抗菌剂组合物的制造方法

抗菌剂组合物的制造方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制造抗菌剂组合物的方法。
【背景技术】
[0002] 抗菌性物质是为了防止由微生物引起的产品的污染或变质、或者预防感染症等， 而被广泛地配合在化妆品、医药品、食品、日用品等产品中，从品质管理或公共卫生的方面 出发非常有用。其中，已知异丙基甲基苯酚或对羟基苯甲酸酯类等酚类抗菌剂具有优异的 抗菌作用。
[0003] 酚类抗菌剂大多在常温下为固体且难溶于水。其利用形态通常为溶解在乙醇中来 使用，但因乙醇刺激皮肤而容易损害使用感。另外，能够应用的组合物受到限制。
[0004] 因此，进行研宄使水难溶性的抗菌性物质增溶于水中的技术，提出有使葡萄糖等 糖结合于异丙基甲基苯酚而成的异丙基甲基苯酚糖苷（专利文献1)。另外，报告有使用表 面活性剂来使三氯生胶束化的方法（非专利文献1);并用表面活性剂和湿润剂来使异丙基 甲基苯酚增溶的方法（专利文献2)等。
[0005] 现有技术文献
[0006] 专利文献
[0007] 专利文献1 :日本特开2005-82506号公报
[0008] 专利文献2 :日本特开2011-98919号公报 [0009] 非专利文献
[0010]非专利文献 I :C. Grove 等，"J. Cosmet. Sci. "，2003 年，第 54 卷，P. 537

【发明内容】

[0011] 本发明提供一种抗菌剂组合物的制造方法、通过该制造方法所获得的抗菌剂组合 物、及含有该抗菌剂组合物的化妆品，所述抗菌剂组合物的制造方法包括：在水性介质的存 在下，在110~180°C下对（A)酚类抗菌剂和（B)多元醇进行加热处理的工序。
【具体实施方式】
[0012] 然而，虽然异丙基甲基苯酚糖苷在水中的溶解性高，但是由于制造工序复杂，因此 成本较高。因此，使用异丙基甲基苯酚糖苷来代替异丙基甲基苯酚在经济上不优选。另外， 关于使用表面活性剂来使抗菌性物质增溶的方法，有无法获得充分的溶解性和抗菌效果的 情况。
[0013] 因此，本发明提供一种制造在水中的溶解性优异的抗菌剂组合物的新颖的方法。
[0014] 本发明者们对酚类抗菌剂的增溶技术进行了各种研宄，其结果发现：通过在水性 介质的存在下，在110°c以上的温度下对该酚类抗菌剂和多元醇进行加热处理，与通常的酚 类抗菌剂的溶解度相比，酚类抗菌剂的溶解浓度飞跃性地增加；另外，经该处理的组合物即 便在室温下也可以抑制酚类抗菌剂的析出并维持高溶解性；进一步，即便在将组合物稀释 成所期望的浓度的情况下，也可以抑制酚类抗菌剂的析出，并且稳定性较高。
[0015] 根据本发明，可以低价地制造在水中的溶解性优异的抗菌剂组合物。通过使用该 抗菌剂组合物，可以减少或避免乙醇的使用，因此，可以提供皮肤刺激较小的水系制品。
[0016] 在本发明的抗菌剂组合物的制造方法中，包括：在水性介质的存在下，在110~ 180°C下对（A)酚类抗菌剂和（B)多元醇进行加热处理的工序。
[0017] 作为本发明所使用的（A)酚类抗菌剂，可以优选地使用水难溶性的酚类抗菌剂， 例如在25°C下相对于水的溶解度为0. 5g/L以下、进一步为0. 3g/L以下、进一步为0. 2g/L 以下的酚类抗菌剂。在此，溶解度表示溶解在IL溶液中的溶质的克数，单位为[g/L]。
[0018] 具体来说，可以列举：三氯生、氯百里酷（chlorothymol)、香荆芥酷（carvacrol)、 氯酚、二氯酚、六氯酚、氯二甲苯酚、氯甲酚等氯酚类抗菌剂；邻苯基苯酚、异丙基甲基苯酚 等。其中，优选为三氯生、异丙基甲基苯酚，进一步优选为异丙基甲基苯酚。酚类抗菌剂可 以为1种，也可以为2种以上的混合物。
[0019] 本发明所使用的（B)多元醇是用羟基取代了烃的2个以上的氢而成的醇类的总 称，例如可以列举：乙二醇、丙二醇、1，3-丙二醇、1，3- 丁二醇等亚烷基二醇类；二乙二醇、 二丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇等聚亚烷基二醇类；甘油、双甘油、三甘油等甘油类等。其 中，从酚类抗菌剂增溶化的观点出发，优选为乙二醇、丙二醇、1，3- 丁二醇、二丙二醇、聚乙 二醇、甘油、双甘油，更加优选为丙二醇、1，3-丁二醇、甘油。聚乙二醇的重均分子量优选为 200 ~20, 000〇
[0020] 多元醇可以单独使用或组合2种以上来使用。
[0021] 本发明所使用的水性介质是指水、及有机溶剂的水溶液。作为水，可以例示：自来 水、蒸馏水、离子交换水、纯净水。作为有机溶剂，只要为与水均匀地混合的有机溶剂，则并 无特别限定。作为有机溶剂，优选为碳原子数为4以下的一元醇，进一步优选为丙醇及乙 醇，从能够适用于化妆品的观点出发，更加优选为乙醇。
[0022] 如果使用有机溶剂，则（A)酚类抗菌剂相对于水的溶解度变高，但从对皮肤的刺 激的观点出发，优选减少使用量。在水溶液中的有机溶剂的浓度优选为〇~60质量％ (以 下仅记为" ％ ")，进一步优选为〇~30 %，更加优选为0~10 %，更加优选为0~1 %，更加 优选实质上为〇 %、即不含有机溶剂。
[0023] 关于㈧酚类抗菌剂，可以使其分散在将⑶多元醇溶解在水性介质中而成的多 元醇溶液中，以浆料的状态提供给加热处理，也可以将使（A)酚类抗菌剂暂时溶解在（B)多 元醇中而成的溶液与水性介质进行混合之后，提供给加热处理。
[0024] 在提供给加热处理时，制备含有水性介质、（A)酚类抗菌剂、及（B)多元醇的加热 处理原料，进行加热处理。
