4-羟基-2-甲基-5-(丙-2-亚基)环己-3-烯甲醛用于预防及治疗认知、神经退行性或神经...的制作方法

4-羟基-2-甲基-5-(丙-2-亚基)环己-3-烯甲醛用于预防及治疗认知、神经退行性或神经 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及根据权利要求1的化学化合物、根据权利要求2的作为药物用途的药 物化合物及根据权利要求3项用于治疗认知障碍或疾病的药物化合物、根据权利要求5的 药物组合物及根据权利要求15的制备药物组合物的方法。本发明的化合物特别可用于治 疗阿兹海默症。
【背景技术】
[0002] 阿兹海默症（Alzheimer's disease) (AD)乃最常见的痴呆形式。常见诊断于超 过65岁龄长者，但较不常见的早发性阿兹海默症可能更早出现。2006年全球有2660万患 者，预测2050年全球每85人中将有1人患有阿兹海默症。最早期观察得的症状常被误认 为"老年相关的"影响或压力的表征。在疾病的早期阶段，最常见的症状是无法取得新的记 忆，诸如难以回忆起新近观察的事实。
[0003] 随着疾病的进程，逐渐丧失身体功能，最终导致死亡。难以评估个体的预后，原因 在于疾病的持续时间各异。阿兹海默症在完全显现之前已经发展一段不定长度的时间，可 能进行了数年时间而不被诊断出来。在第2阶段诊断后的平均余命约为七年。诊断存活超 过14年的个体数目少于3%。在发展中国家，阿兹海默症乃最昂贵的社会成本的疾病中之 一者。
[0004] 2004年的一项研宄试图解释阿兹海默症的起因，发现淀粉样蛋白斑的沉积与神经 元丧失并无充分的相关性。此项观察证实τ蛋白异常引发疾病相关构想的τ蛋白假说。
[0005] 大部分目前可用药物治疗基于该理论的另一项起因为胆碱激性假说 (cholinergic hypothesis)，其提示阿兹海默症是由于神经传递物质乙酰胆碱的合成减少 所引起。胆碱激性假说尚未能获得广泛支持，主要原因在于预期用于治疗乙酰胆碱缺乏的 药物尚未能充分有效之故。也曾提出其它胆碱激性效应，例如，引发大量淀粉样蛋白积聚， 结果导致全面性神经性炎症。
[0006] 目前有四种药物已经由监管机构诸如美国食品药物管理局（FDA)及欧洲药品管 理局（EMA)核准用于治疗阿兹海默症的认知表征：三种为乙酰胆碱酯酶抑制剂，而另一种 为美金刚（memantine)，其为NMDA受体拮抗剂。所有药物都不具有延迟或中止疾病进行的 适应症。
[0007] 目前，尚无任何确切证据证实任何特定措施手段可有效地用于预防阿兹海默症。
[0008] 期刊 "Food chemistry" 116(2009)，470-479 页涉及得自潜叶鼠尾草（Salvia potentillifolia)的精油及乙醇萃取物的抗氧化剂、抗胆碱醋酶及抗微生物成分。
[0009] 期刊 "Food chemistry" 108 (2008)，663-668 页涉及土耳其迷迭香（Turkish Rosmarinus officianlis L.)对乙酰胆碱醋酶及丁酰胆碱醋酶的抑制效果。
[0010] WO 01/68576涉及皮肤用化合物，即新颖单环及双环单萜烯二醇，其可刺激哺乳动 物皮肤、毛发、或皮毛的黑色素生成细胞，而可用于治疗或预防各种皮肤及增殖病症、神经 退行性疾病、及通过氧化亚氮/环状GMP/蛋白质激酶G路径调节的疾病。
[0011] WO 01/68576可视为最接近现有技术的代表，原因在于其披露了单萜烯类作为医 药活性化合物。

【发明内容】

[0012] 本发明的化学化合物在权利要求1中限定，本发明的药物化合物在权利要求2中 限定，本发明用于治疗阿兹海默症的药物化合物在权利要求3中限定，及药物组合物在权 利要求5中限定，制备药物组合物的方法在权利要求15中限定。
[0013] 本发明的式（1)的技术效果为将阿兹海默症的严重度从第6阶段减低至第4阶段 或以下。
