用于治疗hiv感染的药物组合物的制作方法

用于治疗hiv感染的药物组合物的制作方法
【专利说明】用于治疗HIV感染的药物组合物
[0001] 发明的技术领域
[0002] 本发明涉及化学和药学工业领域，具体地涉及用于治疗HIV感染的药物组合物， 所述药物组合物含有至少一种HIV蛋白酶抑制剂作为活性成分，以及具有特定定量组分比 例的可药用的赋形剂。此外，本发明涉及生产方法和治疗方法。 现有技术
[0003] 根据UN数据，HIV阳性人员数为3420万。没有一个国家未被这一真正的全球性 流行病侵袭。
[0004] 在俄罗斯联邦中HIV感染的流行病学情况仍然是艰难的，人类免疫缺陷病毒在人 群中继续传播，并且受感染的和患病的个体的累积数量增长。
[0005] 根据Rospotrebnadzor数据（联邦消费者权益保护和公益监督局（The Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being)), 在俄罗斯联邦中现在有617, 018个人带有HIV生活。
[0006] 在2012年的十个月期间，有62, 865个HIV感染的新病例，较之去年多12. 5 %。 在俄罗斯联邦的全部主体中报道了 HIV案例（官方Rospotrebnadzor网站http:// rospotrebnadzor. ru/bytag2/~/asset publisher/OlCv/content)〇
[0007] HIV蛋白酶抑制剂（PI)是HIV蛋白酶活性中心激动剂，其应当将病毒的Gag-pol 多聚蛋白拆分成单独的功能性蛋白。由于抑制剂作用的结果，蛋白酶不能实施其功能，并产 生了不能感染新细胞的新病毒颗粒。PI通常对胃肠（GI)道有不利作用。在长程施药时，多 种程度的脂沉积症，以及脂肪营养障碍是可能的。
[0008] 在HIV蛋白酶抑制剂中，有奈非那韦（nelfinavir)、沙奎那韦（saquinavir)、 替拉那韦（tipranavir)、地瑞纳韦（darunavir)、萌地那韦（indinavir)、阿扎那韦 (atazanavir),利托那韦（ritonavir),洛匹那韦（Iopinavir),帕利那韦（palinavir),福 沙那韦（fosamprenavir) 〇
[0009] 公知大多数HIV蛋白酶抑制剂是低水溶性的物质。这可能导致在制备基于这些物 质的最终剂型过程中的技术复杂问题。此外，非常难以选择使得将不导致最终剂型的药代 动力学性质的恶化并因此降低其生物利用度的赋形剂组合物。
[0010] 在技术水平上，存在Abbott GmBH和Co. KG，德国生产的丨Caletra?薄膜包衣片剂 (洛匹那韦200mg+利托那韦50mg)，其在EAOl 1924专利中描述并由所述发明的作者选择为 原型。
[0011] 如EA011924专利中所描述的，作者试图增加洛匹那韦+利托那韦的固体剂型的生 物利用度。通过添加相对大量的水溶性聚合物（从约50至约85% w/w)和可药用的表面活 性剂（从约2至约20% w/w相对于最终剂型重量）解决了此问题。
[0012] 相对大量的高成本赋形剂的使用增加了药物的净成本。
[0013] 此外，洛匹那韦/利托那韦的主要缺点是其不仅能导致胃肠问题（腹泻，恶心），也 能导致快速异常脂蛋白血症-甚至比使用其他PI更显著。像其他PI -样，洛匹那韦/利 托那韦导致脂肪营养障碍综合征；根据长程研宄的数据，其5年后发生率为15%。此外，当 开此处方药时，重要的是考虑到多种药物相互作用。当与依法韦仑（efavirenz)和奈韦拉 平（nevirapine)，以及可能地安普那韦（amprenavir)组合时，其剂量应当增加。根据最新 的数据，应当规定洛匹那韦/利托那韦每天施用一次（800/200mg)，尽管在这种情况下，其 更经常导致腹泻。
[0014] 因此，现在需要新的抗病毒的最终剂型，其抑制HIV蛋白酶活性并具有改善的药 代动力学和技术性质，以及增加的生物利用度和，因此，改善的治疗效果。
