抗逆转录病毒药物组合物的制作方法

抗逆转录病毒药物组合物的制作方法
【专利说明】抗逆转录病毒药物组合物 发明领域
[0001] 本发明涉及包含抗逆转录病毒药剂的药物组合物，其生产方法以及所述组合物用 于防范（prevention)、治疗或预防（prophylaxis)有需要的患者的逆转录病毒疾病的用 途。
[0002] 背景和现有技术
[0003] 人类免疫缺陷病毒（HIV)是一种获得性免疫缺陷综合征（AIDS)的病原体，该疾病 的特征在于破坏免疫系统，特别是对机会性感染易感的CD4 T-细胞。在个体没有接受HIV 感染治疗的几乎所有情况中，病毒增殖引起AIDS。早在1999年初，全世界估计有3340万人 感染 HIV。此外，在 2009 年，美国有约 50000 人新感染 HIV (Pre jean J，Song R, Hernandez A, et al. Estimated HIV incidence in the United States (估计的在美国的 HIV 发生 率），2006 - 2009. PLoS ONE 2011 ;6(8):el7502)。还已观察到全部人口中HIV的年新感染 率没有下降。尽管如此，在一些国家，近期主要通过使用针对HIV感染的组合药物治疗，由 AIDS引起的死亡率已开始下降。
[0004] 参照HIV生命周期的生物机制，能充分理解通过这种治疗方法对抗HIV感染的手 段。HIV是已知作为逆转录病毒的一类致病因子（Infectious agent)的一员。HIV的感染 形式是一种病毒体，其是由病毒基因组组成的颗粒，该病毒基因组由所述基因组编码的蛋 白包围的RNA组成。当HIV病毒体进入易感宿主细胞如血流内的T淋巴细胞时，感染发生。 这时，包含该病毒体的一种病毒蛋白即逆转录酶（RT)合成HIV RNA基因组的双链DNA副本。 所得HIV DNA作为与其它病毒体蛋白的稳定复合物的一部分进入细胞核。该复合物含有用 于整合的所有必要分子装置，其中该HIV DNA共价插入对多产HIV感染绝对必需的宿主细 胞基因组DNA中。只有在整合之后，HIV DNA才可以用作生产HIV蛋白和将包含子代病毒 体的RNA的模板。这些病毒蛋白中的一种是HIV蛋白酶，其活性是适当形成新病毒体所必 需的。由病毒进入新病毒体生产的该过程术语上称为病毒复制。一旦从感染的宿主细胞中 释放出，新产生的病毒体能进一步感染未感染的宿主细胞。正是通过HIV复制和产生宿主 细胞感染的连续循环，使得HIV疾病传播至大量宿主细胞，最终发展成AIDS。
[0005] 目前推荐用于HIV感染治疗的策略是高效抗逆转录病毒治疗（HAART)。HAART通 常由一起服用的抗逆转录药物（ARV)的组合组成。这些治疗方法包括同时或单独施用药物 组合，所述药物有效且选择性地靶向HIV生命周期的不同元素（element)，以中断或预先阻 止生产性HIV感染和发展成AIDS。
[0006] 例如，W02008043829公开了一种治疗HIV的方法，其中每天施用一次恩曲他滨、替 诺福韦和奈韦拉平。
[0007] W004087169公开了一种有利于治疗或预防病毒感染的组合物，包含奈韦拉平和至 少一种抗病毒活性化合物如阿洛夫定。
[0008] US20100183716公开了含有硫酸阿扎那韦和可选的其它活性药剂例如抗HIV药剂 的压缩片，含有硫酸阿扎那韦的颗粒和可用于制造片剂的颗粒内润滑剂，包含多个颗粒的 组合物，制造颗粒和片剂的方法以及治疗HIV的方法。
[0009] W02011127244公开了含有硫酸阿扎那韦和酸化剂以及可选的其它活性药剂例如 抗HIV药剂的压缩片。
[0010] US7432294公开了包含一种或多种溶解HIV蛋白酶抑制化合物和其它HIV蛋白酶 抑制化合物的组合物。
[0011] EP1083932公开了实现抗病毒功效的量的阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定的均匀 组合。
[0012] 虽然已证明使用组合药物治疗对抗HIV对许多患者有效，但目前的给药方案还远 不够理想。由于患者的HIV菌种可能会发展出对一种或多种抗逆转录病毒药物的抗性，所 以治疗失败常（但并不总是）会发生。HIV发展出对抗逆转录病毒药物的抗性的方式与细 菌或分支杆菌发展出对抗生素的抗性的方式相似：例如对于对患者施用的药物有抗性的突 变菌种选择了不够有效的药物治疗。然后由于面对药物压力时其选择性复制优势，这些突 变菌种取代野生型菌种，导致治疗失败。
[0013] 此外，HAART的成功也取决于与患者有关的因素，最重要的是依从性。HIV治疗是 终身治疗，结合对该治疗的高水平的依从性。由于各种原因如士气低落、社会耻辱、疾病所 致的免疫力低下，这对于HIV感染的患者是相当艰巨的任务。一些研宄也已示出长期治疗 期间的处方药依从性通常很差（Jintanat A.et al. Swiss HIV Cohort Study. Failures of I week on, lweek off antiretroviral therapies in a randomized trial AIDS (随机试 验AIDS中抗逆转录病毒治疗使用一周之后不使用一周的失败），2003 ;17:F33-F37)。
[0014] 因此，这种非依从性可能导致病毒复制的反弹，并且在次优药物浓度时，可能导致 抗药性的快速发展。因为与二线治疗方案有关的复杂性和成本以及在社区内耐药病毒传播 的潜在可能性，该抗药性的发展可能是灾难性的。
[0015] 该治疗可能包括使用很难坚持的不同药物的组合，因为要单独施用每种这种抗逆 转录病毒药物的不同剂型。这在老年患者的情况中是特别重要的。
[0016] 而且，对于产生全身作用的大部分治疗剂，由于其与任何其它给药途径相比的几 个优点和高患者依从性，口服途径仍代表首选的给药方式。片剂和硬胶囊仍构成目前可用 的药物递送系统的主要部分。
