临时根管封闭剂分散体的制作方法

临时根管封闭剂分散体的制作方法
【专利说明】临时根管封闭剂分散体 发明领域
[0001] 本发明涉及临时根管封闭剂（root canal sealer)组合物。此外，本发明还涉及 用于制备临时根管封闭剂组合物的方法。根据本发明的临时根管封闭剂组合物具有改善的 IC存稳定性和使用稳定性，以及优异的福射不透性（radio opacity)。
[0002] 发明背景
[0003] JP-33238195公开了 一种含有氢氧化钙的根管填充糊剂（paste)，其中加入氧化 铝或氧化钛的超细颗粒作为增稠剂以改善可加工性（workability)。糊剂可任选地含有多 元醇。根据实施例，使用丙二醇或甘油以改善含水量为至多10重量％的糊剂的可加工性。 考虑到氢氧化钙在水中的低溶解度，JP-A33238195中公开的糊剂在溶液中包含的氢氧根离 子的量低。JP-33238195的糊剂的含水量的增加使所述糊剂的稳定性劣化。
[0004] 临时根管封闭剂是已知的。EP 2229929公开了一种pH值至少为9的临时根管封 闭剂分散体，其包含：（i)水性分散介质，包含具有路易斯碱性基团的低聚物和/或聚合物， 以及任选的碱金属氢氧化物和/或碱土金属氢氧化物；和（ii)包含辐射不透性填料的被分 散相。
[0005] EP0464545公开了一种糊剂组合物，其包含碱土金属氢氧化物、多元醇、碱溶性纤 维素衍生物、以及水。
[0006] JP3027309公开了一种根管填料，其包含（A)含有磷酸钙粉末和碘仿粉末的粉末 剂，该磷酸钙粉末由α -磷酸三钙和磷酸一钙组成；和（B)含有聚亚烷基二醇的水溶液的固 化溶液。
[0007] Zelante等人公开了一种通过将氢氧化钙与聚乙二醇400混合而获得的简单糊剂 (Revista de Odontologia da UNESP 21, 37-46(1992))〇
[0008] Ulyssea 等人（Revista da Faculdade de Odontologia de Pelotas 213, 38-41 (1992))公开了使用比值为1:4的硫酸钡与氢氧化钙粉末作为辐射不透剂。
[0009] Maeda T(Journal of the Osaka University Dental Society 5,57-62, (1960)) 公开了一种糊剂，其含有氢氧化钙和聚乙二醇1500为基料，以及磺胺异二甲嘧啶 (sulphisomidine)和丁子香酷作为抗菌剂。
[0010] Leonardo 等人(Revista da Faculdade de Farmacia e Odontologia de Araraquara, 10(suppl. I)，125-35(1976))公开了一种糊剂，其含有氢氧化妈、聚乙二醇 400和用于辐射不透性的硫酸钡以及用于改善物理性质的氢化松香。
[0011] 临时根管封闭剂用于临时填塞在提取牙髓和/或根管组织时形成的根管空腔。临 时根管封闭剂组合物通常通过干燥而在根管中固化。因为固化了的临时根管封闭剂组合物 最终从根管除去并由永久填塞替换，所以通过溶解所述固化了的封闭剂组合物而方便地从 根管除去临时根管封闭剂是必要的。因此，临时根管封闭剂组合物的组分不应该发生化学 交联反应。
[0012] 常规的临时根管封闭剂组合物包含氢氧化钙的强碱性含水浆液和诸如硫酸钡的 辐射不透性填料。鉴于辐射不透性取决于包含在填料中的元素的原子数，对于辐射不透性 填料的期望改善通常导致高密度材料。其结果是，可能发生辐射不透性填料的沉降，这导致 临时根管组合物的贮存稳定性问题。
[0013] 另外，存在于根管封闭剂组合物中的强碱性介质可能由于水解或缩合反应以及其 它反应途径而使组合物中的组分劣化。因此，由于存在于临时根管封闭剂组合物中的苛刻 pH条件而使储存稳定性问题进一步加剧。
