用于治疗和食品用途的具有快速溶解时间的口服分散膜的制作方法

用于治疗和食品用途的具有快速溶解时间的口服分散膜的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于治疗和食品用途的具有快速溶解时间的口服分散的自支撑膜。
【背景技术】
[0002] 用于治疗或食品用途的用来释放活性成分的口服分散的自支撑膜已被众所周知 很长时间并在市场上可购得。
[0003] 这些膜在口中很快崩解，释放出活性成分。
[0004] 现有技术已知的很多膜使用普鲁兰多糖作为成膜组分，然而它是一种昂贵且难以 找到的成分。
[0005] 因此，已尝试将普鲁兰多糖替换成在任何情况下都能够保持如其快速溶解时间、 口味清新、显著的香气和制备简单的性质的较便宜的成分。
[0006] US2003011259描述了含麦芽糊精和水状胶体的具有快速溶解时间的膜，作为成膜 组分的该麦芽糊精和水状胶体的含量大于10%。为了促进膜的崩解，水状胶体是必需的， 但是其不提供清洁的口感，因为它们往往与唾液接触而胶化。同一申请人的EP1689374描 述了用于治疗或食品用途的用来释放活性成分的自支撑膜，该支撑膜基于麦芽糊精和增塑 剂，而完全不含水状胶体。这些膜在口中快速崩解并且在口腔中释放活性成分，保持确实是 普鲁兰多糖类的膜的清洁的口感。
[0007] 然而，这些膜具有关于其物理稳定性的缺点，因为它们随时间会趋于硬化。

【发明内容】

[0008] 现已惊奇地发现，可以通过在组合物中并入醋酸乙烯酯的均聚物或共聚物来避免 基于麦芽糊精和增塑剂的膜的硬化。
[0009] 通常醋酸乙烯酯，尤其是聚醋酸乙烯酯的聚合物是不溶于水的，后者用于许多医 药产品中，例如具有随时间延长释放的药物制剂，或者作为口香糖的基材。
[0010] 本发明涉及不含水状胶体的口服分散的自支撑膜，包括：
[0011] a)含量在40wt%和80wt%之间的由麦芽糊精组成的成膜基底；
[0012] b)含量在15wt%和55wt%之间的增塑剂；
[0013] e)百分比在0. 5wt%和6wt%之间的表面活性剂体系；
[0014] d)含量在0. 05wt%和30wt%之间的用于食品或治疗用途的活性成分，
[0015] 其特征在于，所述自支撑膜含有含量在2wt%和10wt%之间的醋酸乙烯酯的均聚 物或共聚物，其中上述百分比都是基于所述膜的总重量而计算的。
【具体实施方式】
[0016] 本发明的口服分散膜具有低于3分钟的体外评价的崩解时间，就弹性和抗张强度 的机械性能而言，所述口服分散膜不粘、不膨胀并且随时间是稳定的。
[0017] 醋酸乙烯酯的共聚物优选地选自由聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯、乙烯醋酸乙烯酯 组成的组。更优选使用醋酸乙烯酯的均聚物，即聚醋酸乙烯酯。
[0018] 具体地，在本发明中使用的聚醋酸乙烯酯具有在5000和500000之间的重均分子 量，优选在250000和450000之间。可在本发明中使用的聚醋酸乙烯酯是用由BASF经营的 商标Kollicoat? SR 30D 销售的。
[0019] 基于所述膜的总重量，根据本发明的膜中的聚醋酸乙烯酯的含量优选为在 2. 5wt %和IOwt %之间，更优选在3wt %和IOwt %之间，甚至更优选在3wt %和6wt %之间， 并且根据具体优选的方案，在3wt%和5. 5wt%之间。
[0020] 在本发明的自支撑膜中使用的麦芽糊精具有以当量表示的小于50,并且优选在 11和40之间的葡萄糖含量。
