高含量布洛芬钠颗粒、其制备及其在制备非泡腾固体剂型中的用图

高含量布洛芬钠颗粒、其制备及其在制备非泡腾固体剂型中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及由布洛芬钠盐二水合物制得的高含量布洛芬药剂颗粒，涉及制备这种 颗粒的方法技术，以及涉及这种颗粒在制备口服用非泡腾固体剂型中的用途。 技术背景
[0002] 布洛芬钠是一种有效的止痛药，与其相关的优势之一在于，它易于通过胃的内膜 被吸收，因此可以容易地以口服剂型摄入。根据已发表的文献，由布洛芬钠制得的固体剂型 在药物动力学方面占有优势（即，它们比布洛芬的其它固体剂型能更迅速地进入血流并达 到峰值）。实际认为，布洛芬钠由于易于吸收，因此即使较少量也比其氢取代的类似物，布洛 芬，会更有效。
[0003] 布洛芬钠易于被制成粉末。然而，尽管在该领域有深入的研宄，但是使用常规方法 由布洛芬钠形成固体剂型仍有困难。困难之一是布洛芬钠二水合物的流动特性差，因此甚 至当与诸如硅胶或滑石之类的常规抗结块剂共混时也往往容易结块。即使用流动改进剂进 行配制，布洛芬钠二水合物较差的流动特性也可能导致在所制的诸如片剂和囊片剂之类的 固体剂型中产生不稳定的重量变化。
[0004] 另外，布洛芬钠并不适口，具有难以掩盖的味道；当将其压制成片剂时，这种片剂 一旦吞咽，直至到达胃之前仍抗拒分解成组分粉末。因此，这种片剂必须足够小，使得其整 体上可容易地顺着食道输送。
[0005] 配制易于服用的布洛芬钠的主要挑战是其强烈倾向于粘结到用于将其压制成片 剂的冲头上，从而在冲头表面上形成薄膜。现已发现，尽管使用润滑剂，高布洛芬钠的制剂， 包括本发明的那些制剂，很容易粘结到冲头表面上。在冲头表面上形成的这种薄膜敷层从 几个观点来看都是不可取的。从美学观点来看，冲头上的敷层降低了在冲头上形成的片剂 的"光泽"。从实际角度来看，冲头表面上的敷层导致被称为粘结、黏连（picking)和封盖的 情况。另一缺点在于必须从冲头上清理掉累积的布洛芬钠制剂或者美感和剂量偏差会随着 时间而增加。不过，清理冲头通常需要暂时关停制片操作，导致设备停机，这不可避免地增 加了单位成本。
[0006] 减少这种粘结的一种技术是降低片剂中布洛芬钠的比例，同时保持剂量在相同水 平。不过，这样做会导致片剂大到不可接受，因为为了使单片中达到相同的布洛芬量，就必 须增加片剂尺寸，以适应增加的惰性辅料量。
[0007] 虽然可以用多种多样的冲头表面将布洛芬以非常不同的片剂浓度和剂量制成片 剂而不粘结，但已观察到布洛芬钠制剂粘结到大多数冲头表面上。特别是，就活性物足够多 以使片剂达到有效剂量并且尺寸易于吞咽的制剂而言，已观察到这些制剂一定程度上粘结 几乎所有类型的冲头表面。
[0008] 本领域技术人员通常提起布洛芬及其钠盐类似物之间的化学差异以解释粘结性 能方面的差异。布洛芬是外消旋化合物，制备方法通常得到两种对映体，晶体布洛芬的单晶 胞晶体会包含一个分子的各个对映体。不过，布洛芬钠是外消旋的聚集体，即，其通常表现 出的特征为各自对映体晶体的等摩尔物体混合物，使得只有一种对映体存在于每种晶体以 及晶格的每个晶胞中。
[0009] 在水和一些普通辅料存在下，湿粒化过程中外消旋的聚集体结构排列发生变形。 结构变形的结果是，通常在约l〇〇°C的相变热大大降低，导致形成易碎的晶体和结构脆弱的 颗粒。不希望受理论的束缚，认为在成片过程中，由于晶体改变引起的上述晶体结构变形导 致了弱的晶体结构，从而布洛芬钠会涂敷在冲头表面上。因此，本领域技术人员认为布洛芬 钠倾向粘结到布洛芬并不粘结的表面上是两种化合物之间化学差异的结果。
[0010] 以上描述的粘结倾向性，以及布洛芬钠二水合物（264g/mol)比布洛芬更高的分 子量（这意味着口服片剂必须含有比布洛芬（206g/mol)的片剂所需的更大的重量％活性 物），是布洛芬钠应用不足的原因，尽管其存在治疗优势。
[0011] 因此，找到一种形成布洛芬钠组合物的方法，由此可使用常规的旋转式压片设备 使该布洛芬组合物能更容易地转化为诸如片剂或囊片剂之类的固体剂型，而不会遇到上面 提及的各种困难是相当必要的。同时，找到一种由布洛芬钠二水合物制备高流动性颗粒的 方法，从而可保持填充以颗粒的硬壳胶囊的剂量水平更均匀也是非常必要的。另外，需要一 种制备尺寸可接受的、可靠服用并且美学上可接受的布洛芬钠片剂的成片方法。
[0012] 本发明有效地解决上述所有问题。

【发明内容】

[0013] 有关本发明，已发现由外消旋布洛芬钠二水合物（又名2-(4-异丁苯基）丙酸钠 二水合物，下文更简单地称为布洛芬钠二水合物）、碳酸钠和聚乙烯吡咯烷酮（又名2-吡咯 烷酮，1-乙烯基-，均聚物）通过湿粒化法形成的颗粒具有非常理想的特性，并且当适当配 制时，该颗粒具有流动特性，使得其可有效地用在常规的旋转式压片设备中，而不会遇到上 面提到的各种困难。此外，已发现在粒化操作以及旋转式压片机的压片操作中，即使颗粒中 碳酸钠的量仅为3重量％或更低，仍可实现本发明所能达到的有利结果。实际上，已发现可 由本发明的颗粒制备优良的片剂，其中颗粒仅含2重量％的碳酸钠。
[0014] 另外还发现本发明组合物可以与具有镀铬表面的压片冲头和压片机结合使用，从 而制备美观的、可靠服用、易于吞咽的片剂。现已发现，通过使用镀铬冲头，使得包含要形 成到片剂中足够高浓度布洛芬钠的布洛芬钠制剂是可行的，所述片剂的尺寸使得可易于吞 咽，可冲压进片剂中而很少或者不倾向于粘结到冲头表面上。值得注意的是，还发现当添加 诸如硬脂酸之类的脂肪酸蜡化合物时，有利于减少布洛芬制剂粘结到压片机表面上，本发 明方法可以与包含很少蜡或不包含蜡的制剂一起使用以制备美学上可接受的布洛芬钠二 水合物片剂，所述片剂具有特别高的活性物含量，高至90重量％、95重量％或者更高。
[0015] 美学上可接受的是指，诸如片剂或囊片剂的冲头产品，基本上没有任何可见的封 盖（capping)、黏连或粘结压片机或冲头起点（origin)。
[0016] 这种极少量碳酸钠在形成颗粒和由颗粒形成所得片剂中的有效性事实对于较年 长的人服用片剂也是有利的。众所周知，随着个体年龄的增长，消化道中的酸度往往降低， 因此，本发明片剂中的这种低水平碳酸钠不会过度地扰乱这类个体中的消化过程。
[0017] 在其中一个方法实施方式中，本发明提供：
[0018] A)形成布洛芬钠二水合物片剂的方法，该方法包括在含有铬接触表面的压片机中 由布洛芬钠二水合物颗粒形成片剂，所述颗粒通过包括以下步骤的方法形成：
[0019] ?在高剪切制粒机中合并包含以下物质的组分：（i)按折干计至少80重量份的布 洛芬钠二水合物，（ii)按折干计1至4重量份的碳酸钠，（iii)按折干计1至15重量份的 非交联聚乙烯吡咯烷酮，和（iv) 8至12重量份的水，从而形成湿混合物，上述量均基于（i)、 (ii)、（iii)和（iv)的总重量；
[0020] ?在所述高剪切制粒机中粒化所述湿混合物以形成湿颗粒；
[0021] ?对湿颗粒进行干燥以形成干颗粒，通过在110°c时测量失重可确定所述干颗粒的 水分含量范围在约11至15重量％，优选为约12至约15重量％ ;以及
[0022] ?通过筛分除去粒度大于16目的干颗粒。
[0023] 还提供这样的方法，其中，主压缩力在10至20千牛顿范围内；其中主压缩在约12 至约16千牛顿范围内；其中预压缩力在约0. 8至约I. 0千牛顿范围内；其中冲头的接触表 面镀铬；其中冲头的接触表面是铬；其中冲头速度在约5至约20RPM范围内；其中所述压片 机包括含有铬接触表面的10工位旋转式压片机；其中主压缩在约12至约16千牛顿范围 内，所述压片机包括含有铬或镀铬接触表面的10工位旋转式压片机；其中所述粒化发生在 高剪切制粒机中。还提供通过这样的方法形成的片剂，包括标准的400mg活性物圆形片剂。
