使用氯压定和布比卡因治疗手术后疼痛的组合物和方法
专利名称：使用氯压定和布比卡因治疗手术后疼痛的组合物和方法
使用氯压定和布比卡因治疗手术后疼痛的组合物和方法本申请要求2008年4月18日提交的标题为“使用氯压定和布比卡因治疗手术后 疼痛的组合物和方法”的临时申请61/046，234的申请日权益。其整个公开内容通过引用而 因此并入本公开中。背景当疼痛受体的游离神经末梢遭受机械、热、化学或其它有害刺激时，通常体验到疼 痛。这些疼痛受体可以沿传入神经元将信号传递到中枢神经系统，然后传递到脑。当人感 到疼痛时，许多问题中的任意一种或更多种可与这种感觉相关，包括但不限于功能降低、活 动性降低、睡眠方式并发症和生活质量降低。疼痛的原因包括炎症、损伤、疾病、肌痉挛以及神经病事件或综合征的发作。举例 来说，炎性疼痛可在组织损伤时发生，如可由手术或不利的物理、化学或热事件所引起或由 生物因子感染所引起。当组织损伤时，许多内源性疼痛诱导物质例如缓激肽和组胺可以从 损伤的组织释放。疼痛诱导物质可以结合感觉神经末梢上的受体，从而开启传入的疼痛信 号。在初级感觉传入神经元激活后，投射神经元可以被激活。这些神经元经由脊髓丘脑束 将信号传送到中枢神经系统更高级的部分。当损伤的组织已经被修复或诱导疼痛的刺激被 去除时，炎性疼痛一般是可逆的并且可以减轻。当患者进行手术时，在不使用止痛剂的情况下会在手术期间和/或手术后感觉到 疼痛的可能性增加。因此，包括手术后疼痛在内的这种疼痛是对于其将最有可能影响的人 所能预测的程度、是在有限的时间窗内最有可能发生的、并且局限于手术位点或其附近。治疗手术后疼痛的一种已知类型的药物是阿片样物质。这类化合物被公认为是控 制手术后疼痛的最有效的药物类型之一。不幸的是，由于阿片样物质被全身给予，相关的 副作用引起明显关注，其包括使患者伤残、抑制呼吸系统、便秘和精神活性影响如镇静和欣 快，从而对痊愈和恢复活动性造成障碍。进一步，由于这些副作用，医师一般将阿片样物质 的给予限制在手术后前24小时内。因此将优选使用在手术位点输送直接、局部疼痛控制的 非麻醉性药物。医学专业已知的一种药物是氯压定(clonidine)，其被广泛地公认为作为 α-2-肾上腺素能受体上的激动剂和作为神经受体激动剂而起作用的抗高血压药。一般地， 氯压定——也称为2，6- 二氯-Ν-2-咪唑烷亚基苯胺(C9H9Cl2N3)——可以由下列化学结构 表不
权利要求
可植入药物贮存库，其用于局部输送到患者的皮下位点，所述药物贮存库包含治疗有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐，其中所述药物贮存库能够在至少1天时间内释放所述布比卡因或其药学上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的可植入药物贮存库，进一步包含聚合物。
3.权利要求2的可植入药物贮存库，其中所述聚合物是PLGA或Ρ0Ε。
4.权利要求1的可植入药物贮存库，其中所述布比卡因为碱形式以及所述氯压定为盐 形式。
5.权利要求1的可植入药物贮存库，其中所述布比卡因为盐形式以及所述氯压定为盐 形式。
6.治疗或预防需要这种治疗的患者手术后疼痛或炎症的方法，所述方法包括向皮下靶 组织位点给予包含权利要求1所述药物贮存库的一个或更多个生物可降解药物贮存库，其 中所述药物贮存库在3至12天时间内释放有效量的所述布比卡因或其药学上可接受的盐 和所述氯压定或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6的治疗或预防手术后疼痛或炎症的方法，其中一个或更多个药物贮 存库在5至10天时间内释放有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐和氯压定或其药学 上可接受的盐。
8.根据权利要求6的治疗或预防手术后疼痛或炎症的方法，其中在将所述药物贮存 库给予所述靶组织位点后3至10天时间内，相对于荷载在所述药物贮存库中的布比卡因 或其药学上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐的总量，所述药物贮存库释放5%、 10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或 99% 的所述布比卡 因或其药学上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求6的治疗或预防手术后疼痛或炎症的方法，其中所述药物贮存库每4 至6小时释放5mg至60mg布比卡因或其药学上可接受的盐和10 μ g至100 μ g氯压定或其 药学上可接受的盐，以治疗手术后疼痛或炎症。
