用于快速缓解帕金森病的左旋多巴制剂的制作方法

用于快速缓解帕金森病的左旋多巴制剂的制作方法
【专利说明】用于快速缓解帕金森病的左旋多巴制剂
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2012年10月22日提交的美国临时申请号61/716, 740、2013年4 月18日提交的美国临时申请号61/813, 605和2013年4月19日提交的美国临时申请号 61/813, 725的权益。上述申请完整教导以引用的方式并入本文。
[0003] 发明背景
[0004] 帕金森病的神经病理学特征是基底核中多巴胺神经元的变性并且神经病学特征 是衰弱震颤、运动迟缓和平衡问题。据估算，超过一百万的人患有帕金森病。几乎所有患 者接受通常与多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴结合的多巴胺前体左旋多巴或"L-多巴"。L-多 巴在帕金森病的早期阶段，充分控制该疾病的症状。然而，在疾病的过程中，在一段时间后 (可从若干月至若干年变化）它趋于变得不那么有效。
[0005] L-多巴有效性递减的一个实例为在经受治疗的受试者中，运动波动的发展。"运动 波动"意指受试者开始显示出对多巴胺替代疗法的可变的反应，使得在某些时间段内，治疗 剂表现出良好的功效，而在其它时间段，药剂看起来几乎没有效果。运动波动可显示为功效 的'减退（wearing-off)'，L-多巴治疗的功效持续不如初始所观察到的持久，并且患者经 受移动性波动不能的'开通-关闭'症状随之发生。逐渐地，在一段时间后，L-多巴的功效 (也称为"开通时间（on-time) "）可降低至多巴胺能治疗的有效性变得被严重限制的程度。
[0006] 据信，L-多巴在帕金森病患者中变化的效果至少部分地涉及L-多巴的血浆半衰 期，所述血浆半衰期趋于非常短，在1至3小时的范围内，即使当与卡比多巴共同施用时。在 疾病的早期阶段，此因素被靶向纹状体神经元的多巴胺存储容量减轻。L-多巴被神经元占 据并且存储，并且随时间推移释放。但是，随着疾病发展，多巴胺能神经元变性，导致多巴胺 储存容量降低。
[0007] 相应地，L-多巴的积极效果变得与L-多巴的血浆水平的波动越来越相关。此外， 患者易于发生涉及胃排空和L-多巴的不良肠摄取的问题。左旋多巴的不稳定的胃排空对 移动性的随机波动有贡献。当血浆水平下降至所谓的动力障碍，在施用L-多巴后，血浆水 平暂时上升过高时，患者表现出在帕金森病的症状中越来越明显的波动，在回归到经典帕 金森病的症状中变动。
[0008] 仍存在对提供帕金森患者中运动波动的快速缓解的需要，其中效果在临床上有意 义的一段时间内发生并且其中所述效果允许患者有足够的反应时间。
[0009] 发明概述
[0010] 本发明提供了提供帕金森患者中运动波动的快速缓解，同时也提供了延长的效果 的持续时间的方法。本发明的方法包括通过吸入来肺部施用治疗有效浓度的左旋多巴，使 得与吸入左旋多巴前患者血浆中的左旋多巴浓度相比，患者的血浆中左旋多巴浓度在吸入 后10分钟或更少时间内增加至少约200ng/ml，并且其中患者的血浆浓度在吸入后至少15 分钟的时间段内，保持增加至少约200ng/ml。本发明的方法尤其适用于治疗由患者的左旋 多巴血浆水平控制较差造成的运动波动。
[0011] 附图简述
[0012] 图I :在90/8/2吸入和口服左旋多巴施用后，平均血浆左旋多巴浓度对时间数据。
[0013] 图2 :在吸入90/8/2后的平均血浆左旋多巴浓度对时间数据与口服施用的比较。
[0014] 图3 :在进食和禁食条件下吸入50mg 90/8/2或口服施用IOOmg的左旋多巴（CD/ LD 25/100mg)后，单个受试者中的血浆左旋多巴浓度。
[0015] 图4 :左旋多巴AUCchoo对90/8/2细小颗粒剂量。
[0016] 图5 :左旋多巴Cmax对90/8/2细小颗粒剂量。
[0017] 图6 :平均血浆浓度的药代动力学建模。符号代表观察到的平均浓度并且线代表 模型预测的浓度。
[0018] 图7 :具有和不具有卡比多巴（⑶）预治疗的平均左旋多巴血浆浓度。
[0019] 图8 :将患者的血浆左旋多巴浓度与UPDRS评分相比较。
[0020] 发明详述
[0021] 宙义
[0022] 半衰期时间（T1/2)为药物的浓度（C)在体液或组织内达到浓度C/2的时间。
[0023] "Cma严"意指在肺部递送后所测量的观察到的最大血浆浓度（Cmax)。"CmaxOTal" 意指在口服递送后所测量的观察到的最大血浆浓度。
[0024] 曲线下面积AUC对应于在给定时间间隔内血浆浓度的积分。AUC以质量（mg、g) X 升-I X小时的单位表示，并且为药物的生物利用度的量度。
[0025] "AUCM"意指在肺部递送后所测量的血浆浓度对时间曲线下面积（AUC)。"AUC OTal" 意指在口服递送后所测量的血浆浓度对时间曲线下面积（AUC)。
[0026] 以％ CV表达的术语"变异系数"（CV)被定义为标准偏差〇与平均μ的比率：
[0027] Cv= σ / μ
[0028] 如本文所用的短语"标称剂量"或"标称粉末剂量"意指存在于被包含在贮器中的 颗粒的总质量中的左旋多巴的百分比并且代表可用于施用至患者的左旋多巴的最大量。
[0029] 细小颗粒部分"或"FPF"对应于存在于贮器中颗粒的质量中具有小于5. 6 μπι的空 气动力学直径的颗粒的百分比。
[0030] 如本文所用的术语"细小颗粒剂量"被定义为乘以FPF的标称剂量。
[0031] 缩写表
[0032]
[0033]
[0034] 本发明的特征和其它细节现将在权利要求中更具体地描述并且指出。应当理解本 发明的具体实施方案以例证的方式示出并且不为本发明的限制。在不脱离本发明的范围的 情况下，本发明的主要特征可在各种实施方案中使用。除非上下文另外清楚地规定，否则如 本文和所附权利要求中所用，单数形式"一个/种（a) "、"一个/种（an)"以及"所述（the)" 包括复数指代物。
[0035] 根据本发明，如本文所用的术语"左旋多巴的剂量"意指呈适用于通过吸入递送至 患者的剂型的包含一定量左旋多巴的制剂。在一个实施方案中，根据本发明的左旋多巴的 剂量包括含有左旋多巴的颗粒。用于将左旋多巴递送至呼吸系统的颗粒和方法描述于例如 美国专利号：6, 514, 482和美国专利再颁发号RE43711中，所述专利的内容全文以引用方式 并入本文中。颗粒优选地为干粉形式并且通过细小颗粒部分（FPF)、几何和空气动力学尺寸 并且通过如下所述的其它特性来表征。
[0036] 使用级联撞击器的重量分析法为测量尘埃颗粒的尺寸分布的方法。安得森级联撞 击器（ACI)为基于空气动力学尺寸，可将气溶胶分离为九种不同级分的八级撞击器。每级 的尺寸截断取决于ACI所操作的流速。优选地，ACI在60L/min校准。
[0037] 在一个实施方案中，两级塌缩的ACI被用于颗粒优化。两级塌缩的ACI由八级ACI 的O级、2级和F级构成，并且允许收集两种独立的粉末级分。在每级处，气溶胶流穿过喷嘴 并且撞击在表面上。气溶胶中具有足够大的惯性的颗粒将撞击在板上。不具有足够惯性以 撞击在板上的较小的颗粒将保留在气溶胶流中并且被带入下一级。
[0038] 校准ACI，使得在第一级上收集的粉末的部分被称为细小颗粒部分FPF (5. 6)。此 FPF对应于具有小于5. 6 μπι的空气动力学直径的颗粒的百分比。穿过ACI的第一级并且沉 积在收集过滤器上的粉末的部分被称为FPF (3. 4)。这对应于具有小于3. 4 μ m的空气动力 学直径的颗粒的百分比。
[0039] FPF(5. 6)部分已表现出与沉积在患者的肺中粉末的部分相关联，而FPF(3. 4)已 表现出与到达患者肺的深部中粉末的部分相关联。
[0040] 本发明的颗粒的至少50%的FPF小于约5.6 μπι。例如，但不限于，颗粒的至少 60%、或 70%、或 80%、或 90% 的 FPF 小于约 5.6 μ m。