[0024] 本发明优选的方法实施方式如下：
[0025] B)如上面A)中所述的方法，其中在所述高剪切制粒机中对所述湿混合物进行 一段时间的粒化，使得在干燥所述湿混合物之后，干颗粒在差示扫描量热期间显示出在约 100°C至约102°C范围内的相变峰，且其中DSC峰对应于固-固相变的峰的大小为至少约 150焦耳/克。
[0026] 在其组合物实施方式中，本发明提供：
[0027] C)具有高含量布洛芬钠二水合物的高分散型自由流动颗粒组合物，所述组合物由 粉状组分形成，所述组分包含（i)按折干计80至98重量份的布洛芬钠二水合物、（ii)按 折干计1至4重量份的无水碳酸钠和（iii)按折干计1至15重量份的非交联聚乙烯吡咯 烷酮。
[0028] D) -种布洛芬钠二水合物制剂，适合使用旋转式压片机制备固体剂型，所述制剂 由包含以下物质的组分形成：
[0029] ?约40至约100重量％的上面C)中所述的颗粒组合物；
[0030] · 0至约25重量％的微晶纤维素、磷酸氢钙或这两者；
[0031] · 0至约8重量％的交聚维酮或交联羧甲基纤维素钠；
[0032] · 0至约0. 5重量％的硅胶；
[0033] · 0至约10重量％的淀粉；和
[0034] · 0至约2重量％的硬脂酸、硬脂酸镁或这两者。
[0035] 本发明优选的组合物实施方式如下：
[0036] E)如上面D)中所述的制剂，其中所述制剂在差示扫描量热期间显示出在约100°C 至约102°C范围内的相变峰，且其中DSC峰对应于固-固相变的峰的大小为至少约150焦耳 /克。
[0037] 从接下来的说明书、附图及所附的权利要求书可更进一步显而易见本发明的其它 实施方式、特征及优点。
【附图说明】
[0038] 图1是在实例11中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。
[0039] 图2是在实例12中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。
[0040] 图3是在实例13中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。
[0041] 图4是在实例14中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。
[0042] 图5是以干燥器入口温度设为70°C取样，当颗粒的干燥温度达到35°C时，在实例 15中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。
[0043] 图6是以干燥器入口温度设为70°C取样，当颗粒的干燥温度达到40°C时，在实例 15中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。
[0044] 图7是以干燥器入口温度设为70°C取样，当颗粒的干燥温度达到45°C时，在实例 15中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。
[0045] 图8是以干燥器入口温度设为70°C取样，当颗粒的干燥温度达到48°C时，在实例 15中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。
[0046] 图9是以干燥器入口温度设为70°C取样，当颗粒的干燥温度达到40°C时，在实例 16中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。
[0047] 图10是干燥器入口温度设为70°C，取图10的样10分钟后取样，在实例16中制备 的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。
[0048] 图11是干燥器入口温度设为70°C，取图10的样30分钟后取样，在实例16中制备 的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。
[0049] 图12是干燥器入口温度设为70°C，当颗粒达到60°C温度时取样，在实例17中制 备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。
[0050] 图13是通过将干燥器入口空气温度从70°C降到60°C，当颗粒在60°C温度下保持 20分钟时取样，在实例17中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。
[0051] 图14是通过将干燥器入口空气温度从70°C降到60°C，当颗粒在60°C温度下保持 60分钟时取样，在实例17中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。
[0052] 图15是在实例18中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。
[0053] 图16是在实例19中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。
[0054] 图17是在实例20中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。
【具体实施方式】
[0055] 丰要组分
[0056] 如前所述，在本发明的颗粒以及在本发明的固体剂型（如片剂、囊片剂和硬壳胶 囊）中有三种主要组分。这些是布洛芬钠二水合物、碳酸钠和聚乙烯吡咯烷酮。这些组分 中的每一种都是本领域中熟知的，这些相应材料的制备方法也是熟知的，并且在文献中有 报道。所有这些组分应该是NF、USP或官方规定等级的。换言之，它们应该具有药学上可接 受的纯度、等级和/或质量。
[0057] 本发明颗粒的制各
[0058] 为了制备本发明的颗粒，在高剪切制粒机中以彼此间适当的比例将上述三种主要 组分进行混合，同时用水润湿。在实际制备中，理想的是，在形成三种组分的整体混合物之 前形成聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液。这样会使聚乙烯吡咯烷酮在颗粒中的分布更均匀。 在高剪切制粒机中共混并粒化后，通过诸如在烘箱中的盘式干燥或流化床干燥之类的常规 干燥程序从湿颗粒中除去水。通常情况下，在最高约l〇〇°C的温度下实施干燥。优选干燥颗 粒的烘箱温度在约60至约70°C范围内。对于流化床干燥器的情况，入口温度也优选在约 60至约70°C范围内。在特别优选的干燥操作中，监测出口空气的温度，以便当出口空气温 度达到约40°C时停止干燥。这样颗粒的总水分含量在约12至约15重量％的优选范围内， 更优选为大约13. 5重量％，这大约是布洛芬钠二水合物中的结合水量。然后对干燥产物进 行筛分以除去粒度过大的材料（例如大于16目）。这种粒度过大的材料通常被磨细并回收 至粒化操作。
[0059] 更详细地，优选将布洛芬钠二水合物装入高剪切制粒机，接着加入预制的聚乙烯 吡咯烷酮水溶液。将这些组分彻底共混后，然后加入所需量的碳酸钠，再对混合物另外进行 高剪切粒化。粒化在约15至约35°C的温度范围内进行，如果必要，利用冷却消除粒化过程 中产生的过热。在加入碳酸钠之前，高剪切制粒机中切刀的剪切速率通常为约1000至约 2000rpm，剪切时间约3至约6分钟。然后将切刀速率降到约200至约500rpm的低剪切速 率，另外再剪切约3至约6分钟的时间。加入碳酸钠后，重复切刀这相同的两个阶段的操作 (即，在大约1000至大约2000rpm下大约3至大约6分钟，然后在大约200至大约500rpm 下大约3至大约6分钟）。