[0014] 本发明待解决的问题为提供认知、神经退行性或神经元障碍或疾病的预防及/或 治疗用的替代药物，包括根据权利要求4的特定病症或疾病。
[0015] 所提出的解决方案为涉及具有特定式（1)的化合物或其药用盐的用途。
[0016] 根据权利要求1的化学化合物为新颖，本领域技术人员并无理由修改WO 01/68576的教导以由其达成本发明的主旨。如此涉及的发明步骤及技能超出本领域技术人 员常规预期。
[0017] 阿兹海默症的病程划分成以下七个国际公认的阶段：
[0018] 第1阶段：无损伤（功能正常）。未经历任何记忆力问题者。与医学专业人员面 谈没有显示任何症状。
[0019] 第2阶段：极轻度的认知衰退（可能是正常老化相关变化或阿兹海默症的最早期 征象）。感觉彷佛有些记忆丧失，忘记熟悉字眼或日常用品所在位置。但做医学检查或友 人、家人或同事无法检测得任何症状者。
[0020] 第3阶段：轻度认知衰退（有此症状的有些个体但并不是全部都能被诊断为早期 阿兹海默症）。友人、家人或同事开始发现有困难。详细做医学面谈期间，医师可能可以检 测到记忆力或注意力问题。常见第3阶段的困难包括：使用正确字眼或名称的显著问题。 介绍认识新人时记忆名字有困难，从事社交或工作任务时出现显著较大困难，忘记了刚刚 读的内容，弄丢了或放错了贵重物品的位置，计划或组织上的困难增加。持续时间约两年。
[0021] 第4阶段：中度认知衰退（轻度或早期阿兹海默症）。此时，仔细的医学面谈应可 检测得数个领域有明确的问题：忘记晚近事件，从事挑战性精神算术能力受损（例如从100 开始减7倒数），从事复杂的工作有较大困难，诸如计划待客用晚餐、付账单或管理财务，忘 记个人的过去历史，变成喜怒无常或孤僻，特别是在社交上或精神上有挑战的情况下尤为 如此。持续时间约两年。
[0022] 第5阶段：中等重度认知衰退（中度或中期阿兹海默症）。记忆力及思考的空白 变显著，个体日常生活行动开始需要人帮忙。在此阶段，阿兹海默症患者可能：
[0023] 无法记忆住址或电话号码，无法回想起毕业的高中或大学，对置身所在处所或日 期时间感觉困惑，挑战性较低的精神算术能力有困难，诸如从40开始减4或从20开始减 2倒数，挑选当季或当天场合适当服装需要人帮忙，仍然记得有关其本人和其家族的重大事 件细节，饮食或如厕上仍然无需协助。持续时间约一年。
[0024] 第6阶段：重度认知衰退（中等重度或中期阿兹海默症）。记忆力持续地恶化，可 能出现性格个性上的改变，个体日常生活活动上普遍需人帮忙。于此阶段个体可能：对晚近 经验及其周围环境丧失了觉察，记得自己的名字但难以记得个人过去史，会区别熟悉的与 不熟悉的脸孔但难以记起配偶或照顾者的名字，正确穿衣需要人帮忙，若无人监看时可能 穿错了，诸如将睡衣穿在白昼衣服外面或鞋子穿错了脚，睡眠习惯出现重大改变，白昼睡觉 而夜间变得坐立难安，需要帮忙处理如厕细节（例如冲马桶、擦拭或妥善地抛弃卫生纸）， 更常见小便或大便失禁，人格及行为上出现重大改变，包括多疑及妄想（诸如认为照顾者 是冒名顶替者）或强迫性重复行为，例如扭搓手或撕碎卫生纸，游荡或迷路。持续时间约一 年。
[0025] 第7阶段：极为重度认知衰退（重度或晚期阿兹海默症）。在本病的最末阶段，个 体丧失了对周遭环境的反应能力、对话能力，及最终丧失了控制行动能力。可能仍会说些字 词。在此阶段，个体日常起居大部分需人照料，包括饮食或如厕。可能也丧失了微笑能力、 没有支撑而坐起的能力及头部抬起能力。反射能力变异常。肌肉变僵硬。吞咽能力受损。 持续时间约一年。
【具体实施方式】
[0026] 本发明涉及具有特定式（1)的化学化合物且在权利要求1中限定，及本发明也涉 及权利要求2中限定的具有特定式（1)的药物化合物或其药用盐用作为药物或用于药剂中 的用途：
[0027]
[0028] 本发明要求保护式（1)顺式（CIS)异构体，及式（1)反式（TRANS)异构体（根据 碳镜像平面图C = 0及OH位置，反式为主 要异构体，占式⑴化合物的约70%至99% )。 顺式异构体不是主要异构体（占式（1)化合物的约1 %至30% )，但在疾病的治疗上能够起 重要作用：
