具有中空微针的制品及其制备方法

具有中空微针的制品及其制备方法
【专利说明】具有中空微针的制品及其制备方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本专利申请要求于2012年12月27日提交的美国临时专利申请61/746，198的优先权，该专利的公开内容全文以引用方式并入本文。
【背景技术】
[0003]一直以来，透皮贴剂被用于易于透过皮肤吸收的小分子亲脂性药物的给药。该非侵入性的递送途径有利于许多不能进行口服递送的药物的给药，因为其允许药物直接吸收至体循环中，绕过会显著降低许多药物的生物利用率的消化和肝门静脉系统。通过大大降低患者不适、打针焦虑、医疗人员意外伤害的风险以及围绕针头处理的问题，透皮递送还克服了与皮下注射相关的许多难题。
[0004]尽管有这些诸多优点，但药物的透皮递送局限于可透过皮肤吸收的分子类别。使用常规透皮递送时，小分子盐和治疗蛋白质的递送通常不可行，因为即使是在吸收增强赋形剂的存在下，皮肤也会提供针对这些分子的有效保护屏障。
[0005]已提出基于多种设计和材料的微针(包括微刀片)药物递送装置。一些为例如在其上涂覆有药物的实心微针，另一些为例如从贮存器递送药物的中空微针。一些由金属制成，而其他一些则从硅材料蚀刻而成，又一些由诸如聚碳酸酯的塑料制成。
[0006]微针的数目、尺寸、形状和布置方式也相当不同。一些具有单根针，而其他，尤其是实心微针，每个阵列具有数百根针。大多数微针的尺寸为100微米至2mm。
[0007]微针已显示出皮内和透皮递送药物的前景，特别是当需要相对少量的药物时，诸如在疫苗或强效药物的情况中。
[0008]微针的所需益处之一当然是在适当时代替常规皮下注射针，常规皮下注射针对于许多患者而言可导致焦虑和/或疼痛。也存在将一些药物，例如疫苗递送至皮肤而不是经由肌肉注射的益处。然而，微针递送系统常常被认为递送速率相当低，因其所含的待使用药物制剂较少或需要的递送时间较长而限制了此类系统的有效性。例如，已记载使用微针的典型皮内输注具有小于30mcL/小时的低输注速率以及小于200mcL的低输注体积。

【发明内容】

[0009]由于微针结构本质上是非常小的，形成于微针中的通路(或通道)的尺寸会受到限制，因此可能难以制造微针和微针的通路。另外，使用已知的模制工艺可能难以大量生产具有多根聚合物微针的聚合物基板，其中微针具有被构造成递送物质(例如，药剂)的腔或通孔。本发明的发明人已经确定，已知的微针模制工艺都具有一定局限性，使得很难形成纵横比大于约2:I的中空微针。本发明的方法提供了用于制备具有多根中空微针的制品的精确、可再现工艺，所述多根中空微针具有高纵横比。
[0010]需要准确确定和定位腔和/或通路在微针内的位置。本发明的发明人认识到此需要并且提供了用于准确确定和定位腔和/或通路在微针内的位置的方法，使得可以在制造高保真性(即，导致制品具有近乎相同的微针形状和腔或通路形状的复制)、短周期时间和大体积(即，模具可以重复使用)中空微针阵列的工艺中使用微针。此外，中空微针可包括相对大孔的通道，所述通道提供高输注速率以将药剂递送到治疗部位中。
[0011]在一个方面，本公开提供了一种制品。该制品可包括具有第一侧面和背对第一侧面的第二侧面的基板。第一侧面包括第一主表面，第一主表面限定至少一根微针从其延伸的基部。该至少一根微针包括主体、尖端和延伸到主体中的第一腔。第一腔包括第一末端和在第一侧面上的开口。第二侧面包括第二主表面，该第二主表面包括延伸到所述至少一根微针的主体中的第二腔。第二腔包括第二末端和在第二侧面上的第二开口。第一末端与第二末端间隔开。穿过基板的直线可在第二腔中的第一点处进入基板并在第一腔中的第二点处离开基板。在任何实施例中，第一腔末端与第二腔末端之间的最短距离可为约I微米至约500微米，包括端值在内。
[0012]在另一方面，本公开提供了一种制品。该制品包括具有第一侧面和背对第一侧面的第二侧面的基板，其中第一侧面包括具有从其延伸的至少一根微针的第一主表面，该至少一根微针包括主体和第一开口，其中第二侧面包括具有第二开口的第二主表面。该制品还包括从第一开口延伸到第二开口的通道，该通道具有从第一开口延伸的第一通道段、从第二开口延伸到基板中的第二通道段、以及在第一通道段与第二通道段之间延伸的第三通道段。第一通道段具有第一内部表面形貌，第二通道段具有第二内部表面形貌，并且第三通道段具有第三内部表面形貌。第三内部表面形貌与第一内部表面形貌能够经目测分辨。在任何实施例中，第三内部表面形貌与第一内部表面形貌和第二内部表面形貌能够经目测分辨。在上述实施例的任一个中，通道可与微针尖端间隔开。
[0013]在另一方面，本公开提供了一种方法。该方法可包括模制材料以形成具有第一侧面和背对第一侧面的第二侧面的基板。第一侧面包括第一主表面，该第一主表面限定多根微针从其延伸的基部；其中多根微针中的每根微针包括主体、尖端和延伸到主体中的第一腔。第二侧面包括第二主表面，该第二主表面包括多个第二腔，每个第二腔延伸到多根微针中的一根微针的主体中。穿过基板的直线可在第一腔中的第一点处进入基板并在第二腔中的第二点处离开基板。该方法还包括附连基板，对准(registering)至少一根微针的位置，并形成穿过多根微针中的一根微针的中空通道，其中形成中空通道包括在第一腔与第二腔之间形成通道。在任何实施例中，对准至少一根微针的位置可包括对准多根微针中的每根微针的位置。在上述实施例的任一个中，形成中空通道可包括使用烧蚀工艺、熔融工艺或机械钻孔工艺。在上述使用烧蚀工艺的实施例的任一个中，该方法还可包括使用掩模元件来限定烧蚀工艺的目标。在上述实施例的任一个中，该方法还可包括使多根微针中的至少一根微针成像。