[0060] 根据高剪切制粒机的设计，所述装置可包含用于实现制粒机中混合物移动的另一 机构，已知该机构为叶片。叶片的运转速率不太重要，因此可以变化。当使用160升PX150 型号的Fluid Air Pharmx高剪切制粒机时发现，可以方便地以两阶段的方式操作叶片，其 中在第一阶段期间，以IOOrpm操作叶片，在第二阶段，以30rpm操作叶片。这两个阶段与切 刀的两阶段操作一致。
[0061] 用于形成颗粒的碳酸钠应该是NF或USP级的，并且初始可以是水合的，但优选是 无水粉末形式的。可以按能用于实施本发明的多种形式得到药学上可接受级的聚乙烯吡咯 烷酮。然而，优选使用K值在30至120范围内的聚乙烯吡咯烷酮，K值为90是更优选的。 布洛芬钠二水合物是药学上可接受级的外消旋混合物，优选使用粉状的。
[0062] 用于形成颗粒的碳酸钠的量通常是总混合物的约1至4重量％。优选该量是总混 合物的约2至约3重量％。在形成颗粒时，聚乙烯吡咯烷酮的量通常是总混合物的约1至 约10重量％。优选聚乙烯吡咯烷酮的量是总混合物的约2至约4重量％。优选的是，100 重量％总混合物的余量由布洛芬钠二水合物组成。如果需要，可使用其它常规的药学上可 接受的辅料，前提是它们不与三种主要组分中的任何一种发生不良的相互作用或以另外的 方式干扰颗粒或由其制成的固体剂型的制备。然而，在颗粒中包含这种辅料是不可取的，因 为这样会减少颗粒中布洛芬钠二水合物的浓度，导致增加生产成本和保管。
[0063] 所用的水也具有足够的纯度以满足监管要求。用于形成颗粒的水的用量通常是组 分的湿混合物总重量的约5至约15重量％。优选用于形成颗粒的水的用量是组分的湿混 合物总重量的约8至12重量％。如果用水太少，将出现粒化不充分。另一方面，如果用水 太多，混合物的稠度将会和面团一样。在任一种情况下，干燥后，产物都不会具有所需的平 均（均值）粒度。就此而论，干颗粒的平均粒度通常在约150至约600微米范围内，优选在 约200至约300微米范围内。
[0064] 由以下组分按指定的量制备本发明特别优选的湿形式的颗粒：布洛芬钠二水合 物，85. 95重量％ ;非交联聚乙烯吡咯烷酮（特别是K-90)，2. 25重量％ ;无水碳酸钠粉末， 1. 80重量％ ;纯水，I0重量％。本发明特别优选的干形式的颗粒具有以下组成：95. 50重 量％的布洛芬钠二水合物；2. 50重量％的聚乙烯吡咯烷酮（特别是K-90);和2. 00重量％ 的无水碳酸钠。
[0065] 优诜的颗粒和颗粒制剂
[0066] 如上所述，本发明在优选的实施方式中提供颗粒及颗粒制剂，其特征在于在差示 扫描量热期间显示出在约l〇〇°C至约102°C范围内的相变峰，且其中DSC峰对应于固-固相 变的峰的大小为至少约150焦耳/克。此峰的存在确保如上面E)所指制剂中的那样，适当 配制的颗粒将产生在旋转式压片机中具有优良加工特性的固体剂型，从而可制备出高质量 的固体剂型，并且符合目前的监管要求。有多种方式可确保颗粒和由此得到的制剂在差示 扫描量热（DSC)过程中具有前述的DSC热特性。例如，如果颗粒样品不显示出这种DSC热 特性：
[0067] ?可以在一定温度下对颗粒加热一段时间，所述温度和时间足以获得前述的DSC 热特性。建议的加热条件包括在约30至约70°C下加热约5至约50分钟；
[0068] ?可以延长湿法粒化进行的时间。在实验室规模的操作中，发现湿法粒化的总时间 为至少约12至16分钟。当进行大规模操作时，为获得所需的DSC热特性，湿法粒化的总时 间可至少在某种程度上与12至16分钟有所不同，因此如果必要，应该进行一些中间试验， 以便确定当进行大规模操作时湿法粒化的适当时间；
[0069] ?在粒化过程中避免包含当颗粒仍湿时会导致无法获得前述DSC热特性的组分。 在这方面发现的不利组分有淀粉、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁。从下文给出的实例可见，一 旦颗粒已干燥，微晶纤维素可以作为制剂中的组分用于制备固体剂型。实际上，微晶纤维素 是用在这种制剂中的优选组分。
[0070] 从接下来的说明书、附图及所附的权利要求书可更进一步显而易见本发明的其它 实施方式、特征及优点。
[0071] 与其他布洛芬钠制剂不同，本发明的制剂可用于容易地形成片剂，所述片剂具有 高剂量的布洛芬，并且足够小使得容易吞咽，以及美学上可接受并且可靠服用。这样的片剂 在形成片剂的过程中有可能通过使用铬表面来接触布洛芬而制得，例如，具有铬或镀铬冲 头表面的冲头，该表面在压片过程至少主压缩阶段期间与活性物接触。并非限制本发明，本 领域已知并且使用的冲头，例如，旋转式压片机冲头（比如购自Globepharma，Inc.的10工 位旋转式压片机冲头）等，适合用于本发明方法中。必要时，购买后通过对表面镀铬可以使 冲头表面由其购买状态加以改变。区分为"铬"表面和"镀铬"表面。前者是未施电镀的铬 表面。前者的实例包括作为固体铬块一部分的表面，无论所述块是否是片形成腔，其是铬本 身，或者是"贴面"或者是压力涂布的铬层。后者涂布成铬层，其例如通过电镀化学气相沉积 等发生原子级别的沉积。铬和镀铬表面都包含在本发明方法范畴内。在一种实施方式中， 压片机包括含有铬接触表面的GL0BEPHARMA 10工位旋转式压片机。
[0072] 预期可以使用多种多样的冲头参数（主压缩力、初始压缩力、冲头速度、片剂尺 寸），并体现出该方法的美学优势。在更具体的实施方式中，设定可包括主压缩力介于约8 和约22千牛顿之间，更优选介于约10和约20千牛顿之间，从而使封盖和偶然的片剂破损 最小。在另一优选的实施方式中，主压缩介于约12和约16千牛顿之间。一般为了使预压缩 的制剂中的空气最少，在主压缩之前进行初始压缩步骤。不希望初始压缩力的改变显著影 响本发明方法的有益效果。一般而言，采用初始压缩力，其可在主压缩力的0.4至0.01范围 内，不希望很大改变以至于显著影响美观并且一致的剂型优点。在一种优选的实施方式中， 主压缩在约12至约16千牛顿的范围内，并且初始压缩在约0.8至约1.0千牛顿的范围内。 现已发现，喷射力并不大幅影响粘结到铬冲头表面的不足，但在一种实施方式中，喷射力在 0. 1至约0. 5千牛顿范围内。本发明方法可以用于很多种冲头尺寸，诸如含有200、400、600 和800活性物的布洛芬圆形或囊片剂。在一种实施方式中，片剂尺寸是标准的400mg活性物 圆形尺寸。冲头速度对本发明方法的能力影响甚微，以至于表现出很小粘结或不粘结铬压 力机表面。通常可便利地使用冲头RPM范围在约5至 约20RPM。应当注意的是，一种片剂压 片机与另一种片剂压片机的最佳压缩力、预压缩力、喷射力和RPM冲头设置范围可以不同。 对于每种片剂压片机单独确定设定值可能是必要的。在本说明书的教导下，本领域技术人 员具备为获得本发明的益处所必要的确定设定值的知识。
[0073] 另外还发现，虽然添加诸如硬脂酸之类的脂肪酸蜡化合物有助于减少布洛芬制剂 粘结到压片机表面上，但本发明方法可以用于不含蜡的制剂。
[0074] 不过，一种或多种润滑剂可以包含在配方中。如果使用润滑剂，优选使用蜡基润滑 剂，其实例包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、月桂基硫酸钠等，优选硬脂酸。不过也可以使 用非蜡基润滑剂，诸如热解法二氧化硅、滑石或其它无机润滑剂。虽然这些润滑剂不是必需 的，但如果使用蜡基润滑剂，优选使用量在约1至约1. 5重量％范围内，基于干配方重量计。 如果除了蜡基润滑剂之外或者代替蜡基润滑剂，使用无机或其它非蜡基润滑剂，优选润滑 剂用量在1至1. 5重量％范围内，基于干配方重量计。
[0075] 应当注意的是，可以采用以多种方式粒化的颗粒进行非粘结制备片剂。可以使用 的粒化方法包括但不限于，低剪切粒化、高剪切粒化和流化床粒化，优选高剪切粒化。