10.根据权利要求6的治疗或预防手术后疼痛或炎症的方法，其中所述靶组织位点包 括至少一个肌肉、韧带、肌腱、软骨、椎间盘、脊神经根附近的椎间孔间隙、小关节或滑膜关 节或椎管。
11.根据权利要求6的治疗或预防手术后疼痛或炎症的方法，其中所述药物贮存库包 含至少一种另外的抗炎剂或止痛剂、至少一种合成代谢或抗分解代谢生长因子或其组合。
12.根据权利要求6的治疗或预防手术后疼痛或炎症的方法，其中所述布比卡因或其 药学上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐被包裹在包含悬浮在凝胶中的微粒、微 球、微囊和/或微纤维的多种贮存库中。
13.根据权利要求6的治疗或预防手术后疼痛或炎症的方法，其中所述疼痛或炎症与 矫形手术、脊柱手术、关节镜手术、团块的切除、疝修复、脊柱融合、胸部手术、颈部手术或腰 部手术、盆腔手术或其组合相关。
14.根据权利要求6的治疗或预防手术后疼痛或炎症的方法，其中所述药物贮存库包 含适于帮助放射显影成像的放射显影标记物。
15.根据权利要求14的治疗或预防手术后疼痛或炎症的方法，其中所述放射显影标记物包括钡、铋、碘、钽、钨、钙和/或金属珠。
16.抑制需要这种治疗的患者手术后疼痛或炎症的方法，所述方法包括在手术之前、之 中或之后向皮下靶组织位点输送包含权利要求1所述药物贮存库的一个或更多个生物可 降解药物贮存库，其中所述药物贮存库在3至12天时间内释放有效量的布比卡因或其药学 上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求16的抑制手术后疼痛或炎症的方法，其中一个或更多个药物贮存库 在5至10天时间内释放有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐和氯压定或其药学上可 接受的盐。
18.根据权利要求17的抑制手术后疼痛或炎症的方法，其中在将所述药物贮存库给予 所述靶组织位点后3至10天时间内，相对于荷载在所述药物贮存库中的布比卡因或其药 学上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐的总量，所述药物贮存库释放5%、10%、 15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或 99% 的所述布比卡因或 其药学上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐。
19.可植入药物贮存库，其用于预防或治疗需要这种治疗的患者的手术后疼痛或炎症， 所述可植入药物贮存库包含权利要求1所述的药物贮存库，所述药物贮存库可植入在皮下 位点以便预防或治疗手术后疼痛，其中所述药物贮存库在3至12天时间内释放有效量的布 比卡因或其药学上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐。
20.治疗或预防需要这种治疗的患者的手术后疼痛或炎症的方法，所述方法包括向靶 位点共同给予第一生物可降解药物贮存库和第二生物可降解药物贮存库，其中所述第一生 物可降解药物贮存库在3至12天时间内释放有效量的所述布比卡因或其药学上可接受的 盐，以及其中所述第二生物可降解药物贮存库在3至12天时间内释放氯压定或其药学上可 接受的盐。
全文摘要
提供手术后伴随的疼痛的有效治疗。通过在靶位点或其附近给予有效量的布比卡因和氯压定的组合，可以缓解或预防疼痛。布比卡因和氯压定或它们药学上可接受的盐的这种给予在手术后是特别有用的。
文档编号A61K9/16GK101951892SQ200980100900
公开日2011年1月19日 申请日期2009年4月14日 优先权日2008年4月18日
发明者A·沃哈布瑞比, V·M·金, W·F·麦克凯 申请人:麦德托尼克公司;华沙整形外科股份有限公司