[0015] 所述发明的作者设定了以下技术目标：开发药物（HIV蛋白酶抑制剂）的新的和更 有效的（较之原型）的药学形式，其具有以下性质：1)剂型必须具有改善的技术性质（耐 久性、可塑性、崩解时间等），以及高稳定性；2)剂型必须具有改善的溶出动力学和增加的 生物利用度（较之原型）。
[0016] 要求保护的发明的可实现的技术结果符合了设定的目标并且扩展了可用于治疗 HIV感染的高品质国产药的种类；较之原型，其具有改善的溶出动力学和增加的生物利用 度。此外，生产的剂型具有改善的技术性质和高货架期稳定性。所达到的技术结果是非显 而易见的并且不能由专家基于现在的技术水平预见到。
[0017] 发明详述
[0018] 设定的目标通过这样的事实实现，即所述发明的发明人开发了用于治疗HIV感染 的药物组合物变型，所述药物组合物变型包括至少一种HIV蛋白酶抑制剂和具有特定定量 组分比例的可药用的赋形剂。
[0019] 基于试验性尝试，所述发明的作者能够显著降低药物组合物中水溶性聚合物的含 量。随即，出人预料地发现要求保护的药物组合物的溶出动力学和生物利用度较之原型药 物显著提高。因此，所描述的发明的药物组合物降低了直到实现治疗效果的时间并通过仔 细选择赋形剂的定性组成和定量比例生产。
[0020] 所述发明的作者迄今尚不能完全理解降低最终剂型中的水溶性聚合物含量后药 物代谢动力学性质改善和生物利用度增加幕后的原因。
[0021] 作者并不排除水溶性聚合物和表面活性剂及其相互作用对所描述的改善的可能 的作用。
[0022] 在创造了要求保护的药物组合物的若干种变型后，发现如果在这些变型之一中 (进一步地，药物组合物的变型1)要求保护的药物组合物含有从0. 4至49% w/w (就100% w/w的总固体剂型而言）的水溶性聚合物，并且如果其也含有（最终总剂型的）从0. 39至 28% w/w的至少一种水不溶性聚合物，则实现了报告的技术结果。基于进行的试验性尝试， 发现具有另一含量的水溶和不可溶聚合物时，生产的最终剂型具有不同的（较之原型降低 的）性质。
[0023] 此外，作者已经发现，如果所述发明的另一变型的组合物（进一步地，药物组合物 的变型2)含有从最终总剂型的0. 39至28%的量的至少一种可药用不溶于水的聚合物，至 最终总剂型的100%的表面活性剂、填充剂，则也实现了要求保护的发明的技术结果，条件 是不存在水溶性聚合物。
[0024] 由于可能的最终剂型的实验开发的结果，发现可以构成要求保护的药物组合物的 活性物质，可以包括奈非那韦、沙奎那韦、替拉那韦、地瑞纳韦、茚地那韦、利托那韦、洛匹那 韦、帕利那韦，福沙那韦或其彼此的组合，也在本领域内已知并用于治疗HIV感染。
[0025] 根据本发明，提供的药物含有（总剂型的）5. 0% w/w和60. 5%之间的活性物质， 以及活性物质重量的从39. 5%至95. 0%的量的可药用赋形剂。
[0026] 处于剂型中的活性HIV蛋白酶抑制剂物质的有效量在5mg和1500mg之间。
[0027] 要求保护的抗病毒药物组合物应当也优选地含有至少一种额外的抗病毒物质 (HIV蛋白酶抑制剂）用于实现协同作用。能构成根据所述发明的药物组合物的HIV蛋白酶 抑制剂，可包括奈非那韦、沙査那韦、替拉那韦、地瑞纳韦、印地那韦、利托那韦、洛匹那韦、 帕利那韦、或福沙那韦。
[0028] 连同活性物质，药物组合物也可含有在药物生产过程中可接受的常规的赋形剂， 诸如粘合剂、填充剂、防腐剂、流控剂、软化剂、润湿剂、分散剂、乳化剂、溶剂、抗氧化剂和/ 或推进剂，药物载体。Sucker 等人：Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stutt gard，1991〇
[0029] 药物组合物可含有下列物质中的一种或多种作为填充剂：糖及其衍生物（乳糖、 改性的乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、改性的甘露醇、果糖）、多糖（纤维素及其衍生物、淀粉、 改性的淀粉）、糊精、葡聚糖、葡 萄糖结合剂（dextrate)、麦芽糖糊精、钙及其盐、（磷酸钙、 碳酸钙、氯化钙）、镁及其衍生物（氧化镁、碳酸镁、硬脂酸镁）、交聚维酮、共聚维酮、环糊 精、海藻酸及其盐、糖精及其盐、钠及其盐（氯化钠、柠檬酸钠、富马酸钠、碳酸钠）、阿司帕 坦、乳酸及其盐、琥珀酸、抗坏血酸、酒石酸、胶体二氧化硅、环已基氨基磺酸盐、苯甲酸及其 盐、对羟苯甲酸酯及其盐。