[0041] 用于测量尘埃颗粒的尺寸分布的另一种方法为多级液体采样器（MSLI)。多级液体 采样器（MSLI)与安得森级联撞击器（ACI)以同样的原理操作，但是在MSLI中为五级而不 是八级。此外，每个MSLI级包括甲醇润湿的玻璃料，而不是每个级包括实心板。使用润湿 的级以防止反弹和二次夹带，这可在使用ACI中发生。使用MSLI提供粉末的流速依赖型的 指示。这可通过操作30、60和90L/min的MSLI并且测量1级和收集过滤器上收集的粉末 的部分来完成。如果每个级上的部分在跨不同流速上保持相对恒定，那么认为粉末接近流 速非依赖型。
[0042] 本发明的颗粒具有少于约0. 4g/cm3的振实密度。在本文中，具有少于约0. 4g/ cm3的振实密度的颗粒被称为"空气动力学上的轻颗粒"。例如，颗粒具有少于约0. 3g/cm 3的振实密度，或少于约0. 2g/cm3的振实密度、少于约0. lg/cm3的振实密度。振实密度可 使用本领域的技术人员已知的仪器，诸如双平台微处理器控制的振实密度测试仪（Dual Platform Microprocessor Controlled Tap Density Tester)(Vankel，NC)或GE0PYC?仪 器（Micrometries Instrument Corp.，Norcross，GA30093)来测量。振实密度为外壳质量 密度的标准量度。振实密度可通过使用USP堆密度和振实密度，美国药典公约，Rockville， MD，第十次增补，4950-4951，1999中的方法来测定。有助于低振实密度的特征包括不规则的 表面纹理和多孔结构。
[0043] 各向同性颗粒的外壳质量密度被定义为颗粒的质量除以颗粒可被包封在其内的 最小球体外壳体积。在本发明的一个实施方案中，颗粒具有少于约〇. 4g/cm3的外壳质量密 度。
[0044] 本发明的颗粒具有优选的尺寸，例如至少约1微米（μ m)的体积中值几何直径 (VMGD)。在一个实施方案中，VMGD为约1 μ m至30 μ m，或被约1 μ m至30 μ m涵盖的任何 子范围，例如但不限于约5 μπι至约30 μπκ或约10 μπι至30 μπι。例如，颗粒具有约1 μπι至 10 μ m、或约3 μ m至7 μ m、或约5 μ m至15 μ m、或约9 μ m至约30 μ m范围内的VMGD。颗粒 具有至少I Um，例如5 μπι或接近或大于约10 μπι的中值直径、质量中值直径（MMD)、质量中 值外壳直径（MMED)或质量中值几何直径（MMGD)。例如，颗粒具有大于约1 μπι的MMGD，并 且在约30 μπι的范围内，或为被约1 μπι至30 μπι涵盖的任何子范围，例如但不限于约5 μπι 至30 μ m、或约10 μ m至约30 μ m。
[0045] 喷雾干燥的颗粒的直径，例如VMGD，可使用激光衍射仪 （例如由Sympatec， PrinCet〇n，NJ制造的Helos)来测量。用于测量粒径的其它仪器在本领域中为人们所熟知。 样品中颗粒的直径将根据诸如颗粒组成和合成方法等因素而变化。样品中颗粒的尺寸的分 布可选择为允许在呼吸道内到靶向部位的最佳沉积。
[0046] 空气动力学轻粒子优选地具有的"质量中值空气动力学直径"（MMD)，在本文中也 被称为"空气动力学直径"在约1 μπι和约5μπι之间，或被约1 μπι至约5μπι涵盖的任何子 范围。例如，MMAD在约1 μπι和约3μπι之间，或者MMAD在约3μπι和约5μπι之间。
[0047] 实验性地，空气动力学直径可通过重力沉降法测定，由此使用颗粒的集合体沉降 一定的距离的时间直接推断颗粒的空气动力学直径。用于测量质量中值空气动力学直径 (MMAD)的间接方法为多级液体采样器（MSLI)。
[0048] 空气动力学直径da"可从以下公式直接估算：
[0049] daer= dgV P tap
[0050] 其中dg为几何直径，例如MM⑶，并且P为粉末密度。
[0051] 具有少于约0. 4g/cm3的振实密度，少于约1 μπι的中值直径（例如少于约5 μL?)和 在约1 μ m和约5 μ m之间，优选地在约1 μ m和约3 μ m之间的空气动力学直径的颗粒更能 够在口咽区域惯性逃逸且重力沉积，并且靶向气道，尤其靶向肺的深部。较大、较多孔的颗 粒的使用是有利的，因为它们比较小、较稠密的气溶胶颗粒（诸如当前用于吸入治疗的那 些颗粒）能够更有效地雾化。
[0052] 在与较小、相对稠密的颗粒的比较中，优选地具有至少约5 μm的中值直径的较大 的空气动力学轻的颗粒由于吞噬细胞胞质腔对颗粒的尺寸排阻，还可能更成功地避开肺泡 巨噬细胞的噬菌细胞吞噬和肺部的清除。因为颗粒直径增加超出约3 μπι，小泡的巨噬细胞 对颗粒的吞作用急剧减弱。Kawaguchi, Η.，等 Biomaterials，7:61-66 (1986) ;Krenis, L. J.和 Strauss, B.，Proc.Soc. Exp. Med. ,107:748-750 (1961);以及Rudt，S.和Muller, R. H.，J. Contr. Rel.，22:263-272 (1992)。对于统计学上各向同性的形状的颗粒（诸如具有粗 糙表面的球体），颗粒外壳体积约等同巨噬细胞内完整的颗粒吞噬作用所需要的胞质腔的 体积。
[0053] 颗粒可用适当的材料制作，可制作具有用于局部递送至呼吸道中选定的区域诸如 肺的深部或气道的上部或中部的表面粗糙度、直径和振实密度。例如，较高的密度或较大的 颗粒可用于气道的上部递送，或可在一次施用中，施用具有相同或不同的治疗剂的样品中 不同尺寸的颗粒的混合物以靶向肺部的不同区域。具有约3 μπι至约5 μπι的空气动力学直 径的颗粒对递送至气道的中部和上部是优选的。具有约I ym至约3 μπι的空气动力学直径 的颗粒对递送至肺的深部是优选的。
[0054] 气溶胶的惯性撞击和重量沉降是在正常呼吸状态下，气道和肺的腺泡中的主要沉 积机制。Edwards, D.A.，J. Aerosol Sci. ,26:293-317 (1995)。两种沉积机制的重要性与气 溶胶的质量，并且不与颗粒（或外壳）体积成比例增加。因为气溶胶在肺中沉积的部位由 气溶胶的质量决定（至少对于平均空气动力学直径大于约1 μ m的颗粒），故通过增加颗粒 表面不平度和颗粒孔隙率减小振实密度以允许较大的颗粒外壳体积至肺中的递送，所有其 它物理参数相同。
[0055] 与实际外壳球体直径相比，低振实密度颗粒具有小的空气动力学直径。通过 简化公式，空气动力学直径daer与外壳球体直径d相关（Gonda, I.，"Physico-chemical principles in aerosol delivery〃，于 Topics in Pharmaceutical Sciences 1991 (D. J. A. Crommelin 和 K.K. Midha 编）中，第 95-117 页，Stuttgart:Medpharm Scientific Publishers,1992))：
[0056] daer= d V P
[0057] 其中外壳质量密度的单位为g/cm3。
[0058] 人类肺中的肺泡区域中单分散气溶胶颗粒的最高沉积（~60% )发生在约d_ = 3 μπι 的空气动力学直径的情况下。Heyder，J.等，J. Aerosol Sci. ,17:811-825 (1986)。由 于它们较小的外壳质量密度，将表现出最高肺深部沉积的包含单分散的吸入粉末的空气动 力学轻颗粒的实际直径d为：
[0059] d = 3/ V P μπι(其中 P _〈lg/cm3);
[0060] 其中d总大于3 μπι。例如，显示外壳质量密度μ = 0· lg/cm3的空气动力学轻颗 粒将表现出具有外壳直径大至9. 5 μπι的颗粒的最高沉积。增加的粒度减弱了颗粒间粘附 力。Visser, J·，Powder Technology, 58:1-10。因此，对于低外壳质量密度的颗粒，除了对 较低的噬菌细胞的损耗有所贡献，大的粒度增加了至肺深部的雾化的效率。