[0025] 加热处理原料中的（A)酚类抗菌剂的含量根据其种类而不同，通常从流动性的方 面出发，优选为〇. 5g/L以上，更加优选为0. 7g/L以上，更加优选为lg/L以上，更加优选 为I. lg/L以上，更加优选为I. 2g/L以上，更加优选为I. 3g/L以上，更加优选为I. 4g/L以 上，另外，优选为l〇〇g/L以下，更加优选为75g/L以下，更加优选为50g/L以下，更加优选 为30g/L以下，更加优选为20g/L以下，更加优选为10g/L以下，更加优选为9g/L以下。另 外，优选为5~100g/L，进一步优选为0· 7~75g/L，更加优选为1~50g/L，更加优选为 L 1~30g/L，更加优选为L 2~20g/L，更加优选为L 3~10g/L，更加优选为L 4~9g/L。
[0026] 加热处理原料中的（B)多元醇的含量根据其种类而不同，通常从流动性的方面出 发，优选为lg/L以上，更加优选为5g/L以上，更加优选为10g/L以上，更加优选为12g/L以 上，更加优选为15g/L以上，更加优选为20g/L以上，另外，优选为800g/L以下，更加优选为 700g/L以下，更加优选为600g/L以下，更加优选为300g/L以下，更加优选为100g/L以下， 更加优选为50g/L以下。另外，优选为1~800g/L，进一步优选为5~700g/L，更加优选为 10~600g/L，更加优选为12~300g/L，更加优选为15~100g/L，更加优选为20~50g/L。
[0027] 关于加热处理原料中成分（A)相对于成分（B)的质量比[(A)ΛΒ)]，从冷却后所 获得的抗菌剂组合物的溶解性的观点出发，优选为0. 001以上，更加优选为0. 003以上，更 加优选为〇. 005以上，更加优选为0. 01以上，更加优选为0. 02以上，更加优选为0. 025以 上，另外，优选为〇. 2以下，更加优选为0. 15以下，更加优选为0. 13以下，更加优选为0. 12 以下，更加优选为0.11以下，更加优选为0.1以下。另外，优选为0.001~0.2,更加优选 为0. 003~0. 15,更加优选为0. 005~0. 13,更加优选为0. 01~0. 12,更加优选为0. 02~ 〇· 11，更加优选为0.025~0· 1。
[0028] 在本发明的制造方法中，从维持（A)酚类抗菌剂的抗菌活性的观点出发，优选减 少表面活性剂的使用量。加热处理原料中的表面活性剂的含量优选为0~lg/L，更加优选 为0~0. 5g/L，更加优选为0~0. lg/L，更加优选实质上为0g/L、即不含表面活性剂。
[0029] 在水性介质的存在下对（A)酚类抗菌剂和（B)多元醇进行加热处理的方法并无特 别限制，可以应用公知的方法。
[0030] 关于加热处理的温度，从（A)酚类抗菌剂的溶解性提高与热稳定性的观点出发， 为110~180°C，进一步优选为110~170°C，更加优选为120~160°C，更加优选为120~ 150°C。加热的方法例如可以列举：水蒸气、电。
[0031] 加热处理时的压力以表压计优选为0~lOMPa，进一步优选为0· 1~8MPa，更加 优选为〇. 1~6MPa，更加优选为0. 2~6MPa，更加优选为0. 2~4MPa，更加优选为0. 25~ 2MPa，更加优选为0. 3~I. 5MPa，更加优选为0. 3~0. 6MPa。另外，表压是将大气压作为 OMPa的压力。另外，优选设定为水的饱和蒸气压以上。加压时可以使用气体，作为可以使用 的气体，例如可以列举：惰性气体、水蒸气、氮气、氦气等。加压时也可以不使用气体，通过背 压阀进行调节。
[0032] 加热处理 例如也可以通过分批法、半分批法、流通法等任一方法实施。其中，从容 易控制加热处理时间的方面出发，优选为流通法。
[0033] 关于加热处理的时间，从（A)酚类抗菌剂的溶解性提高与热稳定性的观点出发， 优选在水性介质达到上述加热处理的温度后为〇. 1~30分钟，更加优选为0. 2~15分钟， 更加优选为〇. 5~8分钟。
[0034] 在通过流通法进行的情况下，加热处理的时间使用通过将反应器的高温高压部的 体积除以水性介质的供给速度而算出的平均滞留时间。
[0035] 在通过流通法进行的情况下的水性介质的流速根据反应器的体积而不同，例如在 反应器体积为500L的情况下，上述水性介质的流速优选为15~5, 000L/分钟，更加优选为 30~2, 500L/分钟，更加优选为60L/分钟~1，000L/分钟。
[0036] 在本发明的制造方法中，优选包括将进行加热处理所获得的加热处理液冷却至 90°C以下、优选为50°C以下、更加优选为30°C以下的工序。在获得液状抗菌剂组合物的情 况下，优选为〇°c以上，更优选为10°C以上。
[0037] 根据自加热处理温度降低至90°C所需的时间算出的加热处理液的冷却速度优选 为0. 2°C /s以上，更加优选为0. 5°C /s以上，更加优选为rc /s以上，更加优选为3°C /s 以上，更加优选为5°C/s以上。冷却速度越大，越可以提高酚类抗菌剂的溶解度。因此，冷 却速度的上限并未特别限定，但从制造设备的制约等观点出发，例如优选为l〇〇°C /s以下， 更加优选为50°C /s以下。
[0038] 进一步，从所获得的抗菌剂组合物的溶解稳定性的方面出发，优选进行自加热处 理液中去除未溶解而残留的固形物的工序。作为去除固形物的方法，并无特别限制，例如可 以通过离心分离或倾析、过滤来进行。
[0039] 由此所获得的抗菌剂组合物尽管（A)酚类抗菌剂的含量较高，可是即便在室温下 也可以抑制酚类抗菌剂的析出。另外，在水中的溶解性优异。
[0040] 关于本发明的抗菌剂组合物中的成分（A)的含量，从流动性或使用性的方面出 发，优选为〇. 5g/L以上，更加优选为lg/L以上，更加优选为I. 5g/L以上，更加优选为2g/L 以上。