[0030] 药物组合物应当优选地含有从0· 3至56% w/w的上述填充剂（就100% w/w的总 固体剂型而言）。
[0031] 可接受用于所述发明的药物组合物中的水溶性聚合物可以包括，但不限于以下物 质：N-乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物，特别是N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物， 例如聚乙烯基吡咯烷酮（PVP)，N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物； 高分子量聚亚烷基氧化物，诸如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚 物；聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，诸如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲 基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/2_(二甲基氨基）甲基丙烯酸乙酯共聚物、聚（丙 烯酸羟烷基酯）、聚（甲基丙烯酸羟烷基酯）；聚丙烯酰胺；醋酸乙烯酯聚合物，诸如醋酸乙 烯酯和巴豆酸的共聚物；聚乙烯醇；寡糖和聚糖，诸如卡拉胶；纤维素酯和纤维素醚，特别 是甲基纤维素和乙基纤维素，羟烃基纤维素，特别是羟丙基纤维素、琥珀酸纤维素，特别是 羟丙基琥珀酸纤维素或羟丙基纤维素醋酸琥珀酸。
[0032] 可在所述发明中使用的不溶于水的聚合物可包括，但不限于以下物质：微晶纤维 素、低取代羟丙基纤维素、纤维素醚（烷基纤维素醚，诸如乙基纤维素、乙基甲基纤维素、乙 基丙基纤维素、异丙基纤维素、丁基纤维素等；纤维素的芳烷基醚，诸如苄基纤维素等；纤 维素的氰烷基醚，诸如氰乙基纤维素，等）、纤维素酯（纤维素醚和有机酸，诸如醋酸丁酸纤 维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素，等），甲基丙烯酸和丙烯酸的 共聚物，等。
[0033] 药物组合物应当优选地含有0. 4至49 % w/w的上述水溶性聚合物，从0. 39至28 % w/w的最终总剂型的量的至少一种不溶于水的聚合物，多至最终总剂型的100% w/w的表面 活性剂、填充剂。
[0034] 在所述发明的变型之一中，药物组合物含有0. 4和20% w/w之间的上述水溶性聚 合物（就100% w/w的总固体剂型而言）。
[0035] 可接受用于所述发明的药物组合物的表面活性剂可以包括，但不限于以下物质： 聚山梨酯80 ( 即，吐温-80聚山梨酯），聚乙二醇6000(聚乙二醇6000)。
[0036] 药物组合物优选地应当含有0. 3和I. 0 % w/w之间的表面活性剂（就100% w/w 的总固体剂型而言）。
[0037] 在所述发明的变型之一中，药物组合物含有0. 3和0. 9% w/w之间的表面活性剂 (就100% w/w的总固体剂型而言）。
[0038] 在所述发明的变型之一中，药物组合物优选地含有从0. 39至28 % w/w的最终总剂 型的量的至少一种可药用的不溶于水的聚合物，多至最终总剂型的100% w/w的表面活性 剂、填充剂。
[0039] 要求保护的药物组合物中的不溶于水的聚合物与表面活性剂的优选的比例应当 在39和93. 3之间。
[0040] 优选地，药物可以配制为粉剂、片剂、组合的片剂、胶囊剂、糖衣丸、薄膜包衣的 颗粒剂、栓剂、用于悬浮液的粉剂。剂型可以以传统方法配制（〈〈Pharmacevticheskaya technologiya. Technologiya lekarstvennyh form>>,第 2 片反，Moscow, 2006)〇