[0061] 可计算空气动力学直径以在肺内提供最高的沉积。通过使用然后受到吞噬作用， 直径少于约5微米，优选约1和约3微米之间的非常小的颗粒，实现先前所述。选自具有较 大直径，但足够轻（由此特征"空气动力学轻"）的颗粒，产生到肺的相同的递送，但是较大 尺寸的颗粒不被吞噬。通过使用相对于具有光滑表面的那些颗粒，具有粗糙或不平的表面 的颗粒，可实现具有改善的递送。
[0062] 在本发明的另一个实施方案中，颗粒具有少于约0. 4g/cm3的外壳质量密度，本文 中也被称为"质量密度"。在一些实施方案中，颗粒密度为约0. 〇l、〇. 02、0. 03、0. 04、0. 05、 0· 06、0· 07、0· 08、0· 09、少于 0· 1，0· 02 至 0· 05,0· 02 至 0· 06g/cm3。质量密度以及质量密度、 平均直径与空气动力学直径之间的关系在2001年7月3日颁予Edwards等人的美国专利 号6, 254, 854中有所描述，所述专利全文以引用方式并入本文。
[0063] 可通过包括但不限于喷雾干燥的若干方法生产具有上述组成和空气动力学特性 的颗粒。一般来讲，喷雾干燥技术在例如由K. Masters在〃Spray Drying Handbook", John Wiley&Sons, New York, 1984 中有所描述。
[0064] 如本文所用的术语"有效量"或"治疗有效量"是指需要实现所需效果或功效的量。 药物的实际有效量可根据所使用的具体的药物或其组合、特定配制组成、施用模式以及患 者的年龄、体重、病状和所治疗发作的严重程度而变化。在多巴胺前体、激动剂或其组合的 情况下，它是降低需要治疗的帕金森病症状的量。特定患者的剂量在本文中有所描述，并且 可通过本领域普通技术人员使用常规考虑（例如，借助于适当的常规药理方案）确定。 [0065] 可通过诸如本领域中已知手段将颗粒施用至呼吸系统。例如，从吸入装置诸如干 粉吸入器（DPI)递送颗粒。也可使用定量喷雾器（MDI)、喷雾器或滴注技术。
[0066] 在一个实施方案中，通过描述于名称为"High Efficient Delivery of a Large Therapeutic Mass Aerosol"的美国专利6, 858, 199和名称为Highly Efficient Delivery of a Large Therapeutic Mass Aerosol"的美国专利7, 556, 798中的方法来进行颗粒到肺 部系统的递送。这些专利的全部内容均以引用的方式并入本文。如本文所公开，颗粒被保 持在、包含在、存储在或包封在贮器中。贮器，例如胶囊或泡罩具有至少约〇. 37cm3的体积并 且可具有适用于干粉吸入器中的设计。也可使用具有至少约0. 48cm3、0. 67cm3或0. 95cm3的 体积的更大的贮器。如本文所用，术语"贮器"包括但不限于例如胶囊、泡罩、被膜覆盖的容 器井、腔室以及本领域技术人员已知的吸入装置中存储颗粒、粉末或可吸入组合物的其它 合适的部件。在一个实施方案中，贮器为胶囊，例如指定具有特定胶囊尺寸，诸如2、1、0, 00 或〇〇〇的胶囊。合适的胶囊可例如从Shionogi (Rockville, MD)获得。在一个实施方案中， 胶囊壳可包含羟丙基甲基纤维素（HPMC)。在另一个实施方案中，胶囊壳可包含羟丙基甲基 纤维素（HPMC)和二氧化钛。泡罩可例如从Hueck Foils (Wall，NJ)获得。本领域的技术人 员对其适用于本发明的其它贮器及其它体积已知。
[0067] 在一个实施方案中，本发明提供了在少数步骤中将L-多巴施用至肺部系统，并且 优选地在单个呼吸启动的步骤中。在一个实施方案中，将存储于吸入器贮器中的颗粒的质 量的至少50%在单个呼吸启动的步骤中递送至受试者的呼吸系统。在一个实施方案中，将 存储于吸入器贮器中的颗粒的质量的至少60%、优选至少70%并且优选至少80%在单个 呼吸启动的步骤中递送至受试者的呼吸系统。在另一个实施方案中，通过在单次呼吸中施 用包封在贮器中的颗粒，至少1至80毫克的L-多巴被递送至受试者的呼吸道。优选地，至 少1015、20、25、30、35、40、50、60、75和80毫克也可优选地被递送。
[0068] 通过使用以相对低的能量，诸如以通常由受试者的吸入所提供的能量分散的颗粒 来增强单个呼吸启动的步骤中颗粒至肺部系统的递送。此类能量在本文中被称作"低"。如 本文所用，"低能量施用"是指其中所施加以分散和/或吸入颗粒的能量通常在由受试者在 吸入期间所提供的范围内的施用。
[0069] 本发明还涉及用于有效地将粉末颗粒递送至肺部系统的方法。例如但不限于，实 际递送了标称粉末剂量的至少约60%、优选地至少约70%或优选地至少约80%。
[0070] 在一个实施方案中，本发明中使用的组合物包含适用于肺部递送的包含约60-99 重量％ (干重）的左旋多巴的颗粒诸如干粉颗粒。特别优选地的为包含约75重量％或更 多的左旋多巴且甚至更优选地包含约90重量％或更多的左旋多巴的颗粒。颗粒可完全由 L-多巴组成或还可包括一种或多种另外的组分。此类合适的另外的组分的实例包括但不 限于磷脂、氨基酸、糖和盐。磷脂的特定实例包括但不限于磷脂酰胆碱类二棕榈酰磷脂酰胆 碱（DPPC)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺（DPPE)、二硬脂酸磷脂胆碱（DSPC)、二棕榈酰磷脂酰甘 油（DPPG)或其任何组合。存在于本发明的颗粒中的磷脂（例如DPPC)的量通常少于10重 量％。
[0071] 盐包括少量的强电解质盐，诸如但不限于氯化钠（NaCl)。可使用的其它盐包括柠 檬酸钠、乳酸钠、磷酸钠、氟化钠、硫酸钠和碳酸钙。通常，存在于颗粒中的盐的量少于10重 量％，例如少于5重量％。
[0 072] 在一个优选的实施方案中，适用于通过吸入肺部递送至患者的左旋多巴的制剂包 含90重量％的左旋多巴、8重量％的二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC)和2重量％的氯化钠并且 在本文中被称为" 90/8/2 "。
[0073] 在一个实施方案中，本发明的方法提供快速缓解帕金森病患者的运动波动的方 法。本发明的方法尤其适用于治疗由患者的左旋多巴血浆水平控制较差造成的运动波动。
[0074] 在一个实施方案中，本发明的方法包括通过吸入来肺部施用治疗有效浓度的左旋 多巴，使得与吸入左旋多巴前患者血浆中的左旋多巴浓度相比，患者的血浆中左旋多巴浓 度在吸入后10分钟或更少时间内增加了至少约200ng/ml，并且其中患者的血浆浓度在吸 入后至少15分钟的时间段内，保持增加至少约200ng/ml。
[0075] 在一个实施方案中，在施用后至少约20分钟的时间段，患者的血浆左旋多巴浓度 保持至少约200ng/ml的增加。在一个实施方案中，在施用后至少约30分钟的时间段，患者 的血浆左旋多巴浓度保持所述至少约200ng/ml的增加。在一个实施方案中，在施用后至少 约60分钟的时间段，患者的血浆左旋多巴浓度保持至少约200ng/ml的所述增加。在其它 实施方案中，所述增加大于200ng/ml、200至500ng/ml、300至400ng/ml或250至450ng/ ml。在一个实施方案中，在10分钟内，患者的血浆左旋多巴浓度增加不超过约1000ng/ml。
[0076] 在一个实施方案中，本发明的方法提供了帕金森患者中运动波动的快速缓解，所 述方法包括通过吸入将约20mg至约75mg的左旋多巴施用至患者，其中患者在所述吸入的 10分钟内得到运动波动的直接缓解，并且其中患者维持所述缓解达至少30分钟的时间段。
[0077] 根据本发明的方法中的任一种，在通过吸入施用左旋多巴的剂量后约10分钟，与 在通过吸入施用左旋多巴前患者的血浆左旋多巴浓度比，每施用4mg的左旋多巴，患者血 衆中左旋多巴曲线下面积（AUC)增加至少约1000ng-min/ml。在一个实施方案中，在通过吸 入施用左旋多巴的剂量后约10分钟，与在通过吸入施用左旋多巴前患者的血浆左旋多巴 浓度比，每施用4mg的左旋多巴，血浆中所述左旋多巴的AUC增加至少约1000-1500ng-min/ ml 〇
