作为药物的5-[1′-(十氢-7-羟基-1,1,3A,7-四甲基-1H-环丙烷并[a]萘-4-基)-3′-甲...的制作方法
专利名称：作为药物的5-[1′-(十氢-7-羟基-1,1,3A,7-四甲基-1H-环丙烷并[a]萘-4-基)-3′-甲 ...的制作方法
作为药物的5- [Γ -(十氢-7-羟基-1，1，3A，7-四甲 基-1H-环丙烷并[a]萘-4-基)-3'-甲基丁基]-2,4， 6-三羟基-1,3-苯二甲醛本发明涉及属于大果桉醛(macrocarpal)家族的式(I)的新型化合物，以及其 作为药物的用途。优选地，所述化合物用于制备药物或食品补充剂，所述药物或食品补充 剂用于治疗和/或预防由于下列神经介质(neuron^diateur)重摄取的紊乱而引起的疾患 (affections)或病理学状态(pathologies)多巴胺、5_羟色胺和/或去甲肾上腺素。 大果桉醛是酰基藤黄酚化学家族的化合物。在植物界，它们主要存在于桉属 (Rucalyptus)的各个不同物种中。尤其是对于大果桉醛L和M，已描述了其美容性质(JP2001055325 ；和SHIBUYA Y.等人，2001-Isolation and structuredetermination of new Macrocarpals from a Herbal Medecine, Eucalyptus globulus Leaf-Natural Medecines 55 (1),28-31)。在关于神经介质重摄取的抑制剂进行积极研究时，申请人特别令人惊讶地发现， 大果桉醛家族的新型化合物，更特别是大果桉醛L和M,呈现出在这一领域中的药理学性 质。本发明的目标之一是提供式(I)的新型化合物，对于其可以考虑治疗应用。因此，本发明还涉及作为药物的所述式⑴的化合物，以及包含至少一种式⑴的 化合物作为活性成分的药物组合物或食品补充剂。最后，本发明的另一个目标是所述化合物(I)的用途，所述用途为用于治疗和/或 预防由于多巴胺和/或5-羟色胺和/或去甲肾上腺素重摄取的紊乱而引起的神经病学疾 患或病理学状态、精神病学疾患或病理学状态和相关病症，机能性躯体病症，肥胖症，超重， 以及对成瘾物质的依赖。根据本发明的化合物相应于下述通式(I)
4 实验式C28H4tlO6分子量472g/mol在本发明的范围内，“式(I)的化合物”是指5_[1' _(十氢-7-羟基_l，l，3a， 7_四甲基-IH-环丙烷并[a]萘-4-基)-3'-甲基丁基]-2，4，6-三羟基-1，3-苯二甲醛 的所有对映异构体和非对映异构体形式，及其混合物。下面，申请人明确指明所采用的碳原子编号 该式(I)包含7个在下式中标示为“Cf”的不对称碳原子 本发明包括除了下述两种形式以外的相应于式(I)的新型化合物· 5-[(1' R)-1' -[(1&5，3&5，45，71 ，7&1 ，7卜5)-十氢-7-羟基-1，1，3&，7-四甲 基-IH-环丙烷并[a]萘-4-基]-3'-甲基丁基]-2，4，6-三羟基-1，3-苯二甲醛；和· 5-[(1' S)-1' -[(1&5，3&5，45，71 ，7&1 ，7卜5)-十氢-7-羟基-1，1，3&，7-四甲基-IH-环丙烷并[a]萘-4-基]-3'-甲基丁基]-2，4，6-三羟基-1，3-苯二甲醛。本发明的另一个目标旨在上一页所定义的式(I)的化合物，对于其申请人已确立 了第一治疗应用。因此，在本发明中还描述了单独地或以混合物形式作为药物使用的式(I)的那些 化合物。优选地，根据本发明的作为药物的所述化合物(I)选自 下式的 5-[(1' R)-1' -[(1&5，3&5，45，71 ，7&1 ，7卜5)-十氢-7-羟基-1，1，3&， 7_四甲基-IH-环丙烷并[a]萘-4-基]-3'-甲基丁基]-2，4，6-三羟基-1，3-苯二甲 酸 下式的 5-[(1' S)-1' -[(1&5，3&5，45，71 ，7&1 ，7卜5)-十氢-7-羟基-1，1，3&， 7_四甲基-IH-环丙烷并[a]萘-4-基]-3'-甲基丁基]-2，4，6-三羟基-1，3-苯二甲 酸 · 5-[(1' R)-1' -[(1&1 ，3&5，45，71 ，7&1 ，7卜10-十氢-7-羟基-1，1，3&，7-四甲 基-IH-环丙烷并[a]萘-4-基]-3'-甲基丁基]-2，4，6-三羟基-1，3-苯二甲醛；和· 5-[(1' S)-1' -[(1&1 ，3&5，45，71 ，7&1 ，7卜10-十氢-7-羟基-1，1，3&，7-四甲 基-IH-环丙烷并[a]萘-4-基]-3'-甲基丁基]-2，4，6-三羟基-1，3-苯二甲醛；其单独地或以混合物形式使用。在本发明的特别的实施方案中，从植物提取物获得式(I)的化合物。有利地，所述 植物提取物来源于桉树。在本发明的范围内，“桉树(Eucalyptus)，，是指优选属于Eudesmia亚 属、Symphomyrtus亚属和伞房亚属(Corymbia)的物种和更特别地下列物种蓝桉(Eucalyptus globulus L.) Λ 圆卩十按(Eucalyptuspulverulenta Sims)、Eucalyptus kartzoffiana L Α. S. Johnsonl Blaxel 1、大果按(Eucalyptus macrocarpa Hook.)、灰 按(Eucalyptuscinerea F. Muel1. ex Benth. )、Eucalyptus dorrigoensis (Blakely) L A. S. Johnson 1 K. D. Hill、Eucalyptus leptopoda Benth.、西 方按(Eucalyptus occidentalis Endl.)、绿按(Eucalyptus viridisR. T. Baker)、多苟叶按(Eucalyptus polybractea R.T.Baker)禾口谷按(Eucalyptus smithii R.T.Baker)。这些实例举例说明了本发明，而不是将本发明的范围限于此。有利地，桉树提取物从桉树的叶子、花、果实、种子、茎或树干获得，和优选地从桉 树的叶子获得。本发明还涉及包含至少一种式(I)的化合物作为活性成分的药物组合物或食品 补充剂。优选地，式(I)的化合物以包含它们的植物的提取物的形式掺入。在本发明的特别的实施方案中，根据本发明的化合物(I)(优选地，大果桉醛L或 大果桉醛M)在桉树提取物中的质量份大于0. 05%且严格地小于90%。所述植物提取物(包括桉树提取物)可以通过始于本领域技术人员已知的常规步 骤而施行的提取方法来获得。研碎桉树(桉属物种(Eucalyptus sp.))的叶、花、果实、种子、茎或树干或者这些 部分的混合物，然后用有机溶剂进行提取，所述有机溶剂可以是烷烃(戊烷、己烷、庚烷、辛 烷、环己烷)、醚氧化物(6ther oxyde)(四氢呋喃、二噁烷、乙醚)、酯(乙酸乙酯、乙酸异丙 酯)、醇(甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、辛醇)、酮(甲基·乙基酮、甲基 异丁基酮)、卤 代烃(氯仿、二氯甲烷)或者水和与水可混溶的有机溶剂的混合物(例如，水-醇混合物)。以大约1/1至大约1/20的植物/溶剂比进行提取，并且可以重复2至3次。提取 溶剂的温度可以等于或高于环境温度，并且可以达到所使用的溶剂的沸腾温度。植物与溶 剂接触的时间为大约30分钟至大约72小时。然后，进行固_液分离，通过过滤或离心将植物与溶剂分开。可将所得到的滤液-或者通过完全蒸发提取溶剂来直接干燥，从而产生最终的提取物；-或者或多或少进行浓缩。在混合的提取溶剂(例如水_醇混合物)的情况下，继 续进行浓缩直至存在的有机溶剂蒸发掉。在有机溶剂的情况下，向所得的浓缩物中加入一 定量的水。通过向水相中加入不可混溶的溶剂来进行液_液纯化步骤，所述不可混溶的溶 剂可以是烷烃(例如己烧)、醚氧化物(例如乙醚)、酯(例如乙酸乙酯)、醇(例如丁醇)、 酮(例如甲基 乙基酮)或卤代烃(例如氯仿)。进行一次、两次或三次液-液提取。可在 进行所述干燥之前在硫酸钠上对合并的有机相进行脱水。将获得的溶液在环境温度至沸腾温度的温度下在真空中进行浓缩。通过冻干或通过本领域技术人员已知的更常规的干燥方法(雾化、烘箱等)来进 行最终提取物的干燥。优选地，干燥温度不超过大约60°C。可以通过以大约0. 05g至大约lg/100g干提取物的量加入抗氧化剂例如抗坏血酸