[0041] 本发明的药物组合物可以口服施用。剂量取决于患者的年龄、健康状况和体重。
[0042] 用于首次抗逆转录病毒患者的组合的洛匹那韦/利托那韦药物的推荐的剂量是 400/100mg 一天两次或 800/200mg -天一次。
[0043] 用于非首次患者的组合的洛匹那韦/利托那韦药物的推荐的剂量是400/100mg - 天两次。对于此类患者不推荐一天一次施药。
[0044] 在剂型中的HIV蛋白酶抑制剂奈非那韦活性物质的有效剂量是750mg。
[0045] 在剂型中的HIV蛋白酶抑制剂地瑞纳韦活性物质的有效剂量是300mg。
[0046] 在剂型中的HIV蛋白酶抑制剂沙奎那韦活性物质的有效剂量是500mg。
[0047] 在剂型中的HIV蛋白酶抑制剂茚地那韦活性物质的有效剂量是400mg。
[0048] 在剂型中的HIV蛋白酶抑制剂替拉那韦活性物质的有效剂量是500mg。
[0049] 在剂型中的HIV蛋白酶抑制剂福沙那韦活性物质的有效剂量是1400mg。
[0050] 也根据所述发明，要求保护HIV感染治疗方法，所述方法包括对需要此类治疗的 哺乳动物施用根据所述发明的药物组合物。
[0051] 施药方法由施用治疗剂量的药物组合物的固体剂型组成，所述药物组合物含有治 疗量的选自奈非那韦、沙査那韦、替拉那韦、地瑞纳韦、印地那韦、利托那韦、洛匹那韦、帕利 那韦，或福沙那韦的组的至少一种HIV蛋白酶抑制剂，和可药用的赋形剂；在可药用的赋形 剂中应当有从0. 4至49 % w/w的最终总剂型的量的至少一种水溶性聚合物，从0. 39至28 % w/w的最终总剂型的量的至少一种不溶于水的聚合物，多至最终总剂型的100% w/w的表面 活性剂，填充剂。
[0052] 在变型之一中，施药方法由施用治疗剂量的药物组合物的固体剂型组成，所述药 物组合物包含治疗量的选自奈非那韦、沙奎那韦、替拉那韦、地瑞纳韦地那韦、利托那 韦、洛匹那韦、帕利那韦，或福沙那韦的组的至少一种HIV蛋白酶抑制剂，和可药用的赋形 剂；在可药用的赋形剂中应当有从0. 39至28% w/w的最终总剂型的量的至少一种不溶于 水的聚合物，多至（up to)最终总剂型的100% w/w的表面活性剂，填充剂。
[0053] 以下实施例展示（而并不限制权利要求的范围）本发明的实施方案的最优选的变 型；其也验证了获得要求保护的组合物和实现所陈述的技术结果的可能性。
[0054] 实施例1
[0055] 用于薄膜包衣片剂的生产技术的描述：
[0056] 将HIV蛋白酶抑制剂奈非那韦、沙査那韦、替拉那韦、地瑞纳韦、印地那韦、利托那 韦、洛匹那韦、帕利那韦、或福沙那韦活性药物物质分别在表面活性剂聚山梨酯80和聚乙 二醇6000的水-醇溶液中微粉化10分钟，随后在D-山梨糖醇和乳糖碳水化合物中将物质 溶解并粒化。以常规方式干燥混合物，在流化床中在60°C温度下直到达到不高于2. 3%的 含湿量。然后以以下顺序与赋形剂混合并粉化（dusted)直到达到均质：微晶纤维素、羧基 乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、共聚维酮（例如，Kollidon VA 64共聚维酮）、低取代的 羟丙基纤维素、胶体二氧化硅、硬脂酰富马酸钠或硬脂酸镁。片剂核心从获得的丸块形成并 用水溶性薄膜包衣。
[0057] 实施例2
[0058] 用于薄膜包衣的洛匹那韦IOOmg+利托那韦25mg片剂的生产技术的描述
[0059] 将洛匹那韦和利托那韦活性药物物质分别在山梨糖醇和聚山梨酯与聚乙二醇的 水-醇（2:1)溶液中微粉化10分钟。将利托那韦悬液与1/4乳糖和1/4微晶纤维素混合。 在急骤干燥机中在45°C的温度下干燥获得的颗粒直到达到不高于2. 0%的含湿量。将微粉 化的洛匹那韦与3/4的乳糖和微晶纤维素均质化、粒化，并在45°C的温度下快速干燥直到 达到不高于2. 0-3.0%的含湿量。干燥的颗粒通过30目振动筛分级，在锥形混合器中与低 取代的羟丙基纤维素、胶体二氧化硅，和硬脂酰富马酸钠混合并粉化直到均质。在粉化的颗 粒中，形成260mg核心片剂。然后在包衣装置中在50°C的温度下通过喷洒用于薄膜包衣的 水性分散剂包衣片剂，直到达到267mg的片剂重量。