[0041] 对于本发明的抗菌剂组合物，成分（A)在25 °C下的水中的溶解量优选为0. 5g/L以 上，更加优选为〇. 7g/L以上，更加优选为lg/L以上，更加优选为I. lg/L以上，更加优选为 I. 2g/L以上，更加优选为I. 3g/L以上，更加优选为I. 4g/L以上，更加优选为I. 5g/L以上， 更加优选为2g/L以上，另外，优选为100g/L以下，更加优选为75g/L以下，更加优选为50g/ L以下，更加优选为30g/L以下，更加优选为20g/L以下，更加优选为10g/L以下，更加优选 为9g/L以下。另外，优选为0. 5~100g/L，进一步优选为0. 7~75g/L，更加优选为1~ 50g/L，更加优选为L 1~30g/L，更加优选为L 2~20g/L，更加优选为L 3~10g/L，更加 优选为1. 4~9g/L。
[0042] 关于本发明的抗菌剂组合物的（A)酚类抗菌剂相对于（B)多元醇的质量比[(A)/ (B)]，从抗菌剂组合物的稳定性的观点出发，优选为0. 005以上，更加优选为0. 01以上，更 加优选为〇. 012以上，更加优选为0. 015以上，更加优选为0. 02以上，更加优选为0. 025以 上，更加优选为〇. 03以上，另外，优选为0. 2以下，更加优选为0. 18以下，更加优选为0. 15 以下，更加优选为〇. 12以下，更加优选为0. 1以下，更加优选为0. 09以下。另外，优选为 0. 005~0. 2,进一步优选为0. 01~0. 2,进一步优选为0. 012~0. 18,更加优选为0. 015~ 〇. 15,更加优选为0. 02~0. 12,更加优选为0. 025~0. 1，更加优选为0. 03~0. 09。
[0043] 在本发明的抗菌剂组合物中，有机溶剂的含量优选为0~60%，进一步优选为0~ 30 %，进一步优选为0~10 %，进一步优选为0~1 %。
[0044] 在本发明的抗菌剂组合物中，碳原子数为4以下的一元醇的含量优选为0~60%， 进一步优选为〇~30 %，进一步优选为0~10 %，进一步优选为0~1 %，进一步优选不含 碳原子数为4以下的一元醇。
[0045] 在本发明的抗菌剂组合物中，表面活性剂的含量优选为0~0. 1%，进一步优选为 0~0. 5 %，进一步优选为0~0. 01 %，进一步优选不含表面活性剂。
[0046] 本发明的抗菌剂组合物可以用于化妆品、医药品、食品、日用品等各种产品中。尤 其是利用于水系的产品中是有用的。作为化妆品或医药品，可以列举：清洁剂、化妆水、彩 妆用化妆品、防晒用化妆品、粉刺用化妆品、除臭用化妆品、香波、洁齿剂、漱口剂、含漱药水 等。
[0047] 本发明的抗菌剂组合物也可以根据产品的用途而用水等进行稀释来使用。关于 稀释后的抗菌剂组合物的浓度，从杀菌效果的观点出发，优选为〇. 1~3g/L，更加优选为 0. 2~2g/L，更加优选为0. 5~I. 5g/L。本发明的抗菌剂组合物的特征在于：尽管与通常 的酚类抗菌剂的溶解度相比，酚类抗菌剂的溶解浓度飞跃性地增加，仍可以稀释成所期望 的浓度，即便在该情况下也可以抑制酚类抗菌剂的析出，并且稳定性较高。
[0048] 以下表示本发明的实施方式及优选的实施方式。
[0049] < 1 >一种抗菌剂组合物的制造方法，其中，包括：在水性介质的存在下，在110~ 180°C下对（A)酚类抗菌剂和（B)多元醇进行加热处理的工序。
[0050] < 2 >如< 1 >所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，⑷酚类抗菌剂为在25°C 的水中的溶解度优选为〇. 5g/L以下的化合物，优选为上述溶解度为0. 3g/L以下的化合物， 进一步优选为上述溶解度为〇. 2g/L以下的化合物。
[0051] < 3 >如< 1 >或< 2 >所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，（A)酚类抗菌剂 优选为选自三氯生、氯百里酚、香荆芥酚、氯酚、二氯酚、六氯酚、氯二甲苯酚、氯甲酚、邻苯 基苯酚及异丙基甲基苯酚中的1种或2种以上，进一步优选为选自三氯生及异丙基甲基苯 酚中的1种或2种以上，更加优选为异丙基甲基苯酚。
[0052] < 4 >如< 1 >至< 3 >中任一项所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，（B)多 元醇优选为选自亚烷基二醇类、聚亚烷基二醇类及甘油类中的1种或2种以上，进一步优选 为选自乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、二丙二醇、聚乙二醇、甘油及双甘油中的1种或2种以 上，更加优选为丙二醇、1，3-丁二醇、甘油。
[0053] < 5 >如< 1 >至< 4 >中任一项所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，在进行 加热处理的工序中，（A)酚类抗菌剂相对于（B)多元醇的质量比[(AV(B)]优选为0. 001以 上，进一步优选为〇. 003以上，更加优选为0. 005以上，更加优选为0. 01以上，更加优选为 0. 02以上，更加优选为0. 025以上，另外，优选为0. 2以下，进一步优选为0. 15以下，更加优 选为0. 13以下，更加优选为0. 12以下，更加优选为0. 11以下，更加优选为0. 1以下，另外， 优选为〇. 001~〇. 2,进一步优选为0. 003~0. 15,更加优选为0. 005~0. 13,更加优选为 0. 01~0. 12,更加优选为0. 02~0. 11，更加优选为0. 025~0. 1。