[0076] 因此，在一种实施方式中，本发明包括一种形成布洛芬钠二水合物片剂的方法，所 述方法包括在含有铬接触表面的压片机中由布洛芬钠二水合物颗粒形成片剂，所述颗粒通 过包括以下步骤的方法形成：
[0077] ?在高剪切制粒机中合并包含以下物质的组分：（i)按折干计至少80重量份的布 洛芬钠二水合物，（ii)按折干计1至4重量份的碳酸钠，（iii)按折干计1至15重量份的 非交联聚乙烯吡咯烷酮，和（iv) 8至12重量份的水，从而形成湿混合物，上述量均基于（i)、 (ii)、（iii)和（iv)的总重量；
[0078] ?在所述高剪切制粒机中将所述湿混合物粒化以形成湿颗粒；
[0079] ?对湿颗粒进行干燥以形成干颗粒，通过在IKTC时测量失重可确定所述干颗粒的 水分含量范围在约12. 5至约15重量％ ;以及
[0080] ?通过筛分除去粒度大于16目的干颗粒。
[0081] 在另一种实施方式中，本发明还包括不含润滑剂的颗粒在本发明方法中的用途。 在又一种实施方式中，本发明包括一种方法，其中通过以上本发明方法制备的片剂不含润 滑剂。在另一种实施方式中，本发明包括通过本发明方法形成的片剂。在又一种实施方式 中，通过本发明方法形成的片剂不含润滑剂。
[0082] 为说明的目的给出以下实例。这些实例不旨在将本发明仅限制于本文中陈述的细 节和材料。
[0083] 实例 1
[0084] 颗粒的制各
[0085] 通过本发明的湿粒化法制备由95. 5重量％的布洛芬钠水合物、2重量％的碳酸 钠和 2.5 重量％的聚乙稀吡略烧酮（Plasdone K-90，International SpecialtyProducts Inc.，Wayne，NJ)组成的颗粒。所采用的方法包括在水中溶解Plasdone K-90,添加该溶液 至配有高剪切增强器驱动装置的V型混合器（MAXI-BLENDLAB V-BLENDER，由GlobePharma， Inc.，New Brunswick，NJ制造）中的布洛芬钠二水合物并通过利用高剪切操作混合器形 成颗粒，添加筛过的碳酸钠粉末至混合器中的湿混合物，利用增强器驱动装置再另外混合5 分钟。将混合器内的物质排入盘中后，在保持为50°C的烘箱中干燥颗粒，直到除去所有添加 的水。然后通过不锈钢的16目美国标准筛筛分产物。
[0086] 实例 2
[0087] 片齐I丨的制各
[0088] 实例 2A
[0089] 实例1中形成的颗粒用于制备全配制共混物，全配制共混物用于通过使用旋转式 压片机制备片剂。在此操作中，借助于干混将颗粒与微晶纤维素（MCC)和硅胶混合。制剂 在10工位旋转式压片机中加工良好，所得片剂显示出良好的脆性、溶解性和分解性。最终 的共混物由75重量％的布洛芬钠水合物、2. 37重量％的聚乙烯吡咯烷酮、1. 58重量％的碳 酸钠、20. 95重量％的微晶纤维素和0. 1重量％的硅胶组成。
[0090] 表1中给出实例1中形成的高活性物含量颗粒和实例2A中形成的片制剂的特性。 流动性指数显示颗粒和全配制共混物都具有良好的流动特性。此外，片剂符合全部所需的 性能标准。
[0091] 表 1
[0092]
[0093] 实例 2B
[0094] 除了借助于干混将颗粒与交聚维酮混合外，如实例2A中所述，使用在实例1中形 成的颗粒制备全配制共混物，用于利用旋转式压片机进行片剂制备。制剂在10工位旋转 式压片机中加工良好，所得片剂显示出可接受的脆性和良好的溶解特性。最终的共混物由 93. 6重量％的布洛芬钠水合物、2. 45重量％的聚乙烯吡咯烷酮、1. 96重量％的碳酸钠和2 重量％的交聚维酮组成。
[0095] 实例 2C
[0096] 除了借助于干混将颗粒与交联羧甲基纤维素钠混合外，如实例2A中所述，使用在 实例1中形成的颗粒制备全配制共混物，用于利用旋转式压片机进行片剂制备。制剂良好 地流入10工位旋转式压片机，所得片剂显示出可接受的脆性和良好的分解特性。最终的共 混物由93. 6重量％的布洛芬钠水合物、2. 45重量％的聚乙烯吡咯烷酮、1. 96重量％的碳酸 钠和2重量％的交联羧甲基纤维素钠组成。
[0097] 实例 3-10
[0098] 在这些实例中，在实验室规模的高剪切制粒机（型号PXl的2升液气高剪切制粒 机）中采用湿法粒化技术进行操作。这种装置包括叶轮和设置在筒体中的切刀。叶轮在筒 体内的环路上旋转，待粒化的共混物在筒体内，在加工过程中，切刀打破在共混物中形成的 大粒子。通过压缩空气操作制粒机，在操作中，一些压缩空气进入筒体并有助于形成稠度类 似于棉花糖的共混物，即，共混物柔软且密度低。经进一步共混，部分截留的空气被释放。共 混物外观湿润。所得颗粒的外观与使用相同的配方在双筒混合机中加工的颗粒显著不同。 双筒混合机中的颗粒看起来比本装置中产生的颗粒干得多。
[0099] 在典型的操作中，在向筒体中加入布洛芬钠二水合物后，给筒体加盖，将切刀和叶 轮的速率分别设为2500RPM和300RPM。启动混合后立即通过盖上的孔向制粒机中倒入聚 维酮K-90水溶液。通过筒体盖上的小孔将液体转移到筒体中通常需要约100秒。转移聚 维酮溶液后，继续进行预定时间的高剪切共混。然后将切刀和叶轮的混合速率降低到初始 设置值的约一半，并且再继续进行另外几分钟的这种低剪切混合。然后将无水碳酸钠粉末 (预先通过20目筛进行筛分）加入到筒体中，继续进行另一高剪切-低剪切混合循环的混 合。将第一次运转中产生的湿颗粒在被加入至流化床干燥器之前排入烧杯当中。收集在塑 料袋中的干燥材料显示有大量的颗粒大于16目。
[0100] 操作涉及两个阶段。在第一阶段，向制粒机中加入布洛芬钠二水合物和聚乙烯吡 咯烷酮（K-90溶液）并混合。在第二阶段，将细碎的无水碳酸钠加入到第一阶段的制粒机 内所含的物质当中，并将所得混合物加工成颗粒。
[0101] 实例3-10的第一阶段的湿法粒化操作条件总结于表2。表3总结了用于第二阶段 的湿法粒化操作条件。在表2和3中，符号"CPR"表示"切刀"，" MP"表示"叶轮"，"n/a" 表示"不适用"。
[0102] 表2-阶段1中采用的操作条件
[0103]
[0104] 表3-阶段2中采用的操作条件
[0105]
[0106] 在实例4中，通过检查在各共混间隔时制粒机中团块的存在而测量高剪切切刀的 消块效率（de-lumping efficiency)。得出的结论是，最初颗粒形式的布洛芬钠二水合物的 消块效率不高，而在加入聚维酮溶液后，消块明显变得更有效。在高剪切混合循环，在约120 秒后，我们没有发现可检测到的团块。在制粒机操作之后，利用施加于盖上的孔的真空管， 借助于流化床干燥器产生的吸力将制粒机筒体内所含物质气动转移至流化床干燥器。收集 到的干材料显示，粒度大于16目的颗粒含量极少。由于实例5-10中的这些发现，省去消块 步骤，采用向流化床干燥器的真空转移。
[0107] 实例5进行顺利，所制备的颗粒看起来很不错。然后我们决定应该检查方法的稳 定性。方法的稳定性有两个方面。第一方面是所述方法在一致的基础上制备同样质量的颗 粒的能力。方法稳定性的第二方面是技术人员是否能够独立地实施所述方法。因此，技术 人员进行实例6-10的操作。
[0108] 在实例6中，除了表1和2中总结的条件外，还记录了干燥器参数。与干燥器操作 相关的数据总结于表4。在所有情况下，采用向流化床干燥器的真空转移。
[0109] 表4-实例6中的干燥器操作总结
[0110]
[0111] 对实例4-10中所制备的颗粒的特性进行评价。在进行这些评价时，逐一地筛分每 次运行产生的所有颗粒，并记录保留在16目筛上的材料量。然后利用光散射法测量筛过的 材料的粒度分布。在两个彼此独立的分开的实验室中，在设定的110 °C温度下使用水分天平 测定颗粒的水分含量。这些评价的结果总结在表5中，其中"STDEV"表示标准偏差，"RSTD" 表示相对标准偏差。