[0060] 根据以上列出的实施例2,获得了含有28% w/w的具有以下组成的不溶于水的聚 合物的药物组合物（就100%... w/w的总片剂重量而言提供全部组分比例）：
[0061]
[0063] 根据以上列出的实施例2,获得了含有0. 39% w/w的具有以下组成的不溶于水的 聚合物的药物组合物（就100%的总片剂重量而言提供全部组分比例）：
[0064]
[0066] 实施例3
[0067] 口服生物利用度研宄技术
[0068] 对重量约IOkg的公狗和母狗进行生物利用度研宄。在研宄的过程中，全部动物饲 喂含有27%脂肪的平衡饮食并给予无限量的水。每条狗给予lOOmcg/kg 口服剂量的组胺 (在研宄药物施用前约30分钟）。每条狗给予分别含有200mg的洛匹那韦和50mg的利托 那韦的口服剂量（要求保护的药物组合物的变型1和2)。之后，给予约IOml的水。在给药 前和施药后0. 25、0. 5、1. 0、1. 5、2、3、4、6、8、10、12、和24小时从每只动物收集血液样品。 [0069] 血浆和红细胞离心分离并冷冻直到分析（_30°C )。通过反相高效液相色谱使用短 波UV检测测定HIV蛋白酶抑制剂；之后，对血浆样品进行溶剂提取。在研宄过程中，通过使 用梯形规则方法计算曲线下面积（AUC)。使用11-13条狗的组用于评价每种剂型；提供的 值是每组的平均值。狗中原型药物的药物AUC的剂量依赖值对于利托那韦是10. 22mcg 4/ ml/lOOmg并且对于洛匹那韦是50. 2mcg ?h/ml/lOOmg。狗中根据所述发明的药物AUC的剂 量依赖值（要求保护的药物组合物的变型1)对于利托那韦是30. 36mcg ^hAiVlOOmg并且 对于洛匹那韦是66. 2mcg · h/ml/100mg〇
[0070] 根据所述发明的药物AUC的剂量依赖值（要求保护的药物组合物的变型2)对于 利托那韦是28. 36mcg · h/ml/100mg并且对于洛匹那韦是64. 2mcg · h/ml/100mg。
[0071] 此研宄的结果已经显示根据所述发明的药物组合物生物利用度较之原型药物更 尚。
[0072] 实施例4
[0073] 于 JSC (Joint-Stock Company) Pharmasyntez，俄罗斯生产的药物 "Kalidavir?， 薄膜包衣片剂（洛匹那韦IOOmg+利托那韦25mg) "，和于Abbott GmBH和Co. KG，德国生产 的"Kaletra，薄膜包衣片剂（洛匹那韦200mg+利托那韦50mg) "的溶出动力学的比较性研 宄
[0074] 在转速75rpm，37±0.5°C温度下在"桨式混合器"装置上根据GPA(通用药典条 款）42-0003-04 "溶出"进行此研宄。溶出介质-1%十二烷基磺酸钠溶液。溶出介质体 积-900ml。采样时间点：15min、30min、60min、90min、120min。通过 HPLC (高效液相色谱） 进行释放的洛匹那韦和利托那韦的定量评价。
[0075] 在图1中提供了 Kalidavir和Kaletra溶出曲线。
[0076] Kalidavir (于JSC Pharmasyntez生产的）在15min内释放的洛匹那韦的平均量 是 47.09% (g卩，低于 85%)，利托那韦- 107.27% (多于 85%) ,Kaletra (于 Abbott GmBH 生产的）中释放的洛匹那韦的量是27. 03%、利托那韦-25. 81% (即，低于85%)。
[0077] 因此，获得的结果显示，根据所述发明的药物组合物较之原型药物的释放曲线具 有更好的性质，这允许增加要求保护的药物组合物的生物利用度。
[0078] 实施例5
[0079] 根据在实施例1中描述的方法学，生产的处于薄膜包衣片剂的形式的药物组合物 (洛匹那韦+利托那韦200mg+50mg，100mg+25mg)具有以下组分和比例，％ w/w (就100% w/w的总片剂重量而言给出全部组分比例）：
