
和维生素B12混合后加相应的辅料(如淀粉等等)制成片剂或胶囊剂型即可；也可以将盐
酸二甲双胍和维生素B12分别制成单独的制剂包装在同一个药盒中，在使用时，患者可以
先后依次用药，也可将分开的盐酸二甲双胍和维生素B12制剂混合后同时用药，以最终达
到使用本发明所棕的组合药物的目的。 本发明的具有如下有益效果 1、提高再生障碍性贫血的临床疗效 对药物与再生障碍性贫血患者基因表达谱相似性分析结果表明，盐酸二甲双胍联合维生素B12具有治疗再生障碍性贫血的作用。发明申请人在前期生物信息学和循证医学研究的基础上，将对传统治疗无效的33例再生障碍性贫血患者纳入临床研究，在征得受试者(患者)的知情同意基础上，将原有的治疗方案中免疫抑制剂+雄激素的剂量减少，同时加入盐酸二甲双胍和维生素B12。目前一共有33例对传统治疗无效的再生障碍性贫血患者接受了新方案的治疗。结果，所有患者都显示了良好的临床疗效，其中ll例输血依赖的患者目前脱离了输血。 为此，在征得患者的同意下，申请者对33例其他治疗方法无效的再生障碍性贫血患者，采用盐酸二甲双胍联合维生素B12进行治疗。所以患者均反应了良好的临床疗效，尤其是在纠正贫血和血小板减低方面，效果显著，值得在临床推广。但在用药过程中也发现，由于多种药物同时应用，有相当一部分患者会间断忘记服用其中一种或两种药物，影响了疗效。做成组方药物，在保证疗效的同时，可以避免因患者个人无意识因素导致药物漏服或忘记服用的后果。 2、降低再生障碍性贫血患者的治疗费用 目前，无论是免疫抑制剂还是造血干细胞移植，以及包括复方皂矾丸等中药在内
的治疗药物，其价格都十分昂贵。再生障碍性贫血患者，长期服用这些药物，很多患者还需
要输注大量的血液制品，加之一部分病人因为输注血液制品导致铁负荷过载，需要去铁治
疗，医药经济负担极其沉重。而复方二甲双胍是一个非专利药物，具有价格便宜的优势，按
目前市场价格，每个月的用药费用最多在百元以内，对再障患者而言，是一个非常实际的问
题。如能上市，将是我国再障患者的一大福音。 3、减少糖尿病患者周围神经病变和大血管病变的并发症 对糖尿病患者而言，复方盐酸二甲双胍维生素B12，在降糖方面疗效没变化，但是
可以极大地减少糖尿病周围神经病变，预防糖尿病大血管病变等并发症。而糖尿病周围神
经病变，目前的治疗方法有限，相当一部分患者需要截肢手术，后果严重。复方盐酸二甲双
胍维生素B12可以极大减少糖尿病患者治疗糖尿病周围神经病变的医疗费用。 4、扩大盐酸二甲双胍的临床适应症，开发我国具有自主知识产权的新药 将常用治疗糖尿病的老药盐酸二甲双胍用于再生障碍性贫血的治疗，扩大了这个
老药新的适应症。具有广阔的应用前景，且不受国外专利的限制，走自主创新的道路。更符
合我国经济落后的国情。
具体实施例方式
下面通过具体实施方式
的详细描述来进一步阐明本发明，但并不是对本发明的限制，仅仅作示例说明。 本实施例中，对于再生障碍性贫血患者，本发明组合药物片剂每片中盐酸二甲双
胍250mg，维生素B12(以腺苷钴胺或甲钴胺或氰钴胺计算)250ug，口服，3次/日。根据病
情调整剂量和用药时间。对于糖尿病患者，可以采用的组合物为标准剂量的盐酸二甲双胍
(250mg) +低于治疗剂量的维生素B12( < 250ug)进行治疗。以下是临床资料 用盐酸二甲双胍联合维生素B12治疗了33例再生障碍性贫血患者，均为慢性再生
障碍性贫血患者，其中男19例，女14例，平均年龄45岁(9 79岁)。患者的主要临床特
征为外周血细胞减少，可以是白细胞、血红蛋白和血小板1系、2系或3系单独、两种或全
部减少。临床症状表现为乏力、活动后心悸气短等贫血症状；也可以是经常出现发热、感染
等因白细胞减少引起的免疫功能低下导致；出血是再生障碍性贫血的另一个致命的临床表
现，可以是轻度的皮肤淤斑，也可以是脑出血等严重的致命性的重要脏器出血。 用药方法和用药剂量盐酸二甲双胍250mg， 3次/日；维生素B12 250ug， 3次/
日，口服。 治疗标准对传统治疗方法无效的患者，包括免疫抑制剂环孢菌素A和司坦唑醇无效，且有输血依赖或有出血等症状者，白细胞总数低于2. OX 107L也包括在本研究之列。上述治疗方法治疗3月无效者，采用本法。 本实施例中，共有33例患者传统治疗方法无效的再生障碍性贫血患者接受了盐酸二甲双胍联合维生素B12治疗。用药后1月均取得了良好的临床疗效，其中以血小板上升最为显著，所有的ll例输血患者均脱离了输血。全部33例患者正在继续治疗过程中。不
6良反应主要是轻度的食欲下降和体重减轻，无明显临床可见的不良反应。进一步的疗效和不良反应在继续观察过程中。
权利要求
一种含盐酸二甲双胍和维生素B12的组合药物，其特征在于该组合药物的活性成分是盐酸二甲双胍和维生素B12。
2. 根据权利要求1所述的组合药物，其特征在于所述盐酸二甲双胍的用量为每单位剂量为50 500mg，维生素B12的用量为每单位剂量为50 500ug。
3. 根据权利要求1所述的组合药物，其特征在于所述盐酸二甲双胍的用量为每单位 剂量为250mg，维生素B12的用量为每单位剂量为250ug。
4. 根据权利要求1所述的组合药物，其特征在于所述盐酸二甲双胍的用量为每单位 剂量为50-100mg，维生素B12的用量为每单位剂量为50ug。
5. 根据权利要求1所述的组合药物，其特征在于所述盐酸二甲双胍的用量为每单位 剂量为250mg，维生素B12的用量为每单位剂量为50ug。
6. 根据权利要求1至5任一项所述的组合药物，其特征在于所述盐酸二甲双胍和维 生素B12以复方制剂的形式存在，所述药物的剂型是药剂学上可以接受的剂型。
7. 根据权利要求6所述的组合药物，其特征在于所述药物的剂型片剂、胶囊剂或栓剂。
8. 根据权利要求1至5任一项所述的组合药物，其特征在于该组合药物存在的形式 是所述盐酸二甲双胍和维生素B12分别制成单独的制剂，并将两种单独的制剂包装在同 一个药盒中，药物的剂型是药剂学上可以接受的任何药物剂型。
9. 根据权利要求1至5任一项所述的组合药物在制备治疗糖尿病药物中的应用。
10. 根据权利要求1至5任一项所述的组合药物在制备治疗再生障碍性贫血病药物中 的应用。
全文摘要
本发明提供一种含盐酸二甲双胍和维生素B12的组合药物，该组合药物能够最大限度地预防和治疗糖尿病周围神经病变，预防盐酸二甲双胍容易引起高半胱氨酸血症、引起维生素B12吸收障碍而导致巨幼红细胞贫血以及治疗再生障碍性贫血等。
文档编号A61K31/155GK101716182SQ200910310219
公开日2010年6月2日 申请日期2009年11月23日 优先权日2009年11月23日
发明者卢学春, 迟小华 申请人:卢学春;迟小华
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