局部类固醇组合物和方法

局部类固醇组合物和方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的引用
[0002] 本申请要求2012年10月18日提交的美国专利临时申请61/715, 467号、2013年 6月19日提交的美国专利申请13/921，833号和同样于2013年6月19日提交的美国专利 申请13/921，859号的优先权。
技术领域
[0003] 本发明涉及治疗皮肤症状的局部制剂。更具体地，本发明涉及皮质类固醇材料的 储存稳定的乳液基（lotion based)组合物以及使用所述组合物治疗皮肤病的方法，所述皮 质类固醇材料例如卤倍他索丙酸酯和相关种类。
【背景技术】
[0004] 卤倍他索丙酸酯广泛用于治疗各种皮肤病学症状。通常，卤倍他索材料用于乳膏 基（cream based)或油膏基制齐丨」，一种广泛商用的该类产品以商标名"Ultravate?乳膏"售 卖（卤倍他索丙酸酯〇. 05%乳膏）。Ultravate?乳膏通常被视为本领域标准。然而，在许 多情况中医生和/或患者更喜欢使用乳液基制剂，通常认为皮质类固醇的乳液基制剂的治 疗性能比相应的乳膏基制剂差。
[0005] 如下详述，本发明涉及卤倍他索丙酸酯和其盐、以及其他卤倍他索酯和其盐、溶剂 化物等的乳液基制剂（统称卤倍他索材料）。卤倍他索酯的示例包括但不限于乙酸酯和丁 酸酯。本发明的卤倍他索丙酸酯0. 05%乳液具有高患者接受度，并且证明其临床功效与乳 膏基卤倍他索丙酸酯0.05%制剂相当，并且在许多实例中优于后者。此外，发现本发明的组 合物稳定且证明其具有非常好的长期储存稳定性。如下所述，实验数据证明本发明的组合 物在减少经表皮水分损失（TEWL)方面非常有效，这在处理干燥和炎性皮肤症状中是非常 需要的益处。皮肤电导研宄也证明了本发明的组合物能非常快速地穿透外皮层以保证最佳 水合。本发明的组合物包含成分的特定组合，所述成分协同性地相互作用产生上述增强效 果。

【发明内容】

[0006] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包 括含卤倍他索或其药学上可接受的盐、酯和溶剂合物的卤倍他索材料；以及药学上可接受 的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇和/或一种或多种烷氧基化脂肪醇，（b) -种 或多种多元醇保湿剂，和（c)己二酸二异丙酯。
[0007] 任选地，本发明组合物中包含的脂肪醇选自下组：月桂醇、肉豆寇醇、十六烷醇、 十八烷醇、辛基十二烷醇和其混合物。
[0008] 任选地，所述烷氧基化脂肪醇是选自下组的乙氧基化醇：月桂醇、肉豆寇醇、十六 烷醇、十八烷醇、辛基十二烷醇和其混合物。
[0009] 任选地，所述多元醇保湿剂选自下组：甘油、丙二醇、丁二醇、双丙甘醇、戊二醇和 其混合物。
[0010] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包 含卤倍他索丙酸酯；以及药学上可接受的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇和/ 或一种或多种烷氧基化脂肪醇，（b) -种或多种多元醇保湿剂，和（c)己二酸二异丙酯。 [0011] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包 含卤倍他索丙酸酯；以及药学上可接受的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇和/ 或一种或多种烷氧基化脂肪醇，其中所述脂肪醇选自下组：月桂醇、肉豆寇醇、十六烷醇、 十八烷醇、辛基十二烷醇和其混合物，（b) -种或多种多元醇保湿剂，和（c)己二酸二异丙 酯。
[0012] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包 含卤倍他索丙酸酯；以及药学上可接受的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇和/ 或一种或多种烷氧基化脂肪醇，其中所述烷氧基化脂肪醇是选自下组的乙氧基化醇：月桂 醇、肉豆寇醇、十六烷醇、十八烷醇、辛基十二烷醇和其混合物，（b) -种或多种多元醇保湿 剂，和（c)己二酸二异丙酯。
[0013] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包 含卤倍他索丙酸酯；以及药学上可接受的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇，其 中所述脂肪醇选自下组：月桂醇、肉豆寇醇、十六烷醇、十八烷醇、辛基十二烷醇和其混合 物，和/或一种或多种烷氧基化脂肪醇，其中所述烷氧基化脂肪醇是选自下组的乙氧基化 醇：月桂醇、肉豆寇醇、十六烷醇、十八烷醇、辛基十二烷醇和其混合物，（b) -种或多种多 元醇保湿剂，和（c)己二酸二异丙酯。
[0014] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包 含卤倍他索丙酸酯；以及药学上可接受的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇和/ 或一种或多种烷氧基化脂肪醇，（b) -种或多种多元醇保湿剂，其中所述多元醇保湿剂选自 下组：甘油、丙二醇、丁二醇、双丙甘醇、戊二醇和其混合物，和（c)己二酸二异丙酯。
[0015] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包 含卤倍他索丙酸酯；以及药学上可接受的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇和/ 或一种或多种烷氧基化脂肪醇，其中所述脂肪醇选自下组：月桂醇、肉豆寇醇、十六烷醇、 十八烷醇、辛基十二烷醇和其混合物，（b) -种或多种多元醇保湿剂，其中所述多元醇保湿 剂选自下组：甘油、丙二醇、丁二醇、双丙甘醇、戊二醇和其混合物，和（c)己二酸二异丙酯。
[0016] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包 含卤倍他索丙酸酯；以及药学上可接受的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇和/ 或一种或多种烷氧基化脂肪醇，其中所述烷氧基化脂肪醇是选自下组的乙氧基化醇：月桂 醇、肉豆寇醇、十六烷醇、十八烷醇、辛基十二烷醇和其混合物，（b) -种或多种多元醇保湿 剂，其中所述多元醇保湿剂选自下组：甘油、丙二醇、丁二醇、双丙甘醇、戊二醇和其混合物， 和（c)己二酸二异丙酯。
[0017] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包 含卤倍他索丙酸酯；以及药学上可接受的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇，其 中所述脂肪醇选自下组：月桂醇、肉豆寇醇、十六烷醇、十八烷醇、辛基十二烷醇和其混合 物，和/或一种或多种烷氧基化脂肪醇，其中所述烷氧基化脂肪醇是选自下组的乙氧基化 醇：月桂醇、肉豆寇醇、十六烷醇、十八烷醇、辛基十二烷醇和其混合物，（b) -种或多种多 元醇保湿剂，其中所述多元醇保湿剂选自下组：甘油、丙二醇、丁二醇、双丙甘醇、戊二醇和 其混合物，和（c)己二酸二异丙酯。