[0017] 然而，一些患者群如老年、儿童以及智力迟钝的、不合作的、令人厌恶的或正降低 液体摄入/节食的患者对吞咽剂型如片剂和硬胶囊有困难。而且，同样会影响正在旅游或 几乎不能获得水的那些患者。
[0018] 而且，药物给药途径、外观、颜色、味道、片大小和给药方案是患者依从性的最重要 的因素。
[0019] 特别是，老年患者和小儿患者对吞咽较大尺寸的片剂有困难，其中大尺寸片剂由 于其物理特征，如果没有适当的吞咽，可引起食道损伤，最终导致患者依从性差。
[0020] 而且，较苦药物的口服给药具有可接受程度的适口性，这对于保健服务提供者特 别是小儿患者的保健服务提供者是关键问题。
[0021] 此外，对患者更友好和患者更依从的剂型的需求一直在增强。因为新药分子的研 发成本非常高，使得现在的努力聚焦于为现有的药物研发具有改善的安全性和疗效还有给 药频率下降以及划算的新药剂型。
[0022] 尽管已制定了不同治疗方法和给药方案以提高对HIV治疗的患者依从性，仍迫切 需要研发改善的剂型如鼓励患者依从其日常给药方案的试剂盒组合物或剂型。以单一单位 剂型施用的抗逆转录病毒药物的组合可引起患者依从性增加，因为药片负荷降低且给药方 案简化。然而，不是所有化合物都适于组合给药，因为有影响组合可行性的几个因素，如化 合物的化学不稳定性、剂量单位的大小、组合化合物的拮抗活性或仅添加的活性的潜在可 能性，以及实现适合制剂的困难。
[0023] 因此，未满足的需要是找到适于组合使用的治疗剂，以提供适合的药物组合物来 治疗HIV感染，且同时提高患者依从性。
[0024] 发明目的
[0025] 本发明的目的是提供一种药物组合物，其是治疗逆转录病毒疾病如HIV的组合治 疗剂。
[0026] 本发明的另一目的是提供适合的抗逆转录病毒药物组合物，其不仅方便患者服 用，而且还维持了患者对治疗的依从性。
[0027] 本发明的又一目的是提供一种制备这种药物组合物的方法。
[0028] 本发明的再一目的是提供一种防范、治疗或预防由逆转录病毒引起的疾病、特别 是获得性免疫缺陷综合征或HIV感染的方法。
[0029] 本发明的还一目的是提供所述药物组合物用于治疗或预防由逆转录病毒引起的 疾病、特别是获得性免疫缺陷综合征或HIV感染的用途。

【发明内容】

[0030] 根据本发明的一方面，提供了一种药物组合物，包含至少一种整合酶抑制剂和至 少一种抗逆转录病毒或抗HIV药剂，以及可选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0031] 根据本发明的另一方面，提供了一种制备所述药物组合物的方法，其中所述方法 包括将所述至少一种整合酶抑制剂、所述至少一种抗逆转录病毒或抗HIV药剂，以及可选 的一种或多种药学上可接受的赋形剂混合。
[0032] 根据本发明的另一方面，提供了一种医药用药物组合物。
[0033] 根据本发明的另一方面，提供了用于防范、治疗或预防由逆转录病毒引起的疾病 优选为获得性免疫缺陷综合征或HIV感染的药物组合物。
[0034] 根据本发明的另一方面，提供了所述药物组合物在制备用于防范、治疗或预防由 逆转录病毒引起的疾病、优选获得性免疫缺陷综合征或HIV感染的药物中的用途。
[0035] 根据本发明的另一方面，提供一种预防或治疗由逆转录病毒引起的疾病、优选获 得性免疫缺陷综合征或HIV感染的方法，其中所述方法包括对有需要的个体施用本发明的 药物组合物。
[0036] 发明详述如上所讨论的，需要研发和配制一种适合的药物组合物，其不仅方便患 者服用，而且还维持了患者对治疗的依从性。本发明的发明人现已惊讶地发现用于治疗、防 范和预防逆转录病毒疾病的整合酶抑制剂与抗逆转录病毒药剂或抗HIV药剂的组合。
[0037] 因此本发明提供了一种药物组合物，包含至少一种整合酶抑制剂和至少一种抗 HIV或抗逆转录病毒药剂，以及可选的药学上可接受的赋形剂。
[0038] 整合酶抑制剂是设计用来阻遏整合酶作用的一类抗逆转录病毒药物，整合酶是将 病毒基因组插入宿主细胞DNA的病毒酶。因为整合是逆转录病毒复制中的重要步骤，因此 阻断整合可以停止病毒的进一步传播。
[0039] 因此本发明提供一种药物组合物，包含至少一种整合酶抑制剂和至少一种抗逆转 录病毒药剂或抗HIV药剂，以及可选的至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0040] 应当理解的是，各治疗剂可在相同或不同的药物组合物中同时或单独施用。如果 是单独给药，还应认识到，随后施用的治疗剂应在一时间范围内对患者施用，以实现或特别 是优化这种组合制剂的协同治疗效果。
[0041] 术语"药物组合物"包括片剂、胶囊（装有粉末、小丸pellet)、小珠、迷你片、丸、 微丸（micro-pellet)、小片单元、MUPS、崩解片、分散片、颗粒、以及微球、多颗粒）、小袋剂 (sachet)(装有粉末、小丸、小珠、迷你片、丸、微丸、小片单元、MUPS、崩解片、分散片、颗粒、 以及微球、多颗粒）以及洒剂（sprinkles)，然而，其它剂型如控释制剂、冻干制剂、调释制 剂、迟释制剂、延释制剂、脉动释放制剂、双释放制剂等；液体剂型（液体剂、悬浮剂、溶液 剂、乳剂、微乳剂、喷雾剂、滴剂（spot-on));注射制剂；纳米制剂等也被认为在本发明的范 围内。适合的赋形剂可以用于配制本发明的多种剂型。