[0014] 另一方面，当打开临时根管封闭剂组合物的包装时，期望的是包装的内容物在延 长的时间期间保持有用，优选在整个工作日内保持有用，使得可以用单一包装治疗不同的 病人。因此，在一旦其中储存有该组合物的包装被打开后根管封闭剂组合物凝固太快的情 况下，出现使用稳定性问题。
[0015] 发明概述
[0016] 本发明涉及的问题是提供一种临时根管封闭剂组合物，其具有高的辐射不透性， 高的储存稳定性和优选在至少6小时内高的使用稳定性。
[0017] 本发明还涉及的问题是提供一种用于制备临时根管封闭剂组合物的方法，其可以 用于以工业规模提供临时根管封闭剂组合物，所述临时根管封闭剂组合物具有高的辐射不 透性，高的储存稳定性和优选在至少6小时内高的使用稳定性。
[0018] 根据本发明，这些问题由临时根管封闭剂组合物解决，所述临时根管封闭剂组合 物基于所述组合物的总重量包含：
[0019] (a) 0. 5至40wt %的平均分子量为5000至100, 000的水溶性聚合物；
[0020] (b) 20至40wt %的辐射不透性的颗粒状无机填料；
[0021] (c) 0. 01至5wt%的平均粒径为1至IOOnm的耐碱性颗粒状填料；
[0022] (d) 5至25wt %的碱土金属氢氧化物和/或碱金属氢氧化物；
[0023] (e)15 至 45wt% 的水，以及
[0024] (f) 0 至 25Wt % 的湿润剂。
[0025] 本发明还提供了一种用于制备临时根的方法，所述方法包括
[0026] ⑷在水中混合如下组分的步骤：
[0027] (i) 0· 5至40wt %的平均分子量为5000至100, 000的水溶性聚合物；
[0028] (ii) 20至40wt %的福射不透性的颗粒状无机填料；
[0029] (iii)0. 01至5wt%的平均粒径为1至IOOnm的耐碱性颗粒状填料；
[0030] (iv) 5至25wt %的碱土金属氢氧化物和/或碱金属氢氧化物；
[0031] (￥)15至45界七％的水，以及
[0032] (vi) 0至25wt %的湿润剂；以及
[0033] (B)分散该混合物的步骤。
[0034] 本发明是基于这样的认识：平均分子量为5000至100, 000的水溶性聚合物与平均 粒径为1至IOOnm的耐碱性颗粒状填料的组合提供稳定的水性分散体，其在长的时间期间 内有效地稳定辐射不透性的颗粒状无机填料的分散体，即使填料的密度很高，例如在钨酸 钙情况下。另外，平均分子量为5000至100, 000的水溶性聚合物与平均粒径为1至IOOnm 的耐碱性颗粒状填料的组合提供具有高至6小时的高的使用稳定性的水性分散体。通过特 定的分散方法还可以改善储存稳定性。
[0035] 发明详述
[0036] 本发明涉及临时根管封闭剂组合物。本发明的临时根管封闭剂组合物是分散体的 形式。在该分散体中存在分散相（dispersing phase)和被分散相（dispersed phase)。通 常，辐射不透性颗粒状无机填料形成被分散相的一部分。
[0037] 根管封闭剂以及尤其是临时根管封闭剂分散体的性质取决于许多因素，但在水性 分散介质的组成和临时根管封闭剂分散体的性质之间可以看到一般的趋势。由于该趋势不 一定成线性并且存在许多相互作用，所以趋势不应从已知的点外推太远。大多数组分在水 性分散介质中的变化影响被分散相可能被掺入其中的程度，并且因此以某种方式影响临时 根管封闭剂分散体的辐射不透性、粘度、均一性和一致性以及其它性质。在分析水性分散介 质和所得的临时根管封闭剂分散体的性质时，观察到以下趋势。
[0038] 临时根管封闭剂组合物基于所述组合物的总重量包含0. 5至40wt %，优选25至 35wt%的平均分子量为5000至100, 000的水溶性聚合物。
[0039 ] 水溶性聚合物优选地选自聚乙二醇、聚乙烯醇、或聚乙烯吡咯烷酮。水溶性聚合物 可以作为两种或更多种聚合物的混合物来使用。优选地，水溶性聚合物是聚乙二醇。水溶 性聚合物，特别是聚乙二醇的使用允许辐射不透性填料以相当大的量分散在组合物中，而 不影响临时根管封闭剂组合物的稳定性从而使辐射不透性填料从其中沉淀出来。