[0112] 表5-颗粒评价
[0113]
[0114] 还评价了颗粒的级分中的活性物含量分布。这种评价涉及通过堆叠的不锈钢筛分 别对由第2和第8次运转得到的颗粒约100克进行筛分。通过HPLC测定，以（a)重量％单 位和（b)级分的活性物含量表示的粒级记录为理论值的百分比，并在表6中给出，其中" μ " 表示微米。从表6中的结果可以看出，较高活性物含量倾向于出现在较小尺寸的粒子中。
[0115] 表6-不同粒度的筛级的重量和活性物含量
[0116]
[0117] 颗粒的评价表明，从粒度分布、不同粒级中的活性物含量以及粒子脆性的角度来 看，所述方法相当稳定。
[0118] 为了评价一些上述实例中制备的颗粒在片剂形成中的性能而进行实验。将起初在 密封袋中的实例9和10的颗粒在50°C烘箱中放置20小时，使其冷却到室温后，将这些颗粒 合并在一起形成较大的共混物。然后将合并的颗粒与辅料共混以制备含75重量％的布洛 芬钠二水合物的制剂。然后用旋转式压片机将该制剂转化成片剂形式。据观察，当共 混物 在旋转式压片机上被压成片剂时，没有产生冲头敷层。还观察到当配制实例5中的颗粒并 将其在旋转式压片机上压成片剂时，没有产生冲头敷层。
[0119] 用于制备片剂的制剂（下文中有时称制剂DTH)的组成为75%的布洛芬钠二水合 物、21. 37%的微晶纤维素 （MC CPH102;FMC Corporation)、1· 96%的 PVP K-90(Plasdone K-90，International Specialty Products Inc.，Wayne，NJ)、1· 57 % 的无水碳酸钠和 0.10%的硅胶（Aerosil 200 ;Evonik Industries，DegussaCorporation 的前身）。通过将 颗粒与微晶纤维素和硅胶共混制备片制剂。对用于DTH制备的每100重量份颗粒，要结合 21. 21重量份的微晶纤维素和0. 127重量份的硅胶。
[0120] 为制备制剂DTH，建议采用以下程序：通过用16目筛分别对颗粒和微晶纤维素进 行筛分以对它们进行消块。分别称量所有的三种成分，通过混合硅胶和一部分微晶纤维素 来制备硅胶与微晶纤维素的预混料，使该混合物通过20目筛。将颗粒、剩余的微晶纤维素 和预混料排入低剪切混合器中共混10分钟。
[0121] 应该理解的是，虽然制剂DTH是构成本发明的优选制剂，但不应对此理解成将本 发明限定于这一具体的制剂。例如，通过从制剂DTH中剔除交联羧甲基纤维素钠组分可以 得到良好的结果。根据本文的公开内容，本领域普通技术人员可以设想利用本发明颗粒的 其它制剂。
[0122] 大多数实例3-10中制备的颗粒样品的差示扫描量热（DSC)扫描图表明，就在 KKTC左右的主固态转变峰之前发生了放热反应。在将颗粒在高温（50°C )条件下保持短时 间段后，放热转变消失。转变的位置以及在高温条件下保持颗粒之后不规则的消失表明，放 热峰与颗粒中的应力有关。
[0123] 实例11-20涉及为确定引起应力的原因和消除应力的方式而进行的实验工作，这 似乎与干燥条件有关。除了研宄干燥条件外，通常将湿法粒化过程中的共混时间从10分钟 延长到16分钟。实验以0. 5kg的批量大小进行。
[0124] 实例 11-20
[0125] 实例11-20中采用的程序涉及组分的湿法粒化、颗粒的干燥以及颗粒的分析。在 粒化时，对于除了实例20的所有实例的操作，都使用来自相同具体批次的布洛芬钠二水合 物的样品。在实例20中，布洛芬钠二水合物是来自从布洛芬产物钠流中回收的布洛芬钠二 水合物的小实验室规模结晶产物的复合混合物。这后一种实验室规模的布洛芬钠二水合 物的粒度比用在实例11-19中的布洛芬钠二水合物批次的粒度大数倍。采用的粒化处理 步骤涉及（i)将布洛芬钠二水合物（Na IBU)排入高剪切制粒机的制粒机转鼓中，（ii)对 Na IBU进行消块，（iii)在高剪切下加入聚维酮溶液以促进粒化，（iv)向共混物中加入无 水碳酸钠粉末并重新共混，以及（V)将颗粒转移至流化床干燥器中进行干燥。仅在实例12 中采用消块步骤。在实例12中，在加入PVP溶液之前，通过在叶轮速度为300RPM的条件下 以2500RPM操作切刀对布洛芬钠二水合物进行90秒的消块。消块结束后，将PVP溶液倒入 制粒机，并在设定的时间段内保持相同的切刀和叶轮速度。然后进行减速，使粒化在剪切降 低的情况下进行。尔后停止制粒机并取下盖。然后把碳酸钠（小于20目）撒在共混物上。 将盖放回，在2500RPM的切刀速度和300RPM的叶轮速度下共混约5分钟，并在1000RPM的 切刀速度和150RPM的叶轮速度下再共混5分钟。表8总结了高剪切粒化、消块操作和添加 聚乙烯吡咯烷酮（PVP)溶液的操作参数。在表8中，"CPR"也表示"切刀"，"MP"表示"叶 轮"。
[0126] 表8-湿法粒化过程-在添加 PVP溶液期间和之后消块
[0127]
[0128] 表9总结了在向制粒机内所含物质中添加粉状无水碳酸钠后进行湿法粒化过程 所采用的操作条件。按此方式完成湿法粒化程序。在表9中，"CPR"也表示"切刀"，"MP" 表示"叶轮"。术语"n/a"表示"不适用"。
[0129] 表9-添加碳酸钠之后的操作条件
[0130]
[0131]
[0132] 在制粒机的操作结束时，除了实例14外，立即将所有的湿颗粒气动转移至流化床 干燥器。在实例14中，湿颗粒在被气动转移至流化床干燥器中进行干燥之前在制粒机中保 持30分钟。这种保持时间的用途是为了确定是否可以通过使湿颗粒在干燥之前搁置一段 时间而把它们中的应力释放出来。
[0133] 表10概述这项研宄中采用的干燥参数。干燥的基础方案是采用70°C的入口空气 温度与40°C的产物温度控制水分含量，水分含量通过110°C时的失重确定。实例11、12、13、 14和20在入口温度设为70°C的情况下进行，一旦产物温度达到40°C就停止干燥操作。实 例15在入口温度设为70 °C的情况下进行，然而在产物温度达到35、40、45和48 °C时进行取 样。实例16和17利用干燥时间作为控制手段，而不是利用产物温度作为控制手段。在实 例16中，在70°C入口温度的情况下，当产物温度达到40°C时收集用于分析的第一份样品， 在相同的入口温度下继续进行干燥，分别再进行另外10分钟和30分钟的干燥后收集另外 的样品。在实例17中，在70°C入口温度的情况下，当产物温度达到40°C时收集第一份样品。 此时将入口温度降低到60°C，分别再进行另外20分钟和60分钟时间的干燥后收集另外的 样品。实例18中采取80°C的入口温度，实例19中采用60°C的入口温度。表10提供的是 这些操作的一览表。
[0134] 表10-流化床干燥条件及取样点
[0135]
[0136] 然后对从这些操作中得到的样品进行以下的分析：
[0137] DSC相变和水分含量
[0138] 表11提供差示扫描量热数据和通过水分天平测定的在不同流化床干燥条件下收 集到的颗粒的水分含量。数据表明大约所有水分含量为13.0%或更大的颗粒的转化热> 170焦耳/克。同样清楚的是，过度干燥可导致较低的相变热。然而，当用在形成固体剂型 时，这种过度干燥的样品可给出满意的结果，由所述过度干燥的样品可得到峰值范围在约 100°C至约102°C的DSC热处理曲线，且DSC峰对应于固-固相变的峰的大小为至少约150 焦耳/克。
[0139] 表11-110°C时的差示扫描量热和水分失重
[0140]
[0142] *此样品被认为是过度干燥的，因此不是优选的样品；然而，它显示出理想的DSC 热特性，因此可用于制备固体剂型。
[0143] 粒度分布