[0080]
[0082] 实施例6
[0083] 将药物配制为 5mg、10mg、25mg、50mg、IOOmg 胶囊。
[0084]
[0086] 将50.0 g的量的利托那韦，10.0 g的量的交聚维酮，8. Og的量的聚乙二醇6000的 经筛的粉末放入滚筒磨机中并微粉化30分钟。将与聚乙二醇6000和交聚维酮共同混合的 微粉化的利托那韦在乳糖和甘露糖醇的20%溶液的流化床中粒化。在锥形混合器中将生产 的粒化的粉末与2. Og的硬脂酰富马酸钠粉化。将胶囊除尘并包装到聚合物瓶或单侧药物 托盘中。生产1000个药物胶囊，总内含物重量为200.0 g或0.200g± 10% ;每个胶囊含有 0.050g±10%的活性成分。
[0087] 实施例7
[0088] 薄膜包衣的洛匹那韦+利托那韦100mg+25g片剂
[0089]
[0091] 实施例8
[0092] 于JSC Pharmasyntez，俄罗斯生产的药物"Kalidavir?，薄膜包衣片剂（洛匹那 韦IOOmg+利托那韦25mg) "，和原型药物-于Abbott GmBH和Co. KG，德国生产的"Kaletra， 薄膜包衣片剂（洛匹那韦200mg+利托那韦50mg) "的溶出动力学的比较性研宄
[0093] 系列ZT 300 "Erweka"溶出测试器用于测定片剂溶出时间。
[0094] 含有0. 39% w/w的不溶于水的聚合物的片剂（定性和定量性质对应于实施例1中 描述的性质）的溶出时间为15min。
[0095] 含有28% w/w的不溶于水的聚合物的片剂（定性和定量性质对应于实施例1中描 述的性质）的溶出时间为l〇min。
[0096] 原型片剂的溶出时间为25min。
[0097] 因此，获得的结果显示根据所述发明的药物组合物较之原型具有更好的溶出性 质。
[0098] 实施例9
[0099] 水溶性和不溶性聚合物含量对生物利用度影响的研宄。
[0100] 选择重量高至300-350g的非近交雄性大鼠用于口服生物利用度体内研宄。遵从 保护用于实验和其他科学目的的脊椎动物的欧洲公约的国际推荐（1997)，以及RF的临床 前研宄的良好实验室规范，将大鼠保持在具有自然光制度的动物房样条件中并饲喂标准实 验动物饮食（GOST P50258-92)。通过手术永久性导管植入上腔静脉中准备每只大鼠。将大 鼠分为6组，每组9只。第I组给予组合物的口服剂量，所述组合物含有以下的0. 4% w/w 的量的水溶性聚合物和〇. 39% w/w的量的不溶于水的聚合物。
[0101]
[0102] 不溶于水的聚合物0· 39% w/w(l. 04mg)，水溶性聚合物0· 4% w/w(l. 068mg)。
[0103] 第II组给予组合物的口服剂量，所述组合物含有以下的49%的量的水溶性聚合 物和28% w/w的量的不溶于水的聚合物：
[0104]
[0105]
[0106] 水溶性聚合物（聚维酮）-49% w/w
[0107] 不溶于水的聚合物（低取代的羟丙基纤维素，微晶纤维素）-28% w/w
[0108] 第III组的大鼠给予组合物的口服剂量，所述组合物含有0. 39% w/w的不溶于水 的聚合物（药物组合物对应于实施例2中描述的组合物）。
[0109] 第IV组的大鼠给予组合物的口服剂量，所述组合物含有28% w/w的以下不溶于水 的聚合物：
[0110]
[0111]
[0112] 不溶于水的聚合物（低取代的羟丙基纤维素，微晶纤维素)-28% w/w〇
[0113] 第IV组的大鼠给予组合物的口服剂量，所述组合物含有0. 4% w/w的水溶性聚合 物和3. 75% w/w的不溶于水的聚合物。药物组合物对应于实施例7中描述的组合物。 [0114] Kaletra?.片剂用作比较物，口服给予第IV组（对照组）并具有以下组成（g):
[0115]