[0021] 在本发明的膜中使用的增塑剂优选地选自由多元醇、柠檬酸酯、癸二酸酯或它们 的混合物组成的组中。
[0022] 特别优选丙二醇、丙三醇、山梨醇、麦芽糖醇和它们的混合物。
[0023] 在本发明的膜中使用的表面活性剂体系由一种或多种表面活性剂组成，优选地选 自由山梨聚糖衍生物、山梨醇衍生物、蔗糖酯、脂肪酸酯和它们的混合物组成的组中。
[0024] 用于食品用途的活性成分优选为具有口气清新作用的活性成分和/或指示口腔 卫生的活性成分，优选丁香酚或薄荷醇或植物提取物或天然来源的活性成分，适于营养补 充的活性成分，优选通常用于该目的的那些无机盐中的无机盐或者一种或多种维生素。根 据具体优选的方案，维生素为抗坏血酸。
[0025] 用于治疗用途的活性成分可为选自口腔的抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、或消毒 剂的具有口腔的基本局部作用的成分，或者它可为选自由消炎剂、止痛剂、抗精神病剂、催 眠剂、抗焦虑剂、肌肉松驰剂、抗偏头痛剂、抗震颤麻痹剂、止吐剂、抗组胺剂、β阻滞剂、抗 哮喘剂、抗高血压剂、镇咳剂、缓泻剂、V型磷酸二酯酶抑制剂、抗晕动剂组成的组中的具有 基本全身作用的成分。
[0026] 在该膜中包含的活性成分优选地选自由下列组成的组中：吡罗昔康、酮洛芬、双氯 芬酸、曲马多、吗啡、硝苯地平、地西泮、劳拉西泮、阿普唑仑、溴西泮、三唑仑、氯普唑仑、唑 吡坦、扑热息痛、司立吉林、阿替洛尔、沙丁胺醇、舒马普坦、氯氮平、西替利嗪和它们的药物 上可接受的盐。
[0027] 此外，根据本发明的膜可以包含选自非粘性物质（例如硅溶胶或滑石）、甜味剂、 调味剂、着色剂、防腐剂、缓冲体系或它们的混合物的组中的其它赋形剂。本发明的膜客体 可用已知的工艺生产，如ΕΡ1689374中描述的那些工艺。
[0028] 具体地，可使用的工艺包括以下步骤：
[0029] i)在极性溶剂中分散麦芽糊精、增塑剂、表面活性剂体系、醋酸乙烯酯的均聚物或 共聚物（优选聚醋酸乙烯酯）以及用于治疗或食品用途的活性成分，
[0030] ii)将在上一步骤中获得的混合物层压在硅酮纸上，
[0031] iii)干燥，
[0032] iv)从上一步骤中获得的膜中去除所述硅酮纸。
[0033] 在步骤（i)中使用的极性溶剂优选地选自水、可水混溶的溶剂或相关的混合物。 根据具体优选的方案，它由水组成。当使用上述溶剂的混合物时，步骤本身的温度优选为在 60和105°C之间。
[0034] 实施例1 一对照口服分散腊的制各
[0035] 通过在适量的保持T = 80°C的水中溶解麦芽糊精DE6获得用于制备所述膜的聚合 物混合物。
[0036] 随后将该混合物逐渐冷却，并且以表1所示的比例加入丙三醇、表面活性剂、醋酸 乙烯酯的均聚物或共聚物和其它组分。保持所得的体系在搅拌下直到所有组分都溶解。
[0037] 用于制备膜的聚合物混合物的组分显示在表1中。
[0038] 表 1 :组分 ％ (w/w)
[0039]
[0041] 根据预见在保护性硅酮板上涂布混合物的方法，使用Mathis Labcoater-Labdryer模型LTE-S (M) (CH)进行膜的制备。使用的操作条件如下：
[0042] ?涂布速度：lm/min
[0043] ?干燥时间：15min
[0044] ?干燥温度：60 °C
[0045] ?风机旋转速度：1800rpm (转/分钟）
[0046] ?涂布厚度：380 μ m
[0047] 因此，制备的膜被保护板分离，以所需的尺寸切割，并在防水和遮光的包装中保 存。
