治疗胃脘疼痛的中药软胶囊及其制备方法
专利名称：治疗胃脘疼痛的中药软胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗胃脘疼痛的中药软胶囊及其制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
胃痛又称胃脘痛，是以胃脘近心窝处常发生疼痛为主的疾患。历代文献中所称的“心痛”、“心下痛”，多指胃痛而言。如《素问.六元正纪大论》说“民病胃脘当心而痛。”《医学正传》说“古方九种心痛……。详其所由，皆在胃脘，而实不在于心。”胃痛是临床上常见的一个症状，多见急慢性胃炎，胃、十二指肠溃疡病，胃神经宫能症。也见于胃粘膜脱垂、胃下垂、胰腺炎、胆囊炎及胆石症等病。胃脘痛是临床中的常见病和多发病，其发病率居各种疾病之首，临床上青、中、老年人群均可患此病。近年来，由于工作、生活压力加大，其发病率呈逐年增加的趋势。临床治疗起来，诸如慢性胃炎、急性出血性糜烂性胃炎、胃溃疡伴幽门不全性梗阻、慢性萎缩性胃炎、胆汁返流性胃炎、慢性萎缩性胃炎伴息肉等中医辨证为胃脘痛者，常常久治不愈。
本发明技术是在原产品心胃止痛胶囊基础上进行技术改进而来，处方由大果木姜子、冰片组成，原剂型制法是将大果木姜子粉碎后与冰片混合，其功能主治为“行气止痛，用于气滞血瘀所致的胃脘疼痛，嗳气吞酸，胀满及胸痛、胸闷、气短、心悸等”。多年临床应用表明，原剂型临床疗效好，但存在两点不足其一是原剂型主治完全用中医术语表述，未结合西医说明治疗什么病，给该药品的推广带来了一定局限，而临床实际运用于治疗各种胃病，症见胃脘疼痛，嗳气吞酸，胀满，及冠心病和心绞痛，症见胸痛、胸闷、气短、心悸等；其二是原剂型制备工艺粗糙，科技含量不高，同时本技术中大果木姜子和冰片中均含有大量挥发性物质，采用普通的硬胶囊，密封性差，导致挥发性物质大量损失，无法保证药品质量和疗效。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种治疗胃脘疼痛的中药软胶囊及其制备方法，本发明的药品无毒副作用、治疗效果好且起效快、生物利用度高，从而克服现有技术的不足。
本发明的技术方案如下治疗胃脘疼痛的中药软胶囊，按照重量百分比计算，它是由大果木姜子75～95％和艾片5～25％加适量辅料制备成软胶囊。
上述的治疗胃脘疼痛的中药软胶囊，更好的是按照重量百分比计算，由大果木姜子85.7％和艾片14.3％加适量辅料制备成软胶囊。
前述的治疗胃脘疼痛的中药软胶囊这样制备称取大果木姜子和艾片；取大果木姜子用水蒸汽蒸馏或超临界CO2提取挥发油，备用；取油性基质及助悬剂，加热熔融，冷至室温后，加入上述提取挥发油和艾片混合均匀，制成软胶囊。
准确的说，上述的治疗胃脘疼痛的中药软胶囊这样制备称取大果木姜子和艾片；取大果木姜子，加3倍量水，浸泡3h，蒸馏提取8h；取挥发油，备用；取大豆油和蜂蜡适量，加热熔融，冷至室温后，加入上述挥发油和艾片混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成软胶囊. 准确的说，上述的治疗胃脘疼痛的中药软胶囊还可以这样制备称取大果木姜子和艾片；取艾片，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子，超临界CO2萃取挥发油，备用；取大豆油和蜂蜡适量，加热熔融，冷至室温后，加入上述挥发油和艾片混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成软胶囊。
前述的治疗胃脘疼痛的中药软胶囊的制备方法还可以是这样的称取大果木姜子和艾片；取大果木姜子，用水蒸汽蒸馏或超临界CO2提取挥发油，备用；蒸馏后的水液滤过，另器收集，备用；提取挥发油后的药渣加水煎煮1～3次，每次0.5～2小时，合并煎液，滤过，与蒸馏后的水液合并，减压浓缩至60℃相对密度1.30～1.35的稠膏，干燥，粉碎，过100目以上筛，得浸膏粉，备用；取油性基质及助悬剂，加热熔融，冷至室温后，加入上述提取挥发油和艾片混合均匀，加入上述浸膏粉，混合均匀，制成软胶囊。
准确的说，上述的治疗胃脘疼痛的中药软胶囊的制备方法是这样的称取大果木姜子和艾片；取艾片，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子，加3倍量水，浸泡3h，蒸馏提取8小时，取挥发油，备用；蒸馏后的水液滤过，另器收集，备用；提取挥发油后的药渣加8倍量水煎煮1次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，与蒸馏后的水液合并，在65～75℃下减压浓缩至60℃相对密度1.30～1.35的稠膏，在60～70℃下减压干燥，粉碎，过120目筛，得浸膏粉，备用；取大豆油和蜂蜡适量，加热熔融，冷至室温后，加入上述提取挥发油和艾片混合均匀，加入上述浸膏粉，混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成软胶囊。
准确的说，上述的治疗胃脘疼痛的中药软胶囊的制备方法还可以是这样称取大果木姜子和艾片；取艾片，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子超临界CO2萃取挥发油，备用；提取挥发油后的药渣加8倍量水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，在65～75℃下减压浓缩至60℃相对密度1.30～1.35的稠膏，在60～70℃下减压干燥，粉碎，过120目筛，得浸膏粉，备用；取大豆油和蜂蜡适量，加热熔融，冷至室温后，加入上述挥发油和艾片混合均匀，加入上述浸膏粉，混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成软胶囊。
本发明药物方解胃痛的治疗，以理气和胃止痛为基本原则。旨在疏通气机，恢复胃腑和顺通降之性，通则不痛，从而达到止痛的目的。胃痛属实者，治以祛邪为主，根据寒凝、食停、气滞、郁热、血瘀、湿热之不同，分别用温胃散寒、消食导滞、疏肝理气、泄热和胃、活血化瘀、清热化湿诸法；属虚者，治以扶正为主，根据虚寒、阴虚之异，分别用温中益气、养阴益胃之法。虚实并见者，则扶正祛邪之法兼而用之。本方所主证型是气滞血瘀所致的胃脘疼痛，治在行气止痛为主，方中以大果木姜子为主药，性热，味辣；归心、胃经；功在散寒，行气，止痛；配以艾片，为臣药，辛、苦，微寒。归心、脾，肺经。具有开窍醒神，清热止痛功效。二药合用，共奏行气止痛之功，对气滞血瘀所致的胃脘疼痛，嗳气吞酸，胀满及胸痛、胸闷、气短、心悸等具有很好的效果。
本发明的功能主治行气止痛。用于气滞血瘀所致的胃脘疼痛，嗳气吞酸，胀满及胸痛、胸闷、气短、心悸等。
本发明将原产品心胃止痛胶囊改为软胶囊制剂，有以下优越性①提高产品稳定性用明胶制皮膜，气密性强，胶囊强度和膜遮断性高，明胶皮膜对氧遮断性超过聚乙烯膜30倍以上，对空气中氧非常稳定，能防止空气氧化吸湿，同时保证挥发性物质不易损失，内容物可长期保持稳定；②含量准确软胶囊多是将药物溶解、混悬、乳化在溶剂中，使其成为均匀一致的溶液后作为内容物填充在胶囊中，每粒胶囊所含药物误差小；③外形美观胶囊皮膜的色、香、味、透明度、光泽性均可自由选择，与其他制品相比，外观光泽好；④提高了产品疗效，经动物药效学试验及临床试验，疗效具有显著提高. 为了验证本发明药物具有良好的治疗效果，申请人进行了一系列试验研究，具体如下 一、工艺筛选及初步药效对比试验 1、工艺选择取大果姜子，提取挥发油备用；提取后的药渣分成3份，一份用水提、浓缩、干燥、粉碎得水提物备用；一份用60％醇提、浓缩、干燥、粉碎得醇提物备用。
2、药效预试样品制备(1)心胃止痛软胶囊I号挥发油+艾片+基质；(2)心胃止痛软胶囊II号挥发油+水提物+艾片+基质；(3)心胃止痛软胶囊III号挥发油+醇提物+艾片+基质。
3、本品心胃止痛软胶囊药效学预试试验小结 (1)受试药物心胃止痛胶囊(下简称原剂型)，本品心胃止痛软胶囊I号(下简称心I)，本品心胃止痛软胶囊II号(下简称心II)，本品心胃止痛软胶囊III号(下简称心III)，赋形剂大豆油。临用前用大豆油配制。
(2)对异丙肾上腺素致小鼠的耐缺氧试验将小鼠按下表分组，连续给药7天。末次给药后1h，腹腔注射盐酸异丙肾上腺素(15mg/kg)，15min后分别放人盛有10g钠石灰的广口瓶中，记录死亡时间。共进行了3次实验，结果见表1 表1
注*为与模型组比较，*p＜0.05。
第一次采用临床等效剂量进行试验，效果不明显。第二次用临床等效剂量的2倍进行试验，效果不明显。第三次考虑体重和性别的差异，采用单性别动物，体重差异不超过2g的雄性小鼠进行试验，结果心-II能较明显的延长动物死亡时间。与原剂型比较，本品心-II虽无统计学差异，但其延长动物死亡时间作用比原剂型明显。
(3)对乙醇所致大鼠胃粘膜损伤的影响将大鼠分为6组，按组别给药，每日一次，连续给药一周.末次给药前将动物饥饿24小时，自由饮水，开始给药前禁水.仅给蒸馏水而不给无水乙醇作为模型组.模型对照组灌服等体积蒸馏水，给药组分别给大鼠灌胃给予心胃止痛胶囊(4个样品).1小时后各组均以无水乙醇1.0ml/只灌胃下造模.在给予损伤性物质后1小时处死动物.结扎幽门，由贲门放出胃内容物后结扎贲门，取出胃，放置在10％的的甲醛中固定10分钟以上，沿胃大弯剪开胃壁，观察胃粘膜情况.根据病变程度计分局部充血发红为1分，点状出血或糜烂各为2分，线状糜烂1处为3分，总计后作为溃疡指数并计算溃疡抑制率.溃疡抑制率(％)＝(对照组溃疡指数实验组溃疡指数)/对照组溃疡指数×100％.结果见表2 表2 注*为与模型组比较，**p＜0.01。△为与大豆油比较，△p＜0.05。
由于样品采用大豆油溶解，而文献报道大豆油对乙醇所致的胃粘膜损伤有一定的保护作用，故增加一个空白组，结果判断造模型是否成功与空白组比较，而看样品是否有作用则与大豆油比较。各样品粘膜损伤分数与模型组比较有明显差异，说明造模成功，而通过与大豆油组比较，心-I，心-II能明显减轻乙醇所致的胃粘膜损伤。与原剂型比较，本品心-I，心-II虽无统计学差异，但其减轻乙醇所致的胃粘膜损伤作用比原剂型明显 结论综合耐缺氧试验和乙醇所致大鼠胃粘膜损伤的影响的实验结果看，我们认为心-II在三个候选剂型中有比较明显的作用。
4、初步提取工艺确认通过药效预试试验结，本发明药物拟采用大果木姜子用水蒸汽蒸馏或超临界CO2提取挥发油，取油性基质及助悬剂，加热熔融，冷至室温后，加入上述提取挥发油和艾片混合均匀，制成软胶囊。或称取原料药材大果木姜子用水蒸汽蒸馏或超临界CO2提取挥发油，备用；蒸馏后的水液滤过，另器收集，备用；提取挥发油后的药渣用水提、浓缩、干燥，粉碎得药粉备用.取油性基质及助悬剂，加热熔融，冷至室温后，加入上述提取挥发油、艾片混合均匀，加入上述药粉，混合均匀，制成软胶囊. 二、软胶囊制备工艺研究 (一)制备工艺研究1 1、制备工艺 1.1处方大果木姜子300g、艾片50g。
1.2制法取艾片50g，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子加3倍量水，浸泡3h，蒸馏提取8小时；取挥发油，备用；取大豆油316g，蜂蜡16g，加热熔融，冷至室温后，加入挥发油和艾片50g混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成1000粒软胶囊，即得。
2、工艺研究 2.1剂型选择依据原产品心胃止痛胶囊，处方由大果木姜子、冰片组成，原剂型制法是将大果木姜子粉碎后与艾片混合，其功能主治为“行气止痛，用于气滞血瘀所致的胃脘疼痛，嗳气吞酸，胀满及胸痛、胸闷、气短、心悸等”。多年临床应用表明，原剂型临床疗效好，但存在两点不足其一是原剂型主治完全用中医术语表述，未结合西医说明治疗什么病，给该药品的推广带来了一定局限，而临床实际运用于治疗各种胃病，症见胃脘疼痛，嗳气吞酸，胀满，及冠心病和心绞痛，症见胸痛、胸闷、气短、心悸等；其二是原剂型制备工艺粗糙，科技含量不足。本发明将其改为软胶囊剂，有以下优越性①稳定性好用明胶制皮膜，气密性强，胶囊强度和膜遮断性高，明胶皮膜对氧遮断性超过聚乙烯膜30倍以上，对空气中氧非常稳定，能防止空气氧化吸湿，内容物可长期保持稳定；②含量准确软胶囊多是将药物溶解、混悬、乳化在溶剂中，使其成为均匀一致的溶液后作为内容物填充在胶囊中，每粒胶囊所含药物误差小；③外形美观胶囊皮膜的色、香、味、透明度、光泽性均可自由选择，与其他制品相比，外观光泽好。
2.2药材鉴定与前处理 大果木姜子本品为樟科植物米槁Cinnamomum migao H.W.Li的干燥果实。经鉴定，本品符合《贵州省中药材、民族药材质量标准》2003年版“大果木姜子”项下各项规定。
艾片(左旋龙脑)本品为菊科植物艾纳香Blumea balsamifera(L.)DC.的叶的升华物的精制品。主要成分为左旋龙脑(L-BORNEOLUM)。经鉴定，本品符合《贵州省中药材、民族药材质量标准》2003年版“艾片”项下各项规定。
2.3工艺路线确定 2.3.1原剂型相关资料制法以上二味药材，分别粉碎成细粉，加淀粉，混匀，装入胶囊，即得。功能与主治苗医荷杉漳射，替笨挡象摆冲修，片尖蒙。中医行气止痛。用于气滞血瘀所致的胃脘疼痛，嗳气吞酸，胀满及胸痛、胸闷、气短、心悸等。用法与用量口服，一次2粒，一日3次，7天为一疗程；饭前或饭中服用。
2.3.2原剂型工艺合理性分析及改变剂型工艺路线确定 原剂型制备工艺中，大果木姜子、冰片二味药材，分别粉碎成细粉，加淀粉，混匀，装入胶囊，即得。
现代研究表明大果木姜子油能松弛离体正常器官平滑肌及组胺或乙酰胆碱、组胺及或乙酰胆碱致痉的气管平滑肌；并能对抗乙酰胆碱、组胺及BaC12等肠平滑肌兴奋剂的作用，是一个内脏平滑肌松弛剂；能减少心肌耗氧量的作用，增加离体心脏冠脉流量、减慢心率；对抗脑垂体后叶素所致豚鼠心肌缺血心电图的变化，可用于临床防治冠心病、心绞痛等心血管疾病；同时具有一定的镇痛作用. 制剂成型部分则通过试验加入适量辅料，压丸，基本工艺流程为 取大果木姜子→提取挥发油→加入艾片混匀→压丸→定型→干燥→成品。
2.4挥发油提取工艺研究 (1)水蒸气蒸馏法 ①正交试验优选提取工艺分别称取大果木姜子50.0g，提取挥发油，以挥发油中1，8一按叶素的含量为指标，结合影响该药材提取效率的主要因素，考察药材加水量，浸泡时间，提取时间3个因素的影响，同时考虑生产实际，取3个水平，选用场L9(34)正交表安排试验，结果及分析见表3-5。
②试验结果结果表明，加水量，浸泡时间对水蒸气蒸馏法提取挥发油中1，8一按叶素含量有显著影响，蒸馏8h后，时间对提取无显著影响。根据分析结果，同时考虑生产实际，确定最佳的水蒸气蒸馏工艺为A2B3C1，即加3倍量水，浸泡3h，水蒸气蒸馏8h。
表3水蒸气蒸馏法试验因素水平
表4水蒸气蒸馏法L9(34)正交试验结果
表5水蒸气蒸馏法方差分析
注F0.05(2，2)＝19.00 (2)超临界CO2萃取 超临界CO2萃取大果木姜子挥发油工艺中，由于影响药材萃取的主要因素为萃取压力、萃取温度、CO2的流量、萃取时间4个因素，故选用均匀设计U5(54)表，取5个水平安排试验，见表68。每次投料50.0g，其粒度小于1mm，装入提取池中，按下表所对应的因素水平萃取挥发油，解析压力为5MPa，解析温度为41℃。萃取后用冷冻法分离出挥发油。