[0018] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包 含卤倍他索丙酸酯；以及药学上可接受的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇和/ 或一种或多种烷氧基化脂肪醇，（b) -种或多种多元醇保湿剂，和（c)己二酸二异丙酯，其 中40°C储存6个月后，所述卤倍他索丙酸酯的量为生产所述局部乳液时所存在的卤倍他索 丙酸酯总量的>98. 5%，其中30°C储存26个月后，所述卤倍他索丙酸酯的降解量为生产所 述局部乳液时所存在的卤倍他索丙酸酯总量的〈1 %，且其中25°C储存30个月后，所述卤倍 他索丙酸酯的降解量为生产所述局部乳液时所存在的卤倍他索丙酸酯总量的〈3%。
[0019] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包 含卤倍他索丙酸酯；以及药学上可接受的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇和 /或一种或多种烷氧基化脂肪醇，（b) -种或多种多元醇保湿剂，和（c)己二酸二异丙酯， 其中40°C储存6个月后，所述卤倍他索丙酸酯的降解量为所述卤倍他索丙酸酯的总量的 〈1.5%，其中30°C储存26个月后，所述卤倍他索丙酸酯的降解量为所述卤倍他索丙酸酯的 〈1 %，且其中25°C储存30个月后，所述卤倍他索丙酸酯的降解量为所述卤倍他索丙酸酯的 〈3%〇
[0020] 任选地，本发明的局部组合物还包含着色剂、防腐剂、pH控制剂、粘度控制剂、芳香 剂或其任意两种或多种的组合。
[0021] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包 含卤倍他索丙酸酯；以及药学上可接受的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇和/ 或一种或多种烷氧基化脂肪醇，（b) -种或多种多元醇保湿剂，和（c)己二酸二异丙酯，其 中所述脂肪醇和烷氧基化脂肪醇与所述保湿剂、与所述己二酸二异丙酯的基于重量的比例 范围是 30-60:30-60:5-15。
[0022] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包 含卤倍他索丙酸酯；以及药学上可接受的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇和/ 或一种或多种烷氧基化脂肪醇，（b) -种或多种多元醇保湿剂，和（c)己二酸二异丙酯，其 中所述脂肪醇和烷氧基化脂肪醇与所述保湿剂、与所述己二酸二异丙酯的基于重量的比例 范围是 39-48:39-50:10-15。
[0023] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包 含卤倍他索丙酸酯；以及药学上可接受的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇和/ 或一种或多种烷氧基化脂肪醇，（b) -种或多种多元醇保湿剂，和（c)己二酸二异丙酯，其 中所述脂肪醇和乙氧基化脂肪醇与所述多元醇保湿剂与所述己二酸二异丙酯的重量比例 范围为 44-46:40-43:11-13。
[0024] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包 含卤倍他索丙酸酯；以及药学上可接受的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇和/ 或一种或多种烷氧基化脂肪醇，（b) -种或多种多元醇保湿剂，和（c)己二酸二异丙酯，其 中所述脂肪醇和乙氧基化脂肪醇与所述多元醇保湿剂与所述己二酸二异丙酯的重量比例 为 46:42:12。
[0025] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物， 所述组合物基于重量包含：0.02-0. 10%卤倍他索材料；1-5 %己二酸二异丙酯；5-15 %辛 基十二烷醇；0. 50-2 %聚乙二醇1000十六烷醚；0. 50-2 %表面活性剂例如泊洛沙姆407 ; 1-3%十六烧醇；1-2%十八烧醇；0. 05-. 2%防腐剂例如对羟基苯甲酸（paraben)防腐剂， 例如对羟基苯甲酸丙酯和/或对羟基苯甲酸丁酯；5-15%丙二醇；1-5%甘油；足够调节所 述组合物的pH为范围约5-6. 5 (具体为5. 2-6. 2)的碱例如氢氧化钠、氢氧化钾等；任选地 0. 1-0. 2%的量的粘度控制剂（可为交联聚丙烯酸酯例如卡波姆）和适量水。
[0026] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物， 所述组合物基于重量包含：0.05%卤倍他索材料；3. 5%己二酸二异丙酯；10 %辛基十二烷 醇；1%聚乙二醇1000十六烷醚；1%表面活性剂例如泊洛沙姆407 ;2%十六烷醇；0. 66% 十八烷醇；0. 15%防腐剂例如对羟基苯甲酸防腐剂，例如对羟基苯甲酸丙酯和/或对羟基 苯甲酸丁酯；10%丙二醇；2. 5%甘油；足够调节所述组合物的pH为范围约5-6. 5的碱例如 氢氧化钠、氢氧化钾等；任选地〇. 15%的量的粘度控制剂（可为交联聚丙烯酸酯例如卡波 姆）和适量水。
[0027] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包 含卤倍他索丙酸酯；以及药学上可接受的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇和/ 或一种或多种烷氧基化脂肪醇，（b) -种或多种多元醇保湿剂，和（c)己二酸二异丙酯，其 中所述局部乳液组合物是液滴水包油乳剂，所述液滴平均粒径范围为〇. 1-50微米，且液滴 的粒径分布范 围为0. 1-50微米。
[0028] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包 含卤倍他索丙酸酯；以及药学上可接受的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇和/ 或一种或多种烷氧基化脂肪醇，（b) -种或多种多元醇保湿剂，和（c)己二酸二异丙酯，其 中所述局部乳液组合物是液滴水包油乳剂，所述液滴平均粒径范围为1-10微米，且液滴的 粒径分布范围为0. 15-15微米。
[0029] 本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包 含卤倍他索丙酸酯；以及药学上可接受的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇和/ 或一种或多种烷氧基化脂肪醇，（b) -种或多种多元醇保湿剂，和（c)己二酸二异丙酯，其 中所述局部乳液组合物是液滴水包油乳剂，所述液滴平均粒径范围为1. 5-7微米，且液滴 的粒径分布范围为0. 175-10微米。
[0030] 本发明提供治疗类固醇反应性皮肤病的方法，所述方法包括局部给予需要的患者 本发明所述的储存稳定的局部乳液组合物。根据本发明所述方面，所述局部乳液组合物包 装在适合储存和递送所述组合物的容器中。