[0078] 根据本发明的任何方法，与通过吸入施用左旋多巴前患者的血浆左旋多巴浓度相 比，在通过吸入施用一剂量的左旋多巴约10分钟内，每递送IOmg的左旋多巴，患者的血浆 左旋多巴浓度增加至少约175ng/ml，其中所述患者的血浆左旋多巴浓度在施用后至少约 15分钟，优选约20分钟，优选约25分钟，优选约30分钟，优选约45分钟或优选约60分钟 的时间段，维持至少约175ng/ml的所述增加。
[0079] 在一个实施方案中，本发明提供了一种为帕金森病患者中运动波动提供快速缓解 的方法，所述方法包括通过吸入将约20mg至约75mg的左旋多巴施用至患者，其中Cmaxpul/ AUCai1除以Cmax teVAUCtal大于1，其中口服给药的左旋多巴的剂量与通过肺部递送给药的 剂量相对相同。
[0080] 在一个实施方案中，本发明提供了一种为帕金森病患者中运动波动提供快速缓解 的方法，所述方法包括通过吸入施用一个或多个剂量的左旋多巴，其中T1/2/Tmax的比率小于 1/2并且优选地小于1/5。
[0081] 在一个实施方案中，用于本发明的方法中的任一个的剂量包含约IOmg至约75mg 递送至患者的左旋多巴。在一个实施方案中，剂量包含约12mg至约35mg的左旋多巴。在 一个实施方案中，左旋多巴的剂量包含至少约IOmg的左旋多巴，优选至少约25mg的左旋多 巴，优选至少约35mg的左旋多巴，优选至少约50mg的左旋多巴以及优选至少约75mg的左 旋多巴。
[0082] 在一个实施方案中，在吸入一个或多个胶囊后，递送至肺部系统的左旋多巴的量 为约25至约60mg的左旋多巴。在另一个实施方案中，在吸入一个或多个胶囊后，递送至肺 部系统的左旋多巴的量为约35至55mg、约30至50mg、约40至50mg、约45至55mg。
[0083] 在一些实施方案中，在吸入一个胶囊的左旋多巴中的粉末后，发生左旋多巴的快 速运动缓解或血浆增加。在其它实施方案中，在吸入两个、三个、四个或五个胶囊中的粉末 后，发生左旋多巴的快速运动缓解或血浆增加。
[0084] 在一个实施方案中，用于本发明的方法中任一个的剂量含有盐。在一个实施方案 中，剂量含有磷脂。
[0085] 在一个实施方案中，本发明的方法中任一个还包括将多巴脱羧酶抑制剂共施用至 患者。在一个实施方案中，将多巴脱羧酶抑制剂在通过吸入施用左旋多巴之前、同时或之后 施用至患者。
[0086] 在一个实施方案中，本发明的方法中任一个还包括将口服剂量的左旋多巴施用至 所述患者。
[0087] 在一个实施方案中，本发明的方法中任一个包括将运动波动的缓解维持至少2小 时，优选至少3小时，优选至少4小时，优选至少5小时以及更优选至少6小时或更久。
[0088] 在一个实施方案中，根据本发明的方法中任一个治疗的帕金森病患者为2级、3级 或4级帕金森病患者。
[0089] 根据本发明的方法中任一个，左旋多巴的剂量不受中枢神经系统食物效应的影 响。
[0090] 在一个优选的实施方案中，用于本发明的方法中任一个的左旋多巴的剂量包含90 重量％的左旋多巴、8重量％的二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC)和2重量％的氯化钠。
[0091] 可提供施用多于一种多巴胺前体、多巴脱羧酶抑制剂或其组合（包括但不限于 L-多巴、卡比多巴、阿朴吗啡和苄丝肼），根据本发明同时或按时间依序通过吸入施用左旋 多巴。在一个实施方案中，多于一种多巴胺前体或多巴脱羧酶抑制剂的施用可通过肌内、皮 下、口服和其它施用途径施用。在一个实施方案中，这些其它药剂还可通过肺部系统共同施 用。这些化合物或组合物可在通过吸入施用左旋多巴之前、之后或同时施用，并且当结合根 据本文所述的方法通过吸入的左旋多巴的施用使用时，被认为是"共施用"。
[0092] 在一个实施方案中，患者不需要多巴脱羧酶抑制剂的共同施用，或者允许较低或 较少频率的剂量的多巴脱羧酶抑制剂。在另一个实施方案中，与口服接受L-多巴的患者相 比，患者不需要卡比多巴的共同施用，或者允许较低或较少频率的剂量的卡比多巴。在另一 个实施方案中，与口服接受L-多巴的患者相比，患者不需要苄丝肼的共同施用，或者允许 较低或较少频率的剂量的苄丝肼。在一个实施方案中，通过肺部途径施用的左旋多巴和通 过口服途径施用的左旋多巴之间对卡比多巴的依赖之间的关系为：
[0093]
[0094] 其中"w/o⑶"意指不具有卡比多巴，"w/⑶"意指具有卡比多巴，"INN"是指肺部 途径，并且口服是指至患者的左旋多巴递送的口服途径。
[0095] 在一个实施方案中，需要精确剂量的左旋多巴开启患者。例如，在一个实施方案 中，左旋多巴的剂量必须将患者的血浆左旋多巴浓度增加约200ng/ml和500ng/ml之间。 有趣地是，左旋多巴浓度的这种小的增加适用于宽泛的患者给药计划表的范围。可需要使 1500-2000ng/ml的左旋多巴的血浆水平为"开通"的患者可被血浆中200-500ng/ml的左 旋多巴开启，而需要使500-1000ng/ml的左旋多巴的血浆水平为"开通"的患者可被血浆 中200-500ng/ml的左旋多巴开启。更具体地，通过将患者血浆浓度增加200-400ng/ml、 250-450ng/ml、300-400ng/ml 或约 375-425ng/ml 可开启患者。
[0096] 将患者血浆浓度增加200-500ng/ml可通过多种方式完成。患者可口服、通过肺部 途径或经肠胃外给予左旋多巴。如果通过肺部途径给药，可向患者提供25-50mg剂量的左 旋多巴至患者的肺部系统。在一个实施方案中，向患者肺部系统提供的剂量可为25-35mg、 27-32mg、28-32mg、29-31mg或约30mg。将剂量提供至患者肺部系统可以多种方式完成。在 一个实施方案中，胶囊含有35-40mg的左旋多巴粉末、所述胶囊将胶囊中粉末的40-60%提 供至患者的肺部系统并且所述粉末包含75-98%的左旋多巴。
[0097] 以下实施例旨在说明本发明，而不能认为是对其范围的限制。
[0098] 实施例1
[0099] 概沭
[0100] 提供90/8/2干粉状左旋多巴制剂，以在施用90/8/2肺部左旋多巴粉末后，评估与 成年健康志愿者中口服左旋多巴的安全性、耐受性和左旋多巴药代动力学（PK)。这些实例 中所述的肺部左旋多巴粉末由90%左旋多巴颗粒、8%二棕榈酰磷脂酰胆碱和2%氯化钠 组成（均以干重计）并且在本文中被称为"90/8/2"。此数据提供在单次吸入90/8/2的剂 量后左旋多巴的PK说明、与在禁食和进食条件下口服施用左旋多巴（LD)的对比，以及在使 用和不使用卡比多巴（CD)预治疗的情况下PK的对比。这是健康成年男性和女性受试者中 的两部分研宄中，如下：A部分-与口服左旋多巴相比，剂量递增环节；和B部分-90/8/2加 上或减去卡比多巴预治疗环节。
[0101] A部分是开放标签、3周期交叉、单剂量上升研宄。每个受试者在一个疗程中在进 食或禁食状态下接受单个口服剂量的CD/LD(25/100mg)并且在两个不同的治疗疗程中以 单剂量上升接受两种不同吸入剂量的90/8/2 (10和30mg或20和50mg左旋多巴细小颗粒 剂量（FPD)。招募两组受试者，每组九个。
[0102] B部分是一个开放标签、随机、两个周期，周期平衡交叉研宄。八个受试者在使用和 不使用CD预治疗的情况下，施用单个90/8/2吸入剂量（40mg左旋多巴FPD)后，进行安全 性、耐受性和左旋多巴PK的评估。