表6均匀设计因素水平
表7U5(54)均匀设计试验结果
将均匀设计方案中各试验变量的相应取值及各对应的1，8一按叶素含量值输人计算机，进行2次多项式逐步回归，得回归方程(因子选入剔除阈值均取为 3)Y＝-5.4028+0.92039A-0.02127A2+0.01855BC，r二0.99860。
表8均匀设计方差分析
综合Y的期望方向及生产实际，用GLP算法(Good lattice point)和程序JSYSJ在计算机上进行优A3B5C5D3，即萃取压力20MPa，萃取温度50℃，CO2流速3.0m3.h-1，萃取时间90min。(萃取时间对提取无显著影响，可根据实际确定)。
综合两种工艺，试验结果无显著性差异，结合申请人的生产设备，故拟采用水蒸汽蒸馏法制备本品挥发油。
2.5制剂工艺研究 2.5.1制剂处方研究 (1)分散介质选择软胶囊的分散介质通常为聚乙烯类化合物或脂肪类物质。常用的聚乙二醇虽应用广泛，但由于本品主药成份为脂溶性成份，而聚乙二醇为水溶性基质，根据相似相溶原理，故本品的分散介质最好选用脂肪类物质，近年来以植物油为分散介质，蜂蜡为助悬剂制备混悬型内容物的方法得到了广泛的应用，此工艺的稳定性亦得到了广泛的认同，所以本实验以此法作为内容物制备方法。
(2)分散介质中蜂蜡用量优选研究资料表明，以大豆油和蜂蜡制备成的分散介质中，蜂蜡的用量通常为2％～5％，结合本品浸膏粉性质，我们对本品分散介质中蜂蜡的具体用量比例做了如下考察按下表比例取蜂蜡和大豆油，于80℃加热熔融后，冷至室温，加入浸膏粉，用胶体磨研磨均匀，观察其状态，于室温下放置2周再观察。结果见表9。
表9分散介质中蜂蜡用量考察
试验结果说明，大豆油中加入3％蜂蜡制备得的内容物流动性略差，分散均匀但略有分层现象，但同等条件下，加入4％蜂蜡制得内容物虽流动性略差，但无分层现象，故选择其为分散介质中蜂蜡用量参数。
(3)分散介质用量优选分散介质的用量直接影响到软胶囊的服用量及装量差异比例过低，则装量差异大；比例过大，则用量增大，服药不方便。因此需对分散介质的用量加以考察，从而确定分散介质的最佳用量。由“分散介质中蜂蜡用量优选”试验可知，当提取物和分散介质(即含5％蜂蜡的大豆热熔物)的用量比例为1∶3时，制备得内容物的稳定性虽好，但流动性略差，因此，我们在此基础上适当增加分散介质用量，并进行了3水平的考察浸膏粉和分散介质的比例分别为1∶3，1∶4和1∶5。结果见表10。
表10分散介质用量考察
试验结果表明，1份浸膏粉中加入3份分散介质时，制得内容物流动性偏小，加入5份分散介质时，制得内容物流动性偏大，相比之下，浸膏粉和分散介质按1∶4比例混合时内容物流动性适中，可确定选择此比例为本品中分散介质用量。
本品每处方艾片50g，大果木姜子挥发油18g，加入4倍量分散介质(即加入分散介质272g)后总量为340g。考虑到多加入少量分散介质有利于配料和成品装量计算，而对内容物的稳定性无影响，因此，我们将每处方分散介质用量调整为332g，即加入分散介质调整总量为400g。
(4)胶皮处方优选据文献报道，软胶囊壳中明胶、甘油和水的比例一般为1∶0.3～0.5∶1。固定明胶和水的比例，改变甘油的比例，以柠檬黄作胶皮溶解速率指示剂，以胶皮的溶解时间为指标对甘油加入量进行考察。
①胶皮制备按表11中处方比例量取明胶小颗粒与甘油混匀，水中浸泡36h，70℃下加热，使之溶解(为了使胶皮能遮光和防腐，分别加入2‰钛白粉和1‰泥泊金乙酯)，真空除气泡后，充分搅拌，均匀铺于玻板上(厚度约2mm)，置25℃干燥2小时，刀片切制成2cm×2cm的胶皮块，备用. 表11胶皮处方比例
②胶皮溶解速率测定精密取上述各胶皮适量，按《中国药典》2000年版二部附录溶出度测定法中转篮法测定，以500ml蒸馏水为溶出介质，温度为37±0.5℃，转速为30rpm，待无明显胶皮颗粒后，每分钟取样1次，每次取样5ml(并加入等量蒸馏水补充)，直至完全溶解，于波长427nm处测定吸光度，以测得胶皮完全溶解所需时间。结果表12。
表12胶皮溶解速率测定结果 处方号胶皮重(g)完全溶解所需时间(min) 溶解速率(min/g) 1 1.8212714.8 2 1.6742615.5 3 1.5082415.9 ③胶皮稳定性考察将上述1～3号处方样品在温度25℃、相对湿度75％下保存30天，同上方法测各样每克胶皮溶解所需的时间，结果见表13 表13不同处方胶皮溶解性能稳定性考
②、③试验结果表明，不同处方胶皮都能在30分钟内完全溶解，说明以这些配方制得的软胶囊壳溶解性都较好，在明胶和水量相同的条件下，1、2号处方胶皮的溶解性能更稳定，为节约生产成本可选1号处方，即明胶∶甘油∶水＝1∶0.3∶1。
2.5.2制剂成型工艺研究 (1)内容物混合时间的选择 软胶囊的内容物要充分的混合均匀，否则未分散均匀的内容物团块在压制过程中易堵塞压丸机喷头，影响药物装量的精确性，且胶囊在放置过程中容易分层，影响药物的稳定性。一般的混合设备采用胶体磨或乳匀机。结合药厂实际，我们采用胶体磨研磨法，磨盘间距为5um，比较了不同研磨时间物料的情况。结果见表14。
表14混合时间的的选择试验结果
由以上结果可知，以胶体磨研磨法，研磨10分钟内就能达到内容物手感细腻，物料混合均匀的效果。故确定以胶体磨研磨10分钟。
(2)胶皮固化温度选择 按胶皮处方配制胶液，制成胶皮后，平均分成3份，分别在10℃，4℃，0℃三种温度下冷却10min。都在室温25℃下平衡，观察胶皮性质并按前法法测定各样号胶皮的溶解性，结果见表15。
表15胶皮固化温度考察
试验结果表明，胶皮的溶解性随着胶皮冷却固化温度的降低而增加。在0℃以下胶皮中的水结冰而致胶皮疏松多孔，虽利于溶解，但对于胶囊的密封性却不利，易渗油；10℃冷却固化胶皮过于柔软，可塑性差，相比之下选4℃冷却固化为宜。
(3)喷体温度的选择在软胶囊的压制过程中，喷体温度是影响软胶囊装量差异及成品率的重要因素。喷体温度过低，胶囊压合不好，容易漏液；喷体温度过高，会影响软胶囊的外观，易出现异形丸。为此考察了不同温度下软胶囊的压合情况和成品率，结果见表16。
表16喷体温度的选择试验结果
由试验结果可知，喷体温度应控制在42～44℃为宜。
(4)定形和干燥工艺条件选择 ①软胶囊定形温度的选择取未定形的软胶囊分别在15℃、20℃、25℃下定形(根据经验，定形时环境相对湿度控制在30％左右)，以定形时间、异形丸率为指标对定形温度进行优选。结果见表17。
表17软胶囊壳定形温度选择结果表
从试验结果可知，定形时间随着定形温度的增高而缩短，但温度越高，异形丸率也随之而增加，不利于软胶囊壳定形，相比之下，20℃下定形具有时间短，异形丸率低的优点，故选择此温度为定形温度。
②软胶囊干燥温度的选择按上述工艺考察优选出的工艺条件压制软胶囊，定形后，以95％乙醇洗去囊壳表面的油渍，将其分成3份，分别在20℃、25℃、30℃下干燥(相对湿度为30％)至软硬适中，记录干燥时间并测定崩解时间。结果见表18。
表18软胶囊壳定形温度选择结果表
试验结果表明，干燥时间随着温度的增高而缩短，但崩解时间随着温度的增高而略有增加，30℃干燥时崩解时间增加幅度较大，相比之下，25℃下干燥效果好，故选择此温度为软胶囊干燥温度。
3、软胶囊装量及服用量确定 根据处方量和制备工艺研究数据计算本品装量及服用量。
(1)装量确定本品处方中大果木姜子300g，挥发油提取率为6％，即每处方制备得挥发油约18g，艾片50g，加入分散介质(含4％蜂蜡的大豆热熔物)至总量为400g。将全方制成1000粒，则每粒装量为0.4g。
(2)服用量确定原心胃止痛胶囊全方共175g，制成1000粒，每粒含生药0.175g，每次服用2粒，相当于服用生药0.35g。经剂型改变后，本品心胃止痛软胶囊每粒相当于服用生药0.35g，因此，即每次1粒，每日3次。
(二)制备工艺研究2 1、制备工艺 1.1处方 同制备工艺研究1 1.2制法 取艾片50g，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子加3倍量水，浸泡3h，蒸馏提取8小时，取挥发油，备用；蒸馏后的水液滤过，另器收集，备用；提取挥发油后的药渣加8倍量水煎煮1次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，与上述水液合并，减压浓缩(65～75℃)至相对密度1.30～1.35(60℃)的稠膏，减压干燥(60～70℃)，粉碎，过120目筛.取大豆油280g，蜂蜡20g，加热熔融，冷至室温后，加入挥发油、艾片混合均匀，拌入浸膏粉，混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成1000粒软胶囊，即得. 2、制备工艺研究 2.1剂型选择依据同制备工艺研究1 2.2药材鉴定与前处理同制备工艺研究1 2.3工艺路线确定 2.3.1原剂型相关资料同制备工艺研究1 2.3.2原剂型工艺合理性分析及改变剂型工艺路线确定 原剂型制备工艺中，大果木姜子、冰片二味药材，分别粉碎成细粉，加淀粉，混匀，装入胶囊，即得 现代研究表明大果木姜子油能松弛离体正常器官平滑肌及组胺或乙酰胆碱、组胺及或乙酰胆碱致痉的气管平滑肌；并能对抗乙酰胆碱、组胺及BaC12等肠平滑肌兴奋剂的作用，是一个内脏平滑肌松弛剂；能减少心肌耗氧量的作用，增加离体心脏冠脉流量、减慢心率；对抗脑垂体后叶素所致豚鼠心肌缺血心电图的变化，可用于临床防治冠心病、心绞痛等心血管疾病；同时具有一定的镇痛作用。
制剂成型部分则通过试验加入分散介质，压丸，基本工艺流程为 取大果木姜子 提取 减压浓缩 减压干燥 粉碎 加入挥发油、艾片及辅料混匀 压丸 定型 干燥 成品。
2.4药材挥发油提取工艺研究 同制备工艺研究1 2.5煎煮工艺研究 2.5.1因素水平确立 影响煎煮的因素主要有以下几个方面加水量、煎煮时间、煎煮次数等。因此我们对这三个主要因素进行了3因素3水平的正交考察，以优选最佳工艺参数。正交试验的因素水平表见表19。
表19煎煮正交试验因素水平表
(1)指标选择本品拟制成软胶囊剂，水提取的得膏量对成品的成型工艺影响较大，故本品的水提取工艺以收膏率为指标，进行优选；针对本品药材的性质，另测定水提物中60％乙醇浸出物的收率来保证本品的质量。
(2)样品制备取100g大果木姜子药材，按表19各正交试验条件进行水提，药液用300目滤布过滤后，浓缩并定容至500ml。备用。
(3)干膏收率测定精密取各正交试验浓缩后的药液25ml，分别置已干燥至恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，残渣于105℃干燥3小时，取出，置干燥器中放置30分钟，称重，计算干膏收率。
(4)60％乙醇浸出物测定精密取各正交试验浓缩后的药液50ml，分别加乙醇使含醇量达60％，静置冷藏24小时，滤过，滤液水浴蒸干，残渣于105℃干燥3小时，取出，置于干燥器中放置30分钟，称重，计算浸出物收率。
表20煎煮正交试验结果表
注干膏收率评分＝(干膏收率/最大干膏收率)×40 60％乙醇浸出物评分＝(浸出物收率/最大浸出物收率)×60 综合评分＝干膏收率评分+60％乙醇浸出物评分 表21煎煮方差分析表
注F0.05(2，2)＝19.00；F0.01(2，2)＝99.00 从表20、21分析结果可知，各因素作用主次为A＞B＞C；A、B、C中因A、B因素均有显著性差异而C无显著差异，A因素中A3＞A2＞A1，所以选择A3；B因素中B3＞B2＞B1，所以选择B3；C因素中C2＞C3＞C1，所以选择C2。因此最佳工艺为A3B3C2，即加8倍量水，每次煎煮1.5小时，煎煮1次。
2.5.2最佳煎煮工艺验证 由于优选的最佳工艺未包括在正交设计表的9次试验中，故对其进行验证.取正交试验同一批药材，按A3B3C1进行实验，共验证3批，验证结果见表22。
表22煎煮最佳工艺验证结果
验证结果表明，该工艺浸膏收率、60％乙醇浸出物提取量都较稳定，可作为提取的最佳工艺。
2.5.3浓缩工艺考察 生产车间常用的浓缩方法有常压浓缩和减压浓缩。减压浓缩具有耗时少、浓缩温度低的特点，因此对热敏成分破坏较小，随着制药设备制造技术的不断提高，现在的中药生产车间已多采用减压浓缩为主。为了与生产实际紧密结合，本品的浓缩方式采用减压浓缩法。
取1倍处方量药材，按最佳煎煮工艺提取，煎煮液减压浓缩(-0.06～-0.08Mpa，80℃)至稠浸膏，测得此时浸膏相对密度约为1.25(60℃)，取浸膏适量，同上法测定其中60％乙醇浸出物，试验结果见表23。
表23浓缩浸膏中测定结果
试验结果表明采用减压方式对本品提取液进行浓缩，处方中60％乙醇浸出物稳定，说明方法可行。
2.5.4干燥工艺我们分别采用常压和减压干燥两种方式对干燥工艺进行了考察将浓缩工艺考察中的稠浸膏混匀，分成3份，分别按表9中条件进行干燥，以所得浸膏粉中60％乙醇浸出物、色泽、干燥时间为考察对象，以此对干燥方式进行优选，结果见表24。
表24不同干燥方式考察表
上表试验结果表明，干燥方式和干燥条件对60％乙醇浸出物无明显影响，但常压干燥浸膏色泽较深、所需时间长，相比之下，采用减压70℃为干燥工艺参数较合适. 2.5.5粉碎工艺考察浸膏粉的粒度对软胶囊的装量及压制过程影响较大。颗粒越小，软胶囊内容物越不易分层，生产过程中亦越不易阻塞软胶囊压制机的喷孔，装量越稳定。经验表明，过120目的浸膏粉是理想的粒度。故本试验选用120目为粉碎粒度，对干浸膏进行粉碎考查，结果见表25。
表25粉碎收率考察结果表
该粉碎工艺收率达95％以上，收率理想，因此可将干浸膏粉碎粒度定为120目。
2.6制剂工艺研究 2.6.1制剂处方研究 (1)分散介质选择同制备工艺研究1 (2)分散介质中蜂蜡用量优选研究资料表明，以大豆油和蜂蜡制备成的分散介质中，蜂蜡的用量通常为2％～5％，结合本品浸膏粉性质，我们对本品分散介质中蜂蜡的具体用量比例做了如下考察按下表比例取蜂蜡和大豆油，于80℃加热熔融后，冷至室温，加入浸膏粉，用胶体磨研磨均匀，观察其状态，于室温下放置2周再观察。结果见表26。
表26
试验结果说明，大豆油中加入4％蜂蜡制备得的内容物流动性略差，分散均匀但略有分层现象，但同等条件下，加入5％蜂蜡制得内容物虽流动性略差，但无分层现象，故选择其为分散介质中蜂蜡用量参数。
(3)分散介质用量优选分散介质的用量直接影响到软胶囊的服用量及装量差异比例过低，则流动性不好，装量差异大；比例过大，则用量增大，服药不方便。因此需对分散介质的用量加以考察，从而确定分散介质的最佳用量。由“分散介质中蜂蜡用量优选”试验可知，当浸膏粉和分散介质(即含3％蜂蜡的大豆热熔物)的用量比例为1∶1时，制备得内容物的稳定性虽好，但流动性略差，因此，我们在此基础上适当增加分散介质用量，并进行了3水平的考察浸膏粉和分散介质的比例分别为1∶2，1∶2.5和1∶3。结果见表27。
表27分散介质用量考察
试验结果表明，1份浸膏粉中加入2份分散介质时，制得内容物流动性偏小，加入4份分散介质时，制得内容物流动性偏大，相比之下，浸膏粉和分散介质按1∶3比例混合时内容物流动性适中，可确定选择此比例为本品中分散介质用量。