[0031] 适合储存和递送本发明所述的储存稳定的局部乳液组合物的容器任选由铁合金、 铝、玻璃、塑料或其组合组成，且还任选包括一种或多种保护性包被。
[0032] 适合储存和递送本发明所述的储存稳定的局部乳液组合物的容器任选包括至少 两个分离隔室，其中本发明所述的储存稳定的局部乳液组合物放置在所述隔室之一中。
[0033] 本发明提供治疗类固醇反应性皮肤病的方法，包括局部给予需要的患者本发明所 述的储存稳定的局部乳液组合物，其中所述患者还被指示使用合适的含表面活性剂的组 合物通过清洁来准备待处理区域。
[0034] 本发明提供治疗类固醇反应性皮肤病的方法，所述方法包括局部给予需要的患者 本发明所述的储存稳定的局部乳液组合物，其中与削刮皮肤对照相比，所述治疗与乳膏制 剂Ultravate ?乳膏一样有效减少经表皮水分损失。
[0035] 本发明提供治疗类固醇反应性皮肤病的方法，所述方法包括局部给予需要的患者 本发明所述的储存稳定的局部乳液组合物，其中根据Skicon-200电导装置所测，所述治疗 有效改善皮肤表面水合水平，且其中所述改善在治疗后2小时和/或治疗后4小时观察到。
[0036] 提供制备本发明所述的储存稳定的局部乳液组合物的方法，所述方法包括如下步 骤：制备水相，所述水相包含所述局部乳液组合物组分的第一部分；保持所述水相温度范 围为40-50°C ;制备油相，所述油相包含所述局部乳液组合物组分的第二部分；将所述油相 加入所述水相，同时于约40-50°C搅拌以获得乳剂；将所述乳剂冷却至约25-35? ;和调节 所述乳剂的pH至5. 0-6. 5的pH范围，优选5. 2-6. 2。
【附图说明】
[0037] 图1显示Skicon-200皮肤电导分析，比较本发明的局部乳液组合物卤倍他索丙酸 酯乳液（HBP乳液）和Ultravate?乳膏；和
[0038] 图2显示皮肤水损失分析，比较本发明的局部乳液组合物（HBP乳液）和 Ultravate? 乳膏。
[0039] 发明详沐
[0040] 本文所用单数术语"一个"、"一种"和"该"并不旨在限定，除非明确声明或语境清 楚表明以外，其包括复数形式。
[0041] 组合物
[0042] 本发明提供用于治疗类固醇反应性皮肤病或症状的储存稳定的局部乳液组合物， 其包括含卤倍他索和/或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物的卤倍他索材料；以及药学 上可接受的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇和/或一种或多种烷氧基化脂肪 醇，（b) -种或多种多元醇保湿剂，和（c)己二酸二异丙酯。
[0043] 本发明提供用于治疗类固醇反应性皮肤病或症状的储存稳定的局部乳液组合物， 其包括含卤倍他索丙酸酯的卤倍他索材料；以及药学上可接受的载体，所述载体包括：(a) 一种或多种脂肪醇和/或一种或多种烷氧基化脂肪醇，（b) -种或多种多元醇保湿剂，和 (c)己二酸二异丙酯。
[0044] 本发明组合物中包含的一种或多种脂肪醇和/或一种或多种烷氧基化脂肪醇具 有6-22个碳原子的线性或支化碳骨架。根据本发明的某些方面，本发明组合物中包含的一 种或多种脂肪醇和/或一种或多种烷氧基化脂肪醇具有10-18个碳原子的线性或支化碳骨 架。
[0045] 在一些实例中，脂肪醇可包含长链醇，例如，月桂醇、肉豆寇醇、十六烷醇、十八烷 醇，和辛基十二烷醇，其单独使用或组合使用。而其他脂肪醇对本领域技术人员来说显而易 见。
[0046] 在本发明的制备中，所述组合物还可包含烷氧基化的脂肪醇；在具体实例中，这些 包括乙氧基化脂肪醇和/或丙氧基化脂肪醇。
[0047] 包含的乙氧基化脂肪醇具有6-22个碳原子和平均1-40个环氧乙烷基团的线性或 支化碳骨架。本发明所述组合物中包含的乙氧基化醇的非限制性示例有：乙氧基化月桂醇、 乙氧基化肉豆寇醇、乙氧基化十六烷醇、乙氧基化十八烷醇、乙氧基化辛基十二烷醇和其混 合物。
[0048] 所述组合物的多元醇保湿剂组分用作皮肤保湿剂，且可包括材料例如甘油、丙二 醇、丁二醇、双丙甘醇、戊二醇、己二醇、聚乙二醇等，且在本发明的制备中，这些多元醇材料 可单独使用或组合使用。
[0049] 在本发明的【具体实施方式】中，前述成分以特定比例存在。因此，所述脂肪醇和烷氧 基化脂肪醇统称为脂肪醇赋形剂，且所述多元醇统称为保湿剂。在本发明的具体组合物中， 所述脂肪醇赋形剂与保湿剂与己二酸二异丙酯（DIA)的基于重量的比例通常包括30-60脂 肪醇赋形剂：30-60保湿剂：5-1?ΙΑ。在本发明局部乳液的一些方面，脂肪醇和烷氧基化脂 肪醇：保湿剂：己二酸二异丙酯的基于重量的比例为39-48:39-50:10-15。在一些具体示 例中，所述基于重量的比例为44-46脂肪醇赋形剂：40-43保湿剂：11-13DIA。本发明的示 例组合物包含的基于重量的比例为脂肪醇赋形剂46:保湿剂42:DIA 12。基于这些比例的 制剂还包含卤倍他索材料，且还可包含辅助成分例如防腐剂、芳香剂、着色剂、粘度控制剂 等。
[0050] 本发明所述局部乳液组合物中包含的非离子表面活性剂例如但不限于脂肪酸酯 和烷氧基化脂肪醇。本发明所述局部乳液组合物中任选包含一种或多种其他表面活性剂。 包含的表面活性剂可为阴离子、阳离子或非离子表面活性剂。丙氧基化聚氧乙烯醚，例如泊 洛沙姆407,是本发明局部乳液组合物中所含的其他非离子表面活性剂的非限制性示例。
[0051] 本发明所述局部乳液组合物中任选包含一种或多种防腐剂。所含防腐剂例如但不 限于对羟基苯甲酸酯类，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、 对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸庚酯。
[0052] 常规已知的在局部组合物中有用的其它赋形剂也设想包括在本发明的范围内。 这些其他材料包括例如最新版Ingredients Buyers Guide (《成分采购指南》）中所列 的那些，该指南由个人健康产品协会"Personal Care Products Council"（110117th Street, NW，Suite 300,华盛顿D.C. 20036-4702)出版，其内容通过引用全文纳入本文。
[0053] 通常，本发明制剂按需包含pH调节剂，用于使生产时产品pH保持在4. 0-6. 5的范 围内，具体pH为约5. 2-6. 2。该pH调节通过使用碱性物质来实现，例如铵盐、碱金属盐，包 括钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；有机碱的盐例如二环己基胺盐；甲基-D-葡 糖胺；胺，氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等，以及氨基酸的盐。PH调节也可通过使用含氮物质 来实现，例如季铵化的化合物以及无机物质例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铵。
[0054] 本发明组合物的粘度范围为10-70000cp。如本领域已知，乳液制剂是乳剂，室温下 可倾倒。乳液在室温下流动并且在室温下将乳液加入容器中时其能适应容器。乳液表现出 牛顿或假塑性流动特性，通常用于皮肤的外部施用。相反，乳膏和油膏室温下不可倾倒且不 流动，并且在室温下至于容器中时不能适应容器。乳膏是一种乳剂，为半固体剂型，通常含 >20%的水和挥发性物质和/或〈50%的烃类、蜡或多元醇作为载剂。乳膏剂型通常用于皮 肤或粘膜的外部施用。乳膏在低剪切应力下不流动，且通常表现出塑性流动特性。通过干 燥测试的损失来测量该制剂中水和挥发性物质的百分比，其中样品在105°C加热直到达到 恒定重量。室温定义为20-25°C范围内的温度。