或柠檬酸来稳定提取物。如此获得的提取物包含大于0. 05%且严格地小于5%的式(I)的化合物的质量份，优选地所述质量份为大约0. 8%。上面所获得的提取物可以富含式(I)的化合物，更特别是大果桉醛L或大果桉醛 M0在本发明的范围内，“富含大果桉醛L或M的桉树提取物”是指其中大果桉醛L或 M的质量份大于或等于5%且严格地小于90%，优选地大于或等于5%且小于50%，更优选 地大于或等于5%且小于30%，和更加优选地大于或等于5%且小于15%的桉树提取物。用于获得所述提取物的方法包括下列步骤-研碎桉树的叶和/或花和/或果实和/或种子和/或茎和/或树干。_用有机溶剂或用水和与水可混溶的有机溶剂的混合物提取至少一次。以大约1/1至大约1/20的植物/溶剂比进行提取，并且可以重复2至3次。提取 溶剂的温度可以等于或高于环境温度，并且可以达到所使用的溶剂的沸腾温度。植物与溶 剂接触的时间为大约30分钟至大约72小时。优选地，所述溶剂选自烷烃(戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷)、醚氧化物(四氢 呋喃、二噁烷、乙醚)、酯(乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、醇(甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、辛 醇)、酮(甲基·乙基酮、甲基·异丁基酮)、卤代烃(氯仿、二氯甲烷)或者水和与水可混 溶的有机溶剂的混合物(例如，水_醇混合物)。优选地，所述提取溶剂是二氯甲烷或乙酸异丙酯。-在与水可混溶的提取溶剂的情况下，干燥滤液，然后溶解在与水不可混溶的溶剂 中。在与水不可混溶的溶剂的情况下，浓缩滤液。-通过本领域技术人员已知的技术来进行固_液分离。在本发明的优选实施方案中，通过添加碱(优选碳酸钠(Na2CO3))来进行一次或多 次液-液提取。通过添加酸(优选盐酸(HCl))来酸化合并的碱性水相，然后通过一至数次 用与水不可混溶的溶剂进行的液_液提取来施行提取。有利地，所述酸化导致获得大约等 于1的PH。可以在硫酸钠上对合并的有机相进行脱水，然后在从环境温度至沸腾温度的温度 下在真空中进行浓缩。通过常规的干燥方法(雾化、烘箱等)在优选不超过60°C的温度下干燥该浓缩物， 从而产生富含大果桉醛L或大果桉醛M的提取物。可以通过以0. 05g至lg/100g干提取物 的量加入抗氧化剂例如抗坏血酸或柠檬酸来稳定该提取物。在本发明的特别的实施方案中，所述提取溶剂可以是超临界流体。研碎或不研碎桉树(桉树属物种(Eucalyptus sp.))的叶、花、果实、种子、茎或树 干或者这些部分的混合物，然后用超临界流体(可以是二氧化碳)进行提取。优选地，在下列条件下进行使用超临界CO2的第一次提取-流体的温度为大约40°C至大约80°C，和优选地大约40°C至大约60°C；-其压力为大约80巴至大约250巴，和优选地大约100巴至大约200巴；-提取持续时间为大约1小时至大约6小时；-由本领域技术人员依据待提取的材料的量和所使用的高压灭菌器的大小来调整 流体的流量。优选地，在本发明的方法中所使用的CO2的流量为2至15kg/小时，有利地8
8至12kg/小时；■对于200至1000克，优选大约500克的植物的量；禾口■对于容量为2至10升，优选容量为大约5升的高压灭菌器。在该第一提取步骤中，可以添加下列类别的有机助溶剂醇(包括乙醇)、醚氧化 物、酯或者两种或更多种这些溶剂的混合物。然后，任选地可以使经如此提取的植物经历第二次提取。优选地，所述提取流体是 具有或不具有助溶剂的超临界C02。操作条件如下-流体的温度为大约40°C至大约80°C，和优选地大约40°C至大约60°C；-其压力为大约80巴至大约250巴，和优选地大约100巴至大约200巴；-流体的流量为2至15kg/小时，有利地8至12kg/小时；■对于200至1000克，优选大约500克的植物的量；禾口■对于容量为2至10升，优选容量为大约5升的高压灭菌器。有利地，以大约1/0. 1至1/5的植物/助溶剂质量比进行提取。如果必要，可重复该第二提取步骤。对于每一额外的提取步骤，提取持续时间为大 约1小时至大约3小时。 然后，对所获得的提取物进行蒸发。本领域技术人员将会调整该超临界流体方法的操作条件，以获得或多或少经浓集 的桉树提取物。通过冻干或通过本领域技术人员已知的更常规的干燥方法(雾化、烘箱等)来进 行最终提取物的干燥。优选地，干燥温度不超过大约60°C。可以通过以大约0. 05g至大约lg/100g干提取物的量加入抗氧化剂例如抗坏血酸
或柠檬酸来稳定提取物。优选地，所述化合物(I)(包括大果桉醛L和大果桉醛M)可以从植物提取物中分 离。优选地，所述植物提取物为桉树提取物。允许其纯化的技术是对于本领域技术人员来说常规的色谱技术。提取物在具有反 相(优选Symetry Shield , 5 μ m(ffaters))作为固定相和具有乙腈/水/三氟乙酸混合物 (以95/5/0. 的比例)作为流动相的制备型柱上进行分级分离。这样的级分的式(I)化合物的纯度大于或等于90%。优选地，这样的级分的大果桉醛L或大果桉醛M的纯度大于或等于90%。申请人:已证明了根据本发明的式⑴的化合物对于神经介质重摄取的影响。在本发明的范围内，“神经介质”是指多巴胺和/或5-羟色胺和/或去甲肾上腺
ο归因于其抑制这些神经介质重摄取的药理学性质，所述式(I)的化合物特别可用 于制备药物或食品补充剂，所述药物或食品补充剂用于治疗和/或预防许多由于多巴胺和 /或5-羟色胺和/或去甲肾上腺素缺乏而导致的疾患或病理学状态。在可借助于根据本发明的至少一种式(I)的化合物进行治疗和/或预防的疾患或 病理学状态中，作为举例说明性而非限制性的实例可适当地提及下列_神经病学疾病、疾患或病症例如，神经变性疾病(阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、脑血管意外、颅创
9伤)、肌萎缩性侧索硬化、老年性痴呆、额颞痴呆(d6mences fronto-temporales)、血管性痴 呆(demencesvasculaires)、偏头痛、中枢来源的神经病个生疼痛(douleursneuropathiques d' origine centrale)；_精神病学疾病、疾患或病症例如，抑郁症(内因性、难治性(r6sistante)、反应性或医源性(iatrogene) 抑郁症)、抑郁状态、精神分裂症、双相性精神障碍、广泛性焦虑、应激相关疾病 (maladies liees au stress)、惊恐发作、强迫症、创伤后应激综合征(syndromes de stresspost-traumatiques)、注意缺陷多动症(troubles de 1 ‘ attention etde l'hyperactivit )、进食障碍(尤其是，食欲过盛、食欲缺乏)、恐怖症(尤其是，广场恐怖 症)、孤独症；-与神经病学和精神病学疾病、疾患或病症相关的记忆、注意和警醒障碍；-机能性躯体障碍例如，慢性疲劳综合征、纤维肌痛、过敏性结肠综合征、胃食管反流、性欲丧失、勃 起机能障碍、尿失禁；-肥胖症、超重；-对成瘾物质的依赖所述成瘾物质尤其是尼古丁、酒精、鸦片制剂、大麻素类、精神兴奋药。这是因为，根据本发明的药物或食品补充剂有利地用于 治疗对成瘾物质的依赖，更特别地在停止烟草之前的阶段期间，通过尤其有助 于消费的减少和/或相关症状(例如，焦虑状态和/或抑郁状态)的减少来进行； 诱导戒断尼古丁、酒精、鸦片制剂、大麻素类、精神兴奋药，并因此允许停止消 费； 预防在戒瘾者中的复发，并维持戒瘾； 预防和/或减少与戒断尼古丁、酒精、鸦片制剂、大麻素类、精神兴奋药相关的 症状，例如焦虑状态和/或抑郁状态。本领域技术人员将能够意识到其治疗需要此类抑制的其他病理学状态。申请人在 本文中以非限定性方式列出了许多参考文献，这些参考文献提及所述病理学状态之间的联 系，和借助于多巴胺和/或5-羟色胺和/或去甲肾上腺素重摄取的三重抑制剂来治疗它 们。已给出了每一“类”的实例。