本品每处方艾片50g，大果木姜子药材300g，由前试验可知，大果木姜子挥发油提取率为6.0％，药渣再经过提取纯化后得膏率约为10.0％，即每处方制备得挥发油18g，干浸膏粉约30g，加入3倍量分散介质(即加入分散介质294g)后总量为392g。考虑到多加入少量分散介质有利于配料和成品装量计算，而对内容物的稳定性无影响，因此，我们将每处方分散介质用量调整为302g，即加入分散介质调整总量为400g。
(4)胶皮处方优选同制备工艺研究1 2.6.2制剂成型工艺研究同制备工艺研究1 3、软胶囊装量及服用量确定 根据处方量和制备工艺研究数据计算本品装量及服用量。
(1)装量确定本品处方中大果木姜子300g，挥发油提取率为6％，提取后得膏率约为10.0％，即每处方制备得挥发油18g，干浸膏粉约30g，艾片50g，加入分散介质(含3％蜂蜡的大豆热熔物)至总量为400g。将全方制成1000粒，则每粒装量为0.4g。
(2)服用量确定 原心胃止痛胶囊全方共175g，制成1000粒，每粒含生药0.175g，每次服用2粒，相当于服用生药0.35g。经剂型改变后，心胃止痛软胶囊每粒相当于服用生药0.35g，因此，即每次1粒，每日3次。
三、软胶囊药效学研究 (一)软胶囊用于胃脘痛的主要药效学研究 1、软胶囊用于慢性胃炎的动物试验 1.1动物模型准备仿文献的免疫法复制家兔试验性慢性胃炎模型，用同种动物的胃粘膜匀浆与完全Freund佐剂，免疫动物，10d后再加强一次，继续观察10d后开始用药。
1.2用药后观察指标病变面积(病变横径的毫米数的乘积)，溃疡数。
1.3试验结果动物免疫10-15d后，部分动物出现进食量下降，不进食，活动差等症状，加强免疫10d后，上述表现更为明显，动物体重明显减轻，尸检发现胃粘膜呈弥散性炎症，以中性粒细胞及单核巨噬细胞浸润为主，并可见嗜酸性粒细胞，胃壁各层均有不同程度的充血及出血。用药10d后病变面积(表28)，软胶囊高、中、低剂量、心胃止痛胶囊与模型组比较有显著差别(P＜0.05)，软胶囊高、中剂量明显优于心胃止痛胶囊，镜检表明，实验组胃粘膜炎症基本消失，浆膜内结缔组织增生，对照组胃粘膜呈弥散性炎症，以中性粒细胞及单核细胞浸润为主，伴有不同程度的充血、出血、水肿 表28软胶囊对慢性胃炎的影响 2、对幽门结扎胃溃疡的影响取大鼠50只，雌雄各半，体重190～240g，随机分5组空白对照组(N.S)、阳性对照组(心胃止痛胶囊)及软胶囊高、中、低剂量组。灌胃给药或N.S2天后，禁食24小时，将大鼠置于钟罩内，用乙醚麻醉后，固定于鼠板上，剪去腹部毛，消毒，自胸骨剑突下沿腹中线切开腹壁，找出胃，结扎胃幽门后，每鼠由十二指肠给药或N.S1次，缝合肌层及皮肤，禁食及水18小时后处死动物，打开腹腔，结扎贲门，将全胃取出，沿胃大弯切开胃壁，洗净胃内容物，将胃壁展开，记录每组产生溃疡鼠及溃疡指数，实验结果见表29。实验结果表明给药各组的溃疡指数明显低于空白对照组。表明本药能抑制大鼠幽门结扎胃溃疡的形成，其中软胶囊高、中剂量组优于心胃止痛胶囊组。
表29软胶囊对幽门结扎胃溃疡的影响(n＝10，X±S) 3、对冰醋酸所致慢性胃溃疡的影响大鼠数目、体重及性别同试验2，将动物禁食8小时后按试验2方法切开腹壁，找出胃轻拉到腹外，在胃的腹侧面，胃体部与幽门窦交办处浆膜下注入20％冰醋0.05ml，将胃轻轻送回腹腔然后缝合肌层及皮肤.手术次日随机分5组，分组、给药剂量，给药途径同实验2，每天灌胃给药1次，连续给药12天，第13天处死大鼠，开腹，结扎幽门及贲门，并注入1％甲醛8ml于胃内，30分钟后沿胃大弯剪开，将胃外翻，倒掉胃内容物，测定胃溃疡面积，并计算溃疡愈合百分率，实验结果见表30.实验结果表明给药各组均能缩小溃疡面积和提高溃疡愈合率，与对照比较有显著性差异.软胶囊高、中剂量优于心胃止痛胶囊组. 表30软胶囊对冰醋酸所致慢性胃溃疡的影响(n＝10，X±S) 4、对结扎幽门大鼠胃液分泌的影响大鼠数目、体重、性别、分组、给药剂量及给药途径同试验2，给药两天后禁食24小时，不禁水。用乙醚麻醉后，沿腹正在线切一口，找出胃，结扎幽门。由十二指肠给药或N.S1次，缝合腹壁切口，4小时后打开腹腔，收集胃液，记录胃液量，再以3000rpm离心10分钟，取上清测定游离酸，总酸度及胃蛋白酶活性，结果见表31。实验结果表明给药各组明显抑制胃液分泌，降低胃酸及胃蛋白酶的排出量，其中软胶囊高、中剂量优于心胃止痛胶囊组。
表31软胶囊对结扎幽门大鼠胃分泌的影响(n＝10，X±S) 注，*P＜0.05 **P＜0.01 (二)软胶囊对冠心病心绞痛动物影响实验 1、对异丙肾上腺素致小鼠的耐缺氧试验将小鼠按下表分组，连续给药7天。末次给药后1h，腹腔注射盐酸异丙肾上腺素(15mg/kg)，15min后分别放人盛有10g钠石灰的广口瓶中，记录死亡时间。共进行了3次实验，结果见表32。实验结果表明给药各组明显延长异丙肾上腺素致小鼠耐缺氧的死亡时间，其中软胶囊中、高剂量优于心胃止痛胶囊。
表32软胶囊对异丙肾上腺素致小鼠耐缺氧的影响 2、对心肌缺血血液流变学药效作用的实验犬经戌巴比妥钠(30mg.kg-1)iv麻醉，气管插管，连接SC-3型电动呼吸机；左侧第4肋间开胸，分离冠状动脉左前降支中段，穿线以备结扎，造成急性实验性心肌缺血“血瘀证”模型；经十二指肠给予已配制好的等体积所受试药物；经颈外静脉插管至冠状静脉窦，于冠脉结扎15min(药前)及药后30，60，120，180min抽血，10g.L-1EDTAK2抗凝，采用NXE-1型锥板粘度仪进行全血高切(ηbh)、低切(ηb1)粘度测定；抗凝血3000r.min-1，离心10min，取出血浆用XN3毛细管粘度计测定血浆(ηp)粘度与生理盐水粘度之比率；用XN3细胞电泳自动计时仪检测红细胞在自身血浆中的电泳时间(EET)。参照文献检测全血高切粘度(ηbh)，低切粘度(ηb1)，血浆粘度(ηp)，纤维蛋白原(Fib)和血细胞比容(Hct)等血液流变学指标。数据用t检验判断其显著性。
2.1对犬血液粘度的影响与对照组比较，两个剂量组于给药后各时间点的ηbh，ηb1，均呈下降趋势，生药2g.kg-1组优于生药1g.kg-1组；至冠脉结扎后180min，ηp，EPT与对照组比较均有显著下降(P＜0.05，P＜0.01，Tab1)，见表33。
表33软胶囊对犬血液流变学指标的影响(n＝5，xq±s，3mL.kg-1)
aP＜0.05，bP＜0.01vscontrol；cP＜0.05，dP＜0.01vspre2treatment。
2.2对冠心病血液流变的影响治疗前后进行比较，给药1周后全血ηbh，ηb1，Hct及Fib均有显著差异(P＜0.05)，见表34。
表34软胶囊对冠心病高粘滞血症血液流变学的影响
aP＜0.05vs pre-treatment. (三)软胶囊对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响取小鼠50只，20±1g，雌雄各半，随机分为空白对照组(NS)、软胶囊高、中、低剂量组及心胃止痛胶囊组。各组灌胃给药，每日1次，连续4天，末次给药后1小时，用二甲苯0.03ml涂各鼠右耳致炎，2小时后剪下双耳，用9mm打孔器取耳片分别称重，左右耳片重量差为肿胀度，计算肿胀抑制率。见表35。
表35软胶囊对小鼠二甲苯耳肿的影响(X±S，n＝10) 与NS组比，**P＜0.01 结果表明，软胶囊高、中、低剂量组均能明显抑制二甲苯致小鼠耳廓肿胀，与NS组比，用t检验，差异非常显著(P＜0.01)。软胶囊高、中剂量优于心胃止痛胶囊。
(四)镇痛作用(小鼠扭体法)取小鼠50只，20±1g雌雄各半，分组与给药同前项，末次给药后1小时，每鼠腹腔注射0.6％醋酸0.1ml/10g致痛，立即记录15min内各鼠扭体次数，计算抑制率，见表36。
表36 与NS组比，*P＜0.05 结果表明，软胶囊高、中、低剂量组均能抑制醋酸致小鼠的扭体反应，与NS组比，差异显著(P＜0.05)。软胶囊高、中剂量均优于心胃止痛胶囊。
(五)结论本软胶囊能明显抑制大鼠幽门结扎胃溃疡及冰醋酸所致慢性胃溃疡；能抑制大鼠胃液分泌；降低胃酸及胃蛋白酶排出量；能显著改善血液流变学，能对抗Ach所致肠平滑肌的收缩作用.此外，还能明显抑制二甲苯致小鼠耳肿及醋酸致小鼠扭体反应，具有抗炎及镇痛作用.本软胶囊与阳性对照药(心胃止痛胶囊)比较，其中软胶囊高、中剂量在各项指标中均优于心胃止痛胶囊. 四、软胶囊急性毒性实验 摘要观察本发明药物对小鼠的急性毒性。小鼠单次灌胃给药无死亡，无法求出半数致死量，采用最大给药量100g/kg.d(1日三次灌胃)连续观察14天，未见小鼠死亡，一般状况良好，无异常发现，表明本发明药物对小鼠急性毒性甚低。见表37。
1.实验材料 1.1动物昆明种小鼠，体重18～22g。由重庆市中药研究院实验动物研究室提供，合格证号SCXK(渝)20060004。
1.2药物本发明药粉。实验前用研钵磨成细粉，用蒸馏水配制成混悬液备用。
2、方法 2.1测定半数致死量(LD50)雌性小鼠40只，体重18～22g，随机分成4组(10只/组)分别为本发明药物18g/kg.d-1、20g/kg.d-1、22g/kg.d-1、24g/kg.d-1(最大混悬浓度)，禁食(不禁水)12小时后单次灌胃给药，每次0.4ml/10g，观察小鼠的一般情况(体重变化、饮食、皮毛、行为、分泌物、排泄物等)及中毒、死亡情况，连续观察14天。
2.2最大给药量实验雌性小鼠20只，体重18～22g，给药容积0.4ml/10g，100g/kg.d分三次灌胃给药，观察小鼠的一般活动情况及死亡数，连续观察14天。
3、结果 3.1本发明药物各组小鼠试验期间未见死亡，一般状况良好(体重、饮食、皮毛、行为、分泌物、排泄物等)，无法求出LD50。
3.2采用最大给药量100g/kg.d(约相当于临床每日给药量的250倍)灌胃，试验期间小鼠体重均增加，饮食及活动正常，皮毛光滑，口、鼻、眼等未见异常分泌物，给药后仅第1天呈褐色软便，小便未见异常。
4.结论最大给药量实验表明本发明药物对小鼠急性毒性甚低。
表37软胶囊最大给药量实验小鼠体重的比较 五、临床研究 (一)心胃止痛软胶囊治疗胃院痛的临床报告 本品心胃止痛软胶囊是根据贵州少数民族验方基础上利用天然药物大果木姜子、艾纳香提取物精制而成。用于治疗急慢性胃炎、胃脱痛、腹部胀满、泛酸呕恶、消化不良等病症，用该药治疗胃院痛90例，同时用心胃止痛胶囊作对照治疗60例，现报道如下。
1、临床资料 1.1一般资料给药组共90例，其中男性48例，女性42例。年龄最小12岁，最大65岁，病程最短半年，最长者24年。对照组60例，其中男性32例，女性28例。年龄最小14岁，最大65岁，病程最短半年，最长者26年。
1.2中医辨证分型(1)治疗组气滞证36例、寒凝证28例、虚寒证26例.(2)对照组气滞证22例、寒凝证20例、虚寒证18例. 1.3西医诊断(1)治疗组经纤维胃镜检查确诊90例，其中慢性浅表性胃炎18例，萎缩性胃炎22例，胃溃疡20例，十二指肠溃疡30例。(2)对照组经纤维胃镜检查确诊60例，其中慢性浅表性胃炎12例，萎缩性胃炎18例，胃溃疡13例，十二指肠溃疡17例。
2、诊断标准 2.1胃脘痛病诊断标准①胃院痛疼痛及胃肠病症状；②有反复发作史；③发病前有明显诱因。以上三项中①项具备，②、③项兼具一项可诊断为胃院痛。
2.2证型诊断标准 ①寒凝证主症胃痛暴作，以绞痛为主，遇冷即发或加重，得热痛减，发病多由外寒或过食生冷诱发；苔白，脉紧或弦。次症不欲饮食，食则喜热；口淡无味，泛吐清水；大便塘薄，小便清长。主症具备，兼具次症二项即可诊断。
②气滞证主症胃院胀痛，攻窜两肋，得暖气或失气则舒，舌苔白，脉弦。次症遇恼怒复发或加重；胸闷食少，暖腐吞酸；大便成型，排便不畅。主症具备，兼具次症二项即可诊断。
③虚寒证主症胃痛隐隐，喜暖喜按；空腹疼痛，得食痛减，食后腹胀；舌质淡嫩，边有齿痕，苔薄白，脉沉细或迟。次症倦怠无力，神疲懒言，畏寒肢冷；大便澹薄，或初硬后塘；食欲不振，食后脐闷。具有主症三项或主症前后二项及兼具次症二项即可诊断。
3、观察及治疗方法 3.1治疗方法(1)治疗组口服心胃止痛软胶囊，每次1粒，每日3次，7天为一个疗程。(2)对照组口服心胃止痛胶囊，每次2粒，每日3次，7天为一个疗程。
服药前一天及治疗期间停用其他影响疗效观察的药物(包括其他治疗胃病的药物)，服药期间忌生冷及刺激性食品。
3.2观察项目及方法病例在治疗前、治疗中、治疗毕，按照制定的临床验证观察表的项目分别观察记录患者的症状、体征、舌象、脉象一次，血常规、尿常规、大便常规治疗前、治疗毕各观察记录一次。
4、疗效判断及治疗结果 4.1疗效判断临床治愈主症与症全部消失，部分征候如舌象，脉象虽未见好转，但亦未加重，相庆以理化检查基本恢复正常或明显好转；显效主症与次症均有明显改善，或个别主症轻度改善，但其它主症、次症全部消失；好转主症、次症均有改善或主症未有改善，但次症全部消失；无效主症、次症均无改变或未达上述标准者。
4.2治疗效果 4.2.1总疗效在治疗组90例中，临床治愈22例，占24.44％；显效35例，占38.89％；愈显率达63.33％，好转29例，占32.22％；无效4例，占4.44％。总有效率95.56％。在对照60例中，临床治愈13例，占21.67％；显效22例，占36.67％；愈显率达58.34％，好转18例，占30.0％；无效7例，占11.67％。总有效率88.33％。两组比较，软胶囊治疗组临床疗效优于对照心胃止痛硬胶囊组。两组比较如表38。
表38治疗组与对照组临床总疗效对比结果 4.2.2不同证型疗效分析经中医辨证分型，(1)治疗组气滞证36例、寒凝证28例、虚寒证26例。(2)对照组气滞证22例、寒凝证20例、虚寒证18例。两组对不同证型疗效比较如表39-41。
表39两组在气滞症之胃脘痛疗效结果
表40两组在寒凝证之胃脘痛疗效结果
表41两组在虚寒证之胃脘痛疗效结果
4.2.3西医疗效分析按西医诊断，(1)治疗组中慢性浅表性胃炎18例，萎缩性胃炎22例，胃溃疡20例，十二指肠溃疡30例。(2)对照组中慢性浅表性胃炎12例，萎缩性胃炎18例，胃溃疡13例，十二指肠溃疡17例。两组西医疗效比较如表4244。
表42两组在治疗慢性浅表性胃炎疗效结果 表42两组在治疗慢性浅表性胃炎疗效结果
表43两组在治疗萎缩性胃炎疗效结果
表44两组在治疗胃溃炀疗效结果
两组在治疗十二指肠溃疡疗效结果
5、小结心胃止痛软胶囊治疗胃院痛的平均总有效率为95.56％；心胃止痛软胶囊治疗胃院痛(分为寒凝症、气滞症、虚寒症)均有明显疗效，三症型的治疗总有效率无显著性差异；对照组(心胃止痛胶囊)治疗胃院痛的平均总有效率为88.33％，两组比较，治疗组疗效显著优于对照组。心胃止痛软胶囊止痛效果快，显示本品的优越性；心胃止痛软胶囊治疗胃脘痛，对暴痛、绞痛、冷痛、胀痛等症状的改善尤为显著；临床试验过程中两组均未见不良反应，表明本品安全性好，是一种安全有效的药物，值得临床推广使用。
具体实施例方式 实施例1称取原料药材大果木姜子300g、艾片50g。取艾片，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子加3倍量水，浸泡3h，蒸馏提取8小时；取挥发油，备用；取大豆油316g，蜂蜡16g，加热熔融，冷至室温后，加入挥发油和艾片50g混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成1000粒，即得本发明的软胶囊。本品每粒装0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天为一疗程；饭前或饭中服用。