[0014]在另一方面，本公开提供了一种方法。该方法可包括模制材料以形成基板。基板可包括第一主表面，该第一主表面包括从其延伸的多根微针，每根微针包括第一腔；以及背对第一主表面的第二主表面，该第二主表面包括多个第二腔。模制材料包括在第一腔与第二腔之间形成变薄的区域。穿过材料的直线可在第二腔中的第一点处进入基板并在第一腔中的第二点处离开基板。该方法还可包括将电磁辐射引向第一主表面并使用成像装置来捕获第二主表面的图像，或者将电磁辐射引向第二主表面并使用成像装置来捕获第一主表面的图像；并且使用所述图像来处理多根微针中的两根或更多根微针。在任何实施例中，处理两根或更多根微针可包括在多根微针的第一腔与第二腔之间形成通孔，或可包括将组合物施加到多根微针。
[0015]如本文所用，某些术语应理解为具有如下所示的含义:
[0016]“微针”是指与制品相关的特定结构(例如，长度小于或等于约2000微米)。微针具有微观特征结构，并被设计用于刺穿角质层以促进治疗剂的透皮递送或透过皮肤的流体取样。举例而言，微针可包括针或针状结构(包括微刀片)，以及能够刺穿角质层的其他结构。
[0017]“中空微针”是指具有从微针上与基部间隔开的位置延伸到微针的至少基部的通孔的微针。中空微针包括从基板延伸的微针，所述基板具有一直延伸穿过其中的通孔。
[0018]“实心微针”是指不具有从微针上与基部间隔开的位置延伸到微针的至少基部的通孔的微针。然而，实心微针可具有延伸到微针主体中但不穿过微针主体的一个或多个腔，如本文所述。
[0019]“腔”是指例如位于基板表面中的盲端腔，诸如凹陷、陷坑、凹坑、凹处、凹缺或凹
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[0020]本发明的特征和优点应通过考虑优选实施例的详细描述以及所附权利要求书而进行理解。结合本发明的各种示例性实施例可在下文描述本发明的这些和其他特征及优点。本发明的上述
【发明内容】
并非意图描述本发明的每个公开的实施例或每种实施方式。以下附图和详细描述更具体地举例说明了示例性实施例。
【附图说明】
[0021]图1A是根据本公开的微针阵列制品的一个实施例的第一侧面的透视图。
[0022]图1B是图1A的微针阵列制品的一根微针的细部图。
[0023]图2A是图1A的微针阵列制品的第二侧面的平面图，示出根据本公开的第二腔的多个实施例。
[0024]图2B是图2A的制品的一个第二腔的细部图。
[0025]图3是图1A的微针阵列制品的一部分的剖视图。
[0026]图4是具有以不平行角度延伸到微针中的第一腔和第二腔的微针的一个实施例的剖视图。
[0027]图5是具有以平行角度延伸穿过微针的第一腔和第二腔的微针的一个实施例的剖视图，示出在第二腔中的第一点处进入基板并在第一腔中的第二点处离开基板之后仅穿过基板一次的直线。
[0028]图6是根据本公开的用于制备微针阵列制品的模具的一个实施例的示意性剖视图。
[0029]图7是根据本公开的用于对准至少一根微针的位置的方法的一个实施例的框图。
[0030]图8是用于制备具有穿过至少一根微针的通道的微针制品的方法的一个实施例的框图。
[0031]图9是用于对准微针位置的第一子系统的一个实施例的示意性侧视图，该子系统为根据本公开的用于形成穿过微针的中空通道的系统的一部分。
[0032]图10是用于在微针中形成通孔的第二子系统的一个实施例的示意性侧视图，该子系统为根据本公开的用于形成穿过微针的中空通道的系统的一部分。
[0033]图11是根据本公开的具有延伸穿过其中的通道的中空微针的一个实施例的示意性剖视图，该通道包括第一通道段、第二通道段和第三通道段。
[0034]图12是根据本公开的包括第一腔的微针的另选实施例的细部图。
[0035]尽管上述各图示出了本公开的若干个实施例，但是如讨论所述，还可以想到其他的实施例。在所有情况下，本公开仅示例性而非限制性地展示了本发明。应当理解，本领域的技术人员可以设想出许多其他的属于本发明原则的范围和实质内的修改形式和实施例。附图可未按比例绘制。
【具体实施方式】
[0036]本公开整体涉及包括微针的制品及其制备方法。在一个方面，本公开具体提供了制备包括中空微针的制品的方法。有利地，本公开的工艺可以提供以下能力:在所得的模制制品中可靠地复制模具形状、生产具有一致高度的微针、生产具有微观尖端尺寸(例如，小于约20微米)的微针、以及以经济方式生产中空微针阵列。甚至更有利地，该方法可用于制备具有特别高纵横比(例如，大于2: I并且最多至约5: I)的中空微针。
[0037]在另一方面，本公开具体提供了包括模制微针的制品，所述微针具在微针主体中形成变薄区域的第一腔和第二腔。可利用变薄的区域以便于获得腔的图像，该图像可同时或随后用于对准微针在制品上的位置。有利地，使腔成像可以用于将组合物加载到所述腔的一个或多个中，和/或其可以用于引导从包括第一腔和第二腔的微针生产中空微针的过程。