多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素在神经元的发育和存活中共同发挥作用 (Lauder J. Μ.，Trends Neurosci, 1993，16 ；233)。某些神经病学病理学状态例如帕金森病 (Hornykiewicz 0.，AdvCytopharmacol. 1971，1 ；369)是由于多巴胺缺乏而引起的；增加多 巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素水平的单胺氧化酶抑制剂用于治疗帕金森病和其他神经病 学疾患(Ebadi Μ.，Curr Drug Targets. 2006，7 ； 1513)。因此，根据本发明的式(I)的化合 物可以有利地用于治疗这些神经病学疾病。抑郁症是常见的情绪病理学状态，其特征在于强烈的悲伤感觉、悲观思想、自我贬 低，通常伴随有活力、热情和性欲的丧失。在正常愉快的经历中不能感觉到愉悦(也称为 快感缺乏)也被认为是抑郁症的常见症状。目前，使用5-羟色胺重摄取的选择性抑制剂 例如氟西汀、西酞普兰或帕罗西汀，去甲肾上腺素重摄取的选择性抑制剂例如瑞波西汀，或者5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取的混合抑制剂例如米那普仑或文拉法辛，来治疗抑郁 症。然而，在愉悦和动机(motivation)中的重要作用归因于投射至称为伏核的大脑区域 中的多巴胺能神经元(Koob G. F. Sem. Neurosci. 1992，4，139 ；Salamone J. D. Behav. Brain Res. 1994，61，117)。因此，抑郁症的症状可以有利地通过多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素 重摄取抑制剂例如根据本发明的式(I)的化合物来治疗。在动物(DiChiara G禾口 Imperato A. ,Proc Natl Acad Sci USA. 1988,85 ；5274) 和人(Brody等人，Am J Psychiatry, 2004,161 ；1211)中，成瘾物质(包括尼古丁 )的吸收 提高了腹侧纹状体中的细胞外多巴胺水平。戒烟可伴随有抑郁综合征(Wilhelm K等人， DrugAlcohol Rev, 2006, 25 ；97)。因此，根据本发明的式(I)的化合物可以有利地用作成瘾 物质(例如尼古丁)的替代疗法，和用于预防或治疗与戒断相关的抑郁综合征。机能性障碍，也称为亲躯区体性(somatotrope)障碍，是涉及主要生理功能并 且不归因于器质性损害而是归因于器官(肝、心脏等)发挥功能的方式的病症。机能性 躯体障碍可以是以后发作的疾病的根源。在这些病症中，纤维肌痛是组合了弥散性或 局部疼痛、慢性疲劳、抑郁症症状以及记忆和注意力集中障碍的病症(Rooks DS.，Curr OpinRheumatol. 2007，19 ；111)。通过去甲肾上腺素/5-羟色胺重摄取的混合抑制剂来治疗 纤维肌痛的症状(Vitton 0. ,HumPsychopharmacol. 2004,19 Suppl 1 :S27)。因此，添加有 助于多巴胺能强健(tonus dopaminergique)的组分，例如根据本发明的式(I)的化合物， 对于制备用于治疗和/或预防机能性躯体障碍的药物或食品补充剂是有利的。有利地，所述药物以口服、可注射或经皮形式存在。有利地，口服形式选自片剂、明胶胶囊(g6lule)、胶囊(capsule)、液体制剂例如 糖浆剂、可饮用溶液或用于可饮用悬浮液的粉剂。有利地，将所述食品(或营养或膳食)补充剂包装成剂量形式(forme de doses)， 即呈递形式(formes de prSsentation)，例如明胶胶囊、软锭剂、片剂、丸剂和其他相似形 式，以及粉末囊剂(sachets de poudre)、液体安瓿剂、配备滴管的小瓶和将以少量的测量 单位进行采用的液体或粉末制剂的其他类似形式。借助于下列实施例将会更好地理解本发明，然而这些实施例并不限制本发明的范围。实施例1 从蓝桉提取物制备大果桉醛L研碎蓝桉的叶，然后用5倍体积的二氯甲烷进行提取。在回流条件下提取两次，持 续1小时。然后，在真空中进行过滤。将合并的滤液浓缩至2倍体积。通过加入1倍体积的0. IM碳酸钠(Na2CO3)来进行三次液-液提取。通过加入IM盐酸(HCl)来酸化合并的碱性水相直至获得大约等于1的pH，然后通 过三次使用二氯甲烷的液_液提取来进行提取。在硫酸钠上使有机相脱水，然后浓缩，并在 真空中在最高60°C下进行干燥。所获得的干燥残留物包含1.5%的大果桉醛L的质量份。 将如此获得的提取物在二氧化硅柱上进行分级分离，其中采用在下列比例内变化的甲苯/ 丙酮的不连续梯度甲苯100%，甲苯/丙酮99/1，丙酮100%。将含有大果桉醛L的99/1 甲苯/丙酮级分蒸发，干燥，随后在具有反相(Symetry Shield , 5 μ m(ffaters))作为固定 相和具有乙腈/水/三氟乙酸混合物(以25/75/0. 的比例)作为流动相的制备型柱上
11进行纯化。所获得的级分的大果桉醛L的纯度为大约97%。所分离出的分子的NMR数据如下IH NMR(500MHz,批啶 _d5) δ ppm 0. 62 (t, J = 8. 54Hz, 1H) 0. 91 (dd, J = 9· 16， 5. 80Hz，1Η)0. 97(d，J = 6. 41Hz，3Η) 0. 99-1. 05 (m，1Η) 1. 06 (d，J = 6. 10Hz，3Η) 1. 10 (s， 3H) 1. 11 (s，3H) 1. 24(s，3H) 1. 42-1. 46 (m, 1H) 1. 44(s，3H) 1. 50-1. 65 (m, 3H) 1. 66-1. 77 (m, 2H) 1. 90 (td, J = 13. 12,3. 36Hz, 1H) 1. 92-2. 02 (m, 1H) 2. 07 (dt, J = 12. 28,3. OlHz, 1H) 2. 13-2. 24 (m, 2H) 2. 74 (td, J = 12. 21，3. 05Hz，1H) 3. 86 (dt，J = 11. 37,4. 54Hz, 1H) 10. 56 (s，1H) 10. 57 (s, 1H)13C NMR (125MHz,批啶 _d5) δ ppm 16. 3，16. 5，17. 1，17. 8，19. 2，22. 3，22. 4， 24. 4,25. 0,25. 7,27. 8,30. 1,32. 3,39. 0,39. 3,44. 9,45. 4,52. 3,54. 0,72. 2，107. 0，107. 6， 107. 8，171. 6，172. 1，173. 0，192. 2，192. 4实施例2 与贯叶金丝桃素相比较，测定根据实施例1制备的大果桉醛L对于所述 神经介质的重摄取的50%抑制浓度(IC5tl)在体外在大鼠的突触上进行摄取测试。1) 5-羟色胺(或5-HT)重摄取的评估用于该评估的方案是在下列文献中描述的方案=Perovic, S.和Muller W. E. G.， 1995-Pharmacological profile of hypericumextract :effect on serotonin uptake by postsynaptic receptors, Arzneim-Forsch. Drug Res. ,45 :1145_1148。原理如下在包含118mM NaCl、5mM KC1、2. 5mM MgSO4U. 2mM NaH2PO4,25mM NaHCO3UlmM 葡 萄糖、10 μ M EGTA和50 μ M抗坏血酸的缓冲液(pH = 7.4)中，在存在或不存在(对照) 根据实施例1制备的化合物或丙米嗪(参照)的情况下，将从大鼠大脑获得的突触与 0. IyCi [3H]-5-羟色胺一起在37°C下温育15分钟。通过下列方式来测定基线活性在 10 μ M丙米嗪存在下在37°C下温育相同的混合物15分钟，以阻断重摄取。在温育后，在真空中经过玻璃纤维滤器(GB/B，Packard)快速过滤样品，并用冰 冷的温育缓冲液漂洗两次以除去游离的[3H]-5-羟色胺。