[0040] 如果在组合物中使用较低重量百分比的水溶性聚合物，则临时根管封闭剂组合物 对于有效密封而言塑性不充分并且密封剂由于辐射不透性填料的高密度而分离。而且，如 果在组合物中使用较低重量百分比的水溶性聚合物，则得到的临时根管封闭剂组合物的一 致性和均一性降低，从而使组合物同样变得不适合用作根管封闭剂。塑性、一致性和均一性 的降低也使得组合物不能有效地用作与X射线福射组合的显影剂（visualizing agents)。
[0041] 反之，如果在临时根管封闭剂组合物中使用较大重量百分比的水溶性聚合物，则 它的其余组分被有效稀释，使得分散体的辐射不透性同样被降低。
[0042] 临时根管封闭剂的聚乙二醇的平均分子量为5000至100, 000。优选地，聚乙二醇 的平均分子量为6000到10, 000。根据【具体实施方式】，平均分子量为大于6000。
[0043] 在水溶性聚合物的平均分子量位于规定的最大值以上的情况下，组合物的粘度是 如此之高，以至于其不仅阻碍一致的临时根管封闭剂组合物的形成，而且还阻碍辐射不透 性填料在其中的掺入。相反，如果水溶性聚合物的平均分子量位于规定的最小值以下时，临 时根管封闭剂组合物的粘度是如此之低，以至于辐射不透性填料从组合物中沉淀出来，特 别是以基于组合物的总量计以增加的重量百分比使用密实的辐射不透性填料时。而且，如 果水溶性聚合物的平均分子量位于规定的最小值以下，则临时根管封闭剂组合物的粘度是 如此之低，以至于其阻碍组合物有效地密封根管和/或密封根管足够长的时间。在这种情 况下，临时根管封闭剂组合物作为辐射不透性密封剂变得无效。
[0044] 水溶性聚合物的平均分子量Mn可以通过用于测定大分子的分子量分布的任何方 法来测定。典型的方法包括尺寸排阻色谱技术如凝胶渗透色谱或凝胶过滤色谱，以及质谱 技术如电喷雾质谱或基质辅助激光解吸/电离光谱，和/或粘度测量。质谱技术如电喷雾 质谱或基质辅助激光解吸/电离光谱对于测定水溶性聚合物的平均分子量Mn是特别优选 的。
[0045] 临时根管封闭剂组合物基于所述组合物的总重量包含（b) 20至40wt%的辐射不 透性颗粒状无机填料。辐射不透性填料可以是细碎颗粒材料，其由晶体、无定形或金属纤 维、薄片、粉末或胶体组成。优选地，辐射不透性填料是细碎粉末。辐射不透性填料的颗粒是 足够细碎的，以使得临时根管封闭剂组合物相对于另一种材料对X射线是辐射不透性的。 辐射不透性填料可以以水合或非水合固体的形式存在于临时根管封闭剂组合物中。在辐射 不透性填料甚至是稍溶于临时根管封闭剂组合物的任何其它组分的情况下，辐射不透性填 料也可以在其中以溶液的形式存在。
[0046] 优选地，颗粒状无机填料可以选自钨酸妈、钨酸钡和硫酸钡。优选地，临时根管封 闭剂包含25至35wt%的辐射不透性颗粒状无机填料，优选钨酸钙。
[0047] 优选地，临时根管封闭剂组合物包含平均粒径为0. 5至100 μ m，更优选2至30 μ m 的辐射不透性颗粒状无机填料。
[0048] 临时根管封闭剂组合物基于所述组合物的总重量包含（c)0. 01至5wt%，优选0. 1 至4wt %的平均粒径为1至IOOnm的耐碱性颗粒状填料。耐碱性颗粒状填料可以选自二氧 化锆和二氧化钛或锆和钛的混合氧化物。优选地，临时根管封闭剂组合物包含0. 5至2wt% 的二氧化锆。
[0049] 耐碱性颗粒状填料是非反应性无机填料，其在碱性条件下不交联形成凝胶。使用 耐碱性颗粒状填料允许辐射不透性填料以相当大的量分散在临时根管封闭剂组合物中而 不影响临时根管封闭剂组合物的稳定性。
[0050] 通常，耐碱性颗粒状填料的平均粒径为1至100nm。优选地，耐碱性颗粒状填料的 平均粒径为5至50nm。