[0038]在另一方面，本公开具体提供了使用激光器生产具有中空微针的制品的经济且高度可再现的方法。有利地，激光器可与掩模元件一起使用以在多根微针(包括，例如高纵横比微针)中同时形成中空通道。
[0039]在本申请中，所得的模制制品称为中空微针阵列，其在形成延伸穿过每根微针的通道后可用作递送药物组合物的治疗装置。该中空微针阵列在其使用时被称为治疗装置。然而，本公开不应被不当地限于中空微针阵列。按照本公开的方法和工序设想其他微观结构制品，例如，诸如柱形柱、微电子器件、电连接器、医用微流体器件、燃料喷雾器、和光电装置。
[0040]本公开涉及微针的生产，更具体地讲涉及中空微针的生产。烧蚀工艺(例如，激光钻孔)用于形成穿过微针的开放式通道。为了提高在由聚合物材料制成的微针中成功形成通道的概率，增加设计特征以使形成通道所必须移除的聚合物材料的量最小化。有利地，此改进还使形成每个通道的周期时间减少。
[0041]图1A描绘了包括多根微针20的制品10的一个实施例的第一侧面14的透视图。制品10包括其上排列有多根微针20的基板12。在图1A的例示的实施例中，该制品包括具有十八根微针的阵列。然而，也可以设想微针20的其他布置方式和数目。
[0042]微针20是间隔开的。在任何实施例中，相邻微针20之间的距离“d”可为约2mm。在任何实施例中，基板12可为盘形的，如图1A所示，并且其可具有约1.27cm2的面积。在任何实施例中，微针20可以分布在约1.42cm2的面积上，如使用微针20的最外行的周边测量。该构造具有约13个微针/cm2的微针密度。
[0043]图1B示出图1A的制品10的微针20中的一个的细部图。每根微针20具有从基部24延伸到尖端26的主体22。主体22可具有例如大约500 ym的高度。第一腔30延伸到微针20中邻近尖端26。每个第一腔30在微针20的倾斜侧壁28上具有第一开口 32 (与皮下注射针类似)和第一末端(未示出)。定位在倾斜侧壁28上的第一开口 32的构造有助于在插入微针20时防止组织堵塞。第一腔30可具有至少约10 μm的平均直径。
[0044]一般来讲，包括微针阵列的制品10包括多根微针20。图1示出包括十八根微针20的微针阵列制品10。每根微针20的主体22具有高度h，高度h为从微针20的尖端26到微针基部24的长度。单根微针20的高度或微针阵列上所有微针的平均高度均可称为微针高度。在一些实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有约100至约3000微米、约100至约1500微米、约100至约1200微米、或约100至1000微米的高度。
[0045]图1中所描绘的微针20具有渐缩的圆锥形状。然而，微针可具有多种另选的形状，如本文所述。图12示出本公开的具有另选的形状的微针的一个实施例的细部图。在该实施例中，微针20具有渐缩的正方形棱锥形状。根据本公开，微针20具有从基部24延伸到尖端26的主体22。主体22还包括渐缩壁28，其中第一腔30从第一开口 32延伸到主体22中。
[0046]在一些实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有约200至约1200微米、约200至约1000微米、约200至约750微米、或约200至约600微米的高度。
[0047]在一些实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有约250至约1500微米、约500至约1000微米、或约500至约750微米的高度。
[0048]在一些实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有约800至约1400微米的高度。
[0049]在一些实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有约500微米的高度。
[0050]在一些实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有小于约3000微米的高度。在其他实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有小于约1500微米的高度。在其他实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有小于约1200微米的高度。在其他实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有小于约1000微米的高度。在另外的实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有小于约750微米的高度。在另外的实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有小于约600微米的高度。
[0051]在一些实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有大于约100微米的高度。在其他实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有大于约200微米的高度。在其他实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有大于约250微米的高度。在另外的实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有大于约500微米的高度。在另外的实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有大于约800微米的高度。