干燥所述滤器，并使用闪烁液 (cocktail de scintillation) (Microscint 0, Packard)通过闪烁计数器(Topcount, Packard)来测量所保留的放射性。2)多巴胺(或DA)重摄取的评估用于该评估的方案是在下列文献中描述的方案Janowsky A. , Berger P.， Vocci F. , Labarca R. , Skolnick P.禾口 Paul S. Μ. , 1996-Characterization of sodium-dependent [3H]GBR-12935 binding inbrain :aradioligand for selective labelling of the dopaminetransport complex, J. Neurochem. ,46,1272—1276。原理如下在缓冲液(参见5-羟色胺的重摄取)中，在存在或不存在(对照)根据实施例1 制备的化合物或GBR 12909 (参照)的情况下，将突触媒介(milieu synaptique)(大鼠纹 状体的突触)与0. 1 μ Ci [3H]-DA —起在37°C下温育15分钟。通过下列方式来测定基线活性在10 μ M GBR 12909存在下在37°C下温育相同的
12混合物15分钟，以阻断重摄取。在温育后，在真空中经过玻璃纤维滤器(GB/B，Packard)快速过滤样品，并用 冰冷的温育缓冲液漂洗两次以除去游离的[3H]-多巴胺。干燥所述滤器，并使用闪烁液 (Microscint 0，Packard)通过闪烁计数器(Topcount，Packard)来测量所保留的放射性。3)去甲肾上腺素(或NE)重摄取的评估用于该评估的方案是在下列文献中描述的方案=Perovic, S.和Muller W. E. G.， 1995-Pharmacological profile of hypericumextract :effect on serotonin uptake by postsynaptic receptors, Arzneim-Forsch. Drug Res. ,45 :1145_1148。原理如下在缓冲液(参见5-羟色胺的重摄取)中，在存在或不存在(对照)根据实施 例1制备的化合物或普罗替林(参照)的情况下，将突触媒介(大鼠下丘脑的突触)与 0. IyCi [3H]-NE 一起在37°C下温育20分钟。通过下列方式来测定基线活性在10 μ M普罗替林存在下在37°C下温育相同的混 合物20分钟，以阻断重摄取。在温育后，在真空中经过玻璃纤维滤器(GB/B，Packard)快速过滤样品，并用冰冷 的温育缓冲液漂洗两次以除去游离的[3H]-NE。干燥所述滤器，并使用闪烁液(Microscint 0, Packard)通过闪烁计数器(Topcount，Packard)来测量所保留的放射性。4)结果结果表示为所评估的神经介质的重摄取的抑制百分比。对于不同浓度的根据实施例1制备的化合物和贯叶金丝桃素重复这些不同的实
验方案。所获得的抑制曲线使得能够获得下列IC5tl值测定根据本发明的化合物以及贯叶金丝桃素对于5-羟色胺、去甲肾上腺素 和多巴胺重摄取的50%抑制浓度(IC5tl) 这些结果使得能够证明，根据本发明的式(I)的化合物是神经介质重摄取抑制活 性的承载者。
权利要求
式(I)的化合物其中下列形式不包括在内●5 [(1′R) 1′ [(1aS，3aS，4S，7R，7aR，7bS) 十氢 7 羟基 1，1，3a，7 四甲基 1H 环丙烷并[a]萘 4 基] 3′ 甲基丁基] 2，4，6 三羟基 1，3 苯二甲醛；和●5 [(1′S) 1′ [(1aS，3aS，4S，7R，7aR，7bS) 十氢 7 羟基 1，1，3a，7 四甲基 1H 环丙烷并[a]萘 4 基] 3′ 甲基丁基] 2，4，6 三羟基 1，3 苯二甲醛。FPA00001178828800011.tif
2.式⑴的化合物 其作为药物。
3.根据权利要求2的化合物，其选自下列 5-[(1 ‘ R)-l ‘ -[(laS，3aS，4S，7R，7aR，7bS)-十氢-7-羟基-1，l，3a，7-四甲 基-IH-环丙烷并[a]萘-4-基]-3'-甲基丁基]-2，4，6-三羟基-1，3-苯二甲醛；和 5-[(1 ‘ S)-l ‘ -[(laS，3aS，4S，7R，7aR，7bS)-十氢-7-羟基-1，l，3a，7-四甲 基-IH-环丙烷并[a]萘-4-基]-3'-甲基丁基]-2，4，6-三羟基-1，3-苯二甲醛。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其特征在于，所述化合物是从植物提取物获 得的。
5.根据权利要求4的化合物，其特征在于，所述植物提取物来源于这样的桉树，所 述桉树选自属于Eudesmia亚属、Symphomyrtus亚属和伞房亚属的物种和下列物种 M ㈱、0 Bf ；)$、Eucalyptuskartzoffiana L. A. S. Johnson 1 Blaxell> 大胃㈱、灰㈱、 Eucalyptusdorrigoensis(Blakely)L. A. S. Johnson 1 K. D. Hill、Eucalyptusleptopoda Benth.、西方桉、绿桉、多苞叶桉和谷桉。
6.根据权利要求5的化合物，其特征在于，该桉树提取物选自桉树的叶、花、果实、种子、茎和树干的提取物
7.药物组合物或食品补充剂，其包含至少一种根据权利要求2至6中任一项的式(I) 的化合物作为活性成分，以及与之相组合的可接受的载体。
8.根据权利要求7的药物组合物或食品补充剂，其特征在于，其包含其中式(I)的化合 物的质量份大于0. 05%且严格地小于90%的桉树提取物。
9.至少一种根据权利要求2至6中任一项的式(I)的化合物在制备药物或食品补充 剂中的用途，所述药物或食品补充剂用于治疗和/或预防由于多巴胺和/或5-羟色胺和/ 或去甲肾上腺素重摄取的紊乱而引起的神经病学疾患或病理学状态、精神病学疾患或病理 学状态和相关病症，机能性躯体病症，肥胖症，超重，以及对成瘾物质的依赖。
10.根据权利要求9的用途，其特征在于，所述神经病学疾患或病理学状态、精神病学 疾患或病理学状态和相关病症，机能性躯体病症，肥胖症，超重，以及对成瘾物质的依赖的 治疗和/或预防包括抑制多巴胺和/或5-羟色胺和/或去甲肾上腺素的重摄取。
11.根据权利要求9的用途，其特征在于，所述神经病学病理学状态或疾患、精神病学 病理学状态或疾患或相关病症，机能性躯体病症，或者对成瘾物质的依赖选自-神经病学疾病，例如神经变性疾病(阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、脑血管 意外、颅创伤)、肌萎缩性侧索硬化、老年性痴呆、额颞痴呆、血管性痴呆、偏头痛、中枢来源 的神经病性疼痛；_精神病学疾病，例如抑郁症(内因性、难治性、反应性或医源性抑郁症)、抑郁状态、精 神分裂症、双相性精神障碍、广泛性焦虑、应激相关疾病、惊恐发作、强迫症、创伤后应激综 合征、注意缺陷多动症、进食障碍(尤其是，食欲过盛、食欲缺乏)、恐怖症(尤其是，广场恐 怖症)、孤独症；-与神经病学病理学状态或精神病学病症相关的记忆、注意和警醒障碍；-机能性躯体病症，例如慢性疲劳综合征、纤维肌痛、过敏性结肠综合征、胃食管反流、 性欲丧失、勃起机能障碍、尿失禁；_对成瘾物质的依赖，所述成瘾物质尤其是尼古丁、酒精、鸦片制剂、大麻素类、精神兴 奋药。
12.根据权利要求9的用途，其特征在于，所述药物以口服、可注射或经皮形式存在。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新型化合物及其作为药物的用途。优选地，所述化合物用于制备药物或食品补充剂，所述药物或食品补充剂用于治疗和/或预防由于下列神经介质重摄取的紊乱而引起的疾患或病理学状态多巴胺、5-羟色胺和/或去甲肾上腺素。
文档编号A61K31/11GK101909462SQ200980101751
公开日2010年12月8日 申请日期2009年1月13日 优先权日2008年1月18日