[0055] 如 Wound Care (《伤 口护理》，Lippincott Williams 和 Wilkins 著；Patricia Nale 编；2007,第190页）中所示，认为乳膏比乳液更具有闭塞性。乳膏不需要像乳液那样经常 施用，并且通常认为其能更好地防止蒸发引起的水分损失。令人惊奇且不可预见的是，在 测试相对对照的经表皮水分损失时，本发明乳液组合物与乳膏制剂（Ultravate乳膏）没 有统计学差异，见图2。本领域已知UltravateCg^L膏制剂的组成：〇. 05% w/w卤倍他索丙 酸醋、3% w/w异硬脂酸异丙醋、2% w/w棕榈酸异丙醋、3% w/w硬脂醇聚醚-213、6% w/w 十六烧醇、2% w/w 甘油、0.05% w/w Kathon CG 和 0.2% w/w Germall II，参见美国专利 5, 326, 566〇
[0056] 可包含一种或多种粘度控制剂用于调节至需要的粘度。可包含的粘度控制剂例如 但不限于一种或多种交联聚丙烯酸酯例如卡波姆。卡波姆还可用作乳剂稳定剂。
[0057] 发现本发明的组合物在储存条件下表现出非常优秀的稳定性。本领域已知卤倍他 索丙酸酯在储存条件下会降解，所产生的一些降解产物或杂质包括：双醋二氟松17-丙酸 酯；双醋二氟松21-丙酸酯；双醋二氟松17-丙酸酯，21-甲磺酸酯；双醋二氟松17-丙酸 酯，21-乙酸酯浪倍他索Λ 16类似物浪倍他索螺旋类似物；和B16AN。
[0058] 本发明所述的局部乳液储存稳定，其中40°C储存6个月后，所述卤倍他索材料的 降解量为生产时其中所含的卤倍他索材料总量的〈1. 5%，30°C储存26个月后，所述卤倍他 索材料的降解量为生产时其中所含的卤倍他索材料总量的〈1 %，且25°C储存30个月后，所 述卤倍他索材料的降解量为生产时其中所含的卤倍他索材料的〈3%。
[0059] 卤倍他索材料的降解产物（例如卤倍他索丙酸酯的降解产物）的量与卤倍他索材 料的降解量直接相关。因此，本发明所述的局部乳液储存稳定，其中40°C储存6个月后，所 述卤倍他索材料的降解产物的量为生产时其中所含的卤倍他索材料总量的〈1. 5%，30°C储 存26个月后，所述卤倍他索材料的降解产物的量为生产时其中所含的卤倍他索材料总量 的〈1 %，且25°C储存30个月后，所述卤倍他索材料的降解产物的量为生产时其中所含的卤 倍他索材料的〈3%。
[0060] 本发明局部乳液的储存稳定性可通过分析卤倍他索材料（例如卤倍他索丙酸酯） 的量和/或通过分析卤倍他索材料的一种或多种降解产物的量（例如卤倍他索丙酸酯的降 解产物的量）来证明。
[0061 ] 在一些具体示例中，本发明乳液是乳化制剂，包括分散在水相中的油相液滴，所述 液滴平均粒径范围为〇. 1-50微米，在更具体的示例中平均粒径范围为约1-10微米。在一 些具体示例中，液滴的平均粒径范围为约1. 5-7微米。
[0062] 本发明所述局部乳液组合物通常包含在0. 1-50微米范围（例如0. 15-1 5微米范 围以及在具体方面〇. 175-10微米范围）内的具有各种粒径的液滴。
[0063] 根据本发明所述局部乳液，液滴平均粒径范围为0. 1-50微米并且粒径分布范 围为0. 1-50微米，更具体的示例中，平均粒径范围为约1-10微米并且粒径分布范围为 0. 15-15微米。在一些具体示例中，液滴的平均粒径范围为约1. 5-7微米，且粒径分布范围 为0. 175-10微米
[0064] 可根据本发明制备多种制剂。表1列举了一种此类制剂的组成范围。
[0065]
[0066] 该组合物中，鲸蜡醇聚醚-20是聚乙二醇-1000十六烷醇醚，可用其他相似材料替 代。
[0067] 泊洛沙姆407是具体的亲水非离子型表面活性剂，包含由聚丙二醇中央疏水嵌段 侧接两个聚乙二醇亲水嵌段组成的三嵌段共聚物。可用其他此类表面活性剂替代。
[0068] 本发明制剂还包含对羟基苯甲酸酯类，特别是对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸 丁酯；并且如本发明已知，这些材料是抗微生物剂，用作防腐剂。
[0069] 所述组合物还包含卡波姆980,其为交联聚丙烯酸酯类胶凝剂，可用其他此类粘度 控制剂替代。
[0070] 优选调节所述组合物的pH到5-6. 5的范围，具体示例中为5. 2-6. 2,这可通过使用 碱例如氢氧化钠、氢氧化钾等来实现。
[0071] 如上所述，本发明所述局部乳液组合物可制成乳化材料；并且在这种制造的通常 步骤中，使组分的一部分溶解于水中产生水相。该相通常维持在升高的温度范围50-70°C。 组分的第二部分用于制备非水油相，且该油相随后与所述水相在利于形成乳剂结构的条件 下混合。所述混合物在升高的温度范围下进行，同样通常为50-70°C。混合后，冷却组合物 以形成增稠的乳化乳液。
[0072] 治疗方法
[0073] 本发明所述方法和局部乳液组合物用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病。
[0074] 本文所述治疗皮质类固醇反应性皮肤病的方法包括局部给予需要的患者本发明 所述的皮肤局部乳液组合物。
[0075] 用本发明方法和局部乳液组合物治疗的具体皮质类固醇反应性皮肤病包括但不 限于：皮炎，包括但不限于特应性皮炎、脂溢性皮炎和接触性皮炎；银肩病；湿瘆，包括但不 限于特应性湿瘆、婴儿湿瘆和盘状湿瘆；单纯苔；扁平苔癣；昆虫和蜘蛛叮咬反应；痱子、玫 瑰糠瘆、红斑和瘙痒。本发明所述方法和局部乳液组合物可用于预防以及减轻皮质类固醇 反应性皮肤病的迹象和/或症状。术语"治疗"和"处理"表示对患者的皮质类固醇反应性 皮肤病的治疗，包括：预防、抑制或减轻患者的皮质类固醇反应性皮肤病，例如减缓皮质类 固醇反应性皮肤病的进展和/或减少或减轻皮质类固醇反应性皮肤病的迹象或症状。
[0076] 治疗有效量的本发明所述局部乳液组合物是对经治疗的患者的皮质类固醇反应 性皮肤病产生有益效果的量。例如，治疗有效量的本发明所述局部乳液组合物能有效地可 检测地减少经治疗皮质类固醇反应性皮肤病的患者的瘙痒和/或炎症。
[0077]用已知药物和诊断技术鉴定患者患有皮质类固醇反应性皮肤病或有患该病的风 险。
[0078] 术语"患者"指需要治疗皮质类固醇反应性皮肤病的个体。本文中具体指人类患 者，但术语"患者"并不限于人类，其涵盖哺乳动物和鸟，例如但不限于非人灵长类、猫、狗、 牛、马、啮齿类、猪、羊、山羊和家禽，以及兽医实践中见的需要治疗皮质类固醇反应性皮肤 病的其他动物。
[0079] 本发明组合物可急性或慢性给予。例如，本发明所述局部乳液组合物可在相对有 限的时期内（例如小时）作为整体剂量局部给予或在多重剂量中局部给予。给药可包括在 数天至数年期间局部给予的多重剂量，例如用于慢性治疗皮质类固醇反应性皮肤病，或在 数月或数年期间作为多重短期疗程。
[0080] 本发明所述局部乳液组合物的治疗有效量根据下述因素而不同：所用的具体局部 乳液组合物、待治疗的皮质类固醇反应性皮肤病的严重性、患者种类、对象年龄和性别以及 待治疗患者的总体生理特征。本领域技术人员可根据这些或药物实践中的其他常用考虑因 素来确定该治疗有效量。通常预期局部施用的治疗有效量范围为约0. 001mg/kg-150mg/kg 体重，任选为约0. 〇l-l〇mg/kg，还任选为约0. l-5mg/kg。此外，可根据治疗为急性还是持续 形式来调整剂量。