[0054] < 6 >如< 1 >至< 5 >中任一项所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，在进行 加热处理的工序中，在包含水性介质、（A)酚类抗菌剂及（B)多元醇的加热处理原料中，优 选含有㈧酚类抗菌剂〇. 5g/L以上，进一步优选为0. 7g/L以上，更加优选为lg/L以上， 更加优选为I. lg/L以上，更加优选为I. 2g/L以上，更加优选为I. 3g/L以上，更加优选为 1. 4g/L以上，另外，优选含有㈧酚类抗菌剂100g/L以下，进一步优选为75g/L以下，更加 优选为50g/L以下，更加优选为30g/L以下，更加优选为20g/L以下，更加优选为10g/L以 下，更加优选为9g/L以下，另外，优选含有0. 5~100g/L，更优选为0. 7~75g/L，更加优选 为1~50g/L，更加优选为L 1~30g/L，更加优选为L 2~20g/L，更加优选为L 3~IOg/ L，更加优选为1. 4~9g/L。
[0055] < 7 >如< 1 >至< 6 >中任一项所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，在进行 加热处理的工序中，在包含水性介质、（A)酚类抗菌剂及（B)多元醇的加热处理原料中，优 选含有⑶多元醇lg/L以上，进一步优选为5g/L以上，更加优选为10g/L以上，更加优选 为12g/L以上，更加优选为15g/L以上，更加优选为20g/L以上，另外，优选含有8 00g/L以 下，进一步优选为700g/L以下，更加优选为600g/L以下，更加优选为300g/L以下，更加优 选为100g/L以下，更加优选为50g/L以下，另外，优选含有1~800g/L，优选为5~700g/ L，更加优选为10~600g/L，更加优选为12~300g/L，更加优选为15~100g/L，更加优选 为 20 ~50g/L。
[0056] < 8 >如< 1 >至< 7 >中任一项所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，水性 介质优选为水或有机溶剂的水溶液，进一步优选为水或碳原子数为4以下的一元醇的水溶 液，进一步优选为水或乙醇的水溶液，更加优选为水。
[0057] < 9 >如< 8 >所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，有机溶剂的水溶液中的有 机溶剂的浓度优选为〇~60质量％，优选为0~30质量％，进一步优选为0~10质量％， 更加优选为〇~1质量％，更加优选不含有机溶剂。
[0058] < 10 >如< 1 >至< 9 >中任一项所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，在进 行加热处理的工序中，在包含水性介质、（A)酚类抗菌剂及（B)多元醇的加热处理原料中， 优选含有表面活性剂〇~lg/L、更加优选为0~0. 5g/L、更加优选为0~0. lg/L，或更加优 选不含表面活性剂。
[0059] < 11 >如< 1 >至< 10 >中任一项所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，加热 处理的温度为110~180°C，优选为110~170°C，进一步优选为120~160°C，更加优选为 120 ~150°C。
[0060] < 12 >如< 1 >至< 11 >中任一项所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，进一 步包括将进行加热处理所获得的加热处理液冷却的工序。
[0061] < 13 >如< 1 >至< 12 >中任一项所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中，在将 加热处理液进行冷却的工序中，自加热处理温度起至90°C的冷却速度优选为0. 2°C /s以 上，进一步优选为〇. 5°C /s以上，进一步优选为1°C /s以上，更加优选为3°C /s以上，更加 优选为5°C /s以上，另外，优选为100°C /s以下，进一步优选为50°C /s以下。
[0062] < 14 >一种抗菌剂组合物，其中，通过< 1 >至< 13 >中任一项所述的制造方法 而获得。
[0063] < 15 >如< 14 >所述的抗菌剂组合物，其中，抗菌剂组合物中的⑷酚类抗菌剂 的含量优选为〇. 5g/L以上，进一步优选为lg/L以上，更加优选为I. 5g/L以上，更加优选为 2g/L以上。
[0064] < 16 >如< 14 >或< 15 >所述的抗菌剂组合物，其中，（A)酚类抗菌剂在25°C的 水中的溶解量优选为〇. 5g/L以上，进一步优选为0. 7g/L以上，更加优选为lg/L以上，更加 优选为I. lg/L以上，更加优选为I. 2g/L以上，更加优选为I. 3g/L以上，更加优选为I. 4g/L 以上，更加优选为I. 5g/L以上，更加优选为2g/L以上，另外，优选为100g/L以下，进一步优 选为75g/L以下，更加优选为50g/L以下，更加优选为30g/L以下，更加优选为20g/L以下， 更加优选为l〇g/L以下，更加优选为9g/L以下，另外，优选为0. 5~100g/L，进一步优选为 0· 7~75g/L，更加优选为1~50g/L，更加优选为L 1~30g/L，更加优选为L 2~20g/L， 更加优选为1. 3~10g/L，更加优选为L 4~9g/L。