[0042] 整篇说明书和权利要求书中使用的术语"整合酶抑制剂"（例如多鲁特拉韦 (dolutegravir)、埃替格韦（elvitegravir)或雷特格韦（raltegravir))或"抗 HIV 药剂" 和"抗逆转录病毒药剂"（例如核苷或核苷酸逆转录抑制剂（NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂 (NNRTI)、蛋白酶抑制剂（PI)和成熟抑制剂（MI))是广义地使用，从而不仅包括活性成分本 身，还包括其药学上可接受的衍生物。合适的衍生物包括药学上可接受的盐、药学上可接受 的溶剂化物、药学上可接受的水合物、药学上可接受的同分异构体、药学上可接受的酯类、 药学上可接受的无水物、药学上可接受的对映异构体、药学上可接受的多形体、药学上可接 受的前药、药学上可接受的互变异构体和/或其药学上可接受的复合物以及其组合。
[0043] 适合的整合酶抑制剂的实例包括但不限于多鲁特拉韦、雷特格韦、MK-2048、 JTK-656、埃替格韦。
[0044] 优选地，所述整合酶抑制剂是多鲁特拉韦、雷特格韦或埃替格韦。
[0045] 多鲁特拉韦的剂量范围为l_50mg，优选的范围为25-50mg。
[0046] 雷特格韦的剂量范围为25-500mg，例如25、100、400、500mg。雷特格韦的优选形式 是雷特格韦钾。
[0047] 埃替格韦的剂量范围为l_200mg，优选的范围为25-180mg。
[0048] 用于本发明的目的的抗逆转录病毒药物/药剂或抗HIV药剂可选自核苷或核苷 酸逆转录抑制剂（NRTI)、非核苷逆转录抑制剂（NNRTI)、蛋白酶抑制剂（PI)和成熟抑制剂 (MI)以及其任何组合。
[0049] 本文使用的术语"核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂（NRTI) "指的是抑制HIV-I逆转 录酶活性的核苷和核苷酸以及其类似物，所述HIV-I逆转录酶是催化病毒基因组HIV-IRNA 转化为前病毒HIV-IDNA的酶。
[0050] 本发明的药物组合物中可使用的适合的核苷逆转录酶抑制剂（NRTI)可包括 齐多夫定（zidovudine);地达诺新（didanosine);司他夫定（stavudine);拉米夫定 (Iamivudine);阿巴卡韦（abacavir);阿德福韦（adefovir);洛布卡韦（Iobucavir);恩替 卡韦（entecavir);阿普瑞西他滨（apricitabine);恩曲他滨；扎西他滨（zalcitabine); 右艾夫他滨（dexelvucitabine);阿洛夫定（alovudine);氨多索韦（amdoxovir);艾夫 他滨（elvucitabine) ;AVX754 ;BCH_189 ;磷酸氨地（phosphazid);瑞西韦（racivir); SP1093V ;司他匹滨（stampidine) ;BCH-10652，β -L-FD4 (又称为 β -L-D4C，并命名为 β -L-2'，3' -双脱氧-5-氟-胞苷）；DAPD，嘌呤核苷，-β -D-2, 6-二氨基-嘌呤二氧戊 环；以及洛德腺苷（lodenosine，FddA)，9- (2, 3-双脱氧-2-氟-β -D-苏型-呋喃戊糖基） 腺嘌呤和其任何组合。
[0051] 本发明的药物组合物中可使用的适合的核苷酸逆转录酶抑制剂（NtRTI)可包含 替诺福韦和阿德福韦。
[0052] 优选地，NRTI/NtRTI选自替诺福韦、恩曲他滨、拉米夫定或齐多夫定或其任何组 合。
[0053] 本发明的药物组合物中可使用的适合的非核苷酸逆转录酶抑制剂（NNRTI)可 包括奈韦拉平（nevirapine)、利匹韦林（riIpivirine)、地拉韦定（delaviridine)、 依法韦仑（efavirenz)、依曲韦林（etravirine)。其它NNRTI包括呋喃并P比啶-硫代 喃啶（thiopyrimide)PNU_142721 ;卡普韦林（capravirine) (S-1153 或 AG-1549，碳酸 5-(3, 5-二氯苯基）-硫代-4-异丙基-1-(4-吡啶基）甲基-IH-咪唑-2-基甲酯）；乙米 韦林[MKC-442,（1-(乙氧基甲基）-5-(1-甲基乙基）-6-(苯基甲基）-(2,4(1Η，3Η)-嘧 啶二酮）];(+)_胡桐内酯A(NSC-675451)和B，香豆素衍生物；DAPY(TMC120， 4- {4-[4- ((E) -2-氰基-乙烯基）-2, 6-二甲基-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基-苯甲 腈）；BILR-355BS (12-乙基-8- [2- (1-羟基-喹啉-4-基氧基）-乙基]-5-甲基-11，12-二 氢-5H-1，5, 10, 12-四氮杂-二苯并[a, e]环辛烯-6-酮；PHI-236 (7-溴-3- [2- (2, 5-二 甲氧基-苯基）-乙基]-3,4-二氢-1!1-吡啶并[1，2-&][-1，3,5]三嗪-2-硫酮）和 PHI-443 (TMC-278, 1- (5-溴-吡啶-2-基）-3- (2-噻吩-2-基-乙基）-硫脲）。
[0054] 本发明的药物组合物中可使用的适合的蛋白酶抑制剂（PI)可包括沙奎那韦 (saquinavir);利托那韦（ritonavir);奈非那韦（nelfinavir);安普那韦（amprenavir); 洛匹那韦（Iopinavir);萌地那韦（indinavir);奈非那韦（nelfinavir);阿扎那韦 (atazanavir);拉西那韦（Iasinavir);帕利那韦（palinavir);替拉那韦（tipranavir); 勝沙那韦（fosamprenavir);地瑞纳韦（darunavir) ;TMC114 ; - 种环脈 DMP450 ; BMS-2322623, BMS-232623 ；GS3333 ；KNI-413 ；KNI-272 ；LG-71350 ；CGP-61755 ；PD 173606 ； PD 177298 ;PD 178390 ;PD 178392 ;U-140690;ABT-378 和一种咪唑氨基甲酸酯 AG-1549。 其它PI包括N-环烷基甘氨酸，α -羟基芳基丁酰胺；α -羟基-γ -[[(碳环-或杂环-取 代的）氨基）羰基]脂肪酰胺衍生物；γ -羟基-2-(氟烷基氨基羰基）-1-哌嗪戊酰胺；二 氢吡喃酮衍生物和α-和β-氨基酸羟乙基氨基磺酰胺；和N-氨基酸取代的L-赖氨酸衍 生物。