[0103] 24小时后收集血液样品并且通过Simbec Research公司（UK)，使用具有9. 84ng/ ml定量下限，经过验证的液相色谱-串联质谱仪（LC-MS-MS)试验测定血浆左旋多巴浓度。 使用非房室分析方法，之后通过使用具有滞后时间的双房室模型的PK建模进行药代动力 学分析。通过吸入以10至50mg左旋多巴FPD的剂量施用的90/8/2快速产生与剂量成比 例的血浆左旋多巴浓度的增加，在20至50mg的细小颗粒剂量在健康成人中后，在5至10 分钟内达到潜在治疗相关的水平。
[0104] 在吸入90/8/2后，左旋多巴血浆浓度比之后禁食条件下口服施用的那些增加得 快，并且比在进食条件下的那些快得多。药剂施用后前十分钟内的暴露，其表示为血浆浓度 对时间曲线下部分面积即0到10分钟的AUC(AUCVicim)和给药后前10分钟内所观察到的最 大血浆浓度（Cmax，i J，显示在90/8/2吸入后，与口服施用相比，更早全身暴露。
[0105] 与口服施用相比，受试者至受试者血浆浓度的可变性被吸入大大降低，并且预期 发生在肺部施用中。所述分析还表明与进食状态相比， 在禁食状态下口服施用导致更快的 吸收，但仍远低于之后的吸入。药代动力学建模表明，与90/8/2吸入后少于0. 5分钟的滞 后时间比，在进食或禁食状态下，口服施用后为约9至10分钟的滞后时间。此外，与口服施 用比，在吸入后吸收半衰期更短。
[0106] 在90/8/2吸入后，全身左旋多巴暴露与所施用的90/8/2剂量成比例。剂量标准 化Cmax和AUC在所施用的90/8/2剂量上非常相似。吸入后的剂量标准化（基于所估算的 细小颗粒剂量）暴露与口服施用相比大于基于AUC的1. 3至1. 6倍，并且大于基于Cmax的 1. 6至2. 9倍。如文献中所描述的，在口服施用后，在进食的受试者中观察到Cmax相当大的 减少和Tmax相当大的延长，但是，在进食和禁食的受试者之间，AUC是相似的。
[0107] 研宄的B部分中的血浆浓度表现出达到潜在治疗水平的血浆浓度的快速吸收，在 B部分中以交叉设计在使用或未使用卡比多巴预治疗的情况下吸入40mg 90/8/2的细小颗 粒剂量。在未用CD预治疗的情况下，血浆左旋多巴清除清除率约快四倍。相应地，在未用 ⑶预治疗的情况下，Cmax和AUC较低，并且T _和T 1/2稍短。此研宄的主要发现为：
[0108] ?吸入90/8/2使得血浆左旋多巴浓度的快速增加；
[0109] ?与口服药物施用相比，在用90/8/2吸入给药后前10分钟内，基于Cmax和AUC的 与左旋多巴的全身暴露大得多；
[0110] ?健康成人在吸入20至50mg的细小颗粒剂量后5至10分钟内，达到潜在治疗相 关的左旋多巴血浆浓度；
[0111] ?与口服施用相比，在吸入后，受试者至受试者血浆左旋多巴浓度的可变性显著更 小，并且预期发生在肺部施用中；
[0112] ?全身左旋多巴暴露与所施用的左旋多巴细小颗粒剂量成比例；
[0113] ?药代动力学建模表明吸入90/8/2具有比口服施用短得多的滞后时间和快得多 的吸收速率；
[0114] ?吸入后的剂量标准化（基于所估算的细小颗粒剂量）暴露，与口服施用相比，大 于基于AUC的1. 3至1. 6倍，并且大于基于Cmax的1. 6至2. 9倍；
[0115] ?在缺少卡比多巴预治疗的情况下，血浆左旋多巴清除率大约大四倍，并且左旋多 巴暴露减少。
[0116] 直
[0117] 在此实施例中，90/8/2作为经受对他们标准口服药物间歇不充分的响应的患有帕 金森病的患者中运动波动（关闭期发作）的阶段性治疗而测试。90/8/2可用作患者现存包 括左旋多巴脱羧酶抑制剂（即卡比多巴或苄丝肼）在内的帕金森病药物方案的辅助剂。此 研宄为90/8/2用于人类的首个研宄，并且被设计为在施用90/8/2后，评估与成年健康志愿 者中口服左旋多巴相比的安全性、耐受性和左旋多巴药代动力学（PK)。
[0118] 在临床实验中测试安全性和耐受性结果。此PK数据提供在单次吸入90/8/2的剂 量后左旋多巴的PK说明、与在禁食和进食条件下口服施用左旋多巴（LD ;L-多巴）的对比， 以及在使用和不使用卡比多巴（⑶）预治疗的情况下左旋多巴的PK的对比。将口服的左旋 多巴，如常规规定与卡比多巴/左旋多巴制剂组合施用。
[0119] 研究设计和目的
[0120] 这是健康成年男性和女性受试者中的两部分研宄中，如下：
[0121] · A部分：对比口服左旋多巴的剂量递增环节。
[0122] · B部分：90/8/2土卡比多巴预治疗环节
[0123] 本研宄的A部分的主要药代动力学目的是调查在健康成人中施用90/8/2的单个 吸入剂量后，左旋多巴的药代动力学。第二个目的是探宄在施用单个吸入剂量后左旋多巴 的剂量比例性，并且将90/8/2的PK与在禁食状态或进食状态下施用的口服左旋多巴相比。 B部分的目的是比较在使用和未使用卡比多巴预治疗的情况下，90/8/2的耐受性和药代动 力学。
[0124] A部分是开放标签、3周期交叉、单剂量上升研宄。在研宄药物治疗前和研宄药物 治疗的那一天，将所有受试者用口服卡比多巴治疗一天。每个受试者在一个疗程中在进食 或禁食状态下接受单个口服剂量的CD/LD(25/100mg)并且在两个不同的治疗疗程中以单 剂量上升接受两种不同吸入剂量的90/8/2。招募两组受试者，每组九个。A部分的研宄设 计概括于下方表1中：
[0125] 表1:A部分研宄设计。
[0126]
[0127] *90/8/2施用的左旋多巴剂量表明所估算的细小颗粒剂量（FPD ;即'肺递送'剂 量）；口服 CD/LD(25mg/100mg)。
[0128] B部分是一个开放标签、两个周期，周期平衡交叉研宄。在初步查看A部分的安全 性和PK数据后，八个受试者以随机、平衡方式，在使用和不使用CD预治疗的情况下施用单 个90/8/2吸入剂量（40mg左旋多巴FPD)后，进行安全性、耐受性和左旋多巴PK的评估，以 使相等数目的受试者接受两种给药顺序A->B或B->A中的任一种，定义如下：
[0129] 方案A :90/8/2，使用CD预治疗
[0130] 方案B :90/8/2，不使用CD预治疗
[0131] 根据表2中的计划表，将研宄中A部分和B部分的卡比多巴治疗标准化。
[0132] 在A部分中，在给药前和口服施用⑶/LD后10分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60 分钟、75分钟、90分钟、120分钟、4小时、8小时、16小时和24小时，收集血液样品。在A部 分和B部分中90/8/2吸入治疗疗程期间，在相同的时间收集样品，外加在1、2和5分钟的 样品。通过Simbec Research公司，使用具有9. 84ng/ml(2,3)定量下限，经过验证的液相 色谱-串联质谱仪（LC-MS-MS)试验测定血浆左旋多巴浓度。
[0133] 表2 :卡比多巴治疗计划表。
[0134]
[0135] *当口服和吸入给药疗程计划在连续两天内发生时，用于第一给药疗程所施用的 CD给药方案适当地涵盖第二给药疗程所要求的CD预治疗。在接受研宄药物前一天，A部分 和B部分（+CD)中的受试者接受3剂量的CD。
[0136] **不适用于随机进入进食状态的受试者。
[0137] *林注意：在T0,25mg卡比多巴也作为口服⑶/LD施用的一部分施用
[0138] 药代动力学分析方法
[0139] 非房宰分析
[0140] 对于每个受试者和每次治疗，对血浆浓度和时间进行数据分析。使用 WINNONLIN?专业版5. 3进行非房室分析。使用线性梯形法估算从时间零至最后可测 量的时间点的曲线下面积（AUCVt)。使用最后三个或更多个时间点上的线性回归来估算消 除速率常数（λ)，所述消除速率常数（λ)用于从以下公式估算终末半衰期（τ1/2)和零至无 穷的 AUC (AUCchoJ :
[0141] T1/2= In (2)/λ
[0142] AuCchoo=AUCc^CVA
[0143] 其中Ct为回归线所预测的最后可测量的浓度。从以下公式估算血清清除率除以 生物利用度（CL/F)和终末相中的表观分布容积除以生物利用度（Vz/F):
[0144] CL/F =剂量/AUCchoo
[0145] Vz/F =剂量/( λ ΦΑΙΧο-ο?)