[0029]
[0030] (R)镜（S)
[0031] 根据纽曼命名法（Newman nomenclature)，手性碳（1)导致获得本发明式（1)的两 个对映异构体（R)及（S)。
[0032] 前述（R)及⑶对映异构体的表示形态中，碳原子以1至11编号。
[0033] 本发明也涉及具有特定式（1)的药物化合物：
[0034]
[0035] 或其药用盐，
[0036] 用于预防或治疗认知、神经退行性或神经元障碍或疾病，诸如阿兹海默症，在权利 要求3中限定。
[0037] 本发明的化合物的认知、神经退行性或神经元障碍或疾病选自于：
[0038] 慢性神经退行性病症（chronic neurodegenerative condition)，包括痴 呆诸如阿兹海默症、失忆、阿兹海默症相关的注意力缺陷综合征、弥漫性路易体型阿 兹海默症（diffuse Lewy body type Alzheimer's disease)、轻度认知损害（mild cognitive impairment)、带有荷兰型淀粉样变性的遗传性脑出血（Hereditary Cerebral Haemorrhage with Amyloidosis of the Dutch-Type)、β-淀粉样血管病（β-amyloid angiopathy)及脑出血诸如因孤立性脑淀粉样血管病导致的脑出血（cerebral bleeding due to solitary cerebral amyloid angiopathy)、月元蛋白感染（prion infection)、 退行性痴呆（degenerative dementia)，包括血管和退化混合起源的痴呆（dementias of mixed vascular and degenerative origin)、客页聂员叶型痴呆(frontotemporal dementia)、早老性痴呆（pre-senile dementia)、老年性痴呆（senile dementia)、AIDS 相关的痴呆（AIDS associated dementia)，帕金森氏障碍（parkinsonian disorder) 诸如帕金森病（Parkinson's disease) (PD)、亚急性硬化性全脑炎帕金森病（subacute sclerosing panencephalitic parkinsonism)、脑炎后帕金森病(postencephalitic parkinsonism)、拳击手脑炎（pugilistic encephalitis)、关岛帕金森-痴呆综合征（guam parkinsonism-dementia complex)、皮克氏症（Pick's disease)、多系统萎缩症（multiple system atrophy) (MSA)、进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy) (PSP)、 及皮质基底核变性（corticobasal degeneration) (CBD)、唐氏综合症、路易体症（Lewy body disease)、亨廷顿氏舞蹈症（Huntington's Disease)、肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis)、多发性硬化及神经创伤症诸如急性中风、癫痫、中风后功能恢复促进 (promotion of functional recovery post stroke，ischaemia)、缺血、脑损伤尤其创伤性 脑损伤及神经性炎症。
[0039] 本发明的药物组合物包含药学上可接受的载体，在权利要求5中限定。该药学上 可接受的载体为选自于由下列所组成的组的基础油：