[0144] 颗粒的粒度分布显示，除了实例20外，所有的颗粒具有窄粒度分布，实例20是以 由布洛芬产物钠流（PSS)结晶的复合布洛芬钠二水合物制备的。由实例11-19中所用的布 洛芬钠二水合物批料生成的颗粒的粒度平均值为172微米，标准偏差12微米。实例20中 所用的复合布洛芬钠二水合物的平均粒度为324微米，制备的颗粒平均粒度为232微米。
[0145] 实例11至19中的颗粒的平均粒度及粒度分布的相似性表明，就粒度分布来说，该 方法是非常稳定的。实例11-19与实例20之间的平均粒度及粒度分布差异表明，颗粒的粒 度是由初始布洛芬钠二水合物的粒度决定的。
[0146] 筛分析以及不同筛粒级的含量测定
[0147] 把二十克实例12及18的颗粒放置在由20、30、40、60、80、100和200目不锈钢筛 组成的一叠12英寸直径筛上。晃动20分钟后，对保留在每个筛上的颗粒进行称重，将保留 的选定粒级的颗粒提交HPLC分析测定。下表12中给出以理论的重量％表示的分析含量。 数据表明约90重量％的粒子在40-200目范围内，且通常较大的粒度对应较高的分析含量。 还表明大多数粒子（40-200目范围内）的分析含量的差别是微不足道的。
[0148] 表12-颗粒筛滞留和分析含量
[0149]
[0150] 为了显示使用根据本发明制备的颗粒的优点，将在实例11、12、13、18、19和20中 制备的颗粒分别与其它辅料共混以产生用于形成片剂的制剂（本例中制剂DTH)。然后顺序 地将单独的制剂DTH共混物送入10工位旋转式压片机（MinipressII ;GlobePharma，Inc， NewBrunswick，NJ)以制备含约600mg布洛芬钠盐当量物的片剂。主压缩保持在约10千牛 顿（KN)，预压缩保持在约I. 5KN，生产速率保持在每分钟100-120片剂的范围内。在整个运 转中收集片剂样品。对每一共混物收集至少一组约30片剂的片剂样品。从通过片剂制备 过程中处理的七个制剂DTH共混物中共收集12个片剂样品组。
[0151] 片剂的溶解显示，在10分钟时平均理论溶解为59%，在20分钟时溶解98%，在 13. 9分钟时溶解80%。测试的制剂DTH片剂的溶解速率显著高于规定的溶解速率。
[0152] 对于所有12组收集的片剂，100次下落的平均脆性为0. 14重量％。
[0153] 现在参考附图，附图1-17是本发明的颗粒的差示扫描量热曲线，这些颗粒是在实 例11至20中制备的，并参照表11进行讨论，在【附图说明】中进行了总结。正如就该表所指 出的那样，图8、11和14的样品被认为是可用的，但不是优选的，因为在干燥步骤期间已过 度干燥。
[0154] 本发明的一类优选颗粒的组成以及制备本发明片剂的一类优选制剂描述于表13。 这种优选颗粒以及本发明的优选片制剂的批量大小和组成描述于表14。
[0155] 表13-颗粒及DTH其混物的配方
[0156]
[0157] 表14-颗粒及DTH共混物的批量大小和组成[0158]
[0159]
[0160] 以40kg干批量大小的规模制备本发明的一类优选颗粒的典型程序如下：
[0161] 1.初始制备
[0162] a.使用高剪切混合器在水中溶解聚乙烯吡咯烷酮（PVPK-90)(在13. 33kg纯水中 3kg)，由此制备足够多次运转的PVP储液（18. 37重量％ )。
[0163] b.通过手动的方式或者使用配有20目筛的磨机以20目筛对碳酸钠进行筛分。
[0164] 2.粒化
[0165] a.称量38. 20kg 的布洛芬钠二水合物并装入高剪切制粒机。
[0166] b.称量5. 44kg的PVP溶液并装入在高剪切下操作的制粒机中。4分钟后，切换到 低剪切操作并继续再操作另外4分钟。
[0167] c.称量筛过的无水碳酸钠（0. 80kg)，并用4分钟在高剪切下向制粒机中进行添 加，接着再用另外4分钟在低剪切下向制粒机中进行添加。
[0168] d.将颗粒气动运输至流化床干燥器，保持颗粒平缓地流化，并将入口温度设为 60 °C开始干燥。
[0169] 3.干燥程序
[0170] a.入口温度设为60°C，监测筒体和出口温度，定时对干燥器取样，当产物温度达 到约40 °C时停止干燥。
[0171] b.测定收集的样品的水分含量（Karl Fischer法或110°C下的水分天平），以水分 含量为13. 4重量％为目标。
[0172] 4.粒度调节
[0173] a.使干颗粒通过16目筛以除去> 16目的粒子。记录> 16目的材料的重量。
[0174] b.通过粒度缩减装置磨细> 16目的颗粒，并添加至< 16目的部分。
[0175] c.保留几百克用于质量控制，称量剩余的< 16目的产物。
[0176] d.如果颗粒不用于制备片剂，将其储存在带有聚乙烯衬的纤维筒中。
[0177] 5.分析
[0178] a.粒子分布，通过使用16、20、40、60、80、100和200目筛进行筛分。
[0179] b.测定水分含量（Karl Fischer法或110°C下的水分天平）。
[0180] 由刚如上所述制造的优选颗粒形成本发明的一类优选制剂，其组成示于下表15。
[0181] 表 15
[0182]
[0183]
[0184] 还使用 10 工位旋转式压片机（Minipress II ;GlobePharma，Inc.，NewBrunswick NJ)将上述制剂制成高质量片剂，从而制备含约400mg布洛芬钠盐当量物的片剂。由此制剂 制造的片剂的溶解显示，在20分钟时平均理论溶解超过80%。这远远好于在60分钟时的 80%的监管要求。对于这些片剂，100次降落的平均脆性为0. 23重量％。
[0185] 由本发明的优选片制剂（制剂75)制备本发明的一类优选片剂的典型程序如下：
[0186] 1.通过用如上所述制备的可用于共混的颗粒量乘以适当的转换因子确定所 需三种辅料的量。例如，如果要共混40kg的颗粒制备制剂DTH，则需要微晶纤维素 (MCC)为8. 34kg(40kg X 0.2084,后面的数是MCC的转换因子），需要交联羧甲基纤维 素钠2.56kg(40kg X 0.0637，后面的数是交联羧甲基纤维素钠的转换因子），需要硅胶 0.051kg (40kg X 0. 00127,后面的数是硅胶的转换因子）。
[0187] 2.通过16目筛分别地筛分MCC和交联羧甲基纤维素钠并各自留出所需称量好的 这两种分开的辅料。在塑料袋中放置约500克MCC (例如，使用尺寸为2-5升的袋）。
[0188] 3.称量硅胶并加入到容纳MCC的袋中，混合袋内所含的物质，以手动方式打破任 何团块，通过20目筛对混合物进行过筛。
[0189] 4.把所述颗粒、MCC、交联羧甲基纤维素钠和预混料装入双筒混合机，在低剪切下 共混10分钟。
[0190] 5.把共混物排入带聚乙烯衬的纤维筒中并保留500克样品。
[0191] 6.分析
[0192] a.粒子分布，通过使用由16、20、40、60、80、100和200目筛构成的一叠筛进行筛 分。
[0193] b.水分含量（Karl Fischer法或110°C下的水分天平）。
[0194] c.流动特性（Flodex指数和流动性指数）。
[0195] 7.使用在常规条件下操作的旋转式压片机由制剂DTH制备片剂。
[0196] 以下是适合制备固体剂型的本发明的示例制剂。
[0197] 制剂AA)包含：
[0198] ?约40至约100重量％的由这样的组分形成的制剂，该组分包含由粉状组分形成 的颗粒组合物，所述粉状组分包含（i)按折干计80至98重量份的布洛芬钠二水合物、（ii) 按折干计1至4重量份的无水碳酸钠和（iii)按折干计1至15重量份的非交联聚乙烯吡 咯烷酮；
[0199] · 0至约25重量％的微晶纤维素、磷酸氢钙或这两者；
[0200] · 0至约8重量％的交聚维酮或交联羧甲基纤维素钠；
[0201] · 0至约0· 5重量％的硅胶；
[0202] · 0至约10重量％的淀粉；和