[0146] 直接从数据确定最大浓度（Cmax)和所观察到的时间（Tmax)。
[0147] 通过梯形法计算在施用药物后前10分钟内的部分AUC(AUCVicim)。将在前10分钟 所观察到的最大血浆浓度（Cmajutlm)确定为从给药直至包括10分钟取样时间内的最高血浆 浓度。通过将90/8/2吸入后剂量标准化Cmax或AUC除以口服施用后剂量标准化参数来计 算每个受试者的吸入与口服暴露比率。所述基于AUC的暴露比率为吸入对口服药物的相对 生物利用度。
[0148] 通过在容纳从Cmax除以2计算的血浆浓度的血浆浓度的两个时间点之间的线性 插值法计算（Microsoft Excel)另一个参数即达到观察到的最大血衆浓度的一半的时间 (Tcmax5〇)。
[0149] 药代动力学律樽
[0150] 使用1WINNONLIN?-专业版5. 3进行药代动力学建模。评估许多不同的模型， 包括具有和不具有滞后时间的一房室和二房室模型。所有评估的模型具有第一指令（first order)输入。基于多个诊断标准评估模型，包括Aikaike信息准则、残差的平方和、所估算 参数的相对值和它们相应的标准误差估计值、观察和预测到的浓度的相关关系，以及预测 和观察到的浓度之间变化的总趋势。
[0151] 最佳描述血浆浓度对时间曲线的大部分的模型为具有滞后时间的两房室模型 (WINNONLIN?:模型12)。来自接受吸入90/8/2的受试者的数据集中大部分由不具有 滞后时间的模型很好地描述，因为所估算的来自这些受试者的滞后时间非常短，在大多数 情况下少于一分钟。然而，对于来自口服施用的数据集的对比，滞后时间模型被用于所有受 试者和治疗。两房室模型比一房室模型更好地描述大多数数据集。在一些情况下，一房室 模型不适合。在其中一房室模型更佳的情况中，基于统计诊断标准，两种模型之间的差别非 常小。因此，在本文中呈现使用两房室模型建模的结果。方案1中的两房室模型的模型，产 生分布容积除以所吸收的剂量的部分（V/F)、滞后时间（Tlag)、分别与吸收和消除有关的速 率常数，k01和klO,以及房室内速率常数kl2和k21的估算值。从kl2、k21和klO计算与 曲线的分布和消除相有关的速率常数α和β。从初级参数计算得来的其它二级参数包括 AUC、Cmax、Tmax、CL/F和与曲线的吸收、分布、消除相有关的半衰期（Τ1/2Μ1、Τ 1/2α、Τ1/2ρ)。模型 可由以下公式表示：
[0152] Ct= Ae ^^+Be^^+Ce^011
[0153] Ct为施用后在时间t处的血浆左旋多巴浓度，A、B、C为曲线的分布、消除和吸收相 的y轴截距，并且从剂量、容积和速率常数计算。
[0154] 方案 1
[0155]
[0156] 在所有分析中使用均一重量，并且将报告为低于测试的定量水平的血浆浓度 (BLQ，〈9.84ng/ml)处理为丢失值。没有数据点被排除在分析之外。
[0157] 结果和讨论
[0158] 通过吸入以10至50mg左旋多巴FPD的剂量施用的90/8/2快速产生与剂量成比 例的血浆左旋多巴浓度的增加，在20至50mg左旋多巴的细小颗粒剂量在健康成人中后，在 5至10分钟内达到潜在治疗相关性的水平（400至500ng/ml)。
[0159] 图1表示在90/8/2吸入后和在进食和禁食条件下IOOmg 口服剂量后的平均左旋 多巴血浆左旋多巴浓度。针对每个l〇mg、20mg、30mg和50mg左旋多巴的吸入剂量以及分别 在进食和禁食条件下与使用和未使用卡比多巴预处理情 况下的口服IOOmg左旋多巴推算 单个值和浓度对时间曲线。
[0160] 在吸入90/8/2后的血浆左旋多巴浓度比在禁食条件下口服施用后的那些增加得 快，并且比在进食条件下的那些快得多。在吸入90/8/2后约五分钟，达到潜在治疗相关性 血浆浓度。在吸入90/8/2 (20至50mg FPD)五分钟内，血浆浓度为400至500ng/ml或更高， 已经观察到具有潜在治疗相关性的范围（4)。在90/8/2 (40和50mg FPD)后所达到的血浆 浓度与在口服CD/LD(25/100mg)给药后所观察到的那些在相同的范围内（图3)。
[0161] 图2示出了与在口服施用后的平均血浆浓度相比，前十分钟内的平均血浆浓度。 在施用药物后前十分钟内的暴露在表3中表示为0至10分钟的AUC(AUCVicim)和前十分钟 内所观察到的最大血浆浓度（Cmajutlm)两者。在一些个体中，在少于10分钟内观察到Cma!U(lm。
[0162] 与进食状态相比，在禁食状态下口服施用导致更快的吸收，但仍远低于在吸入后。 如文献（5)中所描述，在口服施用后，在进食的受试者中观察到Cmax相当大的减少和Tmax相 当大的延长，但是，在进食和禁食的受试者之间，AUC(表5)是相似的。
[0163] 表3 :90/8/2吸入或口服左旋多巴施用后的左旋多巴暴露。
[0164]
[0165] 吸入90/8/2后，受试者之间的治疗后血浆浓度的可变性远小于口服施用后。如图 3中所看到，在吸入（实心符号）后，接受50mg 90/8/2的大多数受试者的血浆浓度在给药 后10分钟在400ng/ml以上，一些在5分钟时在400ng/ml以上，并且截至20分钟时全部在 400ng/ml以上。在口服施用（空心符号）后，反应慢得多，其中没有受试者在给药10分钟 内达到400ng/ml。其它剂量组的单个血浆浓度和可变性数据表明在给药5至10分钟内，在 一些受试者中，在20mg的左旋多巴FH)剂量和血浆浓度以上，达到400ng/ml以上，并且反 应比口服施用后变化小得多。表示为在给定的取样时间，在治疗组内血浆浓度中的％ CV的 可变性的程度，示于表4,表明在给药的前30分钟内，经90/8/2治疗的受试者的可变性比见 于禁食口服组的一半还少，并且比所有口服受试者（进食和禁食合并）少约五倍。
[0166] 表4 :血浆左旋多巴浓度的可变性CV)。
[0167]
[0168] *是指估算的左旋多巴细小颗粒剂量
[0169] ** 口服左旋多巴剂量IOOmg
[0170] 由非房室分析所估算的药代动力学参数的概述示于表5中。从每个10mg、20mg、 30mg和50mg的吸入剂量以及在进食和禁食条件下与使用和未使用⑶预处理情况下IOOmg 口服剂量的非房室PK分析来测定个体的参数估算值。结果表明左旋多巴暴露与所施用的 90/8/2剂量成比例。剂量标准化Cmax和AUC在所有90/8/2剂量上非常相似。剂量比例性 进一步示于图4和图5中。对于所有剂量，T1/2为相似的。
[0171] 表5 :通过非房室分析所估算的左旋多巴药物代谢动力学参数（平均值土SD)。
[0172]
[0173] *剂量：左旋多巴剂量
[0174] **是指估算的细小颗粒剂量
[0175] *** 中值
[0176] 从剂量标准化的AUCchoJ^比率对单个受试者计算相对于口服左旋多巴吸入 90/8/2的生物利用度。因为该研宄A部分中的每个受试者接受一个口服和两个吸入剂量， 对于每个受试者测定两个生物利用度估算值，每个吸入剂量一次。还以剂量标准化Cmax值 进行了相对暴露计算。单独地对在进食和禁食条件下所施用的口服剂量进行计算。相对生 物利用度计算的平均值和标准偏差示于表6中。将单个值计算为与从剂量标准化Cmax计 算的卡比多巴/左旋多巴25/100mg 口服施用相比，在吸入90/8/2 (10-50mg左旋多巴细小 颗粒剂量）后的相对左旋多巴暴露。在进食和禁食受试者或剂量组之间，似乎不存在重大 差别。吸入后的剂量标准化（基于所估算的细小颗粒剂量）暴露，与口服施用相比，大于基 于AUC的约1. 3至1. 6倍，并且大于基于Cmax的1. 6至2. 9倍。
[0177] 表6 :相对于口服左旋多巴，吸入90/8/2的暴露比率（平均值土SD)
[0178]
[0179] 血浆浓度对时间曲线的最佳描述是通过具有第一指令输入和滞后时间的双房室 模型。使用WINNONLIN?:模型12对单个数据集进行建模并作出所观察到和预测到的 浓度对时间图。在一些情况下，由于曲线的终末相中具有相似或波动的浓度的几个点，终末 半衰期（Tv2fi)的估算值非常大，从而导致具有平缓的斜率。在许多这些情况中，大的τ1/2Ρ为AUC产生非常大的估算值。模型参数估算值中的其它变化在一些参数估算值中引起少些 异常值。这些值不排除在数据分析之外或作为异常值经统计学处理。相反，数据由中值而 不是平均值概括。因此非常高或非常低的值保留在所给出的数据中，但不对组概括统计施 加过大的影响。