[0048] 实施例2-柃伸件能的测宙
[0049] 使用Acquati电子测力计模AG/MC1 (I)，在其上装配5N的测力传感器，根据ASTM 标准（塑料薄板的国际测试法）（D 8 82-02)进行拉伸性能的分析。测试结果以对各配方 的5个样品的分析的平均值表示。将膜初步切割成具有IOOmm长度和12. 5mm宽度的条。一 旦证实在基质中没有破裂或缺乏均匀性，样品就纵向地放置在彼此间隔60mm的两个气动 夹具之间。夹具的分离速度设置为500mm/min。一旦膜破裂就认为测试结束。通过制备膜 之后以及在40°C下保存三个月之后测定弹性模量（Y)而测量材料的刚性变化。
[0050] 如果与不含PVAc组分的配方相比在制备时的Y值增加，并且如果从制备起3个月 后该值（V)的变化没有变化超过25%，那么PVAc的加入被认为是有益的。
[0051]
[0052] 弹性模量值Y显示在表2中
[0053] 表2-膜1至6制备后和在40°C下保存3个月后的弹性模量值及其随时间的变化 百分比（V)
[0054]
[0056] 结果显示了以3-10%范围内的PVAc的加入如何使膜的机械性能可以被改善。实 际上，与对照配方1相比，含有选定范围内的PVAc的膜可以使Y值增加并同时减小该参数 Y随时间的变化（V)。
[0057] 实施例3-含双氯芬酸的口服分散腊的制各
[0058] 腊的制各
[0059] 根据实施例1中描述的制备膜，其组成显示在表3中。
[0060] 机械件能的测宙
[0061] 根据实施例1中描述的测定弹性模量。
[0062] 崩解测试
[0063] 根据Eur. Ph. Ed. 7. 0显示的口服分散片的 说明进行崩解测试，设置时间T〈3min并 且使用6cm2的样品。
[0064] 对于每个配方，进行三次测试，并且结果以平均值土标准偏差表示。
[0065] 溶解测试
[0066] 使用"篮式溶解装置"（Eur. Ph. 7. 0,第2. 9. 3节）对6cm2的样品进行体外溶解测 试。
[0067] 以下参数描述了用于评价溶解的药物的％的方法：
[0068] 设备：带有篮子的Sotax AT7智能溶解体系
[0069] 温度：37±0.5°C
[0070] 溶解介质：磷酸盐缓冲液pH6. 8
[0071] 溶解体积：500mL
[0072] 转速：IOOrpm (转 / 分钟）
[0073] 取样时间：5分钟
[0074] 将所述的缓冲液体积加入溶解体系的7个容器中，并且在37°C的设置温度下放置 该体系以沉淀。将膜引入首先的6个篮子的每个中，第7个容器用来控制，因而相对的篮子 是空的。
[0075] -旦达到设置温度，篮子就会降低进入溶解介质中。5分钟之后从每个容器中取出 等分试样。通过使用以下方法在HPLC中分析所得样品。
[0076] 带有 IOOx 4. 6mm和 3 μπι尺寸的 Grace Alltima HP C18 柱的 HPLC AgilentllOO。 进行等度洗脱，包括混合流动相A和流动相B。相A存在于pH2. 0的90%的20mM磷酸盐缓 冲液中，磷酸盐缓冲液是在1升Milli-Q水中溶解3. 12g的磷酸二氢钠，并且通过用于HPLC 的浓缩磷酸（H3PO4)和10%的四氢呋喃调节pH至2. 0而制备。相B由HPLC级甲醇组成。 以这里指出的比例混合两相：相A :40%，相B :60%。柱温度设置为40°C，流速I. 3ml/min， 选定波长254nm，进样体积2 μ m〇
[0077] 结果
[0078] 表3中显示的结果表明PVAc的加入可以获得与对照膜相比具有高得多的机械性 能和抗张强度，同时保持不变的崩解和释放特性的膜。