[0065] < 17 >如< 14 >至< 16 >中任一项所述的抗菌剂组合物，其中，（A)酚类抗菌 剂相对于（B)多元醇的质量比[(AV(B)]优选为0.005以上，进一步优选为0.01以上，更 加优选为0. 012以上，更加优选为0. 015以上，更加优选为0. 02以上，更加优选为0. 025 以上，更加优选为〇. 03以上，另外，优选为0. 2以下，进一步优选为0. 18以下，更加优选为 〇. 15以下，更加优选为0. 12以下，更加优选为0. 1以下，更加优选为0.09以下，另外，优选 为0. 005~0. 2,进一步优选为0. 01~0. 2,更加优选为0. 012~0. 18,更加优选为0. 015~ 〇. 15,更加优选为0. 02~0. 12,更加优选为0. 025~0. 1，更加优选为0. 03~0. 09。
[0066] < 18 >如< 14 >至< 17 >中任一项所述的抗菌剂组合物，其中，抗菌剂组合物 中的有机溶剂的含量优选为〇~60质量％，进一步优选为0~30质量％，更加优选为0~ 10质量％，更加优选为〇~1质量％。
[0067] < 19 >如< 14 >至< 18 >中任一项所述的抗菌剂组合物，其中，抗菌剂组合物 中的碳原子数为4以下的一元醇的含量优选为0~60质量％，进一步优选为0~30质 量％，更加优选为〇~10质量％，更加优选为〇~1质量％，更加优选不含一元醇。
[0068] < 20 >如< 14 >至< 19 >中任一项所述的抗菌剂组合物，其中，抗菌剂组合物 中的表面活性剂的含量优选为0~0. 1质量％，进一步优选为0~0. 5质量％，更加优选为 0~0· 01质量％。
[0069] < 21 >-种化妆品，其中，含有< 14 >至< 20 >中任一项所述的抗菌剂组合物。
[0070] < 22 >-种除臭用化妆品，其中，含有< 14 >至< 20 >中任一项所述的抗菌剂 组合物。
[0071] < 23 >-种粉刺用化妆品，其中，含有< 14 >至< 20 >中任一项所述的抗菌剂 组合物。
[0072] < 24 >-种清洁剂，其中，含有< 14 >至< 20 >中任一项所述的抗菌剂组合物。 [0073] 实施例
[0074] [异丙基甲基苯酚的定量]
[0075] 使用日立制作所制造的高效液相色谱仪，并安装Imtakt公司制造的柱Cadenza ⑶-C18( 4.6mm(pxl50mm，3ym)，在柱温度40°C下通过梯度法来进行。流动相A液为 0. 05mol/L乙酸水溶液，B液为乙腈，以1.0 mL/分钟进行送液。梯度条件如下所述。
[0076]
[0077] 样品注入量为10 μ L，检测通过波长283nm的吸光度来定量。
[0078][稀释品的稳定性评价]
[0079] 将异丙基甲基苯酚组合物或液体部分以组合物中或液体部分中的异丙基甲基苯 酚浓度成为〇. 05质量％或0. 1质量％的方式利用水进行稀释，在25°C下保存1个月。观察 稀释品的沉淀的析出状况，作为保存后的外观。
[0080] [原材料]
[0081] 异丙基甲基苯酚（IPMP，大阪化成株式会社制造，纯度100% )
[0082] 1，3- 丁二醇（1，3-BG，KH Neochem Co.，Ltd.制造，纯度 100% )
[0083] 双甘油（DG，阪本药品工业株式会社制造，纯度100% )
[0084] 丙二醇（PG，ADEKA株式会社制造，纯度100% )
[0085] 二丙二醇（DPG，旭硝子株式会社制造，纯度100% )
[0086] 聚乙二醇（PEG，三洋化成工业株式会社制造，纯度100% )
[0087] 乙二醇（EG，花王株式会社制造，纯度100% )
[0088] 甘油（Gly，花王株式会社制造，纯度100% )
[0089] 实施例1
[0090] 将异丙基甲基苯酚和1，3- 丁二醇以分别成为I. 43g/L、47. 5g/L的方式添加至蒸 馏水中，利用内容积为190mL的不锈钢制分批式反应器（日东高压株式会社制造）对所获 得的浆料进行加热处理。达到150°C后保持1分钟，并迅速冷却至室温（25°C )(冷却速度 0. 5°C /s)。加热处理中的压力为0. 4MPa。冷却后迅速提取加热处理液，利用孔径为0. 2 μπι 的PTFE过滤器进行过滤，获得异丙基甲基苯酚组合物。
[0091] 将处理条件、对组合物中的异丙基甲基苯酚浓度及1，3-丁二醇进行测定所得到 的结果、以及稀释品的保存后的外观示于表1中（以下，在实施例中相同）。
[0092] 实施例2
[0093] 将异丙基甲基苯酚和双甘油以分别成为I. 46g/L、47. 5g/L的方式添加至蒸馏水 中，以与实施例1相同的方式进行加热处理，获得异丙基甲基苯酚组合物。
[0094] 实施例3
[00 95] 将异丙基甲基苯酚和丙二醇以分别成为I. 43g/L、47. 5g/L的方式添加至蒸馏水 中，以与实施例1相同的方式进行加热处理，获得异丙基甲基苯酚组合物。
[0096] 实施例4
[0097] 将异丙基甲基苯酚和二丙二醇以分别成为I. 43g/L、47. 5g/L的方式添加至蒸馏 水中，以与实施例1相同的方式进行加热处理，获得异丙基甲基苯酚组合物。
[0098] 实施例5~7
[0099] 将异丙基甲基苯酚和聚乙二醇（分子量1540、4000、20000)以分别成为I. 43g/L、 47. 5g/L的方式添加至蒸馏水中，以与实施例1相同的方式进行加热处理，获得异丙基甲基 苯酚组合物。
[0100] 实施例8
[0101] 将异丙基甲基苯酚和乙二醇以分别成为I. 66g/L、47. 5g/L的方式添加至蒸馏水 中，以与实施例1相同的方式进行加热处理，获得异丙基甲基苯酚组合物。
[0102] 实施例9