实施例2称取原料药材大果木姜子300g、艾片50g。取艾片，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子超临界CO2萃取挥发油，备用；取大豆油320g，蜂蜡20g，加热熔融，冷至室温后，加入挥发油和艾片50g混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成1000粒，即得本发明的软胶囊。本品每粒装0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天为一疗程；饭前或饭中服用。
实施例3称取原料药材大果木姜子150g、艾片25g。取艾片，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子加3倍量水，浸泡3h，蒸馏提取8小时；取挥发油，备用；取大豆油158g，蜂蜡8g，加热熔融，冷至室温后，加入挥发油和艾片25g混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成500粒，即得本发明的软胶囊。本品每粒装0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天为一疗程；饭前或饭中服用。
实施例4称取原料药材大果木姜子150g、艾片25g。取艾片，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子超临界CO2萃取挥发油，备用；取大豆油150g，蜂蜡10g，加热熔融，冷至室温后，加入挥发油和艾片25g混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成500粒，即得本发明的软胶囊.本品每粒装0.54g，口服，一次1粒，一日3次，7天为一疗程；饭前或饭中服用. 实施例5称取原料药材大果木姜子15000g、艾片2500g。取艾片，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子超临界CO2萃取挥发油，备用；取大豆油15800g，蜂蜡800g，加热熔融，冷至室温后，加入挥发油和艾片2500g混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成50000粒，即得本发明的软胶囊。本品每粒装0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天为一疗程；饭前或饭中服用。
实施例6称取原料药材大果木姜子30kg、艾片5kg。取艾片，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子加3倍量水，浸泡3h，蒸馏提取8小时；取挥发油，备用；取大豆油31.6kg，蜂蜡1.6kg，加热熔融，冷至室温后，加入挥发油和艾片5kg混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成100000粒，即得本发明的软胶囊。本品每粒装0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天为一疗程；饭前或饭中服用。
实施例7称取原料药材大果木姜子300g、艾片50g。取艾片，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子加3倍量水，浸泡3h，蒸馏提取8小时，取挥发油，备用；蒸馏后的水液滤过，另器收集，备用；提取挥发油后的药渣加8倍量水煎煮1次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，与上述水液合并，减压浓缩(65～75℃)至相对密度1.30～1.35(60℃)的稠膏，减压干燥(60～70℃)，粉碎，过120目筛。取大豆油280g，蜂蜡20g，加热熔融，冷至室温后，加入挥发油、艾片混合均匀，拌入浸膏粉，混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成1000粒，即得本发明的软胶囊。本品每粒装0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天为一疗程；饭前或饭中服用。
实施例8称取原料药材大果木姜子150g、艾片25g。取艾片，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子超临界CO2萃取挥发油，备用；提取挥发油后的药渣加8倍量水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，减压浓缩(65～75℃)至相对密度1.30～1.35(60℃)的稠膏，减压干燥(60～70℃)，粉碎，过120目筛。取大豆油140g，蜂蜡10g，加热熔融，冷至室温后，加入挥发油、艾片混合均匀，拌入浸膏粉，混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成500粒，即得本发明的软胶囊。本品每粒装0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天为一疗程；饭前或饭中服用。
实施例9称取原料药材大果木姜子600g、艾片100g。取艾片，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子加2倍量水，浸泡1h，蒸馏提取5小时；取挥发油，备用；取大豆油630g，蜂蜡30g，加热熔融，冷至室温后，加入挥发油和艾片100g混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成2000粒，即得本发明的软胶囊。本品每粒装0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天为一疗程；饭前或饭中服用。
实施例10称取原料药材大果木姜子3000g、艾片500g。取艾片，粉碎，过160目筛，备用；取大果木姜子加4倍量水，浸泡5h，蒸馏提取12小时；取挥发油，备用；取大豆油3200g，蜂蜡150g，加热熔融，冷至室温后，加入挥发油和艾片500g混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成10000粒，即得本发明的软胶囊。本品每粒装0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天为一疗程；饭前或饭中服用。
实施例11称取原料药材大果木姜子30kg、艾片5kg.取艾片，粉碎，过140目筛，备用；取大果木姜子加2倍量水，浸泡2h，蒸馏提取10小时，取挥发油，备用；蒸馏后的水液滤过，另器收集，备用；提取挥发油后的药渣加6倍量水煎煮2次，每次1小时，合并煎液，滤过，与上述水液合并，减压浓缩(65～75℃)至相对密度1.30～1.35(60℃)的稠膏，减压干燥(60～70℃)，粉碎，过140目筛.取大豆油28kg，蜂蜡2kg，加热熔融，冷至室温后，加入挥发油、艾片混合均匀，拌入浸膏粉，混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成100000粒，即得本发明的软胶囊.本品每粒装0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天为一疗程；饭前或饭中服用. 实施例12称取原料药材大果木姜子665g、艾片35g。取艾片，粉碎，过160目筛，备用；取大果木姜子加4倍量水，浸泡2h，蒸馏提取6小时；取挥发油，备用；取大豆油620g，蜂蜡30g，加热熔融，冷至室温后，加入挥发油和艾片35g混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成2000粒，即得本发明的软胶囊。本品每粒装0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天为一疗程；饭前或饭中服用。
实施例13称取原料药材大果木姜子1050g、艾片350g。取艾片，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子加2倍量水，浸泡4h，蒸馏提取10小时；取挥发油，备用；取大豆油1100g，蜂蜡80g，加热熔融，冷至室温后，加入挥发油和艾片350g混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成4000粒，即得本发明的软胶囊。本品每粒装0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天为一疗程；饭前或饭中服用。
实施例14称取原料药材大果木姜子2800g、艾片700g。取艾片，粉碎，过140目筛，备用；取大果木姜子超临界CO2萃取挥发油，备用；提取挥发油后的药渣加10倍量水煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤过，减压浓缩(65～75℃)至相对密度1.30～1.35(60℃)的稠膏，减压干燥(60～70℃)，粉碎，过140目筛。取大豆油2950g，蜂蜡200g，加热熔融，冷至室温后，加入挥发油、艾片混合均匀，拌入浸膏粉，混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成10000粒，即得本发明的软胶囊。本品每粒装0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天为一疗程；饭前或饭中服用。
实施例13称取原料药材大果木姜子630g、艾片70g。取艾片，粉碎，过160目筛，备用；取大果木姜子超临界CO2萃取挥发油，备用；取大豆油270g，蜂蜡20g，加热熔融，冷至室温后，加入挥发油和艾片70g混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成2000粒，即得本发明的软胶囊。本品每粒装0.2g，口服，一次1粒，一日3次，7天为一疗程；饭前或饭中服用。
本发明的实施方式不限于上述实施例，在不脱离本发明宗旨的前提下做出的各种变化均属于本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种治疗胃脘疼痛的中药软胶囊，其特征在于按照重量百分比计算，它由大果木姜子75～95％和艾片5～25％加适量辅料制备成软胶囊。
2.按照权利要求1所述的治疗胃脘疼痛的中药软胶囊，其特征在于按照重量百分比计算，它由大果木姜子85.7％和艾片14.3％加适量辅料制备成软胶囊。
3.如权利要求1和2所述治疗胃脘疼痛的中药软胶囊的制备方法，其特征在于称取大果木姜子和艾片；取大果木姜子用水蒸汽蒸馏或超临界CO2提取挥发油，备用；取油性基质及助悬剂，加热熔融，冷至室温后，加入上述提取挥发油和艾片混合均匀，制成软胶囊。
4.按照权利要求3所述治疗胃脘疼痛的中药软胶囊的制备方法，其特征在于称取大果木姜子和艾片；取大果木姜子，加3倍量水，浸泡3h，蒸馏提取8h；取挥发油，备用；取大豆油和蜂蜡适量，加热熔融，冷至室温后，加入上述挥发油和艾片混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成软胶囊。
5.按照权利要求3所述治疗胃脘疼痛的中药软胶囊的制备方法，其特征在于称取大果木姜子和艾片；取艾片，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子，超临界CO2萃取挥发油，备用；取大豆油和蜂蜡适量，加热熔融，冷至室温后，加入上述挥发油和艾片混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成软胶囊。
6.如权利要求1或2所述治疗胃脘疼痛的中药软胶囊的制备方法，其特征在于称取大果木姜子和艾片；取大果木姜子，用水蒸汽蒸馏或超临界CO2提取挥发油，备用；蒸馏后的水液滤过，另器收集，备用；提取挥发油后的药渣加水煎煮1～3次，每次0.5～2小时，合并煎液，滤过，与蒸馏后的水液合并，减压浓缩至60℃相对密度1.30～1.35的稠膏，干燥，粉碎，过100目以上筛，得浸膏粉，备用；取油性基质及助悬剂，加热熔融，冷至室温后，加入上述提取挥发油和艾片混合均匀，加入上述浸膏粉，混合均匀，制成软胶囊。
7.按照权利要求6所述治疗胃脘疼痛的中药软胶囊的制备方法，其特征在于称取大果木姜子和艾片；取艾片，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子，加3倍量水，浸泡3h，蒸馏提取8小时，取挥发油，备用；蒸馏后的水液滤过，另器收集，备用；提取挥发油后的药渣加8倍量水煎煮1次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，与蒸馏后的水液合并，在65～75℃下减压浓缩至60℃相对密度1.30～1.35的稠膏，在60～70℃下减压干燥，粉碎，过120目筛，得浸膏粉，备用；取大豆油和蜂蜡适量，加热熔融，冷至室温后，加入上述提取挥发油和艾片混合均匀，加入上述浸膏粉，混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成软胶囊。
8.按照权利要求6所述治疗胃脘疼痛的中药软胶囊的制备方法，其特征在于称取大果木姜子和艾片；取艾片，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子超临界CO2萃取挥发油，备用；提取挥发油后的药渣加8倍量水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，在65～75℃下减压浓缩至60℃相对密度1.30～1.35的稠膏，在60～70℃下减压干燥，粉碎，过120目筛，得浸膏粉，备用；取大豆油和蜂蜡适量，加热熔融，冷至室温后，加入上述挥发油和艾片混合均匀，加入上述浸膏粉，混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成软胶囊。
全文摘要
本发明公开了一种治疗胃脘疼痛的中药软胶囊及其制备方法，按照重量百分比计算，它由大果木姜子75～95％和艾片5～25％加适量辅料制备成软胶囊；本发明的药品具有行气止痛之功效，主要用于气滞血瘀所致的胃脘疼痛，嗳气吞酸，胀满及胸痛、胸闷、气短、心悸等症的治疗；本发明将原产品心胃止痛胶囊改为软胶囊制剂，提高了产品稳定性和产品疗效，药物含量准确，外形美观，纯度高，服用剂量小，生物利用度高，而且质量稳定，疗效更优，安全性更好。
文档编号A61P1/04GK101703573SQ20091031124