使用氯压定和布比卡因治疗手术后疼痛的组合物和方法本申请要求2008年4月18日提交的标题为“使用氯压定和布比卡因治疗手术后 疼痛的组合物和方法”的临时申请61/046，234的申请日权益。其整个公开内容通过引用而 因此并入本公开中。背景当疼痛受体的游离神经末梢遭受机械、热、化学或其它有害刺激时，通常体验到疼 痛。这些疼痛受体可以沿传入神经元将信号传递到中枢神经系统，然后传递到脑。当人感 到疼痛时，许多问题中的任意一种或更多种可与这种感觉相关，包括但不限于功能降低、活 动性降低、睡眠方式并发症和生活质量降低。疼痛的原因包括炎症、损伤、疾病、肌痉挛以及神经病事件或综合征的发作。举例 来说，炎性疼痛可在组织损伤时发生，如可由手术或不利的物理、化学或热事件所引起或由 生物因子感染所引起。当组织损伤时，许多内源性疼痛诱导物质例如缓激肽和组胺可以从 损伤的组织释放。疼痛诱导物质可以结合感觉神经末梢上的受体，从而开启传入的疼痛信 号。在初级感觉传入神经元激活后，投射神经元可以被激活。这些神经元经由脊髓丘脑束 将信号传送到中枢神经系统更高级的部分。当损伤的组织已经被修复或诱导疼痛的刺激被 去除时，炎性疼痛一般是可逆的并且可以减轻。当患者进行手术时，在不使用止痛剂的情况下会在手术期间和/或手术后感觉到 疼痛的可能性增加。因此，包括手术后疼痛在内的这种疼痛是对于其将最有可能影响的人 所能预测的程度、是在有限的时间窗内最有可能发生的、并且局限于手术位点或其附近。治疗手术后疼痛的一种已知类型的药物是阿片样物质。这类化合物被公认为是控 制手术后疼痛的最有效的药物类型之一。不幸的是，由于阿片样物质被全身给予，相关的 副作用引起明显关注，其包括使患者伤残、抑制呼吸系统、便秘和精神活性影响如镇静和欣 快，从而对痊愈和恢复活动性造成障碍。进一步，由于这些副作用，医师一般将阿片样物质 的给予限制在手术后前24小时内。因此将优选使用在手术位点输送直接、局部疼痛控制的 非麻醉性药物。医学专业已知的一种药物是氯压定(clonidine)，其被广泛地公认为作为 α-2-肾上腺素能受体上的激动剂和作为神经受体激动剂而起作用的抗高血压药。一般地， 氯压定——也称为2，6- 二氯-Ν-2-咪唑烷亚基苯胺(C9H9Cl2N3)——可以由下列化学结构 表不
权利要求
可植入药物贮存库，其用于局部输送到患者的皮下位点，所述药物贮存库包含治疗有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐，其中所述药物贮存库能够在至少1天时间内释放所述布比卡因或其药学上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的可植入药物贮存库，进一步包含聚合物。
3.权利要求2的可植入药物贮存库，其中所述聚合物是PLGA或Ρ0Ε。
4.权利要求1的可植入药物贮存库，其中所述布比卡因为碱形式以及所述氯压定为盐 形式。
5.权利要求1的可植入药物贮存库，其中所述布比卡因为盐形式以及所述氯压定为盐 形式。
6.治疗或预防需要这种治疗的患者手术后疼痛或炎症的方法，所述方法包括向皮下靶 组织位点给予包含权利要求1所述药物贮存库的一个或更多个生物可降解药物贮存库，其 中所述药物贮存库在3至12天时间内释放有效量的所述布比卡因或其药学上可接受的盐 和所述氯压定或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6的治疗或预防手术后疼痛或炎症的方法，其中一个或更多个药物贮 存库在5至10天时间内释放有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐和氯压定或其药学 上可接受的盐。
8.根据权利要求6的治疗或预防手术后疼痛或炎症的方法，其中在将所述药物贮存 库给予所述靶组织位点后3至10天时间内，相对于荷载在所述药物贮存库中的布比卡因 或其药学上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐的总量，所述药物贮存库释放5%、 10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或 99% 的所述布比卡 因或其药学上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求6的治疗或预防手术后疼痛或炎症的方法，其中所述药物贮存库每4 至6小时释放5mg至60mg布比卡因或其药学上可接受的盐和10 μ g至100 μ g氯压定或其 药学上可接受的盐，以治疗手术后疼痛或炎症。