[0103] 将异丙基甲基苯酚和甘油以分别成为I. 66g/L、47. 5g/L的方式添加至蒸馏水中， 以与实施例1相同的方式进行加热处理，获得异丙基甲基苯酚组合物。
[0104] 实施例10
[0105] 将异丙基甲基苯酚以使之成为35g/L的方式溶解在1，3-丁二醇中。以溶解液的 流速成为5ml/分钟、蒸馏水的流速成为95ml/分钟的方式，将溶解液与蒸馏水供至内容积 为IOOmL的不锈钢制流通式反应器（日东高压株式会社制造）中，在150°C下进行加热处 理（平均滞留时间为1分钟）。压力通过出口侧阀调节为〇.5MPa(表压）。自反应器出口 提取加热处理液，通过热交换器冷却至室温（25°C )，使之通过孔径为0. 5 μ m的金属烧结过 滤器之后，利用出口阀将压力恢复至大气压，获得异丙基甲基苯酚组合物。根据自150°C冷 却至90°C的冷却时间所求出的冷却速度为2°C /s。
[0106]
[0107] 比较例I
[0108] 不添加成分（B)多元醇，将异丙基甲基苯酚I. 5g/L分散在蒸馏水中，以与实施例1 相同的方式获得异丙基甲基苯酚组合物。将处理条件、及对组合物中的异丙基甲基苯酚浓 度进行测定所得到的结果示于表2中。
[0109] 比较例2
[0110] 将异丙基甲基苯酚和1，3- 丁二醇以分别成为I. 43g/L、47. 5g/L的方式添加至蒸 馏水中，将该浆料50g搅拌（搅拌器，500rpm) 3天之后，过滤分离固形物。将对液体部分中 的异丙基甲基苯酚浓度及1，3- 丁二醇浓度进行测定所得到的结果示于表2中。
[0111] 比较例3
[0112] 将异丙基甲基苯酚和双甘油以分别成为I. 46g/L、47. 5g/L的方式添加至蒸馏水 中，将该衆料50g搅拌（搅拌器，500rpm)3天之后，过滤分离固形物。将对液体部分中的异 丙基甲基苯酚浓度及双甘油浓度进行测定所得到的结果示于表2中。
[0113] 比较例4
[0114] 将异丙基甲基苯酚和丙二醇以分别成为I. 43g/L、47. 5g/L的方式添加至蒸馏水 中，将该衆料50g搅拌（搅拌器，500rpm)3天之后，过滤分离固形物。将对液体部分中的异 丙基甲基苯酚浓度及丙二醇浓度进行测定所得到的结果示于表2中。
[0115] 比较例5
[0116] 将异丙基甲基苯酚和聚乙二醇（分子量4000)以分别成为1.43g/L、47.5g/L的方 式添加至蒸馏水中，将该衆料50g搅拌（搅拌器，500rpm) 3天之后，过滤分离固形物。将对 液体部分中的异丙基甲基苯酚浓度及聚乙二醇浓度进行测定所得到的结果示于表2中。
[0117] [表 2]
[0118]
[0119] 实施例11
[0120] 将异丙基甲基苯酚和丙二醇以分别成为I. 66g/L、47. 5g/L的方式添加至蒸馏水 中，利用内容积为190mL的不锈钢制分批式反应器（日东高压株式会社制造）进行加热处 理。达到120°C后保持5分钟，并迅速冷却至室温（25°C )(冷却速度0. 7°C /s)。加热处理 中的压力为〇. 14MPa。冷却后迅速提取加热处理液，利用孔径为0. 2 μ m的PTFE过滤器进行 过滤，获得异丙基甲基苯酚组合物。将处理条件、对组合物中的异丙基甲基苯酚浓度及丙二 醇浓度进行测定所得到的结果、以及稀释品的保存后的外观示于表3中（以下，在实施例中 相同）。
[0121] 实施例12
[0122] 将加热温度设定为135°C，将保持时间设定为5分钟，除此以外，以与实施例11相 同的方式进行处理，获得异丙基甲基苯酚组合物。
[0123] 实施例13
[0124] 将加热温度设定为140°C，将保持时间设定为1分钟，除此以外，以与实施例11相 同的方式进行处理，获得异丙基甲基苯酚组合物。
[0125] 实施例14
[0126] 将加热温度设定为145°C，将保持时间设定为1分钟，除此以外，以与实施例11相 同的方式进行处理，获得异丙基甲基苯酚组合物。
[0127] 实施例15
[0128] 将加热温度设定为150°C，将保持时间设定为1分钟，除此以外，以与实施例11相 同的方式进行处理，获得异丙基甲基苯酚组合物。
[0129] 比较例6
[0130] 将加热温度设定为80°C，将保持时间设定为5分钟，除此以外，以与实施例11相同 的方式进行处理，获得异丙基甲基苯酚组合物。将处理条件、及对组合物中的异丙基甲基苯 酚浓度和丙二醇浓度进行测定所得到的结果示于表3中。
[0131] 比较例7
[0132] 将加热温度设定为100°C，将保持时间设定为5分钟，除此以外，以与实施例11相 同的方式进行处理，获得异丙基甲基苯酚组合物。将处理条件、及对组合物中的异丙基甲基 苯酚浓度和丙二醇浓度进行测定所得到的结果示于表3中。
[0133]
[0134] 实施例16
[0135] 将异丙基甲基苯酚和丙二醇以分别成为1.81g/L、100g/L的方式添加至蒸馏水 中，以与实施例1相同的方式进行加热处理，获得异丙基甲基苯酚组合物。将处理条件、对 组合物中的异丙基甲基苯酚浓度及丙二醇浓度进行测定所得到的结果、以及稀释品的保存 后的外观示于表4中。
[0136] 比较例8
[0137] 将异丙基甲基苯酚和丙二醇以分别成为1.81g/L、100g/L的方式添加至蒸馏水 中，将该衆料50g搅拌（搅拌器，500rpm)3天之后，过滤分离固形物。将对液体部分中的异 丙基甲基苯酚浓度及丙二醇浓度进行测定所得到的结果示于表4中。
[0138] 实施例17
[0139] 将异丙基甲基苯酚和丙二醇以分别成为2g/L、300g/L的方式添加至蒸馏水中，以 与实施例1相同的方式进行加热处理，获得异丙基甲基苯酚组合物。将处理条件、对组合物 中的异丙基甲基苯酚浓度及丙二醇浓度进行测定所得到的结果、以及稀释品的保存后的外 观示于表4中。
[0140] 比较例9