发明者C·费奥瑞尼-派巴瑞特, P·茹利亚 申请人:皮埃尔法博赫药品公司
作为药物的5- [Γ -(十氢-7-羟基-1，1，3A，7-四甲 基-1H-环丙烷并[a]萘-4-基)-3'-甲基丁基]-2,4， 6-三羟基-1,3-苯二甲醛本发明涉及属于大果桉醛(macrocarpal)家族的式(I)的新型化合物，以及其 作为药物的用途。优选地，所述化合物用于制备药物或食品补充剂，所述药物或食品补充 剂用于治疗和/或预防由于下列神经介质(neuron^diateur)重摄取的紊乱而引起的疾患 (affections)或病理学状态(pathologies)多巴胺、5_羟色胺和/或去甲肾上腺素。 大果桉醛是酰基藤黄酚化学家族的化合物。在植物界，它们主要存在于桉属 (Rucalyptus)的各个不同物种中。尤其是对于大果桉醛L和M，已描述了其美容性质(JP2001055325 ；和SHIBUYA Y.等人，2001-Isolation and structuredetermination of new Macrocarpals from a Herbal Medecine, Eucalyptus globulus Leaf-Natural Medecines 55 (1),28-31)。在关于神经介质重摄取的抑制剂进行积极研究时，申请人特别令人惊讶地发现， 大果桉醛家族的新型化合物，更特别是大果桉醛L和M,呈现出在这一领域中的药理学性 质。本发明的目标之一是提供式(I)的新型化合物，对于其可以考虑治疗应用。因此，本发明还涉及作为药物的所述式⑴的化合物，以及包含至少一种式⑴的 化合物作为活性成分的药物组合物或食品补充剂。最后，本发明的另一个目标是所述化合物(I)的用途，所述用途为用于治疗和/或 预防由于多巴胺和/或5-羟色胺和/或去甲肾上腺素重摄取的紊乱而引起的神经病学疾 患或病理学状态、精神病学疾患或病理学状态和相关病症，机能性躯体病症，肥胖症，超重， 以及对成瘾物质的依赖。根据本发明的化合物相应于下述通式(I)
4 实验式C28H4tlO6分子量472g/mol在本发明的范围内，“式(I)的化合物”是指5_[1' _(十氢-7-羟基_l，l，3a， 7_四甲基-IH-环丙烷并[a]萘-4-基)-3'-甲基丁基]-2，4，6-三羟基-1，3-苯二甲醛 的所有对映异构体和非对映异构体形式，及其混合物。下面，申请人明确指明所采用的碳原子编号 该式(I)包含7个在下式中标示为“Cf”的不对称碳原子 本发明包括除了下述两种形式以外的相应于式(I)的新型化合物· 5-[(1' R)-1' -[(1&5，3&5，45，71 ，7&1 ，7卜5)-十氢-7-羟基-1，1，3&，7-四甲 基-IH-环丙烷并[a]萘-4-基]-3'-甲基丁基]-2，4，6-三羟基-1，3-苯二甲醛；和· 5-[(1' S)-1' -[(1&5，3&5，45，71 ，7&1 ，7卜5)-十氢-7-羟基-1，1，3&，7-四甲基-IH-环丙烷并[a]萘-4-基]-3'-甲基丁基]-2，4，6-三羟基-1，3-苯二甲醛。本发明的另一个目标旨在上一页所定义的式(I)的化合物，对于其申请人已确立 了第一治疗应用。因此，在本发明中还描述了单独地或以混合物形式作为药物使用的式(I)的那些 化合物。优选地，根据本发明的作为药物的所述化合物(I)选自 下式的 5-[(1' R)-1' -[(1&5，3&5，45，71 ，7&1 ，7卜5)-十氢-7-羟基-1，1，3&， 7_四甲基-IH-环丙烷并[a]萘-4-基]-3'-甲基丁基]-2，4，6-三羟基-1，3-苯二甲 酸 下式的 5-[(1' S)-1' -[(1&5，3&5，45，71 ，7&1 ，7卜5)-十氢-7-羟基-1，1，3&， 7_四甲基-IH-环丙烷并[a]萘-4-基]-3'-甲基丁基]-2，4，6-三羟基-1，3-苯二甲 酸 · 5-[(1' R)-1' -[(1&1 ，3&5，45，71 ，7&1 ，7卜10-十氢-7-羟基-1，1，3&，7-四甲 基-IH-环丙烷并[a]萘-4-基]-3'-甲基丁基]-2，4，6-三羟基-1，3-苯二甲醛；和· 5-[(1' S)-1' -[(1&1 ，3&5，45，71 ，7&1 ，7卜10-十氢-7-羟基-1，1，3&，7-四甲 基-IH-环丙烷并[a]萘-4-基]-3'-甲基丁基]-2，4，6-三羟基-1，3-苯二甲醛；其单独地或以混合物形式使用。在本发明的特别的实施方案中，从植物提取物获得式(I)的化合物。有利地，所述 植物提取物来源于桉树。在本发明的范围内，“桉树(Eucalyptus)，，是指优选属于Eudesmia亚 属、Symphomyrtus亚属和伞房亚属(Corymbia)的物种和更特别地下列物种蓝桉(Eucalyptus globulus L.) Λ 圆卩十按(Eucalyptuspulverulenta Sims)、Eucalyptus kartzoffiana L Α. S. Johnsonl Blaxel 1、大果按(Eucalyptus macrocarpa Hook.)、灰 按(Eucalyptuscinerea F. Muel1. ex Benth. )、Eucalyptus dorrigoensis (Blakely) L A. S. Johnson 1 K. D. Hill、Eucalyptus leptopoda Benth.、西 方按(Eucalyptus occidentalis Endl.)、绿按(Eucalyptus viridisR. T. Baker)、多苟叶按(Eucalyptus polybractea R.T.Baker)禾口谷按(Eucalyptus smithii R.T.Baker)。这些实例举例说明了本发明，而不是将本发明的范围限于此。有利地，桉树提取物从桉树的叶子、花、果实、种子、茎或树干获得，和优选地从桉 树的叶子获得。本发明还涉及包含至少一种式(I)的化合物作为活性成分的药物组合物或食品 补充剂。优选地，式(I)的化合物以包含它们的植物的提取物的形式掺入。在本发明的特别的实施方案中，根据本发明的化合物(I)(优选地，大果桉醛L或 大果桉醛M)在桉树提取物中的质量份大于0. 05%且严格地小于90%。所述植物提取物(包括桉树提取物)可以通过始于本领域技术人员已知的常规步 骤而施行的提取方法来获得。研碎桉树(桉属物种(Eucalyptus sp.))的叶、花、果实、种子、茎或树干或者这些 部分的混合物，然后用有机溶剂进行提取，所述有机溶剂可以是烷烃(戊烷、己烷、庚烷、辛 烷、环己烷)、醚氧化物(6ther oxyde)(四氢呋喃、二噁烷、乙醚)、酯(乙酸乙酯、乙酸异丙 酯)、醇(甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、辛醇)、酮(甲基·乙基酮、甲基 异丁基酮)、卤 代烃(氯仿、二氯甲烷)或者水和与水可混溶的有机溶剂的混合物(例如，水-醇混合物)。以大约1/1至大约1/20的植物/溶剂比进行提取，并且可以重复2至3次。提取 溶剂的温度可以等于或高于环境温度，并且可以达到所使用的溶剂的沸腾温度。植物与溶 剂接触的时间为大约30分钟至大约72小时。然后，进行固_液分离，通过过滤或离心将植物与溶剂分开。可将所得到的滤液-或者通过完全蒸发提取溶剂来直接干燥，从而产生最终的提取物；-或者或多或少进行浓缩。在混合的提取溶剂(例如水_醇混合物)的情况下，继 续进行浓缩直至存在的有机溶剂蒸发掉。在有机溶剂的情况下，向所得的浓缩物中加入一 定量的水。通过向水相中加入不可混溶的溶剂来进行液_液纯化步骤，所述不可混溶的溶 剂可以是烷烃(例如己烧)、醚氧化物(例如乙醚)、酯(例如乙酸乙酯)、醇(例如丁醇)、 酮(例如甲基 乙基酮)或卤代烃(例如氯仿)。进行一次、两次或三次液-液提取。可在 进行所述干燥之前在硫酸钠上对合并的有机相进行脱水。将获得的溶液在环境温度至沸腾温度的温度下在真空中进行浓缩。通过冻干或通过本领域技术人员已知的更常规的干燥方法(雾化、烘箱等)来进 行最终提取物的干燥。优选地，干燥温度不超过大约60°C。可以通过以大约0. 05g至大约lg/100g干提取物的量加入抗氧化剂例如抗坏血酸