[0116] 共聚维酮K 28-426. 9mg ;山梨糖醇月桂酸醋-41. 95mg ;胶体二氧化娃-6. Omg ; 第二层：硬脂酰富马酸钠-6. 15mg ;胶体二氧化娃-4. Omg ;包膜涂层：OpadryB II粉色 85F 14399 - 15. Omg,聚乙烯醇-40. 00%，二氧化钛-24, 85%，滑石-14. 80%，聚乙二 醇 3350 - 20·20%，氧化铁红E172-0·15%。
[0117] 以名义上对应于对人推荐的剂量的1/5的剂量一次给予比较物药物。
[0118] 在药物施用后0. 25、0. 5、1、2、4、6、8、12,和24小时中经永久性导管收集0. 25ml的 连续血液样品。使用HPLC测定法就测试的化合物分析这些样品。三种组合物浓度中的每 一种针对口服后时间作图，并使用梯形方法对AUC(血浆浓度vs.时间的曲线下面积）进行 积分用于计算绝对生物利用度，在表1中反映。
[0119] 表 1
[0120]
[0121] 因此，所进行的研宄的结果出人意料地显示：含有0. 4% w/w的水溶性聚合物和 0. 39% w/w的不溶于水的聚合物的药物组合物允许绝对生物利用度较之原型增加11%。含 有49% w/w的水溶性聚合物和28% w/w的不溶于水的聚合物的药物组合物允许绝对利用 度较之原型增加21%。对于含有0. 39% w/w的不溶于水的聚合物的药物组合物，绝对生物 利用度与原型组合物相似，但高4%。对于含有28% w/w的不溶于水的聚合物的药物组合 物，绝对生物利用度高10%并且值为85%。
[0122] 所述发明的作者已经出人意料地发现：在要求保护的组合物中的水溶性和不溶性 聚合物的含量对技术性质诸如剂型的强度和延展性有影响。所进行的研宄的结果已经显 示，含有0. 4和49% w/w之间的量的水溶性聚合物，以及0. 3和28%之间的量的不溶于水 的聚合物的最终剂型（片剂）较之原型更强。此外，由于使用高可延展的聚合物，根据所述 发明的片剂也具有较高的延展性，这导致在制片过程中较少的损失，增加制片速度，并提供 更容易地吞服片剂。
[0123] 通过片剂易碎性测量片剂的机械强度。在Agilent易碎性测试仪上进行片剂易碎 性的评价。以易碎性计的原型片剂强度是98%。含有0.4%的水溶性聚合物和0.39%的 不溶于水的聚合物的片剂强度是99. 4%。含有49%的水溶性聚合物和28%的不溶于水的 聚合物的片剂强度是99. 8%。含有0.39%的不溶于水的聚合物的片剂强度是99%。含有 28%的不溶于水的聚合物的片剂的强度是99. 2%。
[0124] 因此，要求保护的发明允许获得新的和（较之原型）更有效的药物组合物，其具有 改善的技术性质（强度、延展性、崩解能力），以及改善的溶出动力学和（较之原型）增加的 生物利用度。
【主权项】
1. 用于治疗HIV感染的固体剂型的药物组合物，其包括：治疗量的选自奈非那韦、沙奎 那韦、替拉那韦、地瑞纳韦、茚地那韦、利托那韦、洛匹那韦、帕利那韦或福沙那韦的组的至 少一种HIV蛋白酶抑制剂和可药用的赋形剂，特征在于：总剂型的0. 4-49% w/w的量的至 少一种水溶性聚合物，总剂型的〇. 39-28% w/w的量的至少一种不溶于水的聚合物，多至总 剂型的100% w/w的表面活性剂、填充剂作为赋形剂。2. 根据权利要求1的药物组合物，特征在于共聚维酮作为水溶性聚合物。3. 根据权利要求1的药物组合物，特征在于羧基乙酸淀粉钠作为水溶性聚合物。4. 根据权利要求1的药物组合物，特征在于交联羧甲基纤维素钠和/或N-乙烯基内酰 胺的均聚物和共聚物和/或聚环氧乙烷和/或聚环氧丙烷和/或环氧乙烷和环氧丙烷的共 聚物和/或聚丙烯酸酯和/或聚甲基丙烯酸酯和/或聚丙烯酰胺和/或醋酸乙烯聚合物和 /或聚乙烯醇和/或卡拉胶和/或纤维素酯和/或纤维素醚和/或琥珀酸纤维素作为水溶 性聚合物。5. 根据权利要求1的药物组合物，特征在于微晶纤维素作为不溶于水的聚合物。6. 根据权利要求1的药物组合物，特征在于低取代的羟丙基纤维素作为不溶于水的聚 合物。7. 根据权利要求1的药物组合物，特征在于0. 3-1. 0% w/w的表面活性剂。8. 根据权利要求1的药物组合物，特征在于聚山梨酯80作为表面活性剂。9. 根据权利要求1的药物组合物，特征在于聚乙二醇6000作为表面活性剂。10. 