[0055] 本发明的抗逆转录病毒药剂可以以由无机酸或有机酸衍生的盐或酯的形式使用。 这些盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸 盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、双葡萄糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸 盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、 己酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、溴 酸盐、碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐（羟乙基磺酸盐）、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、 2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙 酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、邻甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。同样地，可以 用这种药剂作为低级烷基卤化物将碱性含氮基团季铵化，如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化 物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯； 长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤 化物如苄基溴和苯乙基溴等。
[0056] 优选地，所述药物组合物包含多鲁特拉韦、替诺福韦和恩曲他滨/拉米夫定，以及 可选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0057] 或者，该药物组合物包含埃替格韦、替诺福韦和拉米夫定，以及可选的一种或多种 药学上可接受的赋形剂。
[0058] 或者，该药物组合物包含埃替格韦、替诺福韦和恩曲他滨，以及可选的一种或多种 药学上可接受的赋形剂。
[0059] 或者，该药物组合物包含雷特格韦、替诺福韦和恩曲他滨/拉米夫定，以及可选的 一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0060] 或者，该药物组合物包含多鲁特拉韦、拉米夫定和齐多夫定，以及可选的一种或多 种药学上可接受的赋形剂。
[0061] 或者，该药物组合物包含埃替格韦、拉米夫定和齐多夫定，以及可选的一种或多种 药学上可接受的赋形剂。
[0062] 或者，该药物组合物包含雷特格韦、拉米夫定和齐多夫定，以及可选的一种或多种 药学上可接受的赋形剂。
[0063] 或者，该药物组合物包含多鲁特拉韦、恩曲他滨和拉米夫定/齐多夫定，以及可选 的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0064] 或者，该药物组合物包含多鲁特拉韦、替诺福韦和齐多夫定，以及可选的一种或多 种药学上可接受的赋形剂。
[0065] 或者，该药物组合物包含雷特格韦、恩曲他滨和拉米夫定/齐多夫定，以及可选的 一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0066] 或者，该药物组合物包含雷特格韦、替诺福韦和齐多夫定，以及可选的一种或多种 药学上可接受的赋形剂。
[0067] 或者，该药物组合物包含多鲁特拉韦、阿巴卡韦和拉米夫定，以及可选的一种或多 种药学上可接受的赋形剂。
[0068] 或者，该药物组合物包含雷特格韦、阿巴卡韦和拉米夫定，以及可选的一种或多种 药学上可接受的赋形剂。
[0069] 或者，该药物组合物包含多鲁特拉韦、阿巴卡韦和恩曲他滨，以及可选的一种或多 种药学上可接受的赋形剂。
[0070] 或者，该药物组合物包含雷特格韦、阿巴卡韦和恩曲他滨，以及可选的一种或多种 药学上可接受的赋形剂。
[0071] 适当地，本发明的药物组合物以适于口服或含服给药的固体剂型存在，然而其它 剂型如液体剂型也可被认为在本发明的范围内。
[0072] 本发明的药物组合物可通过单位剂型口服施用，所述单位剂型包括片剂、胶囊 (装有粉末、小丸、小珠、迷你片、丸、微丸、小片单元、MUPS、崩解片、分散片、颗粒、以及微球、 多颗粒）、小袋剂（装有粉末、小丸、小珠、迷你片、丸、微丸、小片单元、MUPS、崩解片、分散 片、颗粒、以及微球、多颗粒）以及洒剂，然而，其它剂型如控释制剂、冻干制剂、调释制剂、 迟释制剂、延释制剂、脉动释放制剂、双释放制剂等；液体剂型（液体剂、悬浮剂、溶液剂、乳 剂、微乳剂、喷雾剂、滴剂）；注射制剂；纳米制剂等也被认为在本发明的范围内。
[0073] 适当的是，本发明的药物抗逆转录病毒组合物也可以试剂盒的形式存在，所述试 剂盒包含至少一种整合酶抑制剂和至少一种抗逆转录病毒或抗HIV药剂，并在单个包装中 为患者提供其日常给药方案。这进一步帮助患者获得单个包装中的全天给药方案，也使患 者能避免携带大量药物并能确认是否施用了同一药物。所述试剂盒组合物相对于其它包装 的剂型，优点在于患者总是能获取试剂盒中包含的这套给药说明。已示出包含一套给药说 明改善了患者依从性。