或柠檬酸来稳定提取物。如此获得的提取物包含大于0. 05%且严格地小于5%的式(I)的化合物的质量份，优选地所述质量份为大约0. 8%。上面所获得的提取物可以富含式(I)的化合物，更特别是大果桉醛L或大果桉醛 M0在本发明的范围内，“富含大果桉醛L或M的桉树提取物”是指其中大果桉醛L或 M的质量份大于或等于5%且严格地小于90%，优选地大于或等于5%且小于50%，更优选 地大于或等于5%且小于30%，和更加优选地大于或等于5%且小于15%的桉树提取物。用于获得所述提取物的方法包括下列步骤-研碎桉树的叶和/或花和/或果实和/或种子和/或茎和/或树干。_用有机溶剂或用水和与水可混溶的有机溶剂的混合物提取至少一次。以大约1/1至大约1/20的植物/溶剂比进行提取，并且可以重复2至3次。提取 溶剂的温度可以等于或高于环境温度，并且可以达到所使用的溶剂的沸腾温度。植物与溶 剂接触的时间为大约30分钟至大约72小时。优选地，所述溶剂选自烷烃(戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷)、醚氧化物(四氢 呋喃、二噁烷、乙醚)、酯(乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、醇(甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、辛 醇)、酮(甲基·乙基酮、甲基·异丁基酮)、卤代烃(氯仿、二氯甲烷)或者水和与水可混 溶的有机溶剂的混合物(例如，水_醇混合物)。优选地，所述提取溶剂是二氯甲烷或乙酸异丙酯。-在与水可混溶的提取溶剂的情况下，干燥滤液，然后溶解在与水不可混溶的溶剂 中。在与水不可混溶的溶剂的情况下，浓缩滤液。-通过本领域技术人员已知的技术来进行固_液分离。在本发明的优选实施方案中，通过添加碱(优选碳酸钠(Na2CO3))来进行一次或多 次液-液提取。通过添加酸(优选盐酸(HCl))来酸化合并的碱性水相，然后通过一至数次 用与水不可混溶的溶剂进行的液_液提取来施行提取。有利地，所述酸化导致获得大约等 于1的PH。可以在硫酸钠上对合并的有机相进行脱水，然后在从环境温度至沸腾温度的温度 下在真空中进行浓缩。通过常规的干燥方法(雾化、烘箱等)在优选不超过60°C的温度下干燥该浓缩物， 从而产生富含大果桉醛L或大果桉醛M的提取物。可以通过以0. 05g至lg/100g干提取物 的量加入抗氧化剂例如抗坏血酸或柠檬酸来稳定该提取物。在本发明的特别的实施方案中，所述提取溶剂可以是超临界流体。研碎或不研碎桉树(桉树属物种(Eucalyptus sp.))的叶、花、果实、种子、茎或树 干或者这些部分的混合物，然后用超临界流体(可以是二氧化碳)进行提取。优选地，在下列条件下进行使用超临界CO2的第一次提取-流体的温度为大约40°C至大约80°C，和优选地大约40°C至大约60°C；-其压力为大约80巴至大约250巴，和优选地大约100巴至大约200巴；-提取持续时间为大约1小时至大约6小时；-由本领域技术人员依据待提取的材料的量和所使用的高压灭菌器的大小来调整 流体的流量。优选地，在本发明的方法中所使用的CO2的流量为2至15kg/小时，有利地8
8至12kg/小时；■对于200至1000克，优选大约500克的植物的量；禾口■对于容量为2至10升，优选容量为大约5升的高压灭菌器。在该第一提取步骤中，可以添加下列类别的有机助溶剂醇(包括乙醇)、醚氧化 物、酯或者两种或更多种这些溶剂的混合物。然后，任选地可以使经如此提取的植物经历第二次提取。优选地，所述提取流体是 具有或不具有助溶剂的超临界C02。操作条件如下-流体的温度为大约40°C至大约80°C，和优选地大约40°C至大约60°C；-其压力为大约80巴至大约250巴，和优选地大约100巴至大约200巴；-流体的流量为2至15kg/小时，有利地8至12kg/小时；■对于200至1000克，优选大约500克的植物的量；禾口■对于容量为2至10升，优选容量为大约5升的高压灭菌器。有利地，以大约1/0. 1至1/5的植物/助溶剂质量比进行提取。如果必要，可重复该第二提取步骤。对于每一额外的提取步骤，提取持续时间为大 约1小时至大约3小时。 然后，对所获得的提取物进行蒸发。本领域技术人员将会调整该超临界流体方法的操作条件，以获得或多或少经浓集 的桉树提取物。通过冻干或通过本领域技术人员已知的更常规的干燥方法(雾化、烘箱等)来进 行最终提取物的干燥。优选地，干燥温度不超过大约60°C。可以通过以大约0. 05g至大约lg/100g干提取物的量加入抗氧化剂例如抗坏血酸
或柠檬酸来稳定提取物。优选地，所述化合物(I)(包括大果桉醛L和大果桉醛M)可以从植物提取物中分 离。优选地，所述植物提取物为桉树提取物。允许其纯化的技术是对于本领域技术人员来说常规的色谱技术。提取物在具有反 相(优选Symetry Shield , 5 μ m(ffaters))作为固定相和具有乙腈/水/三氟乙酸混合物 (以95/5/0. 的比例)作为流动相的制备型柱上进行分级分离。这样的级分的式(I)化合物的纯度大于或等于90%。优选地，这样的级分的大果桉醛L或大果桉醛M的纯度大于或等于90%。申请人:已证明了根据本发明的式⑴的化合物对于神经介质重摄取的影响。在本发明的范围内，“神经介质”是指多巴胺和/或5-羟色胺和/或去甲肾上腺
ο归因于其抑制这些神经介质重摄取的药理学性质，所述式(I)的化合物特别可用 于制备药物或食品补充剂，所述药物或食品补充剂用于治疗和/或预防许多由于多巴胺和 /或5-羟色胺和/或去甲肾上腺素缺乏而导致的疾患或病理学状态。在可借助于根据本发明的至少一种式(I)的化合物进行治疗和/或预防的疾患或 病理学状态中，作为举例说明性而非限制性的实例可适当地提及下列_神经病学疾病、疾患或病症例如，神经变性疾病(阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、脑血管意外、颅创
9伤)、肌萎缩性侧索硬化、老年性痴呆、额颞痴呆(d6mences fronto-temporales)、血管性痴 呆(demencesvasculaires)、偏头痛、中枢来源的神经病个生疼痛(douleursneuropathiques d' origine centrale)；_精神病学疾病、疾患或病症例如，抑郁症(内因性、难治性(r6sistante)、反应性或医源性(iatrogene) 抑郁症)、抑郁状态、精神分裂症、双相性精神障碍、广泛性焦虑、应激相关疾病 (maladies liees au stress)、惊恐发作、强迫症、创伤后应激综合征(syndromes de stresspost-traumatiques)、注意缺陷多动症(troubles de 1 ‘ attention etde l'hyperactivit )、进食障碍(尤其是，食欲过盛、食欲缺乏)、恐怖症(尤其是，广场恐怖 症)、孤独症；-与神经病学和精神病学疾病、疾患或病症相关的记忆、注意和警醒障碍；-机能性躯体障碍例如，慢性疲劳综合征、纤维肌痛、过敏性结肠综合征、胃食管反流、性欲丧失、勃 起机能障碍、尿失禁；-肥胖症、超重；-对成瘾物质的依赖所述成瘾物质尤其是尼古丁、酒精、鸦片制剂、大麻素类、精神兴奋药。这是因为，根据本发明的药物或食品补充剂有利地用于 治疗对成瘾物质的依赖，更特别地在停止烟草之前的阶段期间，通过尤其有助 于消费的减少和/或相关症状(例如，焦虑状态和/或抑郁状态)的减少来进行； 诱导戒断尼古丁、酒精、鸦片制剂、大麻素类、精神兴奋药，并因此允许停止消 费； 预防在戒瘾者中的复发，并维持戒瘾； 预防和/或减少与戒断尼古丁、酒精、鸦片制剂、大麻素类、精神兴奋药相关的 症状，例如焦虑状态和/或抑郁状态。本领域技术人员将能够意识到其治疗需要此类抑制的其他病理学状态。申请人在 本文中以非限定性方式列出了许多参考文献，这些参考文献提及所述病理学状态之间的联 系，和借助于多巴胺和/或5-羟色胺和/或去甲肾上腺素重摄取的三重抑制剂来治疗它 们。已给出了每一“类”的实例。多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素在神经元的发育和存活中共同发挥作用 (Lauder J. Μ.