公开日2010年5月12日 申请日期2009年12月11日 优先权日2009年12月11日
发明者师红毅 申请人:贵州民族药业股份有限公司
技术领域：
本发明涉及一种治疗胃脘疼痛的中药软胶囊及其制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
胃痛又称胃脘痛，是以胃脘近心窝处常发生疼痛为主的疾患。历代文献中所称的“心痛”、“心下痛”，多指胃痛而言。如《素问.六元正纪大论》说“民病胃脘当心而痛。”《医学正传》说“古方九种心痛……。详其所由，皆在胃脘，而实不在于心。”胃痛是临床上常见的一个症状，多见急慢性胃炎，胃、十二指肠溃疡病，胃神经宫能症。也见于胃粘膜脱垂、胃下垂、胰腺炎、胆囊炎及胆石症等病。胃脘痛是临床中的常见病和多发病，其发病率居各种疾病之首，临床上青、中、老年人群均可患此病。近年来，由于工作、生活压力加大，其发病率呈逐年增加的趋势。临床治疗起来，诸如慢性胃炎、急性出血性糜烂性胃炎、胃溃疡伴幽门不全性梗阻、慢性萎缩性胃炎、胆汁返流性胃炎、慢性萎缩性胃炎伴息肉等中医辨证为胃脘痛者，常常久治不愈。
本发明技术是在原产品心胃止痛胶囊基础上进行技术改进而来，处方由大果木姜子、冰片组成，原剂型制法是将大果木姜子粉碎后与冰片混合，其功能主治为“行气止痛，用于气滞血瘀所致的胃脘疼痛，嗳气吞酸，胀满及胸痛、胸闷、气短、心悸等”。多年临床应用表明，原剂型临床疗效好，但存在两点不足其一是原剂型主治完全用中医术语表述，未结合西医说明治疗什么病，给该药品的推广带来了一定局限，而临床实际运用于治疗各种胃病，症见胃脘疼痛，嗳气吞酸，胀满，及冠心病和心绞痛，症见胸痛、胸闷、气短、心悸等；其二是原剂型制备工艺粗糙，科技含量不高，同时本技术中大果木姜子和冰片中均含有大量挥发性物质，采用普通的硬胶囊，密封性差，导致挥发性物质大量损失，无法保证药品质量和疗效。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种治疗胃脘疼痛的中药软胶囊及其制备方法，本发明的药品无毒副作用、治疗效果好且起效快、生物利用度高，从而克服现有技术的不足。
本发明的技术方案如下治疗胃脘疼痛的中药软胶囊，按照重量百分比计算，它是由大果木姜子75～95％和艾片5～25％加适量辅料制备成软胶囊。
上述的治疗胃脘疼痛的中药软胶囊，更好的是按照重量百分比计算，由大果木姜子85.7％和艾片14.3％加适量辅料制备成软胶囊。
前述的治疗胃脘疼痛的中药软胶囊这样制备称取大果木姜子和艾片；取大果木姜子用水蒸汽蒸馏或超临界CO2提取挥发油，备用；取油性基质及助悬剂，加热熔融，冷至室温后，加入上述提取挥发油和艾片混合均匀，制成软胶囊。
准确的说，上述的治疗胃脘疼痛的中药软胶囊这样制备称取大果木姜子和艾片；取大果木姜子，加3倍量水，浸泡3h，蒸馏提取8h；取挥发油，备用；取大豆油和蜂蜡适量，加热熔融，冷至室温后，加入上述挥发油和艾片混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成软胶囊. 准确的说，上述的治疗胃脘疼痛的中药软胶囊还可以这样制备称取大果木姜子和艾片；取艾片，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子，超临界CO2萃取挥发油，备用；取大豆油和蜂蜡适量，加热熔融，冷至室温后，加入上述挥发油和艾片混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成软胶囊。
前述的治疗胃脘疼痛的中药软胶囊的制备方法还可以是这样的称取大果木姜子和艾片；取大果木姜子，用水蒸汽蒸馏或超临界CO2提取挥发油，备用；蒸馏后的水液滤过，另器收集，备用；提取挥发油后的药渣加水煎煮1～3次，每次0.5～2小时，合并煎液，滤过，与蒸馏后的水液合并，减压浓缩至60℃相对密度1.30～1.35的稠膏，干燥，粉碎，过100目以上筛，得浸膏粉，备用；取油性基质及助悬剂，加热熔融，冷至室温后，加入上述提取挥发油和艾片混合均匀，加入上述浸膏粉，混合均匀，制成软胶囊。
准确的说，上述的治疗胃脘疼痛的中药软胶囊的制备方法是这样的称取大果木姜子和艾片；取艾片，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子，加3倍量水，浸泡3h，蒸馏提取8小时，取挥发油，备用；蒸馏后的水液滤过，另器收集，备用；提取挥发油后的药渣加8倍量水煎煮1次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，与蒸馏后的水液合并，在65～75℃下减压浓缩至60℃相对密度1.30～1.35的稠膏，在60～70℃下减压干燥，粉碎，过120目筛，得浸膏粉，备用；取大豆油和蜂蜡适量，加热熔融，冷至室温后，加入上述提取挥发油和艾片混合均匀，加入上述浸膏粉，混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成软胶囊。
准确的说，上述的治疗胃脘疼痛的中药软胶囊的制备方法还可以是这样称取大果木姜子和艾片；取艾片，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子超临界CO2萃取挥发油，备用；提取挥发油后的药渣加8倍量水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，在65～75℃下减压浓缩至60℃相对密度1.30～1.35的稠膏，在60～70℃下减压干燥，粉碎，过120目筛，得浸膏粉，备用；取大豆油和蜂蜡适量，加热熔融，冷至室温后，加入上述挥发油和艾片混合均匀，加入上述浸膏粉，混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成软胶囊。
本发明药物方解胃痛的治疗，以理气和胃止痛为基本原则。旨在疏通气机，恢复胃腑和顺通降之性，通则不痛，从而达到止痛的目的。胃痛属实者，治以祛邪为主，根据寒凝、食停、气滞、郁热、血瘀、湿热之不同，分别用温胃散寒、消食导滞、疏肝理气、泄热和胃、活血化瘀、清热化湿诸法；属虚者，治以扶正为主，根据虚寒、阴虚之异，分别用温中益气、养阴益胃之法。虚实并见者，则扶正祛邪之法兼而用之。本方所主证型是气滞血瘀所致的胃脘疼痛，治在行气止痛为主，方中以大果木姜子为主药，性热，味辣；归心、胃经；功在散寒，行气，止痛；配以艾片，为臣药，辛、苦，微寒。归心、脾，肺经。具有开窍醒神，清热止痛功效。二药合用，共奏行气止痛之功，对气滞血瘀所致的胃脘疼痛，嗳气吞酸，胀满及胸痛、胸闷、气短、心悸等具有很好的效果。
本发明的功能主治行气止痛。用于气滞血瘀所致的胃脘疼痛，嗳气吞酸，胀满及胸痛、胸闷、气短、心悸等。
本发明将原产品心胃止痛胶囊改为软胶囊制剂，有以下优越性①提高产品稳定性用明胶制皮膜，气密性强，胶囊强度和膜遮断性高，明胶皮膜对氧遮断性超过聚乙烯膜30倍以上，对空气中氧非常稳定，能防止空气氧化吸湿，同时保证挥发性物质不易损失，内容物可长期保持稳定；②含量准确软胶囊多是将药物溶解、混悬、乳化在溶剂中，使其成为均匀一致的溶液后作为内容物填充在胶囊中，每粒胶囊所含药物误差小；③外形美观胶囊皮膜的色、香、味、透明度、光泽性均可自由选择，与其他制品相比，外观光泽好；④提高了产品疗效，经动物药效学试验及临床试验，疗效具有显著提高. 为了验证本发明药物具有良好的治疗效果，申请人进行了一系列试验研究，具体如下 一、工艺筛选及初步药效对比试验 1、工艺选择取大果姜子，提取挥发油备用；提取后的药渣分成3份，一份用水提、浓缩、干燥、粉碎得水提物备用；一份用60％醇提、浓缩、干燥、粉碎得醇提物备用。
2、药效预试样品制备(1)心胃止痛软胶囊I号挥发油+艾片+基质；(2)心胃止痛软胶囊II号挥发油+水提物+艾片+基质；(3)心胃止痛软胶囊III号挥发油+醇提物+艾片+基质。
3、本品心胃止痛软胶囊药效学预试试验小结 (1)受试药物心胃止痛胶囊(下简称原剂型)，本品心胃止痛软胶囊I号(下简称心I)，本品心胃止痛软胶囊II号(下简称心II)，本品心胃止痛软胶囊III号(下简称心III)，赋形剂大豆油。临用前用大豆油配制。
(2)对异丙肾上腺素致小鼠的耐缺氧试验将小鼠按下表分组，连续给药7天。末次给药后1h，腹腔注射盐酸异丙肾上腺素(15mg/kg)，15min后分别放人盛有10g钠石灰的广口瓶中，记录死亡时间。共进行了3次实验，结果见表1 表1
注*为与模型组比较，*p＜0.05。
第一次采用临床等效剂量进行试验，效果不明显。第二次用临床等效剂量的2倍进行试验，效果不明显。第三次考虑体重和性别的差异，采用单性别动物，体重差异不超过2g的雄性小鼠进行试验，结果心-II能较明显的延长动物死亡时间。与原剂型比较，本品心-II虽无统计学差异，但其延长动物死亡时间作用比原剂型明显。
(3)对乙醇所致大鼠胃粘膜损伤的影响将大鼠分为6组，按组别给药，每日一次，连续给药一周.末次给药前将动物饥饿24小时，自由饮水，开始给药前禁水.仅给蒸馏水而不给无水乙醇作为模型组.模型对照组灌服等体积蒸馏水，给药组分别给大鼠灌胃给予心胃止痛胶囊(4个样品).1小时后各组均以无水乙醇1.0ml/只灌胃下造模.在给予损伤性物质后1小时处死动物.结扎幽门，由贲门放出胃内容物后结扎贲门，取出胃，放置在10％的的甲醛中固定10分钟以上，沿胃大弯剪开胃壁，观察胃粘膜情况.根据病变程度计分局部充血发红为1分，点状出血或糜烂各为2分，线状糜烂1处为3分，总计后作为溃疡指数并计算溃疡抑制率.溃疡抑制率(％)＝(对照组溃疡指数实验组溃疡指数)/对照组溃疡指数×100％.结果见表2 表2 注*为与模型组比较，**p＜0.01。△为与大豆油比较，△p＜0.05。
由于样品采用大豆油溶解，而文献报道大豆油对乙醇所致的胃粘膜损伤有一定的保护作用，故增加一个空白组，结果判断造模型是否成功与空白组比较，而看样品是否有作用则与大豆油比较。各样品粘膜损伤分数与模型组比较有明显差异，说明造模成功，而通过与大豆油组比较，心-I，心-II能明显减轻乙醇所致的胃粘膜损伤。与原剂型比较，本品心-I，心-II虽无统计学差异，但其减轻乙醇所致的胃粘膜损伤作用比原剂型明显 结论综合耐缺氧试验和乙醇所致大鼠胃粘膜损伤的影响的实验结果看，我们认为心-II在三个候选剂型中有比较明显的作用。
4、初步提取工艺确认通过药效预试试验结，本发明药物拟采用大果木姜子用水蒸汽蒸馏或超临界CO2提取挥发油，取油性基质及助悬剂，加热熔融，冷至室温后，加入上述提取挥发油和艾片混合均匀，制成软胶囊。或称取原料药材大果木姜子用水蒸汽蒸馏或超临界CO2提取挥发油，备用；蒸馏后的水液滤过，另器收集，备用；提取挥发油后的药渣用水提、浓缩、干燥，粉碎得药粉备用.取油性基质及助悬剂，加热熔融，冷至室温后，加入上述提取挥发油、艾片混合均匀，加入上述药粉，混合均匀，制成软胶囊. 二、软胶囊制备工艺研究 (一)制备工艺研究1 1、制备工艺 1.1处方大果木姜子300g、艾片50g。
1.2制法取艾片50g，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子加3倍量水，浸泡3h，蒸馏提取8小时；取挥发油，备用；取大豆油316g，蜂蜡16g，加热熔融，冷至室温后，加入挥发油和艾片50g混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成1000粒软胶囊，即得。
2、工艺研究 2.1剂型选择依据原产品心胃止痛胶囊，处方由大果木姜子、冰片组成，原剂型制法是将大果木姜子粉碎后与艾片混合，其功能主治为“行气止痛，用于气滞血瘀所致的胃脘疼痛，嗳气吞酸，胀满及胸痛、胸闷、气短、心悸等”。多年临床应用表明，原剂型临床疗效好，但存在两点不足其一是原剂型主治完全用中医术语表述，未结合西医说明治疗什么病，给该药品的推广带来了一定局限，而临床实际运用于治疗各种胃病，症见胃脘疼痛，嗳气吞酸，胀满，及冠心病和心绞痛，症见胸痛、胸闷、气短、心悸等；其二是原剂型制备工艺粗糙，科技含量不足。本发明将其改为软胶囊剂，有以下优越性①稳定性好用明胶制皮膜，气密性强，胶囊强度和膜遮断性高，明胶皮膜对氧遮断性超过聚乙烯膜30倍以上，对空气中氧非常稳定，能防止空气氧化吸湿，内容物可长期保持稳定；②含量准确软胶囊多是将药物溶解、混悬、乳化在溶剂中，使其成为均匀一致的溶液后作为内容物填充在胶囊中，每粒胶囊所含药物误差小；③外形美观胶囊皮膜的色、香、味、透明度、光泽性均可自由选择，与其他制品相比，外观光泽好。
2.2药材鉴定与前处理 大果木姜子本品为樟科植物米槁Cinnamomum migao H.W.Li的干燥果实。经鉴定，本品符合《贵州省中药材、民族药材质量标准》2003年版“大果木姜子”项下各项规定。
艾片(左旋龙脑)本品为菊科植物艾纳香Blumea balsamifera(L.)DC.的叶的升华物的精制品。主要成分为左旋龙脑(L-BORNEOLUM)。经鉴定，本品符合《贵州省中药材、民族药材质量标准》2003年版“艾片”项下各项规定。
2.3工艺路线确定 2.3.1原剂型相关资料制法以上二味药材，分别粉碎成细粉，加淀粉，混匀，装入胶囊，即得。功能与主治苗医荷杉漳射，替笨挡象摆冲修，片尖蒙。中医行气止痛。用于气滞血瘀所致的胃脘疼痛，嗳气吞酸，胀满及胸痛、胸闷、气短、心悸等。用法与用量口服，一次2粒，一日3次，7天为一疗程；饭前或饭中服用。
2.3.2原剂型工艺合理性分析及改变剂型工艺路线确定 原剂型制备工艺中，大果木姜子、冰片二味药材，分别粉碎成细粉，加淀粉，混匀，装入胶囊，即得。
现代研究表明大果木姜子油能松弛离体正常器官平滑肌及组胺或乙酰胆碱、组胺及或乙酰胆碱致痉的气管平滑肌；并能对抗乙酰胆碱、组胺及BaC12等肠平滑肌兴奋剂的作用，是一个内脏平滑肌松弛剂；能减少心肌耗氧量的作用，增加离体心脏冠脉流量、减慢心率；对抗脑垂体后叶素所致豚鼠心肌缺血心电图的变化，可用于临床防治冠心病、心绞痛等心血管疾病；同时具有一定的镇痛作用. 制剂成型部分则通过试验加入适量辅料，压丸，基本工艺流程为 取大果木姜子→提取挥发油→加入艾片混匀→压丸→定型→干燥→成品。
2.4挥发油提取工艺研究 (1)水蒸气蒸馏法 ①正交试验优选提取工艺分别称取大果木姜子50.0g，提取挥发油，以挥发油中1，8一按叶素的含量为指标，结合影响该药材提取效率的主要因素，考察药材加水量，浸泡时间，提取时间3个因素的影响，同时考虑生产实际，取3个水平，选用场L9(34)正交表安排试验，结果及分析见表3-5。
②试验结果结果表明，加水量，浸泡时间对水蒸气蒸馏法提取挥发油中1，8一按叶素含量有显著影响，蒸馏8h后，时间对提取无显著影响。根据分析结果，同时考虑生产实际，确定最佳的水蒸气蒸馏工艺为A2B3C1，即加3倍量水，浸泡3h，水蒸气蒸馏8h。
表3水蒸气蒸馏法试验因素水平
表4水蒸气蒸馏法L9(34)正交试验结果
表5水蒸气蒸馏法方差分析
注F0.05(2，2)＝19.00 (2)超临界CO2萃取 超临界CO2萃取大果木姜子挥发油工艺中，由于影响药材萃取的主要因素为萃取压力、萃取温度、CO2的流量、萃取时间4个因素，故选用均匀设计U5(54)表，取5个水平安排试验，见表68。每次投料50.0g，其粒度小于1mm，装入提取池中，按下表所对应的因素水平萃取挥发油，解析压力为5MPa，解析温度为41℃。萃取后用冷冻法分离出挥发油。