[0051] 耐碱性颗粒状填料可以通过锆和/或钛的可水解前体化合物和任选的在水解过 程中被掺入到无机网络中的其它金属的其它可水解化合物的水解缩合而得到。优选的化合 物可通过通式MXnR1t表示，其中M代表Ti或Zr ;X为可水解基团，R1独立地表示具有1至30 个碳原子的脂肪族、脂环族或芳香族基团；η表示1-4的整数；t表示0-3的整数。
[0052] Zr 和 Ti 化合物的具体例子是 TiCl4、Ti (OC2H5) 4、Ti (OCH3H7) 4、Zr (OC4H9) 4、ZrCl4、 Zr (OC2H5) 4、Zr (OC3H7) 4、Zr (OC4H9) 4、以及 ZrOCl2。
[0053] 另外，硼、锡和钡化合物也可以掺入到可水解的前体化合物混合物中。合适的 化合物是例如 BC13、B (OCH3) 3、B (OC2H5) 3、SnCl4、Sn (OCH3) 4、Ba (OCH3) 3、Ba (OC2H5) 3、以及 Ba (OCOCH3) 2。通过将重元素，特别是Zr、Ti或Ba掺入到耐碱性颗粒状填料中，可以提高临 时根管填料组合物对X射线的不透性。
[0054] 此外，生产耐碱性颗粒状填料的混合物可以含有可水解的铝化合物。可水解的铝 化合物可以由通式AlR23表示，其中基团R2可以相同或不同，并且为卤素原子、烷氧基、烷氧 基羰基、烷基、芳基、以及羟基基团。优选的铝化合物是烷氧基铝和和卤化铝。具体的例子 是 Al (OCH3) 3、Al (OC2H5) 3、Al (OC3H7) 3、Al (OC4H9) 3、A1C13、以及 AlCl (OH) 2。
[0055] 无机网络的生成可以以聚（杂）缩合领域中常见的方式发生。
[0056] 临时根管封闭剂组合物基于所述组合物的总重量包含（d)5至25wt%的碱土金属 氢氧化物和/或碱金属氢氧化物。碱土金属可以选自钙、镁或钡。碱金属可以选自锂、钠和 钾。临时根管封闭剂组合物可以包含碱土金属或碱金属的单一氢氧化物或两种或更多种氢 氧化物的混合物。优选使用具有高原子数的金属的氢氧化物。因此，临时根管封闭剂组合 物优选包含10至20wt %的氢氧化钙。
[0057] 氢氧化物可以直接加入到组合物中，或者它可以在水性环境中由适当的前体原位 生成。适于原位生成氢氧化钙的前体包括单独的或组合的钙氧化物（包括过氧化物和超氧 化物）、碳酸盐和碳酸氢盐。
[0058] 碱土金属氢氧化物和/或碱金属氢氧化物以足以提供碱性范围内的高pH的量存 在于临时根管封闭剂组合物中。在优选实施方式中，临时根管封闭剂组合物的pH为至少8， 更优选至少10或甚至更优选至少12。使用至少为8的pH确保可以把比如果临时根管封闭 剂组合物的PH值小于该值的更多量的被分散相掺入到组合物中。使用标准pH纸如万用指 示试纸来测量pH值。
[0059] 临时根管封闭剂组合物基于所述组合物的总重量包含（e) 15至45wt%的水。优选 地，临时根管封闭剂组合物包含20至30wt %的水。
[0060] 如果在临时根管封闭剂组合物中使用较低重量百分比的水，则临时根管封闭剂组 合物不具有足够的塑性以有效密封给定的根管空腔和保持其无菌性。另外，如果在临时根 管封闭剂组合物中使用较低重量百分比的水，则所得到的临时根管封闭剂组合物的一致性 和均一性降低，从而使得组合物变得不适合用作密封剂或杀菌剂。组合物的塑性、一致性和 均一性的降低也使其不适于用作与X射线组合的显影剂。反之，如果在临时根管封闭剂组 合物中使用较高重量百分比的水，则它的其余组分被有效稀释，使得组合物呈现出溶液的 特性。因此，含有较大重量百分比的水的组合物变得太具流动性从而不能用作封闭剂，更不 用说防止辐射不透性填料从组合物中沉淀出来，特别是当以增加的比例使用密实的辐射不 透性填料时。 [0061] 在优选实施方式中，临时根管封闭剂组合物可以包含（f)0至25wt%的湿润剂 (humectant)。湿润剂用于保持临时根管封闭剂组合物在暴露于空气中时不硬化或结晶。