根据权利要求1的药物组合物，特征在于0. 3-56% w/w的填充剂。11. 根据权利要求10的药物组合物，特征在于乳糖和/或改性的乳糖和/或蔗糖和/ 或葡萄糖和/或甘露糖醇和/或改性的甘露糖醇和/或山梨糖醇和/或果糖和/或纤维素 和/或纤维素衍生物和/或淀粉和/或改性的淀粉和/或糊精和/或葡聚糖和/或葡萄糖 结合剂和/或麦芽糖糊精和/或钙及其盐（磷酸盐、碳酸盐、氯化物）和/或镁及其衍生物 (氧化物、碳酸盐、硬脂酸盐）、和/或交聚维酮和/或共聚维酮和/或环糊精和/或海藻酸 及其盐和/或糖精和/或其盐、和/或钠及其盐（氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、碳酸盐）和 /或阿司帕坦和/或乳酸及其盐和/或琥珀酸和/或抗坏血酸和/或酒石酸和/或胶体二 氧化硅和/或环已基氨基磺酸盐和/或苯甲酸和/或苯甲酸盐和/或对羟苯甲酸酯和/或 对羟苯甲酸酯盐作为填充剂。12. 用于治疗HIV感染的固体剂型的药物组合物，其含有：治疗量的选自奈非那韦、沙 奎那韦、替拉那韦、地瑞纳韦、茚地那韦、阿扎那韦、利托那韦、洛匹那韦、帕利那韦或福沙 那韦组的至少一种HIV蛋白酶抑制剂，可药用的赋形剂，组合物的特征在于最终总剂型的 0. 39至28% w/w的量的至少一种可药用不溶于水的聚合物作为可药用的赋形剂，以及特征 在于多至最终总剂型的100%的表面活性剂和填充剂。13. 根据权利要求12的药物组合物，特征在于微晶纤维素作为不溶于水的聚合物。14. 根据权利要求12的药物组合物，特征在于羟丙基纤维素作为不溶于水的聚合物。15. 根据权利要求12的药物组合物，特征在于0. 3-1. 0% w/w的表面活性剂。16. 根据权利要求12的药物组合物，特征在于聚山梨酯80作为表面活性剂。17. 根据权利要求12的药物组合物，特征在于聚乙二醇6000作为表面活性剂。18. 根据权利要求12的药物组合物，特征在于0. 3-56% w/w的填充剂。19. 根据权利要求12的药物组合物，特征在于乳糖和/或改性的乳糖和/或蔗糖和/ 或葡萄糖和/或甘露糖醇和/或改性的甘露糖醇和/或山梨糖醇和/或果糖和/或纤维素 和/或纤维素衍生物和/或淀粉和/或改性的淀粉和/或糊精和/或葡聚糖和/或葡萄糖 结合剂和/或麦芽糖糊精和/或钙及其盐（磷酸盐、碳酸盐、氯化物）和/或镁及其衍生物 (氧化物、碳酸盐、硬脂酸盐）、和/或交聚维酮和/或共聚维酮和/或环糊精和/或海藻酸 及其盐和/或糖精和/或其盐、和/或钠及其盐（氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、碳酸盐）和 /或阿司帕坦和/或乳酸及其盐和/或琥珀酸和/或抗坏血酸和/或酒石酸和/或胶体二 氧化硅和/或环已基氨基磺酸盐和/或苯甲酸和/或苯甲酸盐和/或对羟苯甲酸酯和/或 对羟苯甲酸酯盐作为填充剂。20. 治疗HIV感染的方法，所述方法特征在于这样的事实，即施用治疗有效量的根据权 利要求1-11或12-19中任一项的药物组合物。
【专利摘要】本发明涉及化学和药学工业领域，具体地涉及用于治疗HIV感染的药物组合物；其含有至少一种HIV蛋白酶抑制剂作为活性成分，以及具有特定定量组分比例的可药用的赋形剂。此外，本发明属于其生产方法和治疗方法。根据本发明的药物组合物较之原型药物具有增加的生物利用度和改善的技术性质。
【IPC分类】A61K31/27, A61K9/20, A61K31/63, A61K31/33, A61K47/30, A61P31/18, A61K31/505
【公开号】CN104884050
【申请号】CN201380068729
【发明人】维克拉姆·辛柯·普尼娅, 詹纳蒂·安德垒维奇·巴秋宁, 纳塔利娅·尤里耶夫娜·马雷赫
【申请人】法玛希泰股份公司, 维克拉姆·辛柯·普尼娅
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2013年9月19日
【公告号】CA2896710A1, EP2939665A1, US20150297526, WO2014104929A1