[0040] 巴西莓油（acai oil)、杏仁油、苋油（amaranth oil)、苹果轩油、杏桃油（apricot oil)、摩洛哥坚果油（argan oil)、朝鲜蓟油（artichoke oil)、酪梨油（avocado oil)、巴 巴苏油（babassu oil)、山箭油（ben oil)、黑醋栗轩油（blackcurrant seed oil)、琉璃苣 米子油（borage seed oil)、婆罗双树油（borneo tallow nut oil)、朝芦油（bottle gourd oil)、水牛朝芦油（buffalo gourd oil)、冬南瓜轩油（butternut squash seed oil)、 海角板栗油（cape chestnut oil)、刺槐豆荚油（carob pod oil)、刺槐豆籽荚油（carob seed pods oil)、腰果油（cashew oil)、肉桂油（cassia oil)、蓖麻油、苍耳油（cocklebur oil)、可可脂（cocoa butter)、挪子油（coconut oil)、羽叶棕榈油（cohune oil)、芫荽 籽油（coriander seed oil)、玉米油、棉籽油、迪卡油（dika oil)、月见草油（evening primrose oil)、假亚麻仁油（false flax oil)、亚麻籽油（flax seed oil)、葡萄籽油、 榛子油（hazelnut oil)、大麻仁油（hemp oil)、木棉籽油（kapok seed oil)、洋麻籽油 (kenaf Seed oil)、拉曼油（lallemantia oil)、澳洲坚果油（macadamia oil)、马鲁拉油 (marula oil)、绣线菊籽油（meadowfoam seed oil)、蒙刚果油（mongongo nut oil(或孟凯 帝油（manketti oil))、芥子油、肉豆蔻脂（nutmeg butter)、甜瓜及萌芦籽油（oils from melon and gourd seeds)、黄秋葵籽油（okra seed oil)、橄榄油、棕榈油、木瓜油（papaya oil)、花生油、美洲胡桃油（pecan oil)、巴西树果油（pequi oil)、紫苏籽油（perilla seed oil)、松子油（pine nut oil)、松子油、阿月浑子油（pistachio oil)、罂粟籽油（poppyseed oil)、梅仁油（prune kernel oil)、南瓜轩油、藜麦油（quinoa oil)、萝卜油（radish oil)、 黑芝麻油（ramtil oil)、油菜籽油、米糠油（rice bran oil)、罗伊尔油（royle oil)、印 加果油（sacha Inchi)、红花油（safflower oil)、盐角草油（salicornia oil)、芝麻油 (sesame oil)、黄豆油、葵花轩油（sunflower oil)、茶轩油、蓟油（thistle oil)、油莎草油 (tigernut oil)、蕃前籽油、桐油（tung oil)、核桃油（walnut oil)、西瓜籽油、小麦胚芽油 (wheat germ oil) 〇
[0041] 该基础油为选自于由下列所组成的组的脂肪酸：月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、辛 酸、癸酸、硬脂酸、己酸（caprioc acid)、油酸、亚油酸、花生酸、山箭酸（behenic acid)、 木赌酸（lignoceric acid)、棕榈油酸（palmitoeic acid)、亚油酸、萨宾酸（sapienic acid)、α-亚麻酸（alpha-liolenic acid)、花生四稀酸（arachidonic acid)、芥五稀酸 (erusapentaenoic acid)、芥酸、廿二碳六稀酸（docosahexaunoic acid)、虫赌酸（cerotic acid) 〇