湿 润剂包括一种或多种液体，其与水和/或其它溶剂一起组成载体相，其它成分特别是不溶 性填料颗粒被分散在其中以提供稳定的糊剂。湿润剂的重要功能是在包装被保持打开或在 实际工作者使用产品过程中减慢临时根管封闭剂组合物由于水或其它挥发性物质的蒸发 而导致的干燥。合适的湿润剂包括可食用的多元醇如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇、丁二 醇、或液体聚乙二醇和液体聚丙二醇。优选地，湿润剂为山梨糖醇。优选以5至15wt%的量 包含山梨糖醇。液体聚乙二醇和液体聚丙二醇优选的平均分子量为小于1000。
[0062] 如果湿润剂以上文所定义的一般比例使用，则临时根管封闭剂组合物中的固有水 分在临时根管封闭剂组合物的使用过程中被保持，即使包装被置于打开状态超过6小时。 因此，临时根管封闭剂组合物有效地避免了凝固或变得太粘稠，而使所得到的临时根管封 闭剂组合物的塑性、一致性和均一性降低，从而使临时根管封闭剂组合物不适合用作密封 剂、杀菌剂或显影材料。此外，使用比上文规定的更大量的湿润剂不是有利的，因为这降低 了临时根管封闭剂组合物的粘度并因此降低了其密封能力。
[0063] 在优选实施方式中，临时根管封闭剂组合物的动态粘度为1至200Pa · s，更优选 10 至 60Pa · s(25°C )。
[0064] 动态粘度是流体流动的内部阻力的量度。在SI系统中，动态粘度表示为Pa · s。 可在25°C的温度下用各种类型的粘度计和流变仪来测量动态粘度。
[0065] 在优选实施方式中，组分（a)和（f)的总量与组分（b)和（c)的总量的比例为 ((a) + (f))/((b) + (c)) = 1.5S 0. 025〇
[0066] 在组分（a)和⑴的总量与组分（b)和（c)的总量的重量比降低的情况下，过量 的组分（b)和（C)从临时根管封闭剂组合物中沉淀出来，因此使其不稳定。与之相反，如果 组分（a)和（f)的总量与组分（b)和（c)的总量的重量比提高，则临时根管封闭剂组合物 的辐射不透性不足以使其有效地作为与X射线组合使用的显影剂。
[0067] 优选地，临时根管封闭剂组合物是单组分的牙科组合物。
[0068] 临时根管封闭剂组合物可以另外包含其它组分。
[0069] 临时根管封闭剂组合物可以另外含有防腐剂（antiseptic)。防腐剂可以选自抗生 素（antibiotics)、杀菌剂（bactericide)和抑菌剂（bacteriostatins)。更具体地，防腐剂 可以选自醇或者醇的混合物的水溶液，例如分别为60至90 %、60至70 %、以及70至80 %体 积比的乙醇、丙醇和异丙醇的水溶液；季铵化合物，如奥替尼啶（octenidine)二盐酸盐、苯 扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、氯化十六烷基吡啶鑰以及苄索氯铵；酚类，如苯酚、三氯苯 酷、百里酷（thymol)、香序酷、三氯生（triclosan)和氯二甲酯；碘载体（iodophors)，例如 碘的水溶液和/或醇溶液、碘仿和聚乙烯吡咯烷酮-碘；无机化合物如氯化钠、氢氧化钠、亚 硫酸氢钠、次氯酸钠、次氯酸钙和过氧化氢的水溶液；以及基于氯己定的防腐剂如氯己定、 氯己定二盐酸盐、氯己定醋酸盐和氯己定葡糖酸盐，其可以单独或组合使用。更优选地，防 腐剂为基于氯己定的防腐剂。在优选实施方式中，防腐剂是氯己定。
[0070] 将防腐剂掺入到临时根管封闭剂组合物中，以防止根管空腔在临时根管封闭剂组 合物的存在期间或在空腔被永久性封闭剂、填充剂或点填充之后的任何时间发生细菌感 染。为了避免在临时根管封闭剂组合物或永久封闭剂的存在期间发生细菌感染，将足够量 的防腐剂掺入到临时根管封闭剂组合物中，以对根管消毒并在根管被临时封闭的时间段内 将其保持在这种条件下，即使在某些防腐剂通过扩散进入口腔环境而从封闭剂浸出的情况 下。