10.根据权利要求6的治疗或预防手术后疼痛或炎症的方法，其中所述靶组织位点包 括至少一个肌肉、韧带、肌腱、软骨、椎间盘、脊神经根附近的椎间孔间隙、小关节或滑膜关 节或椎管。
11.根据权利要求6的治疗或预防手术后疼痛或炎症的方法，其中所述药物贮存库包 含至少一种另外的抗炎剂或止痛剂、至少一种合成代谢或抗分解代谢生长因子或其组合。
12.根据权利要求6的治疗或预防手术后疼痛或炎症的方法，其中所述布比卡因或其 药学上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐被包裹在包含悬浮在凝胶中的微粒、微 球、微囊和/或微纤维的多种贮存库中。
13.根据权利要求6的治疗或预防手术后疼痛或炎症的方法，其中所述疼痛或炎症与 矫形手术、脊柱手术、关节镜手术、团块的切除、疝修复、脊柱融合、胸部手术、颈部手术或腰 部手术、盆腔手术或其组合相关。
14.根据权利要求6的治疗或预防手术后疼痛或炎症的方法，其中所述药物贮存库包 含适于帮助放射显影成像的放射显影标记物。
15.根据权利要求14的治疗或预防手术后疼痛或炎症的方法，其中所述放射显影标记物包括钡、铋、碘、钽、钨、钙和/或金属珠。
16.抑制需要这种治疗的患者手术后疼痛或炎症的方法，所述方法包括在手术之前、之 中或之后向皮下靶组织位点输送包含权利要求1所述药物贮存库的一个或更多个生物可 降解药物贮存库，其中所述药物贮存库在3至12天时间内释放有效量的布比卡因或其药学 上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求16的抑制手术后疼痛或炎症的方法，其中一个或更多个药物贮存库 在5至10天时间内释放有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐和氯压定或其药学上可 接受的盐。
18.根据权利要求17的抑制手术后疼痛或炎症的方法，其中在将所述药物贮存库给予 所述靶组织位点后3至10天时间内，相对于荷载在所述药物贮存库中的布比卡因或其药 学上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐的总量，所述药物贮存库释放5%、10%、 15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或 99% 的所述布比卡因或 其药学上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐。
19.可植入药物贮存库，其用于预防或治疗需要这种治疗的患者的手术后疼痛或炎症， 所述可植入药物贮存库包含权利要求1所述的药物贮存库，所述药物贮存库可植入在皮下 位点以便预防或治疗手术后疼痛，其中所述药物贮存库在3至12天时间内释放有效量的布 比卡因或其药学上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐。
20.治疗或预防需要这种治疗的患者的手术后疼痛或炎症的方法，所述方法包括向靶 位点共同给予第一生物可降解药物贮存库和第二生物可降解药物贮存库，其中所述第一生 物可降解药物贮存库在3至12天时间内释放有效量的所述布比卡因或其药学上可接受的 盐，以及其中所述第二生物可降解药物贮存库在3至12天时间内释放氯压定或其药学上可 接受的盐。
全文摘要
提供手术后伴随的疼痛的有效治疗。通过在靶位点或其附近给予有效量的布比卡因和氯压定的组合，可以缓解或预防疼痛。布比卡因和氯压定或它们药学上可接受的盐的这种给予在手术后是特别有用的。
文档编号A61K9/16GK101951892SQ200980100900
公开日2011年1月19日 申请日期2009年4月14日 优先权日2008年4月18日
发明者A·沃哈布瑞比, V·M·金, W·F·麦克凯 申请人:麦德托尼克公司;华沙整形外科股份有限公司
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