[0203] · 0至约2重量％的硬脂酸、硬脂酸镁或这两者。
[0204] 制剂BB)中颗粒组合物量的范围是约70至约100重量％，微晶纤维素的量为0至 约20重量％，交聚维酮或交联羧甲基纤维素钠的量为0至约8重量％，硅胶的量为约0. 05 至约0. 2重量％。
[0205] 制剂CC)中颗粒组合物量的范围是约75至约100重量％，微晶纤维素的量为0至 约20重量％，交聚维酮或交联羧甲基纤维素钠的量为0至约6重量％，硅胶的量为0至约 0. 2重量％。
[0206] 制剂DD)中颗粒组合物量的范围是约60至约90重量％，微晶纤维素、磷酸氢钙二 水合物或这两者的量为约10至约30重量％，淀粉的量为0至约6重量％，交聚维酮或交联 羧甲基纤维素钠的量为〇至约6重量％，硅胶的量为0至约0. 25重量％，硬脂酸、硬脂酸镁 或这两者的量为〇至约2重量％。
[0207] 制剂EE)中颗粒组合物量的范围是约85至约100重量％，微晶纤维素、磷酸氢钙 二水合物或这两者的量为〇至约10重量％，淀粉的量为〇至约6重量％，交聚维酮或交联 羧甲基纤维素钠的量为〇至约5重量％，硅胶的量为0至约0. 25重量％，硬脂酸、硬脂酸镁 或这两者的量为〇至约2重量％。
[0208] 本发明还提供由AA)、BB)、CC)、DD)或EE)中的任何一种制剂形成的固体剂型。本 发明也提供包括硬壳胶囊的剂型，所述硬壳胶囊包含由粉状组分形成的颗粒组合物，所述 粉状组分包含（i)按折干计80至98重量份的布洛芬钠二水合物、（ii)按折干计1至4重 量份的无水碳酸钠和（iii)按折干计1至15重量份的非交联聚乙烯吡咯烷酮。此外，本发 明提供制备布洛芬钠二水合物的固体剂型的方法，所述方法包括在旋转式压片机中压缩前 文中刚刚述及的颗粒组合物。
[0209] 在实例21-27中，使用以下过程来制备颗粒，上述的片剂由该颗粒冲头而成。
[0210] 聚乙烯吡咯烷酮（聚维酮K-90, Povidone K-90)溶于水中形成溶液，之后与其他 组分（包括碳酸钠）合并，努力达到颗粒均匀的尺寸分布。然后添加该溶液至配有高剪切增 强杆的V型混合器（Maxi-Blend Lab V-Blender，由GlobePharma，Inc.制造）中的布洛芬 钠，通过利用高剪切设施操作该V-混合器形成颗粒，筛过碳酸钠粉末，然后添加至该V-混 合器中，并使其混合。将湿颗粒从该V-混合器排入盘中。将该颗粒放入烘箱中并在50°C 干燥。测定该颗粒的水含量介于12. 5和15重量％之间，可通过测量IKTC下的失重测得。 然后筛分该物质以除去大颗粒。
[0211] 然后将所述颗粒用于制备全配制共混物，全配制共混物用于制备片剂。使用V-混 合器干混该颗粒，
[0212] 在此操作中，借助于干混将颗粒与微晶纤维素（MCC)和硅胶混合。制剂在10工位 旋转式压片机中加工良好，所得片剂显示出良好的脆性、溶解性和分解性。最终的共混物由 75重量％的布洛芬钠水合物、2. 37重量％的聚乙烯吡咯烷酮、1. 58重量％的碳酸钠、20. 95 重量％的微晶纤维素和0. 1重量％的硅胶组成。
[0213] 将筛分的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和选择的崩解剂混合10分钟。然后 将筛分的热解法二氧化硅加入V-混合器，并共混5分钟。最后，将筛分的所选润滑剂加入 V-混合器，并混合5分钟。最终的鼓-漏斗（drum-to-hopper)组合物具有表中所列的组 成。
[0214] 实例 21
[0215] 硬脂酸和钢冲头表面产生严重的粘结。通过将润滑剂（1重量％硬脂酸）加入75 重量％打算用于鼓-漏斗应用（DTH)的共混物中来制备表16中的颗粒制剂。片剂配方中 润滑剂的功能是防止片剂粘结到冲头表面上，并减小压缩和喷射片剂过程中横壁和片剂之 间的摩擦。不过，当在具有钢表面冲头的10工位旋转式压片机（GL0BEPHARMA 10工位旋转 式压片机，配有测量预压缩、主压缩、喷射和RPM的传感器）中将制剂处理成400mg活性物 片剂时，观察到严重的粘结。增加压缩力没有清洁冲头，并且粘结没有改善。最终的共混物 由74. 2重量％布洛芬钠二水合物、1. 57重量％碳酸钠、1. 94重量％聚乙烯吡咯烷酮、4. 95 重量％交联羧甲基纤维素钠和16. 21重量％微晶纤维素组成。主压缩力为13. 9KN，预压缩 力为0· 2KN，喷射力为0· 1千牛顿，压片机速度为9RPM。
[0216] 以与实例21中硬脂酸相同的方式和比例添加其他离子性润滑剂，诸如硬脂酸钙、 硬脂酸镁和月桂基硫酸钠。观察到在冲头表面上高度粘结，不能检查这些片剂的特性。
[0217] 硬脂酸和镀铬冲头表面没有产生可观察到的粘结。使用镀铬冲头，将实例1中形 成的颗粒用于制备400mg活性物片剂。片剂外观是可接受的。在片剂表面没有看到缺陷。 在冲头上下表面都没有看到敷层。镀铬冲头减少了粘结，因而大大改善了片剂外观。所使 用的冲头是GL0BEPHARMA 10工位旋转式压片机，配有测量预压缩、主压缩、喷射和RPM的传 感器。主压缩力为14. 7KN，预压缩力为0· 2KN，喷射力为0· 3千牛顿，压片机速度为12RPM。
[0218] 表 16
[0219] 鼓-漏斗组合物（75重量％ )和润滑剂硬脂酸
[0220]
[0221]
[0222] 实例 22
[0223] 硬脂酸钙和常规的钢冲头发生严重的粘结到冲头表面的情况。通过将润滑剂（I 重量％硬脂酸钙）添加到DTH 75重量％共混物中来制备表17中的颗粒制剂。所述制剂由 74. 40重量％布洛芬钠、1. 49重量 ％碳酸钠、1. 86重量％聚维酮K-90、4. 75重量％交联羧甲 基纤维素钠、〇. 10重量％热解法二氧化硅、15. 55重量％微晶纤维素和1重量％硬脂酸钙组 成。使用常规的钢片剂冲头将这些颗粒形成400mg片剂。所使用的冲头是GL0BEPHARMA 10 工位旋转式压片机，配有测量预压缩、主压缩、喷射和RPM的传感器。主压缩力为15. 1KN，预 压缩力为(λ 1KN，喷射力为0· 2千牛顿，压片机速度为9RPM。
[0224] 片剂外观是不可接受的，在冲头表面上观察到严重的敷层。在片剂压纹周围有粘 结和黏连。
[0225] 表 17
[0226] 鼓-漏斗组合物（75重量％ )和润滑剂（硬脂酸钙）
[0229] 实例 23[0230] 硬脂酸镁和常规的钢冲头发生严重的粘结到冲头表面的情况。表18中的颗粒制
[0227]
[0228] 剂由74. 20重量％布洛芬钠、I. 57重量％碳酸钠、I. 94重量％聚维酮K-90、4. 75重量％ 交联羧甲基纤维素钠、〇. 16重量％热解法二氧化硅、16. 21重量％微晶纤维素和1重量％ 硬脂酸镁组成。使用常规的钢片剂冲头将颗粒形成400mg活性物片剂。所使用的冲头是 GLOBEPHARMA 10工位旋转式压片机，配有测量预压缩、主压缩、喷射和RPM的传感器。主压 缩力为14. 7KN，预压缩力为0· 1KN，喷射力为0· 1千牛顿，压片机速度为13RPM。
[0231] 片剂外观没有达到市场标准。在冲头表面上观察到严重的敷层。
[0232] 表 18
[0233] 鼓-漏斗组合物（75重量％ )和润滑剂（硬脂酸镁）
[0234]
[0235]
[0236] 实例 24
[0237] 硬脂酸和常规的钢冲头发生严重的粘结到冲头表面的情况。表19中的制剂通过 粒化74. 20重量％布洛芬钠、1. 57重量％碳酸钠、1. 94重量％聚维酮K-90、4. 95重量％交 联羧甲基纤维素钠、〇. 16重量％热解法二氧化硅、13. 21重量％微晶纤维素、1重量％硬脂 酸和3重量％滑石而制成。使用常规的钢片剂冲头将这些颗粒制成400mg片剂。所使用的 冲头是GLOBEPHARMA 10工位旋转式压片机，配有测量预压缩、主压缩、喷射和RPM的传感 器。主压缩力为15. 6KN，预压缩力为0· 2KN，喷射力为0· 1千牛顿，压片机速度为14RPM。