[0071] 为了确保在临时根管封闭剂组合物的存在期间不发生细菌感染，可以在临时根管 封闭剂组合物中掺入指示剂。在优选实施方式中，临时根管封闭剂组合物还含有pH指示 剂。PH指示剂测量临时密封任何给定的根管空腔的有效性，其是基于与临时密封的根管空 腔中的细菌生长相关联的PH值的降低。因此，在进行永久密封前，可以通过从任何给定的 根管空腔移除临时根管封闭剂组合物，并基于其中掺入的PH指示剂测定其pH值来评估所 述根管空腔的无菌性。PH指示剂可以选自百里酚蓝、酚酞、百里酚酞、萘酚酞、茜素黄R、隐 色孔雀石绿和甲酚红中的任意一种。在优选实施方式中，pH指示剂是百里酚蓝。已用含有 PH指示剂的临时根管封闭剂组合物对任何给定的根管空腔进行封闭和杀菌的有效性可以 通过在临时封闭的期间内检查临时根管封闭剂组合物与空腔的内表面接触的表面来确定。 在临时根管封闭剂包含百里酚蓝的情况下，分散体的那些表现出细菌生长的表面会由于在 细菌生长的位点处的局部pH降低而从蓝色变为无色。
[0072] 除了水之外，临时根管封闭剂组合物可以另外含有有机溶剂。有机溶剂可以选自 醇、酯、醚和酮，它们可以单独或组合使用。优选地，溶剂是直链、支链或环状的烷基醇，或 其醚或酯。更优选地，溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、和其支链或环状异构体 (当适用时），以及其酯和醚，它们可以单独或组合使用。
[0073] 临时根管封闭剂组合物可以另外包含用于调节组合物pH值的强有机碱或强有机 酸，或其盐。强有机碱可以是胺碱或脒（amidine)碱如脒树脂或脒胶乳。
[0074] 临时根管封闭剂组合物可以另外包含不同于辐射不透性填料的填料。填料可以是 由晶体、无定形或金属纤维、薄片、粉末或胶体组成的细碎颗粒状材料。优选地，填料包含 分散在水性分散介质中的颗粒，所述颗粒选自硅胶粒子、氧化铝粒子、碳纤维，以及金属、矿 物、胶乳、树脂、尼龙、纤维素、聚酯、聚烯烃、聚丙烯酸、聚酰胺、聚亚烷基、聚酰胺和聚丙烯 酰胺的纤维和/或粒子，它们可以单独或组合使用。优选地，填料包含二氧化硅的颗粒。填 料可以以水合或非水合的固体形式存在于临时根管封闭剂组合物中。在填料甚至是稍溶于 临时根管封闭剂组合物的任何其它组分的情况下，填料也可以以溶液的形式存在于其中。
[0075] 本发明还涉及用于制备临时根管封闭剂的方法，包括
[0076] (a)在水中混合如下组分以提供混合物的步骤：
[0077] (i) 0· 5至40wt %的平均分子量为5000至100, 000的水溶性聚合物；
[0078] (ii) 20至40wt %的辐射不透性的颗粒状无机填料；
[0079] (iii)0. 01至5wt%的平均粒径为1至IOOnm的耐碱性颗粒状填料；
[0080] (iv) 5至25wt %的碱土金属氢氧化物和/或碱金属氢氧化物；
[0081] (V) 15 至 45wt% 的水，以及
[0082] (vi) 0至25wt %的湿润剂；以及
[0083] (b)分散所述混合物的步骤。
[0084] 基于通过混合本发明的组合物的组分所得到的混合物（a)来制备临时根管封闭 剂。临时根管封闭剂组合物的组分可以通过使用用于形成中间体水性混合物的常用混合和 共混设备以任何顺序进行组合。混合温度没有特别的限制且通常在10至70°C范围内调整。 混合时间没有特别的限制且通常在3分钟至3小时范围内调整。混合操作可以以间歇混合 操作或以连续混合操作来进行。
[0085] 随后将步骤（a)中获得的中间体水性混合物在分散步骤中分散。通过分散临时根 管封闭剂组合物的组分的混合物来制备临时根管封闭剂（b)。优选地，分散技术可以选自介 质研磨（media milling)、高压均质化或胶体锥形研磨（colloidal cone milling)。根据 优选实施方式，分散技术是环缝珠磨（annular gap bead milling)。