[0042] 本发明的药学上可接受的载体选自于如前文定义的基础油或水或糖或甘油或如 前文定 义的基础油与水及糖及/或甘油的组合。
[0043] 本发明的药物化合物每日由病人摄取的有效量为每千克体重0.1 mg至50mg，或 Img 至 40mg，或 5mg 至 30mg，或 7mg 至 25mg，或 8mg 至 20mg，或 9mg 至 15mg。
[0044] 本发明的药物化合物经口服或局部或肠道外或通过直肠途径或通过注射或通过 吸入或通过贴片或其它递送媒体（delivery vehicle)给予。
[0045] 本发明的药物化合物为4-羟基-2-甲基-5-(丙-2-亚基）环己-3-烯-1-甲醛 (4-hydroxy-2methyl-5-(propan-2-ylidene)cyclohex-3-ene-1-carbaldehyde)〇
[0046] 本发明涉及一种制备药物组合物的方法，包含下列步骤：
[0047] -于优选5°C至15°C之间的温度，以按重量计5%至20%比率，优选10%至15%， 最优选11 %至14%掺混本发明的式（1)化合物与基础油；
[0048] -获得混合物；
[0049] 其中本发明的式（1)化合物以治疗及预防认知、神经退行性或神经元障碍或疾病 的有效用量存在于该组合物中，该障碍或疾病选自于：
[0050] 慢性神经退行性病症，包括痴呆诸如阿兹海默症、失忆、阿兹海默症相关的注意力 缺陷综合征、弥漫性路易体型阿兹海默症、轻度认知损害，带有荷兰型淀粉样变性的遗传性 脑出血，β-淀粉样血管病及脑出血诸如因孤立性脑淀粉样血管病导致的脑出血、朊蛋白 感染，退行性痴呆，包括血管和退化混合起源的痴呆、额颞叶型痴呆、早老性痴呆、老年性痴 呆、帕金森氏障碍诸如帕金森病（PD)、亚急性硬化性全脑炎帕金森病、脑炎后帕金森病、拳 击手脑炎、关岛帕金森-痴呆综合征、皮克氏症、多系统萎缩症（MSA)、进行性核上性麻痹 (PSP)、及皮质基底核变性（CBD)、唐氏综合症、路易体症、亨廷顿氏舞蹈症、肌萎缩侧索硬 化、多发性硬化及神经创伤症诸如急性中风、癫痫、中风后功能恢复促进、缺血、脑损伤尤其 创伤性脑损伤及神经性炎症。
[0051] 本文发明也涉及一种治疗患有认知、神经退行性或神经元障碍或疾病的个体的方 法，该方法包含下述步骤：给予治疗上有效量的式（1)药物化合物，带有或不带有任何药学 上可接受的载体。该认知、神经退行性或神经元障碍或疾病为阿兹海默症。该给予可经口 月艮、或局部、或肠道外、或通过直肠途径、或通过注射、或通过吸入、或通过贴片进行。
[0052] 本发明也涉及一种治疗患有认知、神经退行性或神经元障碍或疾病的个体的方 法，该方法包含下述步骤：给予治疗上有效量的本发明的药物组合物。该认知、神经退行性 或神经元障碍或疾病为阿兹海默症。该给予可经口服、或局部、或肠道外、或通过直肠途径、 或通过注射、或通过吸入、或通过贴片进行。
[0053] 本发明也涉及一种认知、神经退行性或神经元障碍或疾病的治疗及预防方法，该 障碍或疾病为阿兹海默症，该方法包含下述步骤：
[0054] -经口服、或局部、或肠道外、或通过直肠途径、或通过注射、或通过吸入、或通过贴 片给予治疗上有效量的式（1)药物化合物连同一定量的如本发明限定的基础油。
[0055] 本发明中明确陈述的一定量式（1)化合物以及如本发明限定的任意量基础油皆 可用于本发明的组合物，用于本发明的药物组合物的制备方法，及用于认知、神经退行性或 神经元障碍或疾病的治疗及预防方法。在公开内容所述适用于本发明的式（1)药物化合 物、本发明的组合物、本发明的药物组合物的制备方法的任何技术特征也适用于本文披露 的认知、神经退行性或神经元障碍或疾病的治疗及预防方法。
[0056] 制备方法及药剂（galenic)：
[0057] 成分纯度优选多99%，此为在配方处理前通过气相色谱/质谱法证实。