[0238] 片剂外观没有达到市场标准。在冲头表面上观察到严重的敷层。
[0239] 表 19
[0240] 鼓-漏斗组合物（75重量％ )、润滑剂（硬脂酸）和助流剂（3重量％滑石）
[0241]
[0242]
[0243] 实例 25
[0244] 月桂基硫酸钠和常规的钢冲头发生严重的粘结到冲头表面的情况。表20中的制 剂通过将表面活性剂（1重量％月桂基硫酸钠）添加到DTH 75重量％共混物而制得。该制 剂由74. 20重量％布洛芬钠、1. 57重量％碳酸钠、1. 94重量％聚维酮K-90、4. 95重量％交 联羧甲基纤维素钠、〇. 16重量％热解法二氧化硅、16. 21重量％微晶纤维素和1重量％月桂 基硫酸钠组成。使用常规的钢片剂冲头将这些颗粒制成400mg活性物片剂。所使用的冲头 是GL0BEPHARMA 10工位旋转式压片机，配有测量预压缩、主压缩、喷射和RPM的传感器。主 压缩力为16KN，预压缩力为0· 4KN，喷射力为0· 1千牛顿，压片机速度为8RPM。
[0245] 片剂外观没有达到市场标准，表现出严重的封盖。在冲头表面上观察到严重的敷 层。
[0246] 表 20
[0247] 鼓-漏斗组合物（75重量％ )，润滑剂（月桂基硫酸钠）
[0248]
[0249]
[0250] 实例 26
[0251] 使用镀铬冲头来制备400mg活性物片剂，利用高活性物含量（95. 5重量％ )布洛 芬钠颗粒，参见表21。该制剂中的三种组分包括布洛芬钠二水合物、碳酸钠和聚乙烯吡咯烷 酮。所使用的冲头是GL0BEPHARMA 10工位旋转式压片机，配有测量预压缩、主压缩、喷射和 RPM的传感器。主压缩力为15. 8KN，预压缩力为0· 2KN，喷射力为0· 1千牛顿，压片机速度为 10RPM。即使不使用润滑剂，片剂外观也是明显可接受的。在片剂表面上没有看到缺陷，片 剂外观非常有光泽并且是光滑的。在冲头上下表面都没有观察到敷层。使用镀铬冲头减少 了粘结，因而大大改善了高活性物含量颗粒的片剂外观。
[0252] 使用常规的钢片剂冲头使上述颗粒形成片剂。不使用润滑剂。片剂外观没有达到 市场标准，表现出严重的封盖。在冲头表面上观察到严重的敷层。片剂压纹表现出粘结和 黏连缺陷。
[0253] 表 21
[0254] 布洛芬钠颗粒（95. 5重量％ )
[0255]
[0256] 实例 27
[0257] 使用镀铬冲头制成400mg活性物片剂。表22中的制剂由75重量％布洛芬钠、 1. 57重量％碳酸钠、1. 96重量聚维酮K-90U6. 37重量％微晶纤维素、2重量％交聚维酮、 2重量％淀粉1500、0. 10重量％热解法二氧化硅和1重量％硬脂酸组成。所使用的冲头是 GLOBEPHARMA 10工位旋转式压片机，配有测量预压缩、主压缩、喷射和RPM的传感器。主压 缩力为13. 8KN，预压缩力为0· 2KN，喷射力为0· 1千牛顿，压片机速度为13RPM。片剂外观优 异，没有看到缺陷。
[0258] 硬脂酸和常规的钢冲头产生严重的粘结到冲头表面的情况。使用常规的钢片剂冲 头使上述颗粒形成400mg活性物片剂。所使用的冲头是GLOBEPHARMA 10工位旋转式压片 机，配有测量预压缩、主压缩、喷射和RPM的传感器。主压缩力为13. 5KN，预压缩力为0. 3KN， 喷射力为〇. 3千牛顿，压片机速度为10RPM。片剂外观没有达到市场标准，表现出粘结到片 剂上表面。在冲头表面上观察到温和的敷层。
[0259] 表 22
[0260] 布洛芬钠颗粒（95. 5重量％ )，添加碳酸钠（1. 57重量％ )、聚维酮K-90(l. 96重 量％ )、微晶纤维素（16. 37重量％ )、交聚维酮（2重量％ )、淀粉1500 (2重量％ )、热解法 二氧化硅（〇· 10重量％ )和硬脂酸（1重量％ )
[0261]
[0262] 在本文的说明书或权利要求书中以化学名称或化学式提到的组分，无论是以单数 形式还是以复数形式提到，均视为它们在与以化学名称或化学类型提到的别的物质（例 如，别的组分、溶剂等）接触之前就存在。重要的不是在所得到的混合物或溶液中发生了什 么化学变化、转变和/或反应（如果有的话），因为这种变化、转变和/或反应是在按照本 发明要求的条件下合并指定组分的自然结果。因此将组分视为就实施所需操作或在形成所 需组合物中要进行合并的成分。另外，即使下文的权利要求书中可能以现在时的形式（"包 含"、"是"等）提到物质、组分和/或成分，提到的是当临与根据本发明的一种或多种其它物 质、组分和/或成分首次接触、共混或混合之时存在的物质、组分或成分。
[0263] 除可能明确指出不同的情况外，如果在本文中使用冠词"一个"或"一种"的话，用 在本文中的上述冠词不是为了限制也不应该被视为将权利要求限制于冠词所指的单个要 素。相反，如果在本文中使用冠词"一个"或"一种"的话，用在本文中的上述冠词旨在包括 一个或多个这种要素，除非文中明确指出不同的情况。
[0264] 本发明可以包含本文中叙述的材料和/或程序、由或基本上由本文中叙述的材料 和/或程序组成。
[0265] 本发明在实践中容许进行相当程度的变化。因此前面的描述不是为了也不应该被 视为将本发明限制于上文给出的具体示例。
【主权项】
1. 一种形成布洛芬钠二水合物片剂的方法，所述方法包括在含有铬接触表面的压片机 中由布洛芬钠二水合物颗粒形成片剂，所述颗粒通过包括以下步骤的方法形成： ?在低剪切、高剪切或流化床制粒机中合并包含以下物质的组分：（i)按折干计至少80 重量份的布洛芬钠二水合物，（ii)按折干计1至4重量份的碳酸钠，（iii)按折干计1至 15重量份的非交联聚乙烯吡咯烷酮，和（iv) 8至12重量份的水，从而形成湿混合物，上述量 均基于⑴、（ii)、（iii)和（iv)的总重量； ?通过低剪切、高剪切或流化床粒化，使所述湿混合物粒化以形成湿颗粒； ?对湿颗粒进行干燥以形成干颗粒，通过在ll〇°C时测量失重可确定所述干颗粒的水分 含量范围在约12. 5至约15重量％ ;以及 ?通过筛分除去粒度大于16目的干颗粒。2. 根据权利要求1所述的方法，其中主压缩力在10至20千牛顿范围内。3. 根据权利要求2所述的方法，其中主压缩在约12至约16千牛顿范围内。4. 根据权利要求1所述的方法，其中预压缩力在约0. 8至约I. 0千牛顿范围内。5. 根据权利要求1所述的方法，其中冲头的接触表面镀铬。6. 根据权利要求1所述的方法，其中冲头的接触表面是铬。7. 根据权利要求1所述的方法，其中冲头速度在约5至约20RPM范围内。8. 根据权利要求1所述的方法，其中所述压片机包括含有铬接触表面的10工位旋转式 压片机。9. 根据权利要求1所述的方法，其中主压缩在约12至约16千牛顿范围内；所述压片 机包括含有铬或镀铬接触表面的10工位旋转式压片机。10. 根据权利要求1所述的方法，其中所述粒化发生在高剪切制粒机中。11. 通过权利要求1所述的方法形成的片剂。12. 通过权利要求9所述的方法形成的片剂，其中所述片剂是标准的400mg活性物圆形 片剂。
【专利摘要】公开一种制备易于吞咽、可靠服用、美学上改善的布洛芬钠二水合物片的方法，该方法包括用含有铬或镀铬接触表面的冲头或压片机形成片剂。
【IPC分类】A61K9/16, A61K9/20
【公开号】CN104884048
【申请号】CN201380065427
【发明人】L·N·布顿, G·H·兰贝思, E·W·利马塔, 帕特里克·C·胡
【申请人】Si集团有限公司
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2013年12月4日
【公告号】CA2894272A1, EP2931261A1, WO2014093073A1