[0074] 优选地，本发明提供一种试剂盒形式的抗逆转录病毒药物组合物，包含多鲁特拉 韦、替诺福韦、恩曲他?兵/拉米夫定和齐多夫定。
[0075] 或者，本发明提供一种试剂盒形式的抗逆转录病毒药物组合物，包含雷特格韦、替 诺福韦、恩曲他滨/拉米夫定和齐多夫定。
[0076] 或者，所述试剂盒形式的抗逆转录病毒药物组合物可包含单独单位剂型的多鲁特 拉韦/雷特格韦、单独单位剂型的替诺福韦、单独单位剂型的恩曲他滨/拉米夫定和单独单 位剂型的齐多夫定。
[0077] 硬胶囊或袋中装填的迷你片或颗粒可以直接施用或可以通过将迷你片或颗粒洒 在定期膳食上来施用。或者，硬胶囊或袋中装填的迷你片或颗粒可用液体或半固体饮料例 如但不限于果汁、水来施用。
[0078] 可选地，本发明的迷你片或颗粒还可以是包衣的。优选地，本发明的迷你片或颗粒 可以是膜包衣的。更优选地，所述迷你片或颗粒可以是被密封包衣，然后被膜包衣，并进而 装在硬胶囊或袋中。
[0079] 片剂制剂优选为固体剂型，因为其稳定性较好，不同药物之间的化学相互作用风 险较低，体积更小，剂量准确以及生产容易。
[0080] 固体单位剂型优选为片剂的形式，可以是单层或双层或多层的片剂，然而其它常 规剂型如粉剂、小丸、胶囊和袋剂也可落入本发明的范围内。
[0081] 该抗逆转录病毒药物组合物可以单个单位剂型同时地、单独地或顺序地施用。 [0082] 该抗逆转录病毒药物可以作为单层或双层或多层片剂来施用，其中每层可能包含 或可能不包含一种或多种药物以及药学上可接受的赋形剂，然后将所述一种或多种药物以 及药学上可接受的赋形剂压缩以提供单层、双层或多层片剂。
[0083] 适合的赋形剂可以用于配制多种剂型。
[0084] 本文中使用的术语赋形剂包括一种或多种药学上可接受的成分，但不限于载体 (carrier)、稀释剂或填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂和崩解剂。
[0085] 所述药物组合物中使用的适合的药学上可接受的载体、稀释剂或填充剂的非限制 性实例包括乳糖（例如喷雾干燥乳糖，α -乳糖，β -乳糖）、以商标Tablettose市售的乳 糖、以商标Pharmatose市售的各种级别的乳糖或其它市售形式的乳糖；乳糖醇、蔗糖、山梨 醇、甘露醇、葡聚糖结合剂（dextrate)、糊精、右旋糖、麦芽糖糊精、交联羧甲基纤维素钠、微 晶纤维素（例如以商标Avicel市售的微晶纤维素）、羟丙基纤维素、L-羟丙基纤维素（低 取代的）、羟丙基甲基纤维素（HPMC)、甲基纤维素聚合物（例如甲基纤维素 A、甲基纤维素 A4C、甲基纤维素 A15C、甲基纤维素 A4M)、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧亚甲基、羧甲 基羟乙基纤维素以及其它纤维素衍生物、预胶凝淀粉、淀粉或改性淀粉（包括土豆淀粉、玉 米淀粉（corn starch)、玉蜀黍淀粉（maize starch)和大米淀粉）等。
[0086] 通常，助流剂和润滑剂也可以包含在所述药物组合物中。非限制性实例包括硬脂 酸和其药学上可接受的盐或酯（例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰醇富马酸钠或其它硬酯 酸金属）、滑石、蜡（例如微晶蜡）和甘油酯、轻质矿物油、PEG、硅酸或其衍生物或盐（例如 硅酸盐、二氧化硅、胶态二氧化硅和其聚合物、交联聚维酮、硅酸镁铝和/或偏硅酸镁铝）、 脂肪酸蔗糖酯、氢化植物油（例如氢化蓖麻油）或其混合物或任何其它适合的润滑剂。 [0087] 合适的一种或多种粘合剂也可以存在于所述药物组合物中，合适的粘合剂的非限 制性实例是例如聚乙烯基吡咯烷酮（又称为聚维酮）、聚乙二醇、藻酸、琼脂、卡拉胶钙、纤 维素衍生物如乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素 钠、糊精、明胶、阿拉伯树胶、瓜尔豆胶、黄芪胶、藻酸钠、或其混合物或任何其它适合的粘合 剂。
[0088] 适合的崩解剂也可以存在于所述药物组合物中。
[0089] 实例包括但不限于羟丙基纤维素（HPC)、低密度HPC、羧甲基纤维素（CMC)、CMC钠、 CMC妈、交联羧甲基纤维素钠；填充剂实例中举例的淀粉以及羧甲基淀粉、羟丙基淀粉、改 性淀粉；结晶纤维素、羧基乙酸淀粉钠；藻酸或其盐如藻酸钠或其等同物以及其任何组合。
[0090] 还提供了一种热熔挤出的药物组合物，包含抗逆转录病毒药物，例如如前所述的 至少一种整合酶抑制剂和至少一种抗逆转录病毒药剂或抗HIV药剂，以及至少一种水溶性 和/或水膨胀性和/或水不溶性聚合物或其组合以及可选地一种或多种药学上可接受的赋 形剂。
[0091] 本发明的药物组合物中可使用的水溶性聚合物包括但不限于N-乙烯基内酰胺的 均聚物和共聚物，特别是N-乙烯基吡咯烷酮例如聚乙烯吡咯烷酮（PVP)的均聚物和共聚 物、PVP和乙酸乙烯酯的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物（共聚维酮）与 丙酸乙烯酯的共聚物、糊精如各级别的麦芽糖糊精、纤维素酯以及纤维素醚、高分 子聚亚烷 基氧化物如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯，以及环氧乙烷、氧化丙烯和其混合物的共聚物。
[0092] 本发明的药物组合物中可使用的水不溶性聚合物包括但不限于丙烯酸共聚物例 如 Eudragit (丙稀酸树脂）ElOO 或 Eudragit EPO ;Eudragit L30D-55、Eudragit FS30D、 Eudragit RL30D、Eudragit RS30D、Eudragit NE30D、Acryl-Eze ;聚乙酸乙稀醋，例如 Kollicoat SR 30D;纤维素衍生物如乙基纤维素、纤维素乙酸酯例如乙基纤维素水分散体 (Surelease)、Aquacoat ECD 和 Aquacoat CPD 以及其混合物。