[0081] 用本发明所述局部乳液组合物局部给予患有皮质类固醇反应性皮肤病的患者的 受影响区域所进行的治疗可在大于0至高达约100%的范围有效降低该受影响区域的经表 皮水分损失。
[0082] 用本发明所述局部乳液组合物局部给予患有皮质类固醇反应性皮肤病的患者的 受影响区域所进行的治疗能使该受影响区域的经表皮水分损失有效降低至少10%、至少 10% -约40%的范围和/或至少12% -25%。
[0083] 本发明所述局部乳液组合物局部给予患有皮质类固醇反应性皮肤病的患者的受 影响区域所进行的治疗能有效改善该受影响区域的皮肤表面的水合水平，通过测定皮肤 电导和/或电容所测得。测定皮肤电导或电容的方法和装置于本领域已知，例如Clarys P等，Skin Res Technol. 2012, 18(3) :316-23所述。市售可得的测量皮肤电导的装置是 Skicon-200皮肤表面湿度计。
[0084] 所述受影响区域的皮肤表面的水合水平的改善在治疗后2小时和/或治疗后4小 时观察到。
[0085] 本发明所述治疗方法任选包括使用合适的含表面活性剂的组合物通过清洁来准 备待处理区域。
[0086] 组合治疗
[0087] 根据本发明的方面给予治疗剂的组合。根据本发明方法的方面，将本发明所述局 部乳液组合物局部给予患有皮质类固醇反应性皮肤病的患者，并且给予该患者至少一种其 他治疗剂以治疗所述皮质类固醇反应性皮肤病。在另一方面，将本发明所述局部乳液组合 物局部给予患有皮质类固醇反应性皮肤病的患者，并且给予该患者至少两种其他治疗剂以 治疗所述皮质类固醇反应性皮肤病。
[0088] 本文所用术语"其他治疗剂"指化学化合物、化学化合物的混合物、生物大分子，例 如脂质、糖、核酸、蛋白质或其部分（如肽）、抗体、细胞因子，或具有生物、生理或药理学活 性的生物材料（如细菌、植物、真菌或动物，特别是哺乳动物、细胞或组织）提取物，其在患 者中局部或系统作用从而在皮质类固醇反应性皮肤病的治疗中产生有益效果。
[0089] 本发明所述方法和组合物方面所包含的其他治疗剂包括但不限于抗生素、抗病毒 药、抗真菌药、镇痛药、解热镇痛药、抗组胺药、抗炎药、抗焦虑药、细胞因子、非留体类抗炎 药、类固醇激素和血管活性药物。
[0090] 利用本发明所述局部乳液组合物和一种或多种其他治疗剂的组合治疗可现实协 同作用，例如比单独使用本发明所述局部乳液组合物或一种或多种其他治疗剂作为单一治 疗更好的治疗效果。
[0091] 根据本发明方面，组合治疗包括：（1)包含本发明所述局部乳液组合物与一种或 多种其他治疗剂的组合的药物组合物；和（2)共给予本发明所述局部乳液组合物和一种或 多种其他治疗剂，其中本发明所述局部乳液组合物和所述一种或多种其他治疗剂没有配制 在相同组合物中。使用分离的制剂时，本发明所述局部乳液组合物可与所述一种或多种其 他治疗剂同时、间歇、交错、在其之前、在其之后或以这些方式的组合给予。
[0092] 组合治疗可降低有效剂量并提高本发明所述局部乳液组合物和本发明方法所用 的一种或多种其他治疗剂的治疗指标。
[0093] 本发明所述方法和/或组合物中所含的其他治疗剂如Goodman等，Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Goodman 和 Gilman 的治疗药理 学基础），第 12 版，McGraw-Hill Professional, 2010 所述。
[0094] 市售包装
[0095] 本发明提供的市售包装包括容器中的本发明所述局部乳液组合物，所述容器适于 储存和递送局部乳液组合物。
[0096] 适于储存和递送局部乳液组合物的容器可具有用于容纳和/或递送该局部乳液 组合物的任何尺寸或形状，例如但不限于，泵、筒、罐、瓶、管、小袋或瓶。
[0097] 任选地，所述容器由铁合金、铝、玻璃、塑料或其组合组成。所述容器还任选包括一 种或多种保护性包被。
[0098] 本发明所述局部乳液组合物的容器任选包括至少两个分离隔室，其中所述局部乳 液组合物放置在所述隔室之一中。第二治疗剂可包含在第二隔室中，与本发明所述局部乳 液组合物分开，其可从其中分配以直接使用，或可在使用前与本发明所述局部乳液组合物 混合。例如，分离隔室之间的屏障可被刺穿或移除以混合所述局部乳液组合物和第二隔室 中的材料。在另一施用中，局部乳液可与第二活性药物成分组合分配为多种配方，之后仅分 配该局部乳液和所述第二活性药物成分。
[0099] 本发明所述局部乳液组合物可置于绷带或衣物上以施用于受皮质类固醇反应性 皮肤病影响的区域。
[0100] 所述市售包装任选包含使用本发明所述局部乳液组合物的说明书，该说明书针对 医生和/或患者。针对患者的所含说明书任选包括使用合适的含表面活性剂的组合物通过 清洁来准备待处理区域的说明。
[0101] 发明组合物和方法的实施方式在下面实施例中阐述。提供这些这些实施例用于示 例，并非旨在限制本发明组合物和方法的范围。 实施例
[0102] 实施例1
[0103] 在一个具体步骤中，利用表2的配方根据本发明制备乳液。表2中所列为基于本 文上述范围的具体组合物。
[0104]
[0105] 在本步骤中，通过混合水、甘油和丙二醇制备水相。然后在约65°C下混合这些材 料。第二混合物含DIA、辛基十二烷醇、鲸蜡醇聚醚-20、泊洛沙姆407、十六烷醇、十八烷醇、 对羟基苯甲酸酯类和卤倍他索。混合物在约65°C搅拌足以使卤倍他索材料溶解的一段时 间。得到的水相和油相置于高剪切乳化器中，以约6000rpm的速度搅拌以产生均质混合物。 加入卡波姆，然后再进行高剪切搅拌，之后用碱中和。得到的混合物真空下混合冷却至约 30°C，之后制备完成。很明显，本领域技术人员容易对于该步骤做出修改和变化。
[0106] 实施例2
[0107] 进行一系列研宄以评估本发明组合物的特性和优势。利用乳化的乳液制剂进行 这些研宄，该制剂具有根据表2的配方，如上述步骤制备。在第一研宄中，组合物在皮肤 水合方面的功效利用Skicon-200装置检测，其测定施用材料后皮肤电导的净变化对时间 的函数。本发明组合物与工业标准Ultravate?乳膏和削刮皮肤对照样品进行比较。结 果数据小结于图1。如图1所示，相比Ultravate?乳膏和对照，本发明组合物的皮肤传导 (conduction)在2小时时提高得非常快。4小时时，观察到Ultravate?乳膏的皮肤电导提 高，而本发明组合物的皮肤电导降低，尽管其仍高于Ultravate?乳膏的皮肤电导。6小时 时，本发明组合物和Ultravate?.乳膏都具有相似的皮肤电导测量值。实验数据和图1清楚 表明本发明组合物非常快速地促进皮肤水合，而Ultravate?乳膏的作用在这点上不仅较慢 而且量级较低。该数据证实本发明组合物产生起始迅速且持续作用的治疗效果。在2小时 和4小时时间点均证明了上述预料之外的结果，此时卤倍他索乳液的电导在统计学上显著 (ρ〈0· 001)高于Ultravate?乳膏。
[0108] 表3显示治疗后2、4、6小时时Skicon电导净变化的统计概况。
[0109]
[0110] 实 施例3