[0180] 示于表7中的药代动力学建模结果表明口服施用后存在约九分钟的滞后时间。通 过比较，与吸入90/8/2相关的滞后时间为可以忽略，少于0. 5分钟。此外，吸入90/8/2的吸 收速率比在禁食状态下口服施用后快（更短的Τ1/2Μ1)，并且比进食状态下的吸收快约十倍。 在吸入90/8/2后，短得多的滞后时间和快得多的吸收速率说明与口服施用相比，在给药后 前5至10分钟内观察到更大的全身暴露。所计算的参数即达到Cmax的50%的时间（Tqmx5q) 也表明吸入90/8/2比口服施用更早产生左旋多巴全身暴露。除在进食状态下口服施用之 外，吸收远快于消除。
[0181] 滞后时间和在施用后前几分钟内的血浆浓度的吸收速率的综合效应在图6中示 出，所述图6示出了平均血浆浓度数据的药代动力学建模。此曲线图示出了由药代动力学 模型预测的在给药后前60分钟内吸入90/8/2和口服施用左旋多巴的浓度。符号代表观察 到的平均浓度并且线代表由药代动力学模型预测的浓度。预测值与观察到的值良好相关表 示该模型很好地描述所述数据。该图还示出了吸入90/8/2导致血浆左旋多巴浓度的快速 增加的研宄的其它观察结果，潜在临床相关的血浆浓度可在给药5至10分钟内达到，并且 暴露与剂量成比例。
[0182] 表7 :由药代动力学建模估算的药代动力学参数（中值）
[0183]
[0184] *是指估算的细小颗粒剂量
[0185] B 部分
[0186] 研宄的B部分的血浆浓度在图7中示出，在B部分中，以交叉设计在使用或未使用 卡比多巴预治疗的情况下吸入90/8/2 (40mg左旋多巴FPD)。用卡比多巴进行预处理的峰 值血浆浓度和暴露更高。在未用CD预治疗的情况下，血浆左旋多巴清除率约快四倍。相应 地，在未用CD预治疗的情况下，Cmax和AUC较低，并且T max和T 1/2稍短（表8)。
[0187] 表8 :在使用和未使用卡比多巴预治疗的情况下，在吸入40mg90/8/2后，由非房室 分析所估算的左旋多巴药代动力学参数（平均值土SD)
[0188]
[0189] * 中值
[0190]
[0191] 此研宄的主要发现为：（i)吸入90/8/2导致血浆左旋多巴浓度快速增加；（ii)与 口服药物施用相比，在用90/8/2吸入给药后前10分钟，基于Cmax和AUC的左旋多巴的全身 暴露大得多；（iii)在20至50mg左旋多巴细小颗粒剂量的90/8/2剂量在健康成人中后5 至10分钟内达到潜在治疗相关血浆左旋多巴浓度；（iv)与口服施用相比，受试者至受试者 血浆左旋多巴浓度的可变性在吸入后大大减少；（V)全身左旋多巴暴露与所施用的左旋多 巴细小颗粒剂量成比例；(vi)药代动力学建模表明吸入90/8/2具有比口服施用短得多的 滞后时间和快得多的吸收速率；vii)吸入后的剂量标准化（基于所估算的细小颗粒剂量） 暴露，与口服施用相比，大于基于AUC的1.3至1.6倍，并且大于基于Cmax的1.6至2. 9倍； 和viii)在缺少卡比多巴预治疗的情况下，血浆左旋多巴清除率大约大四倍，并且左旋多 巴暴露减少。
[0192] 实施例2
[0193] 测试两种剂量的肺部左旋多巴（25mg和50mg的研宄药物）的2期研宄为多中心、 随机、双盲、安慰剂对照、单剂量、具有三个组别（安慰剂、25mg和50mg)的交叉设计且包括 "开放标签"口服息宁（Sinemet)组别。每次随访时对在本研宄中接受治疗的二十四（24) 位患者的L-多巴血浆水平、运动反应和安全性进行连续评估。对关闭状态的患者施用本研 宄药物且连续评估在给药前开始并在给药后持续长达180分钟。使用敲击测试、统一帕金 森病评定量表第III部分（UPDRS III)以及"有意义的"开通和关闭的主观评价来评量运 动功能。监测的安全参数包括肺功能、临床实验室数据、EGC和生命征象（血压、心率以及 直立性血压）。此研宄被设计为测量时间、幅度和肺部左旋多巴对运动功能影响的持久性， 以评估肺部左旋多巴在帕金森疾病患者中的安全性和耐受性。
[0194] 在药代动力学参数与药效动力学参数的比较中，本发明人发现了处于关闭状态的 患者和处于开通状态的患者之间令人惊讶的较陡的曲线。在图8中，将患者血浆左旋多巴 浓度与UPDRS评分相比较。UPDRS为测试帕金森病患者对药物治疗的反应和他们疾病进展 的标准测试。如从图8可见，处于开通状态的患者和处于关闭状态的患者之间存在非常小 的左旋多巴血浆浓度差异。小至200-400ng/ml的左旋多巴血浆浓度造成处于关闭状态和 处于开通状态之间的差异。才是真正异乎寻常的是，此处所示的四个不同患者，他们都具有 显著不同的基线左旋多巴血浆浓度。不同的基线左旋多巴血浆水平涉及下列事实：每个患 者具有对每个患者有影响的不同的左旋多巴的有效剂量或有效浓度。尽管在患者群体中有 不同的有效剂量或有效浓度，但从关闭到开通所需的血浆浓度增加非常小。
[0195] 本文引用的专利和科学文献建立了本领域技术人员可获得的知识。本文所引用的 所有美国专利和公开的或未公开的美国专利申请以引用方式并入。本文引用的所有公开的 外国专利和专利申请在此以引用方式并入。本文引用的所有其它公开的参考文献、文件、手 稿和科技文献在此以引用方式并入。
[0196] 虽然本发明已参考其优选实施方案进行特定显示和描述，但是本领域技术人员应 了解，可在不脱离由随附权利要求书所涵盖的本发明的范围的情况下对其中的形式和细节 做出各种改变。还应理解本文所述的实施方案不是相互排斥的，而且根据本发明，来自各种 实施方案的特征可全部或部分地组合。
【主权项】
1. 一种为帕金森病患者的运动波动提供快速缓解的方法，其包括： 通过吸入将至少一个剂量的左旋多巴施用至帕金森病患者； 其中在通过吸入施用左旋多巴约10分钟内，与施用前所述患者的血浆左旋多巴浓度 相比，所述患者的血浆左旋多巴浓度增加至少约 200ng/ml ;并且 其中在施用后至少约15分钟的时间段，所述患者的血浆左旋多巴浓度保持至少约 200ng/ml的所述增加。2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量包含约IOmg至约75mg的左旋多巴。3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量含有盐。4. 根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量含有磷脂。5. 根据权利要求1所述的方法，其中在通过吸入施用一剂量的左旋多巴后约10分钟， 与通过吸入施用左旋多巴前所述患者的血浆左旋多巴浓度相比，每施用4mg的左旋多巴， 所述患者的血衆中左旋多巴的AUC增加至少约1000ng-min/ml。6. 根据权利要求1所述的方法，其中在通过吸入施用一剂量的左旋多巴后约10分钟， 与通过吸入施用左旋多巴前所述患者的血浆左旋多巴浓度相比，每施用4mg的左旋多巴， 血浆中所述左旋多巴的AUC增加至少约1000-1500ng-min/ml。7. 根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量包含约12mg至约35mg的左旋多巴。8. 根据权利要求1所述的方法，其还包括将多巴脱羧酶抑制剂共施用至所述患者。9. 根据权利要求1所述的方法，其中在施用后至少约20分钟的时间段，所述患者的血 浆左旋多巴浓度保持至少约200ng/ml的所述增加。10. 根据权利要求1所述的方法，其中在施用后至少约30分钟的时间段，所述患者的血 浆左旋多巴浓度保持至少约200ng/ml的所述增加。11. 根据权利要求1所述的方法，其中在施用后至少约60分钟的时间段，所述患者的血 浆左旋多巴浓度保持至少约200ng/ml的所述增加。12. 根据权利要求1所述的方法，其中左旋多巴的所述剂量包含至少约IOmg的左旋多 巴。13. 根据权利要求1所述的方法，其中所述患者的血浆左旋多巴浓度在10分钟内增加 不超过约l〇〇〇ng/ml。14. 一种为帕金森病患者的运动波动提供快速缓解的方法，其包括： 通过吸入将至少一个剂量的左旋多巴施用至帕金森病患者， 其中在施用约10分钟内，与通过吸入施用左旋多巴前所述患者的血浆左旋多巴浓度 相比，每递送IOmg的左旋多巴，所述患者的血衆左旋多巴浓度增加至少约200ng/ml，其中 在施用后至少约15分钟的时间段，所述患者的血浆左旋多巴浓度保持至少约200ng/ml的 所述增加。15. 根据权利要求14所述的方法，其中所述剂量包含约IOmg至约75mg的左旋多巴。16. 根据权利要求14所述的方法，其中所述剂量含有盐。17. 根据权利要求14所述的方法，其中所述剂量含有磷脂。18. 