[0093] 本发明的药物组合物中可使用的水膨胀性聚合物包括但不限于聚氧化乙烯；聚 (甲基丙烯酸羟烷基酯）；聚（乙烯基）醇，其具有与乙二醛、甲醛或戊二醛交联的低乙缩醛 残基，且其聚合度为200-30000 ;甲基纤维素、交联琼脂和羧甲基纤维素的混合物；酸性羧 基聚合物CarbopoP卡波姆；Cyanamerw聚丙烯酰胺；交联水膨胀性茚-顺丁烯二酸酐聚 合物；Goodrich?聚丙稀酸；淀粉接枝共聚物；Aqua Keeps?两稀酸盐聚合物，由缩合葡萄 糖单位如二酯交联聚葡萄糖组成的聚多糖等；八11^&丨^#1离子交换树脂；：^^01〇13& @羟 基乙酸淀粉钠；Ac-Di-Sof'交联羧甲基纤维素钠或其混合物。
[0094] 所述一种或多种可选的药学上可接受的赋形剂可包括塑化剂。
[0095] 塑化剂降低了聚合物熔体的粘度，并因此实现热熔挤出过程中较低的加工温度和 挤出机扭矩。其进一步降低了聚合物的玻璃转化温度。
[0096] 本发明的药物组合物中可使用的塑化剂包括但不限于聚山梨醇酯如山梨醇酐单 月桂酸酯（司班20)、山梨醇酐单硬脂酸酯、山梨醇酐单异硬脂酸酯；柠檬酸酯类塑化剂如 柠檬酸三乙基酯、邻苯二甲酸柠檬酸酯；丙二醇；甘油；聚乙二醇（低分子量和高分子量）； 三乙酸甘油酯；癸二酸二丁酯、癸二酸三丁酯；酒石酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、棕榈酸 硬脂酸甘油酯以及其混合物。
[0097] 所述药物组合物可以通过将本发明的至少一种整合酶抑制剂、至少一种抗逆转录 病毒或抗HIV药剂与其它适合的药学上可接受的赋形剂如甜味剂、载体/湿润剂、缓冲剂、 着色剂、调味剂、防腐剂、增粘剂/增稠剂等或其组合混合来制备。
[0098] 本发明的药物组合物可以通过将所述至少一种整合酶抑制剂、所述至少一种抗逆 转录病毒或抗HIV药剂单独或组合，可选地与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合来制 备。可对该混合物进行制粒或直接压缩以获得颗粒。
[0099] 本发明的药物组合物可以通过现有技术中已知的各种技术或工艺来制备，包括但 不限于直接压缩、湿法制粒、滚动压缩、干法制粒、熔融制粒、熔融挤出、喷雾干燥、溶液蒸发 或其组合。
[0100] 本领域技术人员公认上述技术可以单独使用或组合使用。
[0101] 本发明的药物组合物可通过滚动压缩来加工。
[0102] 所述方法包括将所述至少一种整合酶抑制剂、所述至少一种抗逆转录病毒或抗 HIV药剂以及可选的一种或多种赋形剂过筛并干混，接着压缩并分级（sizing)以获得颗 粒。
[0103] 所述方法还包括使颗粒润滑，以及压缩所述润滑的颗粒以形成单层、双层/多层 片剂或迷你片；或将润滑的颗粒填充到硬胶囊或袋中。
[0104] 可选地，本发明的药物组合物还可以是包衣的，即密封包衣或膜包衣的。优选地， 所述药物组合物可被密封包衣，然后被膜包衣。
[0105] 所述药物组合物可以由预颜色混合体系（Ready colour mix system)(如Opadry? 颜色混合体系）和聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物和聚乙乙烯醇来膜包衣，但不限于此。
[0106] 所述抗逆转录病毒药物组合物可被密封包衣，接着使用聚合材料膜包衣，所述聚 合材料诸如但不限于羟丙基甲基纤维素 （HPMC 6 CPS或HPMC 6 CPS至HPMC 15CPS级）、羟 丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、阿拉伯胶、明胶 以及聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物和聚乙烯醇等或其组合。
[0107] 本发明的药物组合物可配制用于小儿患者，且从小儿患者可接受性的角度看，在 包含糖类的抗逆转录病毒药物组合物中，可以包含适合的膨胀剂（bulking agent)，所述糖 类包括单糖、双糖、多糖和糖醇，但不限于阿拉伯糖、乳糖、右旋糖、蔗糖、果糖、麦芽糖、甘露 醇、赤藓糖醇、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、粉状纤维素、微晶纤维素、纯糖和其衍生物等或其组 合。
[0108] 相应地，本发明的药物组合物还可包含适合的药学上可接受的调味剂，诸如但不 限于梓檬酸、酒石酸、乳酸、橙色自补胶（orange permaseal)、草莓奶油香精或其它天然调 味剂，以及甜味剂，诸如但不限于阿斯巴甜等或其组合。
[0109] 本发明的药物组合物还可包含合适的药学上可接受的着色剂，诸如但不限于氧化 铁红和氧化铁黄。
[0110] 本发明的药物组合物还可包含纳米大小形式的活性物。换言之，所述至少一种整 合酶抑制剂和/或至少一种抗逆转录病毒药剂或抗HIV药剂可以是纳米大小的颗粒的形 式。优选地，这些活性药物成分的平均粒度小于约2000nm，优选小于约lOOOnm。
[0111] 疏水性或水难溶性药物的纳米化一般包括通过化学沉淀（自下而上（bottom-up) 技术）或分解（自上而下（top-down)技术）来生产药物的纳米结晶。可以利用不同方 法来减小疏水性或水难溶性药物的粒度[Huabing Chen et al.，discusses the various methods to develop nano-formulations in "Nanonization strategies for poorly water-soluble drugs, "("水难溶性药物纳米化策略"中讨论了研发纳米制剂的多种方法） Drug Discovery Today, Volume 00,Number 00,March 2010]。