[0111] 进行研宄以检测用本发明乳液处理的皮肤和Ultravate?乳膏处理的皮肤与干燥 的削刮对照相比的经表皮水分损失（TEWL)。利用本领域Derm RG-I蒸发测量仪进行计算机 化的蒸发测定；基于经时间证实的Gert Nilsson首创的蒸气压梯度评估法的研宄级和开 口腔室设备。图2概括了该评估数据，可以看出研宄的6小时过程中，本发明乳液在阻止水 分损失上至少与本领域Ultravate?乳膏一样有效。本领域的常识认为就使TEWL最小化而 言，油膏比乳膏/凝胶更有效，后者比乳液更有效，而乳液又比简单溶液更有效，鉴于上述 常识，本发明的发现是预料之外的。因此，本研宄进一步证实本发明伴有预料之外的有益结 果。
[0112] 所测产品似乎都没有闭塞性作用，因为TEWL与未处理的削刮对照中保持相同。在 任何时间点均没有统计学上的显著治疗差异。
[0113] 实施例4
[0114] 另一实验研宄评估了具有上述配方的本发明乳液组合物在治疗斑块状银肩病患 者中的临床功效。该研宄涉及持续2周疗程的双盲、随机、多中心、载剂控制的平行组研宄。 测定包含卤倍他索丙酸酯（HBP)0.0 5%的本发明所述乳液组合物的功效和安全性，连续14 天内每天给予中等至严重斑块状银肩病患者两次所述组合物，并与连续14天内每天给予 中等至严重斑块状银肩病患者两次载剂乳液进行比较。本研宄涉及72名对象，每治疗组约 36名，在3个分开的地点进行研宄，每个地点约24名。选择对象，从而使其斑块状银肩病涉 及其BSA的最少2%且不超过约10% (不包括面部、头皮、腹股沟、腋窝和其他擦烂区域）。
[0115] 定义：本研宄中"治疗成功"通过对总体疾病严重度（ODS)和银肩病的临床迹象与 症状打分0或1来指示。此外，术语"改善"表示对总体疾病严重度（ODS)和银肩病临床迹 象和症状的严重度评分相对基线降低至少二（2)级。注：就银肩病临床迹象和症状的评分 二分法会将基线分值为0或1的对象排除，除非第8天或第15天的相应迹象分值>1。
[0116] 功效终点包括主要功效终点和次要功效终点。主要功效终点是在治疗终止（EOT) 时总体疾病严重度（ODS)"治疗成功"的患者比例，其中EOT是最后随访（若早期终止为第8 天或第15天），对早期终止使用末次观察值推进法（Last Observation Carried Forward， L0CF)结转（imputation)。次要功效终点是：1)在第8天和第15天时ODS "治疗成功"的 患者比例（无 LOCF结转）；和2)在第8天和第15天时分别对ODS评为"改善"的患者比 例。
[0117] 表4-8显示本研宄设计的其他细节和本研宄的结果。
[0118]
[0119]
[0120]

[0122] 本发明所述局部乳液组合物在治疗斑块状银肩病中表现出非常好的结果，在所研 宄患者中30. 6%完全成功，并且在所研宄患者中44. 4%产生显著改善。这些结果非常有力 并且相对通过使用Ultmvate?乳膏和其他相当的现有技术组合物而言尤其显著。
[0123] 实施例5
[0124] 表9对本研宄所得的卤倍他索丙酸酯乳液的结果与之前利用FDA批准的现有技术 组合物所获得的结果进行了比较。
[0125]
[0126] 在当前卤倍他索乳液研宄中，"治疗成功"定义为治疗终止时对总体疾病严重度 (ODS)和银肩病临床迹象和症状的评分为0或1。"改善"表示患者就总体疾病严重度（ODS) 和银肩病临床迹象和症状的严重度评分相对基线降低至少二（2)级。
[0127] 应注意多年来FDA改变了定义临床"成功"的参数，且每次都提高基准。本发明卤 倍他索丙酸酯乳液获得的结果出乎意料地强。表9前两行显示的Ultravate?乳膏结果为提 交FDA作为NDA批准的基础，可以看出本发明所述卤倍他索丙酸酯乳液所获得的结果优于 通过使用Ultravate?乳膏所获得的结果，并且与任何其他1类局部皮质类固醇的结果一样 好或更好。应注意氯倍他索丙酸酯乳液的结果与使用本发明卤倍他索丙酸酯乳液所实现的 结果相似；然而，通常据信氯倍他索丙酸酯是比卤倍他索丙酸酯更有效的类固醇分子，而且 此外氯倍他索丙酸酯研宄进行了 4周，而相比之下涉及本发明卤倍他索丙酸酯组合物的研 宄进行了 2周。考虑到卤倍他索丙酸酯和氯倍他索丙酸酯的相对效力，并且考虑到氯倍他 索丙酸酯的治疗持续时间更长，这些结果非常出人意料。这些结果显示本发明所述组合物 所获得的出人意料的治疗效果。
[0128] 实施例6
[0129] 制备包括不同量和比例的组分的6种配方。三种乳液（称为30124-U30125-1 和30125-2)具有脂肪醇赋形剂（脂肪醇和烷氧基化脂肪醇）：保湿剂：DIA比例为 30-60:30-60:5-15的组合物；而三种配方（称为30128-U30129-1和30130-1)具有超出 这些比例范围的组合物。下表10概括了所述配方，其中相较实施例1的临床配方的组合物 的变化用下划线标出。
[0130]
[0131] 全部三种配方30124-U30125-1和30125-2(具有脂肪醇赋形剂：保湿剂：DIA 比例为30-60:30-60:5-15的组合物）都具有可接受的外观，即均质可倾倒乳液。2种配方 30128-1和30129-1(具有脂肪醇赋形剂：保湿剂：DIA比例超出30-60:30-60:5-15的组合 物）具有不可接受的外观，并且第三种配方30130-1虽具有可接受的外观但稳定性不良。
[0132] 己二酸二异丙酯（DIA)是卤倍他索丙酸酯（HP)的溶剂。在该系列实验中评估了 该成分的更高和更低水平。较高DIA(4.5%w/w，30124-l)的配方产生可接受的组合物。成 功制备较低DIA水平（0. 75% w/w，30129-1)的配方，其中所有HP均溶解。然而，意外的是， 该配方在制备12小时内显示药物晶体，具有不可接受的外观。由于配方30129-1中具有大 量表面活性剂和辛基十二烷醇，它们也能溶解HP，所以上述结果出人意料。
[0133] 脂肪醇和烷氧基化脂肪醇，尤其是乙氧基化脂肪醇，对稳定本发明组合物中所含 的乳剂具有显著效果。制备的配方30128-1具有高水平的这些赋形剂，从而预期会稳定。然 而，该配方的初始外观是稠且不可倾倒的乳剂。本发明所述局部乳液组合物的关键性质是 其可倾倒且易于铺展。因此，即使预期30128-1应比具有脂肪醇赋形剂：保湿剂：DIA组分 比例为30-60:30-60:5-15的配方更稳定，30128-1仍具有不可接受的物理特征。
[0134] 配方30130-1不包括丙二醇并且具有脂肪醇赋形剂：保湿剂：DIA比例超出 30-60:30-60:5-15的组合物。并未知晓丙二醇是乳剂稳定剂。令人惊奇的是，发现该组合 物在长期储存中不稳定。配方30130-1的乳剂显示相分离或脱水收缩。
[0135] 因此，具有脂肪醇赋形剂：保湿剂：DIA组分比例为30-60:30-60:5-15的本发明 组合物产生局部乳液组合物，其有效治疗皮质类固醇反应性皮肤病、具有可接受的外观、为 均质可倾倒乳液、储存稳定。
[0136]
[0137] 1. 一种用于治疗皮肤疾病或病症的储存稳定的局部乳液组合物，所述组合物包 含：
[0138] 含卤倍他索或其药学上可接受的盐、酯和溶剂合物的卤倍他索材料；和
[0139] 药学上可接受的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇和/或一种或多种烷 氧基化脂肪醇，（b) -种或多种多元醇保湿剂，和（c)己二酸二异丙酯。
[0140] 2.如条目1所述的局部乳液，其中所述脂肪醇选自下组：月桂醇、肉豆寇醇、十六 烷醇、十八烷醇、辛基十二烷醇和其任意两种或更多种的混合物。
[0141] 3.如条目1或2所述的局部乳液，其中所述烷氧基化是选自下组的乙氧基化醇： 乙氧基化月桂醇、乙氧基化肉豆寇醇、乙氧基化十六烷醇、乙氧基化十八烷醇、乙氧基化辛 基十二烷醇和其任意两种或更多种的混合物。