表6均匀设计因素水平
表7U5(54)均匀设计试验结果
将均匀设计方案中各试验变量的相应取值及各对应的1，8一按叶素含量值输人计算机，进行2次多项式逐步回归，得回归方程(因子选入剔除阈值均取为 3)Y＝-5.4028+0.92039A-0.02127A2+0.01855BC，r二0.99860。
表8均匀设计方差分析
综合Y的期望方向及生产实际，用GLP算法(Good lattice point)和程序JSYSJ在计算机上进行优A3B5C5D3，即萃取压力20MPa，萃取温度50℃，CO2流速3.0m3.h-1，萃取时间90min。(萃取时间对提取无显著影响，可根据实际确定)。
综合两种工艺，试验结果无显著性差异，结合申请人的生产设备，故拟采用水蒸汽蒸馏法制备本品挥发油。
2.5制剂工艺研究 2.5.1制剂处方研究 (1)分散介质选择软胶囊的分散介质通常为聚乙烯类化合物或脂肪类物质。常用的聚乙二醇虽应用广泛，但由于本品主药成份为脂溶性成份，而聚乙二醇为水溶性基质，根据相似相溶原理，故本品的分散介质最好选用脂肪类物质，近年来以植物油为分散介质，蜂蜡为助悬剂制备混悬型内容物的方法得到了广泛的应用，此工艺的稳定性亦得到了广泛的认同，所以本实验以此法作为内容物制备方法。
(2)分散介质中蜂蜡用量优选研究资料表明，以大豆油和蜂蜡制备成的分散介质中，蜂蜡的用量通常为2％～5％，结合本品浸膏粉性质，我们对本品分散介质中蜂蜡的具体用量比例做了如下考察按下表比例取蜂蜡和大豆油，于80℃加热熔融后，冷至室温，加入浸膏粉，用胶体磨研磨均匀，观察其状态，于室温下放置2周再观察。结果见表9。
表9分散介质中蜂蜡用量考察
试验结果说明，大豆油中加入3％蜂蜡制备得的内容物流动性略差，分散均匀但略有分层现象，但同等条件下，加入4％蜂蜡制得内容物虽流动性略差，但无分层现象，故选择其为分散介质中蜂蜡用量参数。
(3)分散介质用量优选分散介质的用量直接影响到软胶囊的服用量及装量差异比例过低，则装量差异大；比例过大，则用量增大，服药不方便。因此需对分散介质的用量加以考察，从而确定分散介质的最佳用量。由“分散介质中蜂蜡用量优选”试验可知，当提取物和分散介质(即含5％蜂蜡的大豆热熔物)的用量比例为1∶3时，制备得内容物的稳定性虽好，但流动性略差，因此，我们在此基础上适当增加分散介质用量，并进行了3水平的考察浸膏粉和分散介质的比例分别为1∶3，1∶4和1∶5。结果见表10。
表10分散介质用量考察
试验结果表明，1份浸膏粉中加入3份分散介质时，制得内容物流动性偏小，加入5份分散介质时，制得内容物流动性偏大，相比之下，浸膏粉和分散介质按1∶4比例混合时内容物流动性适中，可确定选择此比例为本品中分散介质用量。
本品每处方艾片50g，大果木姜子挥发油18g，加入4倍量分散介质(即加入分散介质272g)后总量为340g。考虑到多加入少量分散介质有利于配料和成品装量计算，而对内容物的稳定性无影响，因此，我们将每处方分散介质用量调整为332g，即加入分散介质调整总量为400g。
(4)胶皮处方优选据文献报道，软胶囊壳中明胶、甘油和水的比例一般为1∶0.3～0.5∶1。固定明胶和水的比例，改变甘油的比例，以柠檬黄作胶皮溶解速率指示剂，以胶皮的溶解时间为指标对甘油加入量进行考察。
①胶皮制备按表11中处方比例量取明胶小颗粒与甘油混匀，水中浸泡36h，70℃下加热，使之溶解(为了使胶皮能遮光和防腐，分别加入2‰钛白粉和1‰泥泊金乙酯)，真空除气泡后，充分搅拌，均匀铺于玻板上(厚度约2mm)，置25℃干燥2小时，刀片切制成2cm×2cm的胶皮块，备用. 表11胶皮处方比例
②胶皮溶解速率测定精密取上述各胶皮适量，按《中国药典》2000年版二部附录溶出度测定法中转篮法测定，以500ml蒸馏水为溶出介质，温度为37±0.5℃，转速为30rpm，待无明显胶皮颗粒后，每分钟取样1次，每次取样5ml(并加入等量蒸馏水补充)，直至完全溶解，于波长427nm处测定吸光度，以测得胶皮完全溶解所需时间。结果表12。
表12胶皮溶解速率测定结果 处方号胶皮重(g)完全溶解所需时间(min) 溶解速率(min/g) 1 1.8212714.8 2 1.6742615.5 3 1.5082415.9 ③胶皮稳定性考察将上述1～3号处方样品在温度25℃、相对湿度75％下保存30天，同上方法测各样每克胶皮溶解所需的时间，结果见表13 表13不同处方胶皮溶解性能稳定性考
②、③试验结果表明，不同处方胶皮都能在30分钟内完全溶解，说明以这些配方制得的软胶囊壳溶解性都较好，在明胶和水量相同的条件下，1、2号处方胶皮的溶解性能更稳定，为节约生产成本可选1号处方，即明胶∶甘油∶水＝1∶0.3∶1。
2.5.2制剂成型工艺研究 (1)内容物混合时间的选择 软胶囊的内容物要充分的混合均匀，否则未分散均匀的内容物团块在压制过程中易堵塞压丸机喷头，影响药物装量的精确性，且胶囊在放置过程中容易分层，影响药物的稳定性。一般的混合设备采用胶体磨或乳匀机。结合药厂实际，我们采用胶体磨研磨法，磨盘间距为5um，比较了不同研磨时间物料的情况。结果见表14。
表14混合时间的的选择试验结果
由以上结果可知，以胶体磨研磨法，研磨10分钟内就能达到内容物手感细腻，物料混合均匀的效果。故确定以胶体磨研磨10分钟。
(2)胶皮固化温度选择 按胶皮处方配制胶液，制成胶皮后，平均分成3份，分别在10℃，4℃，0℃三种温度下冷却10min。都在室温25℃下平衡，观察胶皮性质并按前法法测定各样号胶皮的溶解性，结果见表15。
表15胶皮固化温度考察
试验结果表明，胶皮的溶解性随着胶皮冷却固化温度的降低而增加。在0℃以下胶皮中的水结冰而致胶皮疏松多孔，虽利于溶解，但对于胶囊的密封性却不利，易渗油；10℃冷却固化胶皮过于柔软，可塑性差，相比之下选4℃冷却固化为宜。
(3)喷体温度的选择在软胶囊的压制过程中，喷体温度是影响软胶囊装量差异及成品率的重要因素。喷体温度过低，胶囊压合不好，容易漏液；喷体温度过高，会影响软胶囊的外观，易出现异形丸。为此考察了不同温度下软胶囊的压合情况和成品率，结果见表16。
表16喷体温度的选择试验结果
由试验结果可知，喷体温度应控制在42～44℃为宜。
(4)定形和干燥工艺条件选择 ①软胶囊定形温度的选择取未定形的软胶囊分别在15℃、20℃、25℃下定形(根据经验，定形时环境相对湿度控制在30％左右)，以定形时间、异形丸率为指标对定形温度进行优选。结果见表17。
表17软胶囊壳定形温度选择结果表
从试验结果可知，定形时间随着定形温度的增高而缩短，但温度越高，异形丸率也随之而增加，不利于软胶囊壳定形，相比之下，20℃下定形具有时间短，异形丸率低的优点，故选择此温度为定形温度。
②软胶囊干燥温度的选择按上述工艺考察优选出的工艺条件压制软胶囊，定形后，以95％乙醇洗去囊壳表面的油渍，将其分成3份，分别在20℃、25℃、30℃下干燥(相对湿度为30％)至软硬适中，记录干燥时间并测定崩解时间。结果见表18。
表18软胶囊壳定形温度选择结果表
试验结果表明，干燥时间随着温度的增高而缩短，但崩解时间随着温度的增高而略有增加，30℃干燥时崩解时间增加幅度较大，相比之下，25℃下干燥效果好，故选择此温度为软胶囊干燥温度。
3、软胶囊装量及服用量确定 根据处方量和制备工艺研究数据计算本品装量及服用量。
(1)装量确定本品处方中大果木姜子300g，挥发油提取率为6％，即每处方制备得挥发油约18g，艾片50g，加入分散介质(含4％蜂蜡的大豆热熔物)至总量为400g。将全方制成1000粒，则每粒装量为0.4g。
(2)服用量确定原心胃止痛胶囊全方共175g，制成1000粒，每粒含生药0.175g，每次服用2粒，相当于服用生药0.35g。经剂型改变后，本品心胃止痛软胶囊每粒相当于服用生药0.35g，因此，即每次1粒，每日3次。
(二)制备工艺研究2 1、制备工艺 1.1处方 同制备工艺研究1 1.2制法 取艾片50g，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子加3倍量水，浸泡3h，蒸馏提取8小时，取挥发油，备用；蒸馏后的水液滤过，另器收集，备用；提取挥发油后的药渣加8倍量水煎煮1次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，与上述水液合并，减压浓缩(65～75℃)至相对密度1.30～1.35(60℃)的稠膏，减压干燥(60～70℃)，粉碎，过120目筛.取大豆油280g，蜂蜡20g，加热熔融，冷至室温后，加入挥发油、艾片混合均匀，拌入浸膏粉，混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成1000粒软胶囊，即得. 2、制备工艺研究 2.1剂型选择依据同制备工艺研究1 2.2药材鉴定与前处理同制备工艺研究1 2.3工艺路线确定 2.3.1原剂型相关资料同制备工艺研究1 2.3.2原剂型工艺合理性分析及改变剂型工艺路线确定 原剂型制备工艺中，大果木姜子、冰片二味药材，分别粉碎成细粉，加淀粉，混匀，装入胶囊，即得 现代研究表明大果木姜子油能松弛离体正常器官平滑肌及组胺或乙酰胆碱、组胺及或乙酰胆碱致痉的气管平滑肌；并能对抗乙酰胆碱、组胺及BaC12等肠平滑肌兴奋剂的作用，是一个内脏平滑肌松弛剂；能减少心肌耗氧量的作用，增加离体心脏冠脉流量、减慢心率；对抗脑垂体后叶素所致豚鼠心肌缺血心电图的变化，可用于临床防治冠心病、心绞痛等心血管疾病；同时具有一定的镇痛作用。
制剂成型部分则通过试验加入分散介质，压丸，基本工艺流程为 取大果木姜子 提取 减压浓缩 减压干燥 粉碎 加入挥发油、艾片及辅料混匀 压丸 定型 干燥 成品。
2.4药材挥发油提取工艺研究 同制备工艺研究1 2.5煎煮工艺研究 2.5.1因素水平确立 影响煎煮的因素主要有以下几个方面加水量、煎煮时间、煎煮次数等。因此我们对这三个主要因素进行了3因素3水平的正交考察，以优选最佳工艺参数。正交试验的因素水平表见表19。
表19煎煮正交试验因素水平表
(1)指标选择本品拟制成软胶囊剂，水提取的得膏量对成品的成型工艺影响较大，故本品的水提取工艺以收膏率为指标，进行优选；针对本品药材的性质，另测定水提物中60％乙醇浸出物的收率来保证本品的质量。
(2)样品制备取100g大果木姜子药材，按表19各正交试验条件进行水提，药液用300目滤布过滤后，浓缩并定容至500ml。备用。
(3)干膏收率测定精密取各正交试验浓缩后的药液25ml，分别置已干燥至恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，残渣于105℃干燥3小时，取出，置干燥器中放置30分钟，称重，计算干膏收率。
(4)60％乙醇浸出物测定精密取各正交试验浓缩后的药液50ml，分别加乙醇使含醇量达60％，静置冷藏24小时，滤过，滤液水浴蒸干，残渣于105℃干燥3小时，取出，置于干燥器中放置30分钟，称重，计算浸出物收率。
表20煎煮正交试验结果表
注干膏收率评分＝(干膏收率/最大干膏收率)×40 60％乙醇浸出物评分＝(浸出物收率/最大浸出物收率)×60 综合评分＝干膏收率评分+60％乙醇浸出物评分 表21煎煮方差分析表
注F0.05(2，2)＝19.00；F0.01(2，2)＝99.00 从表20、21分析结果可知，各因素作用主次为A＞B＞C；A、B、C中因A、B因素均有显著性差异而C无显著差异，A因素中A3＞A2＞A1，所以选择A3；B因素中B3＞B2＞B1，所以选择B3；C因素中C2＞C3＞C1，所以选择C2。因此最佳工艺为A3B3C2，即加8倍量水，每次煎煮1.5小时，煎煮1次。
2.5.2最佳煎煮工艺验证 由于优选的最佳工艺未包括在正交设计表的9次试验中，故对其进行验证.取正交试验同一批药材，按A3B3C1进行实验，共验证3批，验证结果见表22。
表22煎煮最佳工艺验证结果
验证结果表明，该工艺浸膏收率、60％乙醇浸出物提取量都较稳定，可作为提取的最佳工艺。
2.5.3浓缩工艺考察 生产车间常用的浓缩方法有常压浓缩和减压浓缩。减压浓缩具有耗时少、浓缩温度低的特点，因此对热敏成分破坏较小，随着制药设备制造技术的不断提高，现在的中药生产车间已多采用减压浓缩为主。为了与生产实际紧密结合，本品的浓缩方式采用减压浓缩法。
取1倍处方量药材，按最佳煎煮工艺提取，煎煮液减压浓缩(-0.06～-0.08Mpa，80℃)至稠浸膏，测得此时浸膏相对密度约为1.25(60℃)，取浸膏适量，同上法测定其中60％乙醇浸出物，试验结果见表23。
表23浓缩浸膏中测定结果
试验结果表明采用减压方式对本品提取液进行浓缩，处方中60％乙醇浸出物稳定，说明方法可行。
2.5.4干燥工艺我们分别采用常压和减压干燥两种方式对干燥工艺进行了考察将浓缩工艺考察中的稠浸膏混匀，分成3份，分别按表9中条件进行干燥，以所得浸膏粉中60％乙醇浸出物、色泽、干燥时间为考察对象，以此对干燥方式进行优选，结果见表24。
表24不同干燥方式考察表
上表试验结果表明，干燥方式和干燥条件对60％乙醇浸出物无明显影响，但常压干燥浸膏色泽较深、所需时间长，相比之下，采用减压70℃为干燥工艺参数较合适. 2.5.5粉碎工艺考察浸膏粉的粒度对软胶囊的装量及压制过程影响较大。颗粒越小，软胶囊内容物越不易分层，生产过程中亦越不易阻塞软胶囊压制机的喷孔，装量越稳定。经验表明，过120目的浸膏粉是理想的粒度。故本试验选用120目为粉碎粒度，对干浸膏进行粉碎考查，结果见表25。
表25粉碎收率考察结果表
该粉碎工艺收率达95％以上，收率理想，因此可将干浸膏粉碎粒度定为120目。
2.6制剂工艺研究 2.6.1制剂处方研究 (1)分散介质选择同制备工艺研究1 (2)分散介质中蜂蜡用量优选研究资料表明，以大豆油和蜂蜡制备成的分散介质中，蜂蜡的用量通常为2％～5％，结合本品浸膏粉性质，我们对本品分散介质中蜂蜡的具体用量比例做了如下考察按下表比例取蜂蜡和大豆油，于80℃加热熔融后，冷至室温，加入浸膏粉，用胶体磨研磨均匀，观察其状态，于室温下放置2周再观察。结果见表26。
表26
试验结果说明，大豆油中加入4％蜂蜡制备得的内容物流动性略差，分散均匀但略有分层现象，但同等条件下，加入5％蜂蜡制得内容物虽流动性略差，但无分层现象，故选择其为分散介质中蜂蜡用量参数。
(3)分散介质用量优选分散介质的用量直接影响到软胶囊的服用量及装量差异比例过低，则流动性不好，装量差异大；比例过大，则用量增大，服药不方便。因此需对分散介质的用量加以考察，从而确定分散介质的最佳用量。由“分散介质中蜂蜡用量优选”试验可知，当浸膏粉和分散介质(即含3％蜂蜡的大豆热熔物)的用量比例为1∶1时，制备得内容物的稳定性虽好，但流动性略差，因此，我们在此基础上适当增加分散介质用量，并进行了3水平的考察浸膏粉和分散介质的比例分别为1∶2，1∶2.5和1∶3。结果见表27。
表27分散介质用量考察
试验结果表明，1份浸膏粉中加入2份分散介质时，制得内容物流动性偏小，加入4份分散介质时，制得内容物流动性偏大，相比之下，浸膏粉和分散介质按1∶3比例混合时内容物流动性适中，可确定选择此比例为本品中分散介质用量。