[0112] 纳米分级（nano-sizing)导致颗粒表面积的暴露增加，使得溶解速率增加。
[0113] 本发明的纳米颗粒可通过任何方法获得，诸如但不限于碾磨、沉淀、高压均质、喷 雾冷冻干燥、超临界液体技术、双乳化或溶剂蒸发、非润湿模板中的颗粒复制、热缩合、超声 破碎以及喷雾干燥。
[0114] 纳米碾磨的药物可以通过纳米碾磨具有至少一种表面稳定剂、至少一种增粘剂 (viscosity building agent)和至少一种聚合物的药物。
[0115] 本发明提供一种防范、治疗或预防由逆转录病毒引起的疾病特别是获得性免疫缺 陷综合征或HIV感染的方法，其中所述方法包括施用实质如上文所述的抗逆转录药物病毒 组合物。本发明还提供一种实质如上文所述的抗逆转录病毒组合物，用于治疗应答或通过 施用实质如上文所述的抗逆转录病毒药物组合物而预防、减轻或消除的紊乱或病症。
[0116] 参照实施例本发明还提供实质如本文中所述的药物组合物。
[0117] 以下实施例仅用于说明本发明的目的，不以任何方式限制本明的范围。
[0118] 实施例1
[0119] 生产配方
[0120]
[0121]
[0122]
[0123] 生产过程：
[0124] 1、每部分的所有材料都单独进行过筛和干混。
[0125] 2、将过筛的材料压缩并分级以获得每部分自由流动的颗粒。
[0126] 3、将步骤2中获得的每部分的颗粒与交联羧甲基纤维素钠混合，并用预过筛的硬 脂酸镁润滑，然后压缩为双层片剂。
[0127] 4、使用Opadry?分散对所述双层片剂进行膜包衣。
[0128] 实施例2
[0129] 生产配方
[0130]
[0131]
[0133] 生产过程：
[0134] 1、每部分的所有材料都单独进行过筛和干混。
[0135] 2、将过筛的材料压缩并分级以获得每部分自由流动的颗粒。
[0136] 3、将步骤2中获得的每部分的颗粒与交联羧甲基纤维素钠混合，并用预过筛的硬 脂酸镁润滑，然后压缩为双层片剂。
[0137] 4、使用Opadry?分散对所述双层片剂进行膜包衣。
[0138] 实施例3
[0139] 生产配方
[0140]
[0141]
[0142]
[0143] 生产过程：
[0144] 1、每部分的所有材料都单独进行过筛和干混。
[0145] 2、将过筛的材料压缩并分级以获得每部分自由流动的颗粒。
[0146] 3、将步骤2中获得的每部分的颗粒与交联羧甲基纤维素钠混合，并用 预过筛的硬 脂酸镁润滑，然后压缩为双层片剂。
[0147] 4、使用Opadry?分散对所述双层片剂进行膜包衣。
[0148] 实施例4
[0149] 生产配方：
[0150]
[0151]
[0152]
[0153] 生产过程：
[0154] 1、每部分的所有材料都单独进行过筛和干混。
[0155] 2、将过筛的材料压缩并分级以获得每部分自由流动的颗粒。
[0156] 3、将步骤2中获得的每部分的颗粒与交联羧甲基纤维素钠混合，并用预过筛的硬 脂酸镁润滑，然后压缩为双层片剂。
[0157] 4、使用Opadry?分散对所述双层片剂进行膜包衣。
[0158] 实施例5
[0159] 生产配方：
[0160]
[0161]
[0162]
[0163] 生产过程：
[0164] 1、每部分的所有材料都单独进行过筛和干混。
[0165] 2、将过筛的材料压缩并分级以获得每部分自由流动的颗粒。
[0166] 3、将步骤2中获得的每部分的颗粒与交联羧甲基纤维素钠混合，并用预过筛的硬 脂酸镁润滑，然后压缩为双层片剂。
[0167] 4、使用Opadry?分散对所述双层片剂进行膜包衣。
[0168] 实施例6
[0169] 生产配方：
[0170]
[0171]
[0172] 生产过程：
[0173] 1、每部分的所有材料都单独进行过筛和干混。
[0174] 2、将过筛的材料压缩并分级以获得每部分自由流动的颗粒。
[0175] 3、将步骤2中获得的每部分的颗粒与交联羧甲基纤维素钠混合，并用预过筛的硬 脂酸镁润滑，然后压缩为双层片剂。
[0176] 4、使用Opadry?分散对所述双层片剂进行膜包衣。
[0177] 实施例7
[0178] 生产配方：
[0179]
[0180]
[0181] 生产过程：
[0182] 1、每部分的所有材料都单独进行过筛和干混。
[0183] 2、通过向纯水中加入羟丙基甲基纤维素来制备粘合剂溶液。
[0184] 3、通过向干混物上喷洒步骤2中的粘合剂溶液来制备颗粒。
[0185] 4、将获得的颗粒分级，并与胶态二氧化硅、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混 合，并用硬脂酸镁进一步润滑。
[0186] 5、将步骤4的润滑的颗粒压缩以形成片剂，然后用Opadry?分散进行膜包衣。
[0187] 实施例8
[0188] 生产配方：
[0189]
[0190]
[0191]
[0192] 生产过程：
[0193] 1、每部分的所有材料都单独进行过筛和干混。
[0194] 2、通过向纯水中加入羟丙基甲基纤维素来制备粘合剂溶液。
[0195] 3、通过向干混物上喷洒步骤2中的粘合剂溶液来制备颗粒。
[0196] 4、将获得的颗粒分级，并与胶态二氧化硅、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混 合，并用硬脂酸镁进一步润滑。
[0197] 5、将步骤4的润滑的颗粒压缩以形成片剂，然后用Opadry?分散进行膜包衣。
[0198] 实施例9
[0199] 生产配方：
[0200]
[0201]

[0202] 生产过程：
[0203] 1、每部分的所有材料都单独进行过筛和干混。