[0058] 组合物的优选的制备及储存温度为5°C至15°C之间。
[0059] 本发明的化合物可掺混至药学上可接受的载体以形成混合物。取决于应用类型， 本发明的组合物与药学上可接受的载体之间的比例可为1 %至90 %，10 %至80 %，20 %至 70%，30%至60%，40%至50%，其中20%乃医药应用实际上最常见的比例。
[0060] 然后，混合物可经进一步加工处理及整合成胶囊剂、胶浆剂、药丸、喷雾剂、气溶胶 剂、栓剂、或其它药物递送媒体。
[0061] 本发明的组合物的制备方法包含下列步骤：
[0062] -于优选5°C至15°C之间的温度，比率为5%至20%重量比，优选10%至15%，最 优选11 %至14%掺混本发明的式（1)化合物与基础油。其它工作范围为按重量计5%至 15%，按重量计5%至14%，按重量计5%至10%，按重量计5%至11%，按重量计10%至 20%，按重量计10%至15%，按重量计10%至14%，按重量计10%至11%，按重量计11% 至15%，按重量计12%至13%。
[0063] -获得混合物。
[0064] 合成:
[0065] 本发明的化合物（命名为RVT:A7)，含其盐类，可利用已知的有机合成技术制备， 及可依据许多可能的合成途径中的任一种合成。
[0066] 本领域技术人员将了解如何制备本发明的化合物。
[0067] 后文的实验性制备例为供示例说明而非限制本发明的范围：
[0068]
[0073] 于44. 4臺升终体积的反应：
[0074] -溶解定量3, 4-二甲苯酚于乙醇体积95%、醚5%，使得二甲苯酚为1M。控制pH。
[0075] -添加定量ΚΜη04/0· 2M让终浓度为0· 5mM及于TR培养15分钟。控制pH。
[0076] -添加等体积2-氯丙烯及AlCl3及于30°C培养5分钟。
[0077] -加入PBS与甘油的混合物因而获得44毫升的终体积。量测pH，放置石蜡封口膜， 试管保藏于-20 °C。
[0078] 实施例:
[0079] 实骀数据1 :病人THOl
[0080] 78岁龄第6阶段阿兹海默症确诊病人（THOl)经诊断患有阿兹海默症。阿兹海默 症的不同阶段如本专利申请案先前页定义。
[0081] 病人使用国际公认的简易精神状态检查（mini - mental state examination) (MMSE)或弗尔斯坦测验（Folstein test)进行测试，其为用以筛检认知受损的简短的30分 问卷测验。研宄之初（第0日），病人的简易精神状态检查（MMSE)得分低，30分得2分。
[0082] 病人接受为期6个月，每日三次，每次500mg的80%重量比橄榄油及20%重量比 本发明的式（1)化合物的混合物。
[0083] 一个月后，照顾者开始发现病人的精神状态普遍改善。
[0084] 两个月后，病人开始尝试自行穿衣且开始询问有关午餐和晚餐的时间，这是过去 从而做过的。
[0085] 三个月后，病人能够与照顾者做简短的有意义的对话。开始回忆起某些过去的事 情。
[0086] 三个月后，做了一次新丽SE测验。虽然分数仍极低，30分只得8分，但改进显著。
[0087] 六个月后，病人的精神状态显著改善。虽然病人无法回答显而易知的问题，例如他 在哪一省，但原因可能在于过去未曾问过这个问题，且无从参照起，原因在于病人多年来居 住在相当与世隔绝的环境。
[0088] 但病人已能回答极为短期事件的直接问题。
[0089] 六个月后，病人的有关这些短期事件的MMSE测验问题显著改进，分数达到30分中 的13分（参见表1)。如此指示病人的功能如同第4阶段或更低阶段病人。
[0090] 经6个月时间30级分的总分改进为11立，这显示令人惊讶的出人意料的改善。
[0091] 表1:
[0092]
[0093] 从表1显然出人意料且令人讶异的结果为病人在每日三次服用本发明的药物组 合物为时六个月后增加了 11分。
[0094] 实骀数据2 :病人AA7-003