[0141] 将异丙基甲基苯酚和丙二醇以分别成为2g/L、300g/L的方式添加至蒸馏水中，将 该衆料50g搅拌（搅拌器，500rpm)3天之后，过滤分离固形物。将对液体部分中的异丙基甲 基苯酚浓度及丙二醇浓度进行测定所得到的结果、及稀释品的保存后的外观示于表4中。
[0142] 实施例18
[0143] 将异丙基甲基苯酚和丙二醇以分别成为5g/L、400g/L的方式添加至蒸馏水中，以 与实施例1相同的方式进行加热处理，获得异丙基甲基苯酚组合物。将处理条件、对组合物 中的异丙基甲基苯酚浓度及丙二醇浓度进行测定所得到的结果、及稀释品的保存后的外观 示于表4中。
[0144] 比较例10
[0145] 将异丙基甲基苯酚和丙二醇以分别成为5g/L、400g/L的方式添加至蒸馏水中，将 该衆料50g搅拌（搅拌器，500rpm)3天之后，过滤分离固形物。将对液体部分中的异丙基甲 基苯酚浓度及丙二醇浓度进行测定所得到的结果、及稀释品的保存后的外观示于表4中。
[0146] 实施例19
[0147] 将异丙基甲基苯酚和丙二醇以分别成为20g/L、500g/L的方式添加至蒸馏水中， 以与实施例1相同的方式进行加热处理，获得异丙基甲基苯酚组合物。将处理条件、对组合 物中的异丙基甲基苯酚浓度及丙二醇浓度进行测定所得到的结果、以及稀释品的保存后的 外观示于表4中。
[0148] 比较例11
[0149] 将异丙基甲基苯酚和丙二醇以分别成为20g/L、500g/L的方式添加至蒸馏水中， 将该衆料50g搅拌（搅拌器，500rpm) 3天之后，过滤分离固形物。将对液体部分中的异丙 基甲基苯酚浓度及丙二醇浓度进行测定所得到的结果、及稀释品的保存后的外观示于表4 中。
[0150] 实施例20
[0151] 将异丙基甲基苯酚和丙二醇以分别成为50g/L、600g/L的方式添加至蒸馏水中， 以与实施例1相同的方式进行加热处理，获得异丙基甲基苯酚组合物。将处理条件、对组合 物中的异丙基甲基苯酚浓度及丙二醇浓度进行测定所得到的结果、以及稀释品的保存后 的 外观示于表4中。
[0152] 比较例12
[0153] 将异丙基甲基苯酚和丙二醇以分别成为50g/L、600g/L的方式添加至蒸馏水中， 将该衆料50g搅拌（搅拌器，500rpm) 3天之后，过滤分离固形物。将对液体部分中的异丙 基甲基苯酚浓度及丙二醇浓度进行测定所得到的结果、及稀释品的保存后的外观示于表4 中。
[0154]
[0155] 实施例21
[0156] 将异丙基甲基苯酚和1，3-丁二醇以分别成为I. 81g/L、100g/L的方式添加至蒸馏 水中，以与实施例1相同的方式进行加热处理获得异丙基甲基苯酚组合物。将处理条件、对 组合物中的异丙基甲基苯酚浓度及1，3-丁二醇浓度进行测定所得到的结果、及稀释品的 保存后的外观示于表5中。
[0157] 比较例13
[0158] 将异丙基甲基苯酚和1，3-丁二醇以分别成为I. 81g/L、100g/L的方式添加至蒸馏 水中，将该浆料50g搅拌（搅拌器，500rpm) 3天之后，过滤分离固形物。将对液体部分中的 异丙基甲基苯酚浓度及1，3- 丁二醇浓度进行测定所得到的结果示于表5中。
[0159] 实施例22~24
[0160] 将1，3- 丁二醇以成为300g/L的方式、并将异丙基甲基苯酚以分别成为2g/L、5g/ L、10g/L的方式添加至蒸馏水中，以与实施例1相同的方式进行加热处理获得异丙基甲基 苯酚组合物。将处理条件、对组合物中的异丙基甲基苯酚浓度及1，3-丁二醇浓度进行测定 所得到的结果、以及稀释品的保存后的外观示于表5中。
[0161] 比较例14
[0162] 将异丙基甲基苯酚和1，3- 丁二醇以分别成为5g/L、300g/L的方式添加至蒸馏水 中，将该衆料50g搅拌（搅拌器，500rpm)3天之后，过滤分离固形物。将对液体部分中的异 丙基甲基苯酚浓度及1，3-丁二醇浓度进行测定所得到的结果、及稀释品的保存后的外观 示于表5中。
[0163] 实施例25~27
[0164] 将1，3-丁二醇以成为400g/L的方式、并将异丙基甲基苯酚以分别成为5g/L、10g/ L、20g/L的方式添加至蒸馏水中，以与实施例1相同的方式进行加热处理，获得异丙基甲基 苯酚组合物。将处理条件、对组合物中的异丙基甲基苯酚浓度及1，3-丁二醇浓度进行测定 所得到的结果、及稀释品的保存后的外观示于表5中。
[0165] 比较例15
[0166] 将异丙基甲基苯酚和1，3-丁二醇以分别成为10g/L、400g/L的方式添加至蒸馏水 中，将该衆料50g搅拌（搅拌器，500rpm)3天之后，过滤分离固形物。将对液体部分中的异 丙基甲基苯酚浓度及1，3-丁二醇浓度进行测定所得到的结果、及稀释品的保存后的外观 示于表5中。
[0167]
[0168] 实施例28~32
[0169] 将1,3-丁二醇以成为500g/L的方式、并将异丙基甲基苯酚以分别成为10g/L、 20g/L、25g/L、27. 5g/L、30g/L的方式添加至蒸馏水中，以与实施例1相同的方式进行加 热处理，获得异丙基甲基苯酚组合物。将处理条件、对组合物中的异丙基甲基苯酚浓度及 1，3- 丁二醇浓度进行测定所得到的结果、及稀释品的保存后的外观示于表6中。
[0170] 比较例16
[0171] 将异丙基甲基苯酚和1，3-丁二醇以分别成为27. 5g/L、500g/L的方式添加至蒸馏 水中，将该浆料50g搅拌（搅拌器，500rpm) 3天之后，过滤分离固形物。将对液体部分中的 异丙基甲基苯酚浓度及1，3-丁二醇浓度进行测定所得到的结果、及稀释品的保存后的外 观示于表6中。
[0172] 实施例33~36