，Trends Neurosci, 1993，16 ；233)。某些神经病学病理学状态例如帕金森病 (Hornykiewicz 0.，AdvCytopharmacol. 1971，1 ；369)是由于多巴胺缺乏而引起的；增加多 巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素水平的单胺氧化酶抑制剂用于治疗帕金森病和其他神经病 学疾患(Ebadi Μ.，Curr Drug Targets. 2006，7 ； 1513)。因此，根据本发明的式(I)的化合 物可以有利地用于治疗这些神经病学疾病。抑郁症是常见的情绪病理学状态，其特征在于强烈的悲伤感觉、悲观思想、自我贬 低，通常伴随有活力、热情和性欲的丧失。在正常愉快的经历中不能感觉到愉悦(也称为 快感缺乏)也被认为是抑郁症的常见症状。目前，使用5-羟色胺重摄取的选择性抑制剂 例如氟西汀、西酞普兰或帕罗西汀，去甲肾上腺素重摄取的选择性抑制剂例如瑞波西汀，或者5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取的混合抑制剂例如米那普仑或文拉法辛，来治疗抑郁 症。然而，在愉悦和动机(motivation)中的重要作用归因于投射至称为伏核的大脑区域 中的多巴胺能神经元(Koob G. F. Sem. Neurosci. 1992，4，139 ；Salamone J. D. Behav. Brain Res. 1994，61，117)。因此，抑郁症的症状可以有利地通过多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素 重摄取抑制剂例如根据本发明的式(I)的化合物来治疗。在动物(DiChiara G禾口 Imperato A. ,Proc Natl Acad Sci USA. 1988,85 ；5274) 和人(Brody等人，Am J Psychiatry, 2004,161 ；1211)中，成瘾物质(包括尼古丁 )的吸收 提高了腹侧纹状体中的细胞外多巴胺水平。戒烟可伴随有抑郁综合征(Wilhelm K等人， DrugAlcohol Rev, 2006, 25 ；97)。因此，根据本发明的式(I)的化合物可以有利地用作成瘾 物质(例如尼古丁)的替代疗法，和用于预防或治疗与戒断相关的抑郁综合征。机能性障碍，也称为亲躯区体性(somatotrope)障碍，是涉及主要生理功能并 且不归因于器质性损害而是归因于器官(肝、心脏等)发挥功能的方式的病症。机能性 躯体障碍可以是以后发作的疾病的根源。在这些病症中，纤维肌痛是组合了弥散性或 局部疼痛、慢性疲劳、抑郁症症状以及记忆和注意力集中障碍的病症(Rooks DS.，Curr OpinRheumatol. 2007，19 ；111)。通过去甲肾上腺素/5-羟色胺重摄取的混合抑制剂来治疗 纤维肌痛的症状(Vitton 0. ,HumPsychopharmacol. 2004,19 Suppl 1 :S27)。因此，添加有 助于多巴胺能强健(tonus dopaminergique)的组分，例如根据本发明的式(I)的化合物， 对于制备用于治疗和/或预防机能性躯体障碍的药物或食品补充剂是有利的。有利地，所述药物以口服、可注射或经皮形式存在。有利地，口服形式选自片剂、明胶胶囊(g6lule)、胶囊(capsule)、液体制剂例如 糖浆剂、可饮用溶液或用于可饮用悬浮液的粉剂。有利地，将所述食品(或营养或膳食)补充剂包装成剂量形式(forme de doses)， 即呈递形式(formes de prSsentation)，例如明胶胶囊、软锭剂、片剂、丸剂和其他相似形 式，以及粉末囊剂(sachets de poudre)、液体安瓿剂、配备滴管的小瓶和将以少量的测量 单位进行采用的液体或粉末制剂的其他类似形式。借助于下列实施例将会更好地理解本发明，然而这些实施例并不限制本发明的范围。实施例1 从蓝桉提取物制备大果桉醛L研碎蓝桉的叶，然后用5倍体积的二氯甲烷进行提取。在回流条件下提取两次，持 续1小时。然后，在真空中进行过滤。将合并的滤液浓缩至2倍体积。通过加入1倍体积的0. IM碳酸钠(Na2CO3)来进行三次液-液提取。通过加入IM盐酸(HCl)来酸化合并的碱性水相直至获得大约等于1的pH，然后通 过三次使用二氯甲烷的液_液提取来进行提取。在硫酸钠上使有机相脱水，然后浓缩，并在 真空中在最高60°C下进行干燥。所获得的干燥残留物包含1.5%的大果桉醛L的质量份。 将如此获得的提取物在二氧化硅柱上进行分级分离，其中采用在下列比例内变化的甲苯/ 丙酮的不连续梯度甲苯100%，甲苯/丙酮99/1，丙酮100%。将含有大果桉醛L的99/1 甲苯/丙酮级分蒸发，干燥，随后在具有反相(Symetry Shield , 5 μ m(ffaters))作为固定 相和具有乙腈/水/三氟乙酸混合物(以25/75/0. 的比例)作为流动相的制备型柱上
11进行纯化。所获得的级分的大果桉醛L的纯度为大约97%。所分离出的分子的NMR数据如下IH NMR(500MHz,批啶 _d5) δ ppm 0. 62 (t, J = 8. 54Hz, 1H) 0. 91 (dd, J = 9· 16， 5. 80Hz，1Η)0. 97(d，J = 6. 41Hz，3Η) 0. 99-1. 05 (m，1Η) 1. 06 (d，J = 6. 10Hz，3Η) 1. 10 (s， 3H) 1. 11 (s，3H) 1. 24(s，3H) 1. 42-1. 46 (m, 1H) 1. 44(s，3H) 1. 50-1. 65 (m, 3H) 1. 66-1. 77 (m, 2H) 1. 90 (td, J = 13. 12,3. 36Hz, 1H) 1. 92-2. 02 (m, 1H) 2. 07 (dt, J = 12. 28,3. OlHz, 1H) 2. 13-2. 24 (m, 2H) 2. 74 (td, J = 12. 21，3. 05Hz，1H) 3. 86 (dt，J = 11. 37,4. 54Hz, 1H) 10. 56 (s，1H) 10. 57 (s, 1H)13C NMR (125MHz,批啶 _d5) δ ppm 16. 3，16. 5，17. 1，17. 8，19. 2，22. 3，22. 4， 24. 4,25. 0,25. 7,27. 8,30. 1,32. 3,39. 0,39. 3,44. 9,45. 4,52. 3,54. 0,72. 2，107. 0，107. 6， 107. 8，171. 6，172. 1，173. 0，192. 2，192. 4实施例2 与贯叶金丝桃素相比较，测定根据实施例1制备的大果桉醛L对于所述 神经介质的重摄取的50%抑制浓度(IC5tl)在体外在大鼠的突触上进行摄取测试。1) 5-羟色胺(或5-HT)重摄取的评估用于该评估的方案是在下列文献中描述的方案=Perovic, S.和Muller W. E. G.， 1995-Pharmacological profile of hypericumextract :effect on serotonin uptake by postsynaptic receptors, Arzneim-Forsch. Drug Res. ,45 :1145_1148。原理如下在包含118mM NaCl、5mM KC1、2. 5mM MgSO4U. 2mM NaH2PO4,25mM NaHCO3UlmM 葡 萄糖、10 μ M EGTA和50 μ M抗坏血酸的缓冲液(pH = 7.4)中，在存在或不存在(对照) 根据实施例1制备的化合物或丙米嗪(参照)的情况下，将从大鼠大脑获得的突触与 0. IyCi [3H]-5-羟色胺一起在37°C下温育15分钟。通过下列方式来测定基线活性在 10 μ M丙米嗪存在下在37°C下温育相同的混合物15分钟，以阻断重摄取。在温育后，在真空中经过玻璃纤维滤器(GB/B，Packard)快速过滤样品，并用冰 冷的温育缓冲液漂洗两次以除去游离的[3H]-5-羟色胺。干燥所述滤器，并使用闪烁液 (cocktail de scintillation) (Microscint 0, Packard)通过闪烁计数器(Topcount, Packard)来测量所保留的放射性。2)多巴胺(或DA)重摄取的评估用于该评估的方案是在下列文献中描述的方案Janowsky A. , Berger P.， Vocci F. , Labarca R. , Skolnick P.禾口 Paul S. Μ. , 1996-Characterization of sodium-dependent [3H]GBR-12935 binding inbrain :aradioligand for selective labelling of the dopaminetransport complex, J. Neurochem. ,46,1272—1276。原理如下在缓冲液(参见5-羟色胺的重摄取)中，在存在或不存在(对照)根据实施例1 制备的化合物或GBR 12909 (参照)的情况下，将突触媒介(milieu synaptique)(大鼠纹 状体的突触)与0. 1 μ Ci [3H]-DA —起在37°C下温育15分钟。通过下列方式来测定基线活性在10 μ M GBR 12909存在下在37°C下温育相同的