[0142] 4.如条目1-3中任一所述的局部乳液，其中所述多元醇保湿剂选自下组：甘油、丙 二醇、丁二醇、双丙甘醇、戊二醇、己二醇、聚乙二醇和其任意两种或更多种的混合物。
[0143] 5.如条目1-4种任一所述的局部乳液，其中40°C储存6个月后，所述卤倍他索材 料的量为生产所述局部乳液时所存在的卤倍他索材料总量的>98. 5%，其中30°C储存26 个月后，所述卤倍他索材料的降解量为生产所述局部乳液时所存在的卤倍他索材料总量的 〈1 %，且其中25°C储存30个月后，所述卤倍他索材料的降解量为生产所述局部乳液时所存 在的卤倍他索材料总量的〈3%。
[0144] 6.如条目1-5中任一所述的局部乳液，其中40°C储存6个月后，所述卤倍他索材 料的降解量为所述卤倍他索材料的总量的〈1. 5%，其中30°C储存26个月后，所述卤倍他索 材料的降解量为所述卤倍他索材料的〈1 %，且其中25°C储存30个月后，所述卤倍他索材料 的降解量为所述卤倍他索材料的〈3%。
[0145] 7.如条目1-6中任一所述的局部乳液，其中所述卤倍他索材料是卤倍他索丙酸 酯。
[0146] 8.如条目1-7中任一所述的局部乳液，所述乳液还包含一种或多种选自下组的成 分：一种或多种额外的治疗剂、着色剂、防腐剂、pH控制剂、粘度控制剂和芳香剂。
[0147] 9.如条目1-8中任一所述的局部乳液，其中所述脂肪醇和烷氧基化脂肪醇与所述 保湿剂、与所述己二酸二异丙酯的基于重量的比例范围为30-60:30-60:5-15。
[0148] 10.如条目1-9中任一所述的局部乳液，其中所述脂肪醇和烷氧基化脂肪醇与所 述保湿剂、与所述己二酸二异丙酯的基于重量的比例范围为39-48:39-50:10-15。
[0149] 11.如条目1-10中任一所述的局部乳液，其中所述脂肪醇和乙氧基化脂肪醇与所 述多元醇保湿剂与所述己二酸二异丙酯的重量比例范围为的44-46:40-43:11-13。
[0150] 12.如条目1-11中任一所述的局部乳液，其中所述脂肪醇和乙氧基化脂肪醇与所 述多元醇保湿剂与所述己二酸二异丙酯的重量比例为的46:42:12。
[0151] 13.如条目1-12中任一所述的局部乳液，其中所述局部乳液组合物是液滴水包油 乳剂，所述液滴平均粒径范围为〇. 1-50微米，且粒径分布范围为0. 1-50微米。
[0152] 14.如条目1-13中任一所述的局部乳液，其中所述局部乳液组合物是液滴水包油 乳液，所述液滴平均粒径范围为1-10微米，且粒径分布范围为〇. 15-15微米。
[0153] 15.如条目1-14中任一所述的局部乳液，其中所述局部乳液组合物是液滴水包油 乳剂，所述液滴平均粒径范围为1. 5-7微米，且粒径分布范围为0. 175-10微米。
[0154] 16. -种储存稳定的局部乳液组合物，所述组合物基于重量包含：
[0155] 0. 02-0. 10%卤倍他索材料；
[0156] 1-5%己二酸二异丙酯；
[0157] 5-15%辛基十二烷醇；
[0158] 0· 50-2%聚乙二醇1000十六烷醚；
[0159] 0· 50-2%表面活性剂；
[0160] 1-3%十六烷醇；
[0161] 1-2%十八烷醇；
[0162] 0.05-.2% 防腐剂；
[0163] 5-15% 丙二醇；
[0164] 1-5% 甘油；
[0165] 足够调节所述组合物的pH至范围约5-6. 5的pH调节剂；和
[0166] 适量水。
[0167] 17.如条目16所述的储存稳定的局部乳液组合物，还包含0. 1-0. 5% w/w的量的 粘度控制剂。
[0168] 18. -种储存稳定的局部乳液组合物，所述组合物基于重量包含：
[0169] 0.05%卤倍他索材料；
[0170] 3. 5%己二酸二异丙酯；
[0171] 10%辛基十二烷醇；
[0172] 1%聚乙二醇1000十六烷醚；
[0173] 1%表面活性剂；
[0174] 2%十六烷醇；
[0175] 0.66%十八烷醇；
[0176] 0. 15%防腐剂例如对羟基苯甲酸防腐剂，例如对羟基苯甲酸丙酯和/或对羟基 苯甲酸丁酯；
[0177] 10 % 丙二醇；
[0178] 2.5% 甘油；
[0179] 足够调节所述组合物的pH至范围约5-6. 5的pH调节剂；和
[0180] 适量水。
[0181] 19.如条目18所述的储存稳定的局部乳液组合物，还包含0. 25% w/w的量的粘度 控制剂。
[0182] 20.如条目1-19中任一所述的局部乳液，其中所述卤倍他索材料是丙酸卤倍他 索。
[0183] 21.治疗皮质类固醇反应性皮肤病的方法，包括：局部给予需要的患者条目1-20 中任一所述的局部乳液组合物。
[0184] 如条目21所述的方法，其中所述局部乳液组合物包装在适合储存和递送所述组 合物的容器中。
[0185] 23.如条目22所述的方法，其中所述容器由铁合金、铝、玻璃、塑料或其组合组成。
[0186] 24.如条目22-23中任一所述的方法，其中所述容器还包括一种或多种保护性包 被。
[0187] 如条目22-24中任一所述的方法，其中所述容器包括至少两个分离隔室，其中权 利要求1所述的局部乳液组合物放置在所述隔室之一中。
[0188] 如条目21-25中任一所述的方法，其中所述患者还被指示使用合适的含表面活性 剂的组合物通过清洁来准备待处理区域。
[0189] 27.如条目21-26中任一所述的方法，其中与削刮皮肤对照相比，所述方法与乳膏 制剂一样有效减少经表皮水分损失。
[0190] 28.如条目21-27中任一所述的方法，其中与削刮皮肤对照相比，所述方法与 Ultravate?乳膏一样有效减少经表皮水分损失。
[0191] 29.如条目21-28中任一所述的方法，其中根据皮肤电导或电容测量装置所测，所 述方法有效改善皮肤表面水合水平。
[0192] 30.如条目21-29中任一所述的方法，其中根据皮肤电导或电容测量装置所测，所 述方法有效改善皮肤表面水合水平，其中所述改善在治疗后2小时观察到。
[0193] 31.如条目21-30中任一所述的方法，其中根据皮肤电导或电容测量装置所测，所 述方法有效改善皮肤表面水合水平，其中所述改善在治疗后4小时观察到。
[0194] 32.制备条目1-19中任一所述的局部乳液组合物的方法，所述方法包括如下 步骤：制备水相，所述水相包含所述局部乳液组合物组分的第一部分；保持所述水相在 45-70°C的温度范围内；制备油相，所述油相包含所述局部乳液组合物组分的第二部分；将 所述油相加入所述水相，同时于约45-70?的温度下搅拌以获得乳剂；将所述乳剂冷却至 约25-35°C的温度；和调节所述乳剂的pH至5. 0-6. 5的pH范围。
[0195] 本发明提供的治疗组合物在治疗皮肤病方面具有非显而易见的治疗效果。本发明 所述乳液组合物容易穿透皮肤衣提供快速治疗效果并操作促进水合和限制皮肤水分损失。 虽然已经基于治疗活性卤倍他索材料描述了具体组合物，但本领域普通技术人员容易理解 本发明的远离可容易地扩展到其他皮质类固醇以及其他治疗活性成分。本领域技术人员可 执行所有修改和变化而无需过多的实验。前述附图、讨论和描述是本发明【具体实施方式】的 示例，并非旨在限制其实践。所附权利要求及其等价形式限定了本发明范围。
【主权项】