[0095] 79岁龄第6阶段阿兹海默症确诊病人给予200mg本发明的式（1)化合物混合 SOOmg橄榄油，每日三次为期6个月。阿兹海默症的不同阶段如本专利申请案先前页定义。
[0096] 病人使用国际公认的简易精神状态检查（MMSE)或Folstein测验测试，其为用以 筛检认知受损的简短的30分问卷测验。常用在医药上筛检痴呆，诸如阿兹海默症。也用以 评估认知受损程度，也用以追踪随时间的经过个体的认知过程的改变，因而成为记录个体 对治疗反应的有效方式。研宄开始时（第0日）病人30分中得6分。
[0097] 照顾者也被询问及使用国际公认的巴塞尔指数（Barthel Index)(参考表3)记录 观察事项，该指数包括10项，量度个人的日常功能，特别每日生活活动及行动能力。项目包 括进食，从轮椅移动至床上及再移回，梳洗、来去如厕、沐浴、在平坦表面上行走、上下楼梯、 穿衣、大小便的控制。
[0098] 评比可用以决定功能的基线值，及用以监测随着时间的经过日常生活活动的改 进。各个项目根据作者发展出的方案加权。病人的得分根据当他做工作时是否接受帮忙决 定。各个项目的分数加总以产生总分。分数愈高则该病人愈"独立"。独立一词表示在该工 作的任何部分皆无需获得协助。若只有50%的独立性，则只获得"中间"分数。
[0099] 于基线值的病人分数为100分得50分（参见表3)。
[0100] 在治疗期间，病人逐渐地重新恢复了认知能力，日常功能也改善。
[0101] 病人经历了数个焦虑周期，焦虑由于病人的认知能力恢复连带造成的困惑不安所 促成。给予病人天然安神剂的经控制的治疗。三个月后，焦虑周期停止，指示病人已度过从 第6阶段逆转回第5阶段的关键期。
[0102] 六个月后，简易精神状态检查（MMSE)分数增加了 9分,30分中得15分(参见表 2)，该分数乃接近第5-6阶段病人的分数。如此显示了令人讶异且出人意料的改善。
[0103] 同一位病人的巴塞尔指数也显著提高:50分（参见表3)。如此也显示了出人意料 且令人讶异的改进。
[0104] 此等实验数据指示病人的功能如同第4阶段或更低阶段的病人般良好。
[0105] 表2:
[0106]
[0107] 从表2显然出人意料且令人讶异的效果为病人在服用本发明的药物组合物后六 个月增加了 9分。
[0108] 表 3 ：
[0109]
[0110] 从表3显然出人意料且令人讶异的效果为病人在服用本发明的药物组合物后六 个月增加了 50分。
【主权项】
1. 一种化合物，具有式（1):2. -种具有式（1)的药物化合物：或其药用盐，用作药物。3. -种药物化合物，具有式（1): 或其药用盐，用于预防或治疗认知、神经退行性或神经元障碍或疾病。4. 根据权利要求3所述的用途药物化合物，其中，所述认知、神经退行性或神经元障碍 或疾病选自于： 慢性神经退行性病症，包括痴呆诸如阿兹海默症，失忆，阿兹海默症相关的注意力缺陷 综合征，弥漫性路易体型阿兹海默症，轻度认知损害，带有荷兰型淀粉样变性的遗传性脑出 血，淀粉样血管病及脑出血诸，如因孤立性脑淀粉样血管病导致的脑出血，朊蛋白感染， 退行性痴呆，包括血管和退化混合起源的痴呆，额颞叶型痴呆，早老性痴呆，老年性痴呆，帕 金森氏障碍诸如帕金森病（PD)，亚急性硬化性全脑炎帕金森病，脑炎后帕金森病，拳击手脑 炎，关岛帕金森-痴呆综合征，皮克氏症，多系统萎缩症（MSA)，进行性核上性麻痹（PSP)，及 皮质基底核变性（CBD)，唐氏综合症，路易体症，亨廷顿氏舞蹈症，肌萎缩侧索硬化，多发性 硬化及神经创伤症诸如急性中风，癫痫，中风后功能恢复促进，缺血，脑损伤，尤其创伤性脑 损伤及神经性炎症。5. -种药物组合物，包含根据权利要求2中所述的用途化合物或根据权利要求3中所 述的用途化合物及药学上可接受的载体。6. 