12混合物15分钟，以阻断重摄取。在温育后，在真空中经过玻璃纤维滤器(GB/B，Packard)快速过滤样品，并用 冰冷的温育缓冲液漂洗两次以除去游离的[3H]-多巴胺。干燥所述滤器，并使用闪烁液 (Microscint 0，Packard)通过闪烁计数器(Topcount，Packard)来测量所保留的放射性。3)去甲肾上腺素(或NE)重摄取的评估用于该评估的方案是在下列文献中描述的方案=Perovic, S.和Muller W. E. G.， 1995-Pharmacological profile of hypericumextract :effect on serotonin uptake by postsynaptic receptors, Arzneim-Forsch. Drug Res. ,45 :1145_1148。原理如下在缓冲液(参见5-羟色胺的重摄取)中，在存在或不存在(对照)根据实施 例1制备的化合物或普罗替林(参照)的情况下，将突触媒介(大鼠下丘脑的突触)与 0. IyCi [3H]-NE 一起在37°C下温育20分钟。通过下列方式来测定基线活性在10 μ M普罗替林存在下在37°C下温育相同的混 合物20分钟，以阻断重摄取。在温育后，在真空中经过玻璃纤维滤器(GB/B，Packard)快速过滤样品，并用冰冷 的温育缓冲液漂洗两次以除去游离的[3H]-NE。干燥所述滤器，并使用闪烁液(Microscint 0, Packard)通过闪烁计数器(Topcount，Packard)来测量所保留的放射性。4)结果结果表示为所评估的神经介质的重摄取的抑制百分比。对于不同浓度的根据实施例1制备的化合物和贯叶金丝桃素重复这些不同的实
验方案。所获得的抑制曲线使得能够获得下列IC5tl值测定根据本发明的化合物以及贯叶金丝桃素对于5-羟色胺、去甲肾上腺素 和多巴胺重摄取的50%抑制浓度(IC5tl) 这些结果使得能够证明，根据本发明的式(I)的化合物是神经介质重摄取抑制活 性的承载者。
权利要求
式(I)的化合物其中下列形式不包括在内●5 [(1′R) 1′ [(1aS，3aS，4S，7R，7aR，7bS) 十氢 7 羟基 1，1，3a，7 四甲基 1H 环丙烷并[a]萘 4 基] 3′ 甲基丁基] 2，4，6 三羟基 1，3 苯二甲醛；和●5 [(1′S) 1′ [(1aS，3aS，4S，7R，7aR，7bS) 十氢 7 羟基 1，1，3a，7 四甲基 1H 环丙烷并[a]萘 4 基] 3′ 甲基丁基] 2，4，6 三羟基 1，3 苯二甲醛。FPA00001178828800011.tif
2.式⑴的化合物 其作为药物。
3.根据权利要求2的化合物，其选自下列 5-[(1 ‘ R)-l ‘ -[(laS，3aS，4S，7R，7aR，7bS)-十氢-7-羟基-1，l，3a，7-四甲 基-IH-环丙烷并[a]萘-4-基]-3'-甲基丁基]-2，4，6-三羟基-1，3-苯二甲醛；和 5-[(1 ‘ S)-l ‘ -[(laS，3aS，4S，7R，7aR，7bS)-十氢-7-羟基-1，l，3a，7-四甲 基-IH-环丙烷并[a]萘-4-基]-3'-甲基丁基]-2，4，6-三羟基-1，3-苯二甲醛。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其特征在于，所述化合物是从植物提取物获 得的。
5.根据权利要求4的化合物，其特征在于，所述植物提取物来源于这样的桉树，所 述桉树选自属于Eudesmia亚属、Symphomyrtus亚属和伞房亚属的物种和下列物种 M ㈱、0 Bf ；)$、Eucalyptuskartzoffiana L. A. S. Johnson 1 Blaxell> 大胃㈱、灰㈱、 Eucalyptusdorrigoensis(Blakely)L. A. S. Johnson 1 K. D. Hill、Eucalyptusleptopoda Benth.、西方桉、绿桉、多苞叶桉和谷桉。
6.根据权利要求5的化合物，其特征在于，该桉树提取物选自桉树的叶、花、果实、种子、茎和树干的提取物
7.药物组合物或食品补充剂，其包含至少一种根据权利要求2至6中任一项的式(I) 的化合物作为活性成分，以及与之相组合的可接受的载体。
8.根据权利要求7的药物组合物或食品补充剂，其特征在于，其包含其中式(I)的化合 物的质量份大于0. 05%且严格地小于90%的桉树提取物。
9.至少一种根据权利要求2至6中任一项的式(I)的化合物在制备药物或食品补充 剂中的用途，所述药物或食品补充剂用于治疗和/或预防由于多巴胺和/或5-羟色胺和/ 或去甲肾上腺素重摄取的紊乱而引起的神经病学疾患或病理学状态、精神病学疾患或病理 学状态和相关病症，机能性躯体病症，肥胖症，超重，以及对成瘾物质的依赖。
10.根据权利要求9的用途，其特征在于，所述神经病学疾患或病理学状态、精神病学 疾患或病理学状态和相关病症，机能性躯体病症，肥胖症，超重，以及对成瘾物质的依赖的 治疗和/或预防包括抑制多巴胺和/或5-羟色胺和/或去甲肾上腺素的重摄取。
11.根据权利要求9的用途，其特征在于，所述神经病学病理学状态或疾患、精神病学 病理学状态或疾患或相关病症，机能性躯体病症，或者对成瘾物质的依赖选自-神经病学疾病，例如神经变性疾病(阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、脑血管 意外、颅创伤)、肌萎缩性侧索硬化、老年性痴呆、额颞痴呆、血管性痴呆、偏头痛、中枢来源 的神经病性疼痛；_精神病学疾病，例如抑郁症(内因性、难治性、反应性或医源性抑郁症)、抑郁状态、精 神分裂症、双相性精神障碍、广泛性焦虑、应激相关疾病、惊恐发作、强迫症、创伤后应激综 合征、注意缺陷多动症、进食障碍(尤其是，食欲过盛、食欲缺乏)、恐怖症(尤其是，广场恐 怖症)、孤独症；-与神经病学病理学状态或精神病学病症相关的记忆、注意和警醒障碍；-机能性躯体病症，例如慢性疲劳综合征、纤维肌痛、过敏性结肠综合征、胃食管反流、 性欲丧失、勃起机能障碍、尿失禁；_对成瘾物质的依赖，所述成瘾物质尤其是尼古丁、酒精、鸦片制剂、大麻素类、精神兴 奋药。
12.根据权利要求9的用途，其特征在于，所述药物以口服、可注射或经皮形式存在。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新型化合物及其作为药物的用途。优选地，所述化合物用于制备药物或食品补充剂，所述药物或食品补充剂用于治疗和/或预防由于下列神经介质重摄取的紊乱而引起的疾患或病理学状态多巴胺、5-羟色胺和/或去甲肾上腺素。
文档编号A61K31/11GK101909462SQ200980101751
公开日2010年12月8日 申请日期2009年1月13日 优先权日2008年1月18日
发明者C·费奥瑞尼-派巴瑞特, P·茹利亚 申请人:皮埃尔法博赫药品公司
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