[0086] 使用分散步骤来稳定中间体混合物，以获得高度稳定的组合物。固体通常必须机 械粉碎，并使用合适的机器例如研磨机（mill)。术语研磨机描述了进行精细的尺寸减小的 机器。尺寸减小装置可以是搅拌器珠磨机（stirrer bead mill)如环缝珠磨机（annular gap bead mill)，其由含有运动的研磨介质的研磨容器构成。通过适当的分散技术，固体组 分被破碎成具有所需的颗粒性质例如平均粒径和粒径分布的颗粒。具体地，通过调节可变 参数例如进料速率、搅拌速率和时间，粒径可以被调节到窄范围内的所需尺寸。
[0087] 在优选实施方式中，使用环缝珠磨技术。根据环缝珠磨技术，在锥形加工容器（定 子）和锥形转子之间的狭缝中产生研磨区域。狭缝可以为2至20mm，通常5至15或者更 优选6. 5至13mm。转子的运动产生研磨介质的径向运动。研磨介质没有特别的限制并且 包括金属、玻璃或陶瓷珠。动量放大向外的运动，从而使产品的剪切力在研磨操作期间稳步 增大。当产物流进入研磨室时，磨珠被自动重新引入其中，从而实现介质在研磨室的连续循 环。
[0088] 根据优选实施方式，研磨室的几何结构确保了均匀的粒径和分布。产物可以通过 外部泵以期望的流速送入。由于转子的圆周速度、研磨狭缝的宽度、研磨介质的材料和直 径、介质填充体积和流速都影响研磨结果，这些参数的每一个均可以被调整，以产生用于制 备本发明的临时根管封闭剂组合物的最佳条件。
[0089] 环缝珠磨设备能够以13至31kg/h的泵送速度来操作。优选地，锥形加工槽和锥 形从动体（slaving body)之间的狭缝为2至20mm，优选约6. 5mm。研磨珠可以占研磨体积 的25-75 %。优选研磨珠占研磨体积的55 %。
[0090] 现在将参照实施例来说明本发明，其通过引用的方式提供。 实施例
[0091] 通用操作
[0092] 将聚乙二醇、水、钨酸钙、氢氧化钙和二氧化锆称重到混合器中并搅拌，直到得 到均一混合物。混合器设备是Linden混合器。然后将混合物以13-31kg/h的速度泵送 入环缝珠磨机。环缝珠磨机设备是Romaco/Fryma Koruma CoBall Mill (FrymaKoruma GmbH, 79395Neuenburg, Germany)。锥形加工容器和锥形转子之间的狭缝为6. 5mm。研磨珠 (研磨体积的45-65vol% )通过锥形转子的运动而加速，其导致较大颗粒的研磨以及糊剂 的进一步均质化。该处理步骤结束后，通过在产物排出单元处的分离单元将糊剂与研磨珠 分离。
[0093] 表1糊剂的组成和物理性质
[0094]
[0095] 1)聚乙二醇 Mn = 8000g/mol ;
[0096] 2)二氧化错 D5tl= 45nm ;
[0097] 3)0. 75ml注射器的挤出力通过机械测试仪（Zwick万能试验机，使用20mm/min的 十字头速度）测量；
[0098] 4)在混合后且不是在均质化后测量一致性和挤出力值；
[0099] 5)混合后测量；
[0100] 6)均质化后测量。
[0101] 表2混合后且均质化后糊剂的稳定性
[0102]
[0103] 1)稳定性数据基于储存在23、30、37、43、50、60以及70°C下的糊剂的挤出力的测 量，以研宄糊剂的均一性。
[0104] 比较实施例
[0105] a)在具有已用过的应用体系的非封闭的注射器的第一次应用后材料可使用的时 间。
【主权项】