本品每处方艾片50g，大果木姜子药材300g，由前试验可知，大果木姜子挥发油提取率为6.0％，药渣再经过提取纯化后得膏率约为10.0％，即每处方制备得挥发油18g，干浸膏粉约30g，加入3倍量分散介质(即加入分散介质294g)后总量为392g。考虑到多加入少量分散介质有利于配料和成品装量计算，而对内容物的稳定性无影响，因此，我们将每处方分散介质用量调整为302g，即加入分散介质调整总量为400g。
(4)胶皮处方优选同制备工艺研究1 2.6.2制剂成型工艺研究同制备工艺研究1 3、软胶囊装量及服用量确定 根据处方量和制备工艺研究数据计算本品装量及服用量。
(1)装量确定本品处方中大果木姜子300g，挥发油提取率为6％，提取后得膏率约为10.0％，即每处方制备得挥发油18g，干浸膏粉约30g，艾片50g，加入分散介质(含3％蜂蜡的大豆热熔物)至总量为400g。将全方制成1000粒，则每粒装量为0.4g。
(2)服用量确定 原心胃止痛胶囊全方共175g，制成1000粒，每粒含生药0.175g，每次服用2粒，相当于服用生药0.35g。经剂型改变后，心胃止痛软胶囊每粒相当于服用生药0.35g，因此，即每次1粒，每日3次。
三、软胶囊药效学研究 (一)软胶囊用于胃脘痛的主要药效学研究 1、软胶囊用于慢性胃炎的动物试验 1.1动物模型准备仿文献的免疫法复制家兔试验性慢性胃炎模型，用同种动物的胃粘膜匀浆与完全Freund佐剂，免疫动物，10d后再加强一次，继续观察10d后开始用药。
1.2用药后观察指标病变面积(病变横径的毫米数的乘积)，溃疡数。
1.3试验结果动物免疫10-15d后，部分动物出现进食量下降，不进食，活动差等症状，加强免疫10d后，上述表现更为明显，动物体重明显减轻，尸检发现胃粘膜呈弥散性炎症，以中性粒细胞及单核巨噬细胞浸润为主，并可见嗜酸性粒细胞，胃壁各层均有不同程度的充血及出血。用药10d后病变面积(表28)，软胶囊高、中、低剂量、心胃止痛胶囊与模型组比较有显著差别(P＜0.05)，软胶囊高、中剂量明显优于心胃止痛胶囊，镜检表明，实验组胃粘膜炎症基本消失，浆膜内结缔组织增生，对照组胃粘膜呈弥散性炎症，以中性粒细胞及单核细胞浸润为主，伴有不同程度的充血、出血、水肿 表28软胶囊对慢性胃炎的影响 2、对幽门结扎胃溃疡的影响取大鼠50只，雌雄各半，体重190～240g，随机分5组空白对照组(N.S)、阳性对照组(心胃止痛胶囊)及软胶囊高、中、低剂量组。灌胃给药或N.S2天后，禁食24小时，将大鼠置于钟罩内，用乙醚麻醉后，固定于鼠板上，剪去腹部毛，消毒，自胸骨剑突下沿腹中线切开腹壁，找出胃，结扎胃幽门后，每鼠由十二指肠给药或N.S1次，缝合肌层及皮肤，禁食及水18小时后处死动物，打开腹腔，结扎贲门，将全胃取出，沿胃大弯切开胃壁，洗净胃内容物，将胃壁展开，记录每组产生溃疡鼠及溃疡指数，实验结果见表29。实验结果表明给药各组的溃疡指数明显低于空白对照组。表明本药能抑制大鼠幽门结扎胃溃疡的形成，其中软胶囊高、中剂量组优于心胃止痛胶囊组。
表29软胶囊对幽门结扎胃溃疡的影响(n＝10，X±S) 3、对冰醋酸所致慢性胃溃疡的影响大鼠数目、体重及性别同试验2，将动物禁食8小时后按试验2方法切开腹壁，找出胃轻拉到腹外，在胃的腹侧面，胃体部与幽门窦交办处浆膜下注入20％冰醋0.05ml，将胃轻轻送回腹腔然后缝合肌层及皮肤.手术次日随机分5组，分组、给药剂量，给药途径同实验2，每天灌胃给药1次，连续给药12天，第13天处死大鼠，开腹，结扎幽门及贲门，并注入1％甲醛8ml于胃内，30分钟后沿胃大弯剪开，将胃外翻，倒掉胃内容物，测定胃溃疡面积，并计算溃疡愈合百分率，实验结果见表30.实验结果表明给药各组均能缩小溃疡面积和提高溃疡愈合率，与对照比较有显著性差异.软胶囊高、中剂量优于心胃止痛胶囊组. 表30软胶囊对冰醋酸所致慢性胃溃疡的影响(n＝10，X±S) 4、对结扎幽门大鼠胃液分泌的影响大鼠数目、体重、性别、分组、给药剂量及给药途径同试验2，给药两天后禁食24小时，不禁水。用乙醚麻醉后，沿腹正在线切一口，找出胃，结扎幽门。由十二指肠给药或N.S1次，缝合腹壁切口，4小时后打开腹腔，收集胃液，记录胃液量，再以3000rpm离心10分钟，取上清测定游离酸，总酸度及胃蛋白酶活性，结果见表31。实验结果表明给药各组明显抑制胃液分泌，降低胃酸及胃蛋白酶的排出量，其中软胶囊高、中剂量优于心胃止痛胶囊组。
表31软胶囊对结扎幽门大鼠胃分泌的影响(n＝10，X±S) 注，*P＜0.05 **P＜0.01 (二)软胶囊对冠心病心绞痛动物影响实验 1、对异丙肾上腺素致小鼠的耐缺氧试验将小鼠按下表分组，连续给药7天。末次给药后1h，腹腔注射盐酸异丙肾上腺素(15mg/kg)，15min后分别放人盛有10g钠石灰的广口瓶中，记录死亡时间。共进行了3次实验，结果见表32。实验结果表明给药各组明显延长异丙肾上腺素致小鼠耐缺氧的死亡时间，其中软胶囊中、高剂量优于心胃止痛胶囊。
表32软胶囊对异丙肾上腺素致小鼠耐缺氧的影响 2、对心肌缺血血液流变学药效作用的实验犬经戌巴比妥钠(30mg.kg-1)iv麻醉，气管插管，连接SC-3型电动呼吸机；左侧第4肋间开胸，分离冠状动脉左前降支中段，穿线以备结扎，造成急性实验性心肌缺血“血瘀证”模型；经十二指肠给予已配制好的等体积所受试药物；经颈外静脉插管至冠状静脉窦，于冠脉结扎15min(药前)及药后30，60，120，180min抽血，10g.L-1EDTAK2抗凝，采用NXE-1型锥板粘度仪进行全血高切(ηbh)、低切(ηb1)粘度测定；抗凝血3000r.min-1，离心10min，取出血浆用XN3毛细管粘度计测定血浆(ηp)粘度与生理盐水粘度之比率；用XN3细胞电泳自动计时仪检测红细胞在自身血浆中的电泳时间(EET)。参照文献检测全血高切粘度(ηbh)，低切粘度(ηb1)，血浆粘度(ηp)，纤维蛋白原(Fib)和血细胞比容(Hct)等血液流变学指标。数据用t检验判断其显著性。
2.1对犬血液粘度的影响与对照组比较，两个剂量组于给药后各时间点的ηbh，ηb1，均呈下降趋势，生药2g.kg-1组优于生药1g.kg-1组；至冠脉结扎后180min，ηp，EPT与对照组比较均有显著下降(P＜0.05，P＜0.01，Tab1)，见表33。
表33软胶囊对犬血液流变学指标的影响(n＝5，xq±s，3mL.kg-1)
aP＜0.05，bP＜0.01vscontrol；cP＜0.05，dP＜0.01vspre2treatment。
2.2对冠心病血液流变的影响治疗前后进行比较，给药1周后全血ηbh，ηb1，Hct及Fib均有显著差异(P＜0.05)，见表34。
表34软胶囊对冠心病高粘滞血症血液流变学的影响
aP＜0.05vs pre-treatment. (三)软胶囊对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响取小鼠50只，20±1g，雌雄各半，随机分为空白对照组(NS)、软胶囊高、中、低剂量组及心胃止痛胶囊组。各组灌胃给药，每日1次，连续4天，末次给药后1小时，用二甲苯0.03ml涂各鼠右耳致炎，2小时后剪下双耳，用9mm打孔器取耳片分别称重，左右耳片重量差为肿胀度，计算肿胀抑制率。见表35。
表35软胶囊对小鼠二甲苯耳肿的影响(X±S，n＝10) 与NS组比，**P＜0.01 结果表明，软胶囊高、中、低剂量组均能明显抑制二甲苯致小鼠耳廓肿胀，与NS组比，用t检验，差异非常显著(P＜0.01)。软胶囊高、中剂量优于心胃止痛胶囊。
(四)镇痛作用(小鼠扭体法)取小鼠50只，20±1g雌雄各半，分组与给药同前项，末次给药后1小时，每鼠腹腔注射0.6％醋酸0.1ml/10g致痛，立即记录15min内各鼠扭体次数，计算抑制率，见表36。
表36 与NS组比，*P＜0.05 结果表明，软胶囊高、中、低剂量组均能抑制醋酸致小鼠的扭体反应，与NS组比，差异显著(P＜0.05)。软胶囊高、中剂量均优于心胃止痛胶囊。
(五)结论本软胶囊能明显抑制大鼠幽门结扎胃溃疡及冰醋酸所致慢性胃溃疡；能抑制大鼠胃液分泌；降低胃酸及胃蛋白酶排出量；能显著改善血液流变学，能对抗Ach所致肠平滑肌的收缩作用.此外，还能明显抑制二甲苯致小鼠耳肿及醋酸致小鼠扭体反应，具有抗炎及镇痛作用.本软胶囊与阳性对照药(心胃止痛胶囊)比较，其中软胶囊高、中剂量在各项指标中均优于心胃止痛胶囊. 四、软胶囊急性毒性实验 摘要观察本发明药物对小鼠的急性毒性。小鼠单次灌胃给药无死亡，无法求出半数致死量，采用最大给药量100g/kg.d(1日三次灌胃)连续观察14天，未见小鼠死亡，一般状况良好，无异常发现，表明本发明药物对小鼠急性毒性甚低。见表37。
1.实验材料 1.1动物昆明种小鼠，体重18～22g。由重庆市中药研究院实验动物研究室提供，合格证号SCXK(渝)20060004。
1.2药物本发明药粉。实验前用研钵磨成细粉，用蒸馏水配制成混悬液备用。
2、方法 2.1测定半数致死量(LD50)雌性小鼠40只，体重18～22g，随机分成4组(10只/组)分别为本发明药物18g/kg.d-1、20g/kg.d-1、22g/kg.d-1、24g/kg.d-1(最大混悬浓度)，禁食(不禁水)12小时后单次灌胃给药，每次0.4ml/10g，观察小鼠的一般情况(体重变化、饮食、皮毛、行为、分泌物、排泄物等)及中毒、死亡情况，连续观察14天。
2.2最大给药量实验雌性小鼠20只，体重18～22g，给药容积0.4ml/10g，100g/kg.d分三次灌胃给药，观察小鼠的一般活动情况及死亡数，连续观察14天。
3、结果 3.1本发明药物各组小鼠试验期间未见死亡，一般状况良好(体重、饮食、皮毛、行为、分泌物、排泄物等)，无法求出LD50。
3.2采用最大给药量100g/kg.d(约相当于临床每日给药量的250倍)灌胃，试验期间小鼠体重均增加，饮食及活动正常，皮毛光滑，口、鼻、眼等未见异常分泌物，给药后仅第1天呈褐色软便，小便未见异常。
4.结论最大给药量实验表明本发明药物对小鼠急性毒性甚低。
表37软胶囊最大给药量实验小鼠体重的比较 五、临床研究 (一)心胃止痛软胶囊治疗胃院痛的临床报告 本品心胃止痛软胶囊是根据贵州少数民族验方基础上利用天然药物大果木姜子、艾纳香提取物精制而成。用于治疗急慢性胃炎、胃脱痛、腹部胀满、泛酸呕恶、消化不良等病症，用该药治疗胃院痛90例，同时用心胃止痛胶囊作对照治疗60例，现报道如下。
1、临床资料 1.1一般资料给药组共90例，其中男性48例，女性42例。年龄最小12岁，最大65岁，病程最短半年，最长者24年。对照组60例，其中男性32例，女性28例。年龄最小14岁，最大65岁，病程最短半年，最长者26年。
1.2中医辨证分型(1)治疗组气滞证36例、寒凝证28例、虚寒证26例.(2)对照组气滞证22例、寒凝证20例、虚寒证18例. 1.3西医诊断(1)治疗组经纤维胃镜检查确诊90例，其中慢性浅表性胃炎18例，萎缩性胃炎22例，胃溃疡20例，十二指肠溃疡30例。(2)对照组经纤维胃镜检查确诊60例，其中慢性浅表性胃炎12例，萎缩性胃炎18例，胃溃疡13例，十二指肠溃疡17例。
2、诊断标准 2.1胃脘痛病诊断标准①胃院痛疼痛及胃肠病症状；②有反复发作史；③发病前有明显诱因。以上三项中①项具备，②、③项兼具一项可诊断为胃院痛。
2.2证型诊断标准 ①寒凝证主症胃痛暴作，以绞痛为主，遇冷即发或加重，得热痛减，发病多由外寒或过食生冷诱发；苔白，脉紧或弦。次症不欲饮食，食则喜热；口淡无味，泛吐清水；大便塘薄，小便清长。主症具备，兼具次症二项即可诊断。
②气滞证主症胃院胀痛，攻窜两肋，得暖气或失气则舒，舌苔白，脉弦。次症遇恼怒复发或加重；胸闷食少，暖腐吞酸；大便成型，排便不畅。主症具备，兼具次症二项即可诊断。
③虚寒证主症胃痛隐隐，喜暖喜按；空腹疼痛，得食痛减，食后腹胀；舌质淡嫩，边有齿痕，苔薄白，脉沉细或迟。次症倦怠无力，神疲懒言，畏寒肢冷；大便澹薄，或初硬后塘；食欲不振，食后脐闷。具有主症三项或主症前后二项及兼具次症二项即可诊断。
3、观察及治疗方法 3.1治疗方法(1)治疗组口服心胃止痛软胶囊，每次1粒，每日3次，7天为一个疗程。(2)对照组口服心胃止痛胶囊，每次2粒，每日3次，7天为一个疗程。
服药前一天及治疗期间停用其他影响疗效观察的药物(包括其他治疗胃病的药物)，服药期间忌生冷及刺激性食品。
3.2观察项目及方法病例在治疗前、治疗中、治疗毕，按照制定的临床验证观察表的项目分别观察记录患者的症状、体征、舌象、脉象一次，血常规、尿常规、大便常规治疗前、治疗毕各观察记录一次。
4、疗效判断及治疗结果 4.1疗效判断临床治愈主症与症全部消失，部分征候如舌象，脉象虽未见好转，但亦未加重，相庆以理化检查基本恢复正常或明显好转；显效主症与次症均有明显改善，或个别主症轻度改善，但其它主症、次症全部消失；好转主症、次症均有改善或主症未有改善，但次症全部消失；无效主症、次症均无改变或未达上述标准者。
4.2治疗效果 4.2.1总疗效在治疗组90例中，临床治愈22例，占24.44％；显效35例，占38.89％；愈显率达63.33％，好转29例，占32.22％；无效4例，占4.44％。总有效率95.56％。在对照60例中，临床治愈13例，占21.67％；显效22例，占36.67％；愈显率达58.34％，好转18例，占30.0％；无效7例，占11.67％。总有效率88.33％。两组比较，软胶囊治疗组临床疗效优于对照心胃止痛硬胶囊组。两组比较如表38。
表38治疗组与对照组临床总疗效对比结果 4.2.2不同证型疗效分析经中医辨证分型，(1)治疗组气滞证36例、寒凝证28例、虚寒证26例。(2)对照组气滞证22例、寒凝证20例、虚寒证18例。两组对不同证型疗效比较如表39-41。
表39两组在气滞症之胃脘痛疗效结果
表40两组在寒凝证之胃脘痛疗效结果
表41两组在虚寒证之胃脘痛疗效结果
4.2.3西医疗效分析按西医诊断，(1)治疗组中慢性浅表性胃炎18例，萎缩性胃炎22例，胃溃疡20例，十二指肠溃疡30例。(2)对照组中慢性浅表性胃炎12例，萎缩性胃炎18例，胃溃疡13例，十二指肠溃疡17例。两组西医疗效比较如表4244。
表42两组在治疗慢性浅表性胃炎疗效结果 表42两组在治疗慢性浅表性胃炎疗效结果
表43两组在治疗萎缩性胃炎疗效结果
表44两组在治疗胃溃炀疗效结果
两组在治疗十二指肠溃疡疗效结果
5、小结心胃止痛软胶囊治疗胃院痛的平均总有效率为95.56％；心胃止痛软胶囊治疗胃院痛(分为寒凝症、气滞症、虚寒症)均有明显疗效，三症型的治疗总有效率无显著性差异；对照组(心胃止痛胶囊)治疗胃院痛的平均总有效率为88.33％，两组比较，治疗组疗效显著优于对照组。心胃止痛软胶囊止痛效果快，显示本品的优越性；心胃止痛软胶囊治疗胃脘痛，对暴痛、绞痛、冷痛、胀痛等症状的改善尤为显著；临床试验过程中两组均未见不良反应，表明本品安全性好，是一种安全有效的药物，值得临床推广使用。
具体实施例方式 实施例1称取原料药材大果木姜子300g、艾片50g。取艾片，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子加3倍量水，浸泡3h，蒸馏提取8小时；取挥发油，备用；取大豆油316g，蜂蜡16g，加热熔融，冷至室温后，加入挥发油和艾片50g混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成1000粒，即得本发明的软胶囊。本品每粒装0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天为一疗程；饭前或饭中服用。