根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的载体为选自于由下 列所组成的组的基础油： 巴西莓油、杏仁油、苋油、苹果籽油、杏桃油、摩洛哥坚果油、朝鲜蓟油、酪梨油、巴巴苏 油、山嵛油、黑醋栗籽油、琉璃苣籽油、婆罗双树油、萌芦油、水牛萌芦油、冬南瓜籽油、海角 板栗油、刺槐豆荚油、刺槐豆籽荚油、腰果油、肉桂油、蓖麻油、苍耳油、可可脂、椰子油、羽叶 棕榈油、芫荽籽油、玉米油、棉籽油、迪卡油、月见草油、假亚麻仁油、亚麻籽油、葡萄籽油、榛 子油、大麻仁油、木棉籽油、洋麻籽油、拉曼油、澳洲坚果油、马鲁拉油、绣线菊籽油、蒙刚果 油（或孟凯帝油）、芥子油、肉豆蔻脂、甜瓜及萌芦籽油、黄秋葵籽油、橄榄油、棕榈油、木瓜 油、花生油、美洲胡桃油、巴西树果油、紫苏籽油、松子油、松子油、阿月浑子油、罂粟籽油、梅 仁油、南瓜籽油、藜麦油、萝卜油、黑芝麻油、油菜籽油、米糠油、罗伊尔油、印加果油、红花 油、盐角草油、芝麻油、黄豆油、葵花籽油、茶籽油、蓟油、油莎草油、蕃茄籽油、桐油、核桃油、 西瓜籽油、小麦胚芽油。7. 根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述基础油为选自于由下列所组成的组 中的脂肪酸：月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、辛酸、癸酸、硬脂酸、己酸、油酸、亚油酸、花生酸、山 嵛酸、木蜡酸、棕榈油酸、亚油酸、萨宾酸、α -亚麻酸、花生四烯酸、芥五烯酸、芥酸、廿二碳 六烯酸、虫蜡酸。8. 根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的载体为选自于根据 权利要求6中所述的基础油或水或糖或甘油或根据权利要求6中所述的所述基础油与水及 糖及/或甘油的组合。9. 根据权利要求2所述的用途药物化合物、权利要求3所述的用途药物化合物，其中， 人类每日给予每千克体重〇· Img至50mg的有效量。10. 根据权利要求2所述的用途药物化合物、权利要求3所述的用途药物化合物，其中， 人类每日给予每千克体重Img至40mg的有效量。11. 根据权利要求2所述的用途药物化合物、权利要求3所述的用途药物化合物，其中， 人类每日给予每千克体重5mg至30mg的有效量。12. 根据权利要求2所述的用途药物化合物、权利要求3所述的用途药物化合物，其中， 人类每日给予每千克体重7mg至25mg的有效量。13. 根据权利要求2所述的用途药物化合物、权利要求3所述的用途药物化合物，其中， 人类每日给予每千克体重8mg至20mg，或每千克体重9mg至15mg的有效量。14. 根据权利要求2所述的用途药物化合物、权利要求3所述的用途药物化合物，其中， 所述有效量为经口服或局部或肠道外或通过直肠途径或经皮内注射或通过吸入或通过贴 片给予。15. -种制备药物组合物的方法，所述方法包含： -以按重量计5%至20%比率掺混根据权利要求3中所述的式（1)药物化合物与基础 油， -于5°C至15°C之间的温度下操作； _获得混合物； 其中所述式（1)药物化合物以治疗和预防认知、神经退行性或神经元障碍或疾病的有 效用量存在于所述组合物中，所述障碍或疾病为阿兹海默症。
【专利摘要】本发明涉及具有式(1)的药物化合物或其药用盐，用于预防或治疗认知、神经退行性或神经元障碍疾病诸如阿兹海默症，一种药物组合物及一种制备药物组合物的方法。
【IPC分类】C07C47/46, A61K47/44, A61K31/11, A61P25/14, A61P25/16, A61P25/28
【公开号】CN104884052
【申请号】CN201380069044
【发明人】蒂尔堡 赖纳·范
【申请人】切萨联盟有限公司
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2013年12月17日
【公告号】CA2895429A1, EP2938337A1, US20150361020, WO2014102090A1