1. 一种临时根管封闭剂组合物，其基于所述组合物的总重量包含： (a) 0. 5至40wt %的平均分子量为5000至100, OOO的水溶性聚合物； (b) 20至40wt %的福射不透性颗粒状无机填料； (c) 0. 01至5wt %的平均粒径为1至IOOnm的耐碱性颗粒状填料； (d) 5至25wt %的碱土金属氢氧化物和/或碱金属氢氧化物； (e) 15至45wt%的水，以及 (f) 0至25wt %的湿润剂。2. 根据权利要求1所述的临时根管封闭剂，其中所述水溶性聚合物选自聚乙二醇、聚 乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。3. 根据权利要求1或2所述的临时根管封闭剂组合物，其中所述水溶性聚合物为平均 分子量为6000至10, 000的聚乙二醇。4. 根据权利要求1至3中任一项所述的临时根管封闭剂组合物，其包含25至35wt% 的所述水溶性聚合物。5. 根据前述权利要求中任一项所述的临时根管封闭剂组合物，其中所述辐射不透性的 颗粒状无机填料选自平均粒径为0. 5至100 ym的钨酸钙、硫酸钡和钨酸钡。6. 根据前述权利要求中任一项所述的临时根管封闭剂组合物，其包含25至35wt%的 钨酸钙。7. 根据前述权利要求中任一项所述的临时根管封闭剂组合物，其中所述耐碱性颗粒状 填料选自平均粒径为5至50nm的二氧化锆、二氧化钛、或其混合物。8. 根据前述权利要求中任一项所述的临时根管封闭剂组合物，其包含0. 5至2wt %的 二氧化错。9. 根据前述权利要求中任一项所述的临时根管封闭剂组合物，其包含10至20wt %的 碱土金属氢氧化物或碱金属氢氧化物。10. 根据前述权利要求中任一项所述的临时根管封闭剂，其中所述碱土金属氢氧化物 是氢氧化钙。11. 根据前述权利要求中任一项所述的临时根管封闭剂组合物，其包含20至30wt %的12. 根据前述权利要求中任一项所述的临时根管封闭剂组合物，其中所述湿润剂为山 梨糖醇。13. 根据前述权利要求中任一项所述的临时根管封闭剂组合物，其中所述湿润剂的含 量为5至15wt%。14. 根据前述权利要求中任一项所述的临时根管封闭剂组合物，其pH为至少8。15. 根据前述权利要求中任一项所述的临时根管封闭剂组合物，其动态粘度为1至 200Pa ? s (25 °C ) 〇16. 根据前述权利要求中任一项所述的临时根管封闭剂组合物，其中组分（a)和（f)的 总量与组分〇3)和（(3)的总量的比例为（( &) +出）八〇3) + ((：))=1.5至0.025。17. -种制备临时根管封闭剂的方法，其包括 (a)在水中混合如下组分的步骤： (i) 0. 5至40wt %的平均分子量为5000至100, 000的水溶性聚合物； (i i) 20至40wt %的福射不透性颗粒状无机填料； (iii) 0. 01至5wt%的平均粒径为1至IOOnm的耐碱性颗粒状填料； (iv) 5至25wt %的碱土金属氢氧化物和/或碱金属氢氧化物； (V) 15至45wt%的水，和 (vi) O至25wt %的湿润剂；以及 (b)分散该混合物的步骤。18. 根据权利要求15所述的方法，其中所述分散步骤（b)为介质研磨或亚微米研磨。19. 根据权利要求15或16所述的方法，其中在所述分散步骤（b)中使用环缝珠磨机、 高压均质机或胶体锥形研磨机。
【专利摘要】本发明涉及临时根管封闭剂组合物，其基于所述组合物的总重量包含：(a)0.5至40wt％的平均分子量为5000至100,000的水溶性聚合物；(b)20至40wt％的辐射不透性颗粒状无机填料；(c)0.01至5wt％的平均粒径为1至100nm的耐碱性颗粒状填料；(d)5至25wt％的碱土金属氢氧化物和/或碱金属氢氧化物；(e)15至45wt％的水，以及(f)0至25wt％的湿润剂。
【IPC分类】A61K6/00
【公开号】CN104884030
【申请号】CN201480003393
【发明人】U·沃尔兹, 克里斯托夫·韦贝尔, 卡斯滕·布罗德, 约阿基姆·E·克莱
【申请人】登特斯普伊德特雷有限公司
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2014年1月16日
【公告号】CA2891953A1, EP2756837A1, WO2014111255A1