[0173] 将1，3- 丁二醇以成为600g/L的方式、并将异丙基甲基苯酚以分别成为20g/L、 30g/L、40g/L、50g/L的方式添加至蒸馏水中，以与实施例1相同的方式进行加热处理，获得 异丙基甲基苯酚组合物。将处理条件、对组合物中的异丙基甲基苯酚浓度及1，3-丁二醇浓 度进行测定所得到的结果、及稀释品的保存后的外观示于表6中。
[0174] 比较例17
[0175] 将异丙基甲基苯酚和1，3_ 丁二醇以分别成为50g/L、600g/L的方式添加至蒸馏水 中，将该衆料50g搅拌（搅拌器，500rpm)3天之后，过滤分离固形物。将对液体部分中的异 丙基甲基苯酚浓度及1，3-丁二醇浓度进行测定所得到的结果、及稀释品的保存后的外观 示于表6中。
[0176]
[0177] 由表1~6可以明确，可以获得异丙基甲基苯酚的含量较多的异丙基甲基苯酚组 合物，可以使异丙基甲基苯酚的溶解度显著增大。
[0178] 另外，将实施例1~36中获得的异丙基甲基苯酚组合物在室温下保存1个月，结 果没有析出沉淀，保持稳定的溶解状态。进一步，如表1~6所示，即便在将实施例1~36 中获得的异丙基甲基苯酚组合物稀释成所期望的浓度的情况下，也没有析出沉淀，且保持 稳定的溶解状态。相对于此，在未进行本发明的加热处理的情况下，如比较例所示，在将异 丙基甲基苯酚组合物稀释成所期望的浓度的情况下，在保存后可以发现沉淀的析出，确认 稳定性差。
[0179] 实施例37
[0180] 在实施例31中制造的异丙基甲基苯酚组合物4. 08g中添加羟基氯化铝10g、聚氧 乙烯氢化蓖麻油〇. 2g、香料0. 05g，加入纯净水，从而制备100g的除臭液。组成如下所述。
[0181]
[0182] 实施例38
[0183] 在实施例1中制造的异丙基甲基苯酚组合物78. 74g中添加1，3- 丁二醇6g、油醇 0. lg、P0E(20)油醇醚0. 4g、对羟基苯甲酸甲酯0. 2g、甘草酸二钾0. 2g、香料0. 04g，加入纯 净水，从而制备100g的痤疮化妆水。组成如下所述。
[0184]
[0185]
[0186] 实施例39
[0187] 将作为油相的硬脂酸12g、肉豆蔻酸14g、月桂酸5g、霍霍巴油3g、山梨糖醇 14. 047g、甘油10g、1，3- 丁二醇IOg进行加热溶解，并保持在70°C。将氢氧化钾5g溶解在 实施例18中制造的异丙基甲基苯酚组合物21. 053g中，一边搅拌油相一边缓慢地添加。进 一步加入N-甲基牛磺酸4g并搅拌10分钟，充分地进行中和反应之后，添加 POE (20)单硬 脂酸甘油酯1.9g。缓慢地冷却（放置冷却）至25°C，从而制备洗手液。组成如下所述。 [0188]
【主权项】
1. 一种抗菌剂组合物的制造方法，其中， 包括：在水性介质的存在下，在110~180°c下对（A)酚类抗菌剂和（B)多元醇进行加 热处理的工序。2. 如权利要求1所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中， (A)酚类抗菌剂为在25°C的水中的溶解度为0. 5g/L以下的化合物。3. 如权利要求1或2所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中， (A) 酚类抗菌剂为选自三氯生及异丙基甲基苯酚中的1种或2种以上。4. 如权利要求1~3中任一项所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中， (B) 多元醇为选自乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、二丙二醇、聚乙二醇、甘油及双甘油中 的1种或2种以上。5. 如权利要求1~4中任一项所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中， 在进行加热处理的工序中，作为（A)酚类抗菌剂相对于（B)多元醇的质量比，（AV(B) 为 0? 001 ~0? 2〇6. 如权利要求1~5中任一项所述的抗菌剂组合物的制造方法，其中， 进一步包括将进行加热处理所获得的加热处理液以0. 2°C/s以上的冷却速度进行冷 却的工序。7. -种抗菌剂组合物，其中， 通过权利要求1~6中任一项所述的制造方法而获得。8. 如权利要求7所述的抗菌剂组合物，其中， 作为（A)酚类抗菌剂相对于（B)多元醇的质量比，（AV(B)为0. 005~0. 2。9. 如权利要求7或8所述的抗菌剂组合物，其中， (A)酚类抗菌剂在25°C的水中的溶解量为0. 5g/L以上。10. 如权利要求7~9中任一项所述的抗菌剂组合物，其中， 抗菌剂组合物中的碳原子数为4以下的一元醇的含量为0~1质量％。11. 如权利要求7~10中任一项所述的抗菌剂组合物，其中， 抗菌剂组合物中的表面活性剂的含量为0~0. 1质量％。12. -种化妆品，其中， 含有权利要求7~11中任一项所述的抗菌剂组合物。
【专利摘要】本发明提供一种制造在水中的溶解性优异的抗菌剂组合物的方法。所述抗菌剂组合物的制造方法包括：在水性介质的存在下，在110～180℃下对(A)酚类抗菌剂和(B)多元醇进行加热处理的工序。
【IPC分类】A61Q15/00, A01N25/02, A01P3/00, A61K8/34, A61Q19/00, A01N31/08, A61Q19/10
【公开号】CN104883882
【申请号】CN201380067208
【发明人】阿部哲也, 山田泰司, 宇田晶宏, 小松利照, 岩井秀隆
【申请人】花王株式会社
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2013年12月20日
【公告号】WO2014098231A1