[0079] 表3-腊的组成和工艺特件
[0080]
[0081] 实施例4一含双氯芬酸的口服分散膜的制备
[0082] 膜的制备
[0083] 将实施例3的膜Dl和D2在25°C下保存9个月，并因此根据之前的实施例所示的 方法描述。具体地，根据实施例1中描述的测定弹性模量，而通过实施例3中描述的检验崩 解时间。
[0084] 结果
[0085] 结果显示在表4中。
[0086] 表4一膜的组成和工艺特性
[0087]
[0088] 从上述结果可以强调的是，配方Dl在9个月之后具有7. 5%的Y的V%变化。另 一方面，不含聚醋酸乙烯酯的配方具有46. 6%的Y的％变化，比25%的阈限值大得多。
【主权项】
1. 一种不含水状胶体的口服分散的自支撑膜，包括： a) 含量在40% wt和80wt%之间的由麦芽糊精组成的成膜基底； b) 含量在15wt%和55wt%之间的增塑剂； e)含量在0. 5wt%和6wt%之间的表面活性剂体系； d)含量在0. 05wt%和30wt%之间的用于食品或治疗用途的活性成分， 其特征在于，所述口服分散的自支撑膜含有含量在2wt%和10wt%之间的醋酸乙烯酯 的均聚物或共聚物，其中上述百分比是基于所述膜的总重量计算的。2. 根据权利要求1所述的口服分散的自支撑膜，其中，所述醋酸乙烯酯的均聚物或共 聚物选自由聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯、乙烯醋酸乙烯酯和聚醋酸乙烯酯组成的组中。3. 根据权利要求2所述的口服分散的自支撑膜，其中所述醋酸乙烯酯的均聚物或共聚 物为聚醋酸乙烯酯。4. 根据权利要求3所述的口服分散的自支撑膜，其中所述聚醋酸乙烯酯具有在5000和 500000之间的重均分子量。5. 根据权利要求4所述的口服分散的自支撑膜，其中所述聚醋酸乙烯酯具有在250000 和450000之间的分子量。6. 根据权利要求6所述的口服分散的自支撑膜，其中，基于所述膜的总重量，所述醋酸 乙烯酯的均聚物或共聚物的含量在2. 5wt%和10wt%之间。7. 根据权利要求6所述的口服分散的自支撑膜，其中，基于所述膜的总重量，所述醋酸 乙烯酯的均聚物或共聚物的含量在3wt%和10wt%之间。8. 根据前述任一权利要求所述的口服分散的自支撑膜，其中，基于所述膜的总重量，所 述醋酸乙烯酯的均聚物或共聚物的含量在3wt%和6wt%之间。9. 根据权利要求8所述的口服分散的自支撑膜，其中，基于所述膜的总重量，所述醋酸 乙烯酯的均聚物或共聚物的含量在3wt%和5. 5wt%之间。10. 根据权利要求1至9的每一项所述的口服分散的自支撑膜，其中所述麦芽糊精具有 以当量表示的小于50的葡萄糖含量。11. 根据权利要求10所述的口服分散的自支撑膜，其中所述葡萄糖含量在11和40之 间。12. 根据权利要求1至11的每一项所述的口服分散的自支撑膜，其中所述增塑剂选自 由多元醇、柠檬酸酯、癸二酸酯或它们的混合物组成的组中。13. 根据权利要求12所述的口服分散的自支撑膜，其中所述增塑剂选自由丙二醇、丙 三醇、山梨醇、麦芽糖醇和它们的混合物组成的组中。14. 根据权利要求1至13的每一项所述的口服分散的自支撑膜，其中所述表面活性 剂体系由一种或多种表面活性剂组成，优选地选自由山梨聚糖衍生物、山梨醇衍生物、蔗糖 酯、脂肪酸酯和它们的混合物组成的组中。15. 根据权利要求1至14的每一项所述的口服分散的自支撑膜，其中所述用于食品用 途的活性成分为具有口气清新作用的活性成分或指示口腔卫生的活性成分，或者为适于营 养补充的天然活性成分。