[0204] 2、通过向纯水中加入羟丙基甲基纤维素来制备粘合剂溶液。
[0205] 3、通过向干混物上喷洒步骤2中的粘合剂溶液来制备颗粒。
[0206] 4、将获得的颗粒分级，并与胶态二氧化硅、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混 合，并用硬脂酸镁进一步润滑。
[0207] 5、将步骤4的润滑的颗粒压缩以形成片剂，然后用Opadry?分散进行膜包衣。
[0208] 在不背离本发明的精神的情况下，可对本文所公开的发明进行各种替换和改进， 这对于本领域技术人员将是显而易见的。因此，应理解虽然通过优选实施方案和可选特征 已具体公开本发明，但本领域技术人员可采用为本文公开的构思的改进和变型，且这种改 进和变型被认为落入本发明的范围内。
[0209] 应理解，本文使用的措辞和术语是用于说明的目的，不应被认为是限制性的。本文 中使用的"包括（including) "、"包含（comprising)"或"具有（having)"以及其变形指的 是包含其后所列项和其等同物以及其它项。
[0210] 必须注意，除非上下文另外明确指出，本说明书和所附权利要求书中所用的单数 形式"一个（a) "、"一种（an)"和"该/所述（the)"包括复数个指示物。因此例如，关于"一 种聚合物（a polymer) "，包括单独一种聚合物以及两种或多种不同聚合物；关于"一种塑化 剂（a plasticizer)"指的是单独一种塑化剂或两种或多种塑化剂的组合等。
【主权项】
1. 一种药物组合物，包含至少一种整合酶抑制剂、至少一种抗逆转录病毒或抗HIV药 剂，以及可选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。2. 如权利要求1所述的药物组合物，包含至少一种整合酶抑制剂和其药学上可接受的 衍生物形式的至少一种抗逆转录病毒或抗HIV药剂。3. 如权利要求2所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的衍生物是盐、溶剂化物、 复合物、水合物、同分异构体、酯、互变异构体、无水物、对映异构体、多形体或前药。4. 如任一前述权利要求所述的药物组合物，其中所述至少一种整合酶抑制剂是多鲁特 拉韦或埃替格韦。5. 如任一前述权利要求所述的药物组合物，其中所述至少一种抗逆转录病毒或抗HIV 药剂选自核苷和核苷酸逆转录抑制剂（NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI)、蛋白酶抑 制剂（PI)和成熟抑制剂（MI)或其任何组合。6. 如任一前述权利要求所述的药物组合物，包含多鲁特拉韦或埃替格韦、替诺福韦和 拉米夫定。7. 如权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，包含多鲁特拉韦或埃替格韦、替诺福 韦和恩曲他滨。8. 如权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，包含多鲁特拉韦或埃替格韦、拉米夫 定和齐多夫定。9. 如任一前述权利要求所述的药物组合物，其中所述组合物还包含一种或多种药学上 可接受的赋形剂，所述赋形剂选自载体、稀释剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、 膨胀剂、调味剂或其任何组合。10. 如任一前述权利要求所述的药物组合物，其中所述组合物为片剂、迷你片剂、颗粒 剂、洒剂、胶囊、小袋剂、粉剂、丸剂、液体剂型、注射制剂的形式，或为试剂盒的形式。11. 如任一前述权利要求所述的药物组合物，其中所述组合物是热熔挤出的药物制剂。12. 如权利要求11所述的药物组合物，其中所述组合物还包含至少一种水溶性聚合物 和/或水膨胀性聚合物和/或水不溶性聚合物、塑化剂或其任何组合。13. 制备权利要求1-12中任一项所述药物组合物的方法，其中所述方法包括将至少 一种整合酶抑制剂、至少一种抗HIV或抗逆转录药剂以及可选的药学上可接受的赋形剂混 合。14. 如权利要求13所述的方法，包括以下步骤：（a)将所述至少一种整合酶抑制剂、至 少一种抗HIV或抗逆转录药剂以及可选的药学上可接受的赋形剂过筛并干混；(b)形成所 述至少一种整合酶抑制剂、所述至少一种抗HIV或抗逆转录药剂以及可选的药学上可接受 的赋形剂的颗粒。15. 如权利要求14所述的方法，其中压缩所述颗粒，以形成单层片剂、双/多层片剂或 迷你片剂；或装填进硬胶囊或小袋。16. 如权利要求1-12中任一项所述的药物组合物，用于防范、治疗或预防逆转录病毒 引起的疾病。17. 权利要求1-12中任一项所述的药物组合物在生产用于防范、治疗或预防逆转录病 毒引起的疾病的药物中的用途。18. 预防或治疗逆转录病毒引起的疾病的方法，其中所述方法包括对有需要的个体施
【专利摘要】一种药物组合物，包含至少一种整合酶抑制剂或其盐、溶剂化物、复合物、水合物、同分异构体、酯、互变异构体、无水物、对映异构体、多形体或前药，以及至少一种抗逆转录病毒或抗HIV药剂或其盐、溶剂化物、复合物、水合物、同分异构体、酯、互变异构体、无水物、对映异构体、多形体或前药。
【IPC分类】A61K31/513, A61K31/5365, A61P31/18, A61K31/473, A61K31/52
【公开号】CN104884063
【申请号】CN201380050135
【发明人】吉娜·马尔霍特拉, 史瑞尼瓦·普瑞达尔
【申请人】西普拉有限公司
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2013年10月23日
【公告号】CA2885763A1, EP2911674A1, US20150231079, WO2014064409A1