1. 一种用于治疗皮肤疾病或病症的储存稳定的局部乳液组合物，所述组合物包含： 含卤倍他索或其药学上可接受的盐、酯和溶剂合物的卤倍他索材料；和 药学上可接受的载体，所述载体包括：(a) -种或多种脂肪醇和/或一种或多种烷氧基 化脂肪醇，（b) -种或多种多元醇保湿剂，和（c)己二酸二异丙酯。2. 如权利要求1所述的局部乳液，其中所述脂肪醇选自下组：月桂醇、肉豆寇醇、十六 烷醇、十八烷醇、辛基十二烷醇，和其任意两种或更多种的混合物。3. 如权利要求1所述的局部乳液，其中所述烷氧基化脂肪醇是选自下组的乙氧基化 醇：乙氧基化月桂醇、乙氧基化肉豆寇醇、乙氧基化十六烷醇、乙氧基化十八烷醇、乙氧基化 辛基十二烷醇和其任意两种或更多种的混合物。4. 如权利要求1所述的局部乳液，其中所述多元醇保湿剂选自下组：甘油、丙二醇、丁 二醇、双丙甘醇、戊二醇、己二醇、聚乙二醇和其任意两种或更多种的混合物。5. 如权利要求1所述的局部乳液，其中在40°C储存6个月后，所述卤倍他索材料的 量为生产所述局部乳液时所存在的卤倍他索材料总量的>98. 5%，其中在30°C储存26个 月后，所述卤倍他索材料的降解量为生产所述局部乳液时所存在的卤倍他索材料总量的 〈1 %，且其中在25°C储存30个月后，所述卤倍他索材料的降解量为生产所述局部乳液时所 存在的卤倍他索材料总量的〈3 %。6. 如权利要求1所述的局部乳液，其中在40°C储存6个月后，所述卤倍他索材料的降 解量为所述卤倍他索材料的总量的〈1. 5%，其中在30°C储存26个月后，所述卤倍他索材料 的降解量为所述卤倍他索材料的〈1 %，且其中在25°C储存30个月后，所述卤倍他索材料的 降解量为所述卤倍他索材料的〈3%。7. 如权利要求1所述的局部乳液，其中所述卤倍他索材料是卤倍他索丙酸酯。8. 如权利要求1所述的局部乳液，还包含选择下组的一种或多种成分：一种或多种额 外的治疗剂、着色剂、防腐剂、pH控制剂、粘度控制剂和芳香剂。9. 如权利要求1所述的局部乳液，其中所述脂肪醇和烷氧基化脂肪醇与所述保湿剂、 与所述己二酸二异丙酯的基于重量的比例范围为30-60:30-60:5-15。10. 如权利要求1所述的局部乳液，其中所述脂肪醇和烷氧基化脂肪醇与所述保湿剂、 与所述己二酸二异丙酯的基于重量的比例范围为39-48:39-50:10-15。11. 如权利要求9所述的局部乳液，其中所述脂肪醇和乙氧基化脂肪醇与所述多元醇 保湿剂与所述己二酸二异丙酯的重量比例范围为44-46:40-43:11-13。12. 如权利要求9所述的局部乳液，其中所述脂肪醇和乙氧基化脂肪醇与所述多元醇 保湿剂与所述己二酸二异丙酯的重量比例为46:42:12。13. 如权利要求1所述的局部乳液，其中所述局部乳液组合物是液滴的水包油乳剂，所 述液滴的平均粒径范围为〇. 1-50微米，且所述液滴的粒径分布范围为0. 1-50微米。14. 如权利要求1所述的局部乳液，其中所述局部乳液组合物是液滴的水包油乳液，所 述液滴的平均粒径范围为1-10微米，且所述液滴的粒径分布范围为〇. 15-15微米。15. 如权利要求1所述的局部乳液，其中所述局部乳液组合物是液滴的水包油乳液，所 述液滴的平均粒径范围为1. 5-7微米，且所述液滴的粒径分布范围为0. 175-10微米。16. -种储存稳定的局部乳液组合物，所述组合物基于重量包含： 0.02-0. 10%卤倍他索材料； 1-5%己二酸二异丙酯； 5-15 %辛基十二烷醇； 0. 50-2%聚乙二醇1000十六烷醚； 0. 50-2 %表面活性剂； 十六烧醇； 1-2 %十八烷醇； 0.05-· 2 %防腐剂； 5-15% 丙二醇； 1-5 %甘油； 足够调节所述组合物的pH至范围约5-6. 5的pH调节剂；和适量水。17. 如权利要求16所述的储存稳定的局部乳液组合物，其还包含含量为0. 1-0. 5% w/ w的粘度控制剂。18. -种储存稳定的局部乳液组合物，所述组合物基于重量包含： 0.05%卤倍他索材料； 3. 5%己二酸二异丙酯； 10 %辛基十二烷醇； 1 %聚乙二醇1000十六烷醚； 1 %表面活性剂； 2%十六烷醇； 0.66 %十八烷醇； 0. 15 %防腐剂； 10%丙二醇； 2. 5%甘油； 足够调节所述组合物的pH至范围约5-6. 5的pH调节剂；和 适量水。19. 如权利要求18所述的储存稳定的局部乳液组合物，其中所述防腐剂是对羟基苯甲 酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯或对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯的组合。20. 如权利要求18所述的储存稳定的局部乳液组合物，其还包含含量为0. 25% w/w的 粘度控制剂。21. 治疗皮质类固醇反应性皮肤病的方法，包括：局部给予需要的患者权利要求1所述 的局部乳液组合物。22. 如权利要求21所述的方法，其中所述局部乳液组合物包装在适合储存和递送所述 组合物的容器中。23. 如权利要求22所述的方法，其中所述容器由铁合金、铝、玻璃、塑料或其组合组成。24. 如权利要求22所述的方法，其中所述容器还包括一种或多种保护性包被。25. 如权利要求22所述的方法，其中所述容器包括至少两个分离隔室，其中权利要求1 所述的局部乳液组合物放置在所述隔室之一中。26. 如权利要求21所述的方法，其中所述患者还被指示使用合适的含表面活性剂的组 合物通过清洁来准备待处理区域。27. 如权利要求21所述的方法，其中与削刮皮肤对照相比，所述方法与乳膏制剂 Ultravate cream?样有效减少经表皮水分损失。28. 如权利要求21所述的方法，其中根据皮肤电导或电容测量装置所测，所述方法有 效改善皮肤表面水合水平。29. 如权利要求28所述的方法，其中所述改善在治疗后2小时观察到。30. 如权利要求28所述的方法，其中所述改善在治疗后4小时观察到。31. 制备权利要求1所述的局部乳液组合物的方法，所述方法包括如下步骤： 制备水相，所述水相包含所述局部乳液组合物组分的第一部分； 保持所述水相在45-70°C的温度范围内； 制备油相，所述油相包含所述局部乳液组合物组分的第二部分； 将所述油相添加至所述水相，同时于约45-70?的温度搅拌以获得乳剂； 将所述乳剂冷却至约25-35°C的温度；和 调节所述乳剂的pH至5. 0-6. 5的pH范围内。
【专利摘要】本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包括含卤倍他索或其药学上可接受的盐、酯和溶剂合物的卤倍他索材料；以及药学上可接受的载体，所述载体包括：(a)一种或多种脂肪醇和/或一种或多种烷氧基化脂肪醇，(b)一种或多种多元醇保湿剂，和(c)己二酸二异丙酯。本发明提供用于治疗皮质类固醇反应性皮肤病的储存稳定的局部乳液组合物，包含0.05％卤倍他索丙酸酯；以及药学上可接受的载体，所述载体包括：(a)一种或多种脂肪醇和/或一种或多种烷氧基化脂肪醇，(b)一种或多种多元醇保湿剂，和(c)己二酸二异丙酯。
【IPC分类】A61K9/06, A61K9/00, A61K47/08, A61K47/10, A61K47/14
【公开号】CN104884043
【申请号】CN201380066518
【发明人】K·A·约翰逊, K·F·波普
【申请人】米卡尔制药有限公司-H系列
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2013年10月16日
【公告号】CA2888853A1, EP2919753A1, US8962028, US20140112959, US20140112991, US20150119827, WO2014062817A1