16. 根据权利要求15所述的口服分散的自支撑膜，其中所述用于食品用途的具有口气 清新作用的活性成分选自薄荷醇和丁香酚。17. 根据权利要求15所述的口服分散的自支撑膜，其中所述适于营养补充的天然活性 成分选自通常用于该目的的无机盐以及维生素。18. 根据权利要求17所述的口服分散的自支撑膜，其中所述维生素为抗坏血酸。19. 根据权利要求1至14的每一项所述的口服分散的自支撑膜，其特征在于所述用于 治疗用途的活性成分选自具有基本局部作用的活性成分。20. 根据权利要求19所述的口服分散的自支撑膜，其中所述用于治疗用途的活性成分 选自口腔的抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂和消毒剂。21. 根据权利要求1至14的每一项所述的口服分散的自支撑膜，其中所述用于治疗用 途的活性成分选自由具有基本全身作用的活性成分组成的组中。22. 根据权利要求21所述的口服分散的自支撑膜，其中所述具有基本全身作用的活性 成分选自由消炎剂、止痛剂、抗精神病剂、催眠剂、抗焦虑剂、肌肉松驰剂、抗偏头痛剂、抗震 颤麻痹剂、止吐剂、抗组胺剂、e阻滞剂、抗哮喘剂、抗高血压剂、镇咳剂组成的组中。23. 根据权利要求22所述的口服分散的自支撑膜，其中所述活性成分选自由下列组 成的组中：吡罗昔康、酮洛芬、双氯芬酸、曲马多、吗啡、硝苯地平、地西泮、劳拉西泮、阿普 唑仑、溴西泮、三唑仑、氯普唑仑、唑吡坦、扑热息痛、司立吉林、阿替洛尔、沙丁胺醇、舒马普 坦、氯氮平、西替利嗪和它们的药物上可接受的盐。24. 根据权利要求1至23的每一项所述的口服分散的自支撑膜，进一步包括选自由非 粘着剂、甜味剂、调味剂、着色剂、防腐剂、缓冲体系和它们的混合物组成的组中的一种或多 种赋形剂。25. 根据权利要求24所述的口服分散的自支撑膜，其中所述非粘着剂选自由硅溶胶和 滑石组成的组中。26. 用于治疗或食品用途的根据权利要求1至25的每一项所述的口服分散的自支撑 膜。27. -种制备根据权利要求1至25的每一项所述的口服分散的自支撑膜的方法，包括 以下步骤： i) 在极性溶剂中分散麦芽糊精、增塑剂、表面活性剂体系、醋酸乙烯酯的均聚物或共聚 物以及用于治疗或食品用途的活性成分，所述醋酸乙烯酯的均聚物或共聚物优选为聚醋酸 乙稀醋， ii) 将在上一步骤中获得的混合物层压在硅酮纸上， iii) 干燥， iv) 从上一步骤中获得的膜中去除所述硅酮纸。
【专利摘要】本发明涉及不含水状胶体的口服分散的自支撑膜，包括：a)含量在40wt％和80wt％之间的由麦芽糊精组成的成膜基底；b)含量在15wt％和55wt％之间的增塑剂；e)含量在0.5wt％和6wt％之间的表面活性剂体系；d)含量在0.05wt％和30wt％之间的用于食品或治疗用途的活性成分，其特征在于，所述口服分散的自支撑膜含有含量在2wt％和10wt％之间的醋酸乙烯酯的均聚物或共聚物，其中上述百分比是基于所述膜的总重量计算的。
【IPC分类】A61K9/00
【公开号】CN104884041
【申请号】CN201380050980
【发明人】弗朗切斯科·奇卢尔佐, 毛里齐奥·迪·格里戈利, 保拉·明盖蒂, 斯特凡妮娅·帕加尼
【申请人】法玛费尔姆有限责任公司
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2013年9月26日
【公告号】CA2886086A1, EP2900215A1, US20150231065, WO2014049548A1