根据权利要求14所述的方法，其中在通过吸入施用一剂量的左旋多巴后约10分 钟，与通过吸入施用左旋多巴前所述患者的血浆左旋多巴浓度相比，每施用4mg的左旋多 巴，所述患者的血衆中左旋多巴的AUC增加至少约1000ng-min/ml。19. 根据权利要求14所述的方法，其中在通过吸入施用一剂量的左旋多巴后约10分 钟，与通过吸入施用左旋多巴前所述患者的血浆左旋多巴浓度相比，每施用4mg的左旋多 巴，血浆中所述左旋多巴的AUC增加至少约1000-1500ng-min/ml。20. 根据权利要求14所述的方法，其中所述剂量包含约12mg至约35mg的左旋多巴。21. 根据权利要求14所述的方法，其还包括将多巴脱羧酶抑制剂共施用至所述患者。22. 根据权利要求14所述的方法，其中在施用后至少约20分钟的时间段，所述患者的 血浆左旋多巴浓度保持至少约200ng/ml的所述增加。23. 根据权利要求14所述的方法，其中在施用后至少约30分钟的时间段，所述患者的 血浆左旋多巴浓度保持至少约200ng/ml的所述增加。24. 根据权利要求14所述的方法，其中在施用后至少约60分钟的时间段，所述患者的 血浆左旋多巴浓度保持至少约200ng/ml的所述增加。25. 根据权利要求14所述的方法，其中左旋多巴的所述剂量包含至少约IOmg的左旋多 巴。26. 根据权利要求14所述的方法，其中所述患者的血浆左旋多巴浓度在10分钟内增加 不超过约l〇〇〇ng/ml。27. -种为帕金森病患者的运动波动提供快速缓解的方法，其包括： 通过吸入向患者施用约20mg至约75mg的左旋多巴； 其中所述患者在所述吸入的10分钟内得到运动波动的立即缓解；并且 其中所述患者保持所述缓解达至少30分钟的时间段。28. 根据权利要求27所述的方法，其还包括将口服剂量的左旋多巴施用至所述患者。29. 根据权利要求27所述的方法，其中运动波动的所述缓解保持至少4小时的时间段。30. 根据权利要求1所述的方法，其中所述帕金森病患者为2级、3级或4级帕金森病 患者。31. 根据权利要求1所述的方法，其中左旋多巴的所述剂量不受中枢神经系统食物效 应的影响。32. -种为帕金森病患者的运动波动提供快速缓解的方法，其包括： 通过吸入向患者施用约20mg至约75mg的左旋多巴，其中CmaxpuVAUC pul除以Cmax toaV AUCftral在比较剂量的左旋多巴上大于1。33. -种为帕金森病患者的运动波动提供快速缓解的方法，其包括： 通过吸入施用一个或多个剂量的左旋多巴； 其中T1/2/Tmax的比率小于1/2。34. 根据权利要求33所述的方法，其中所述比率小于1/5。35. 根据权利要求8所述的方法，其中所述多巴脱羧酶抑制剂在通过吸入施用左旋多 巴之前、同时或之后施用至所述患者。36. 根据权利要求1所述的方法，其中左旋多巴的所述剂量包含90干重％的左旋多巴、 8干重％的二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC)和2%氯化钠。37. -种为帕金森病患者的运动波动提供快速缓解的方法，其包括： 将约20mg至约75mg的左旋多巴施用至患者 其中CmaxaVAUCpul除以Cmax ftraVAUCaral在比较剂量的左旋多巴上大于1。38. -种为帕金森病患者的运动波动提供快速缓解的方法，其包括： 将左旋多巴施用至所述患者，使得所述患者的血浆左旋多巴水平增加约200-500ng/ ml 〇39. 根据权利要求38所述的方法，其中所述左旋多巴通过口服途径、肺部途径或肠胃 外途径施用。40. 根据权利要求38所述的方法，其中所述血浆左旋多巴水平增加200-400ng/ml、 300-400ng/ml、350_450ng/ml 或约 400ng/ml。41. 根据权利要求38所述的方法，其中所述左旋多巴通过肺部途径施用并且以约 25-40mg的左旋多巴的剂量施用至肺部系统。42. 根据权利要求38所述的方法，其中所述患者在施用所述左旋多巴的20分钟内， UPDRS评分具有至少100%的改善。43. -种为帕金森病患者群体的运动波动提供快速缓解的方法，其包括： 通过吸入将至少一个剂量的左旋多巴施用至第一帕金森病患者，所述第一帕金森病患 者接受第一平均日剂量的口服左旋多巴； 通过吸入将至少一个剂量的左旋多巴施用至第二帕金森病患者，所述第二帕金森病患 者接受第二平均日剂量的口服左旋多巴； 其中两个患者在施用相同剂量的肺部左旋多巴时，在通过吸入施用所述左旋多巴的20 分钟内，运动症状均有所减少。44. 根据权利要求43所述的方法，其中口服左旋多巴的所述第一平均日剂量高于口服 左旋多巴的所述第二平均日剂量。45. 根据权利要求43所述的方法，其中口服左旋多巴的所述第一平均日剂量高于口服 左旋多巴的所述第二平均日剂量，并且两个平均日剂量均在200mg至2500mg左旋多巴的范 围内。46. 根据权利要求43所述的方法，其中左旋多巴的所述第一平均日剂量在400-700mg 之间。47. 根据权利要求43所述的方法，其中左旋多巴的所述第二平均日剂量在700-2000mg 之间。48. 根据权利要求43所述的方法，其中左旋多巴的所述第一平均日剂量在400-700mg 之间。49. 根据权利要求43所述的方法，其中左旋多巴的所述第二平均日剂量在 1000-2000mg 之间。50. 根据权利要求43所述的方法，其中所述方法还包括将所述肺部左旋多巴施用至多 于两个患者，其中所述患者接受每天在200mg至3000范围内的多个不同的平均日口服剂量 的左旋多巴。51. 根据权利要求43所述的方法，其中在通过吸入施用左旋多巴约10分钟内，与在施 用前所述患者的血浆左旋多巴浓度相比，所述患者的血浆左旋多巴浓度增加至少约200ng/ ml ;并且其中在施用后至少约15分钟的时间段，所述患者的血浆左旋多巴浓度保持至少约 200ng/ml的所述增加。52. 根据权利要求43所述的方法，其中所述肺部左旋多巴剂量包含约IOmg至约75mg 的左旋多巴。53. 根据权利要求43所述的方法，其中所述肺部左旋多巴剂量含有盐。54. 根据权利要求43所述的方法，其中所述肺部左旋多巴剂量含有磷脂。55. 根据权利要求51所述的方法，其中在通过吸入施用一剂量的左旋多巴后约10分 钟，与通过吸入施用左旋多巴前所述患者的血浆左旋多巴浓度相比，每施用4mg的左旋多 巴，所述患者的血衆中左旋多巴的AUC增加至少约1000ng-min/ml。56. 根据权利要求51所述的方法，其中在通过吸入施用一剂量的左旋多巴后约10分 钟，与通过吸入施用左旋多巴前所述患者的血浆左旋多巴浓度相比，每施用4mg的左旋多 巴，血浆中所述左旋多巴的AUC增加至少约1000-1500ng-min/ml。57. 根据权利要求43所述的方法，其中所述肺部左旋多巴剂量包含约12mg至约35mg 的左旋多巴。58. 根据权利要求43所述的方法，其还包括将多巴脱羧酶抑制剂共施用至所述患者。59. 根据权利要求43所述的方法，其中在施用后至少约20分钟的时间段，所述患者的 血浆左旋多巴浓度保持至少约200ng/ml的所述增加。60. 根据权利要求43所述的方法，其中在施用后至少约30分钟的时间段，所述患者的 血浆左旋多巴浓度保持至少约200ng/ml的所述增加。61. 根据权利要求43所述的方法，其中在施用后至少约60分钟的时间段，所述患者的 血浆左旋多巴浓度保持至少约200ng/ml的所述增加。62. 根据权利要求43所述的方法，其中左旋多巴的所述剂量包含至少约IOmg的左旋多 巴。63. 根据权利要求43所述的方法，其中所述患者的血浆左旋多巴浓度在10分钟内增加 不超过约l〇〇〇ng/ml。
【专利摘要】本发明提供为帕金森病患者的运动波动提供快速缓解的方法。本发明的方法包括通过吸入来肺部施用治疗有效浓度的左旋多巴，使得与吸入所述左旋多巴前所述患者血浆中的左旋多巴浓度相比，所述患者的血浆左旋多巴浓度在吸入后10分钟或更少时间内增加了至少约200ng/ml，并且其中所述患者的血浆浓度在吸入后至少15分钟的时间段内保持增加至少约200ng/ml。本发明的方法尤其适用于治疗由患者的左旋多巴血浆水平控制较差造成的运动波动。
【IPC分类】A61K9/12, A61P25/00, A61K9/14
【公开号】CN104884046
【申请号】CN201380067424
【发明人】M·弗瑞德, R·贝蒂凯, M·M·利普
【申请人】丝维塔斯治疗公司
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2013年10月21日
【公告号】CA2888994A1, EP2908805A1, US20150328175, WO2014066208A1