实施例2称取原料药材大果木姜子300g、艾片50g。取艾片，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子超临界CO2萃取挥发油，备用；取大豆油320g，蜂蜡20g，加热熔融，冷至室温后，加入挥发油和艾片50g混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成1000粒，即得本发明的软胶囊。本品每粒装0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天为一疗程；饭前或饭中服用。
实施例3称取原料药材大果木姜子150g、艾片25g。取艾片，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子加3倍量水，浸泡3h，蒸馏提取8小时；取挥发油，备用；取大豆油158g，蜂蜡8g，加热熔融，冷至室温后，加入挥发油和艾片25g混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成500粒，即得本发明的软胶囊。本品每粒装0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天为一疗程；饭前或饭中服用。
实施例4称取原料药材大果木姜子150g、艾片25g。取艾片，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子超临界CO2萃取挥发油，备用；取大豆油150g，蜂蜡10g，加热熔融，冷至室温后，加入挥发油和艾片25g混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成500粒，即得本发明的软胶囊.本品每粒装0.54g，口服，一次1粒，一日3次，7天为一疗程；饭前或饭中服用. 实施例5称取原料药材大果木姜子15000g、艾片2500g。取艾片，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子超临界CO2萃取挥发油，备用；取大豆油15800g，蜂蜡800g，加热熔融，冷至室温后，加入挥发油和艾片2500g混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成50000粒，即得本发明的软胶囊。本品每粒装0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天为一疗程；饭前或饭中服用。
实施例6称取原料药材大果木姜子30kg、艾片5kg。取艾片，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子加3倍量水，浸泡3h，蒸馏提取8小时；取挥发油，备用；取大豆油31.6kg，蜂蜡1.6kg，加热熔融，冷至室温后，加入挥发油和艾片5kg混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成100000粒，即得本发明的软胶囊。本品每粒装0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天为一疗程；饭前或饭中服用。
实施例7称取原料药材大果木姜子300g、艾片50g。取艾片，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子加3倍量水，浸泡3h，蒸馏提取8小时，取挥发油，备用；蒸馏后的水液滤过，另器收集，备用；提取挥发油后的药渣加8倍量水煎煮1次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，与上述水液合并，减压浓缩(65～75℃)至相对密度1.30～1.35(60℃)的稠膏，减压干燥(60～70℃)，粉碎，过120目筛。取大豆油280g，蜂蜡20g，加热熔融，冷至室温后，加入挥发油、艾片混合均匀，拌入浸膏粉，混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成1000粒，即得本发明的软胶囊。本品每粒装0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天为一疗程；饭前或饭中服用。
实施例8称取原料药材大果木姜子150g、艾片25g。取艾片，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子超临界CO2萃取挥发油，备用；提取挥发油后的药渣加8倍量水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，减压浓缩(65～75℃)至相对密度1.30～1.35(60℃)的稠膏，减压干燥(60～70℃)，粉碎，过120目筛。取大豆油140g，蜂蜡10g，加热熔融，冷至室温后，加入挥发油、艾片混合均匀，拌入浸膏粉，混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成500粒，即得本发明的软胶囊。本品每粒装0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天为一疗程；饭前或饭中服用。
实施例9称取原料药材大果木姜子600g、艾片100g。取艾片，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子加2倍量水，浸泡1h，蒸馏提取5小时；取挥发油，备用；取大豆油630g，蜂蜡30g，加热熔融，冷至室温后，加入挥发油和艾片100g混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成2000粒，即得本发明的软胶囊。本品每粒装0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天为一疗程；饭前或饭中服用。
实施例10称取原料药材大果木姜子3000g、艾片500g。取艾片，粉碎，过160目筛，备用；取大果木姜子加4倍量水，浸泡5h，蒸馏提取12小时；取挥发油，备用；取大豆油3200g，蜂蜡150g，加热熔融，冷至室温后，加入挥发油和艾片500g混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成10000粒，即得本发明的软胶囊。本品每粒装0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天为一疗程；饭前或饭中服用。
实施例11称取原料药材大果木姜子30kg、艾片5kg.取艾片，粉碎，过140目筛，备用；取大果木姜子加2倍量水，浸泡2h，蒸馏提取10小时，取挥发油，备用；蒸馏后的水液滤过，另器收集，备用；提取挥发油后的药渣加6倍量水煎煮2次，每次1小时，合并煎液，滤过，与上述水液合并，减压浓缩(65～75℃)至相对密度1.30～1.35(60℃)的稠膏，减压干燥(60～70℃)，粉碎，过140目筛.取大豆油28kg，蜂蜡2kg，加热熔融，冷至室温后，加入挥发油、艾片混合均匀，拌入浸膏粉，混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成100000粒，即得本发明的软胶囊.本品每粒装0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天为一疗程；饭前或饭中服用. 实施例12称取原料药材大果木姜子665g、艾片35g。取艾片，粉碎，过160目筛，备用；取大果木姜子加4倍量水，浸泡2h，蒸馏提取6小时；取挥发油，备用；取大豆油620g，蜂蜡30g，加热熔融，冷至室温后，加入挥发油和艾片35g混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成2000粒，即得本发明的软胶囊。本品每粒装0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天为一疗程；饭前或饭中服用。
实施例13称取原料药材大果木姜子1050g、艾片350g。取艾片，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子加2倍量水，浸泡4h，蒸馏提取10小时；取挥发油，备用；取大豆油1100g，蜂蜡80g，加热熔融，冷至室温后，加入挥发油和艾片350g混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成4000粒，即得本发明的软胶囊。本品每粒装0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天为一疗程；饭前或饭中服用。
实施例14称取原料药材大果木姜子2800g、艾片700g。取艾片，粉碎，过140目筛，备用；取大果木姜子超临界CO2萃取挥发油，备用；提取挥发油后的药渣加10倍量水煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤过，减压浓缩(65～75℃)至相对密度1.30～1.35(60℃)的稠膏，减压干燥(60～70℃)，粉碎，过140目筛。取大豆油2950g，蜂蜡200g，加热熔融，冷至室温后，加入挥发油、艾片混合均匀，拌入浸膏粉，混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成10000粒，即得本发明的软胶囊。本品每粒装0.4g，口服，一次1粒，一日3次，7天为一疗程；饭前或饭中服用。
实施例13称取原料药材大果木姜子630g、艾片70g。取艾片，粉碎，过160目筛，备用；取大果木姜子超临界CO2萃取挥发油，备用；取大豆油270g，蜂蜡20g，加热熔融，冷至室温后，加入挥发油和艾片70g混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成2000粒，即得本发明的软胶囊。本品每粒装0.2g，口服，一次1粒，一日3次，7天为一疗程；饭前或饭中服用。
本发明的实施方式不限于上述实施例，在不脱离本发明宗旨的前提下做出的各种变化均属于本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种治疗胃脘疼痛的中药软胶囊，其特征在于按照重量百分比计算，它由大果木姜子75～95％和艾片5～25％加适量辅料制备成软胶囊。
2.按照权利要求1所述的治疗胃脘疼痛的中药软胶囊，其特征在于按照重量百分比计算，它由大果木姜子85.7％和艾片14.3％加适量辅料制备成软胶囊。
3.如权利要求1和2所述治疗胃脘疼痛的中药软胶囊的制备方法，其特征在于称取大果木姜子和艾片；取大果木姜子用水蒸汽蒸馏或超临界CO2提取挥发油，备用；取油性基质及助悬剂，加热熔融，冷至室温后，加入上述提取挥发油和艾片混合均匀，制成软胶囊。
4.按照权利要求3所述治疗胃脘疼痛的中药软胶囊的制备方法，其特征在于称取大果木姜子和艾片；取大果木姜子，加3倍量水，浸泡3h，蒸馏提取8h；取挥发油，备用；取大豆油和蜂蜡适量，加热熔融，冷至室温后，加入上述挥发油和艾片混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成软胶囊。
5.按照权利要求3所述治疗胃脘疼痛的中药软胶囊的制备方法，其特征在于称取大果木姜子和艾片；取艾片，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子，超临界CO2萃取挥发油，备用；取大豆油和蜂蜡适量，加热熔融，冷至室温后，加入上述挥发油和艾片混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成软胶囊。
6.如权利要求1或2所述治疗胃脘疼痛的中药软胶囊的制备方法，其特征在于称取大果木姜子和艾片；取大果木姜子，用水蒸汽蒸馏或超临界CO2提取挥发油，备用；蒸馏后的水液滤过，另器收集，备用；提取挥发油后的药渣加水煎煮1～3次，每次0.5～2小时，合并煎液，滤过，与蒸馏后的水液合并，减压浓缩至60℃相对密度1.30～1.35的稠膏，干燥，粉碎，过100目以上筛，得浸膏粉，备用；取油性基质及助悬剂，加热熔融，冷至室温后，加入上述提取挥发油和艾片混合均匀，加入上述浸膏粉，混合均匀，制成软胶囊。
7.按照权利要求6所述治疗胃脘疼痛的中药软胶囊的制备方法，其特征在于称取大果木姜子和艾片；取艾片，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子，加3倍量水，浸泡3h，蒸馏提取8小时，取挥发油，备用；蒸馏后的水液滤过，另器收集，备用；提取挥发油后的药渣加8倍量水煎煮1次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，与蒸馏后的水液合并，在65～75℃下减压浓缩至60℃相对密度1.30～1.35的稠膏，在60～70℃下减压干燥，粉碎，过120目筛，得浸膏粉，备用；取大豆油和蜂蜡适量，加热熔融，冷至室温后，加入上述提取挥发油和艾片混合均匀，加入上述浸膏粉，混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成软胶囊。
8.按照权利要求6所述治疗胃脘疼痛的中药软胶囊的制备方法，其特征在于称取大果木姜子和艾片；取艾片，粉碎，过120目筛，备用；取大果木姜子超临界CO2萃取挥发油，备用；提取挥发油后的药渣加8倍量水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，在65～75℃下减压浓缩至60℃相对密度1.30～1.35的稠膏，在60～70℃下减压干燥，粉碎，过120目筛，得浸膏粉，备用；取大豆油和蜂蜡适量，加热熔融，冷至室温后，加入上述挥发油和艾片混合均匀，加入上述浸膏粉，混合均匀，胶体磨研磨15分钟，压制成软胶囊。
全文摘要
本发明公开了一种治疗胃脘疼痛的中药软胶囊及其制备方法，按照重量百分比计算，它由大果木姜子75～95％和艾片5～25％加适量辅料制备成软胶囊；本发明的药品具有行气止痛之功效，主要用于气滞血瘀所致的胃脘疼痛，嗳气吞酸，胀满及胸痛、胸闷、气短、心悸等症的治疗；本发明将原产品心胃止痛胶囊改为软胶囊制剂，提高了产品稳定性和产品疗效，药物含量准确，外形美观，纯度高，服用剂量小，生物利用度高，而且质量稳定，疗效更优，安全性更好。
文档编号A61P1/04GK101703573SQ20091031124
公开日2010年5月12日 申请日期2009年12月11日 优先权日2009年12月11日
发明者师红毅 申请人:贵州民族药业股份有限公司
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