[0052]在一个方面，本公开提供了包括多根实心微针的制品(即，“实心”微针不包括从制品的第一侧面穿过微针主体延伸到制品的第二侧面的通孔)。在任何实施例中，多根实心微针中的每根微针(或所有多根实心微针的平均值)具有约100至约1500微米、约100至约1200微米、约200至约1000微米、约200至约75 0微米、约200至约600微米、或约500微米的高度。
[0053]在另一方面，本公开提供了包括多根中空微针的制品(即，“中空”微针包括从制品的第一侧面穿过微针主体延伸到制品的第二侧面的通孔)。在任何实施例中，多根中空微针中的每根微针(或所有多根中空微针的平均值)具有约100至约3000微米、约800至约1400微米、或约500微米的高度。
[0054]在任何实施例中，多根中空微针中的每根微针(或所有多根中空微针的平均值)具有约900至约1000微米的高度。在任何实施例中，多根中空微针中的每根微针(或所有多根中空微针的平均值)具有约900至约950微米的高度。在任何实施例中，多根中空微针中的每根微针(或所有多根中空微针的平均值)具有约900微米的高度。
[0055]单根微针或微针阵列制品中的多根微针还可通过其纵横比来表征。微针的纵横比为微针的高度h与宽度(在微针的基部处)w的比率(如图1B中所见)。纵横比可以表示为h: W0在任何实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有在
2:1至5:1的范围内的纵横比。在任何实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有至少3: I的纵横比。在任何实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有至少3: I的纵横比。在任何实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有至少4: I的纵横比。在任何实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有至少5: I的纵横比。在任何实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有在3:1和5:1之间(包括端值在内)的纵横比。在任何实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有在3: I和4:1之间(包括端值在内)的纵横比。在任何实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有在3:1和5:1之间(包括端值在内)的纵横比。在任何实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)的纵横比在4: I和5: I之间(包括端值在内)的纵横比。
[0056]在任何实施例中，每cm2的微针阵列包含约100至约1500根微针。
[0057]在任何实施例中，微针(例如，实心微针或中空微针)阵列包含每阵列约3至约30根微针。在任何实施例中，微针(例如，实心微针或中空微针)阵列包含每阵列约10至约30根微针。在任何实施例中，微针(例如，实心微针或中空微针)阵列包含每阵列约3至约20根微针。在任何实施例中，微针(例如，实心微针或中空微针)阵列包含每阵列约13至约20根微针。在任何实施例中，微针(例如，实心微针或中空微针)阵列包含每阵列约8至约18根微针。在任何实施例中，微针(例如，实心微针或中空微针)阵列包含每阵列约18根微针。在任何实施例中，微针(例如，实心微针或中空微针)阵列包含每阵列约100至约1500根微针。在任何实施例中，微针(例如，实心微针或中空微针)阵列包含每阵列约200至约500根实心微针。在任何实施例中，微针(例如，实心微针或中空微针)阵列包含每阵列约300至约400根微针。
[0058]在任何实施例中，微针阵列中的多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)可以刺入皮肤中达到约50至约1500微米、约50至约400微米、或50至约250微米的深度。在任何实施例中，微针阵列中的多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)可以刺入皮肤中达到约100至约400微米、或约100至约300微米的深度。在任何实施例中，微针阵列中的多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)可以刺入皮肤中达到约150至约1500微米、或约800至约1500微米的深度。在任何实施例中，微针阵列中的多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)可以刺入皮肤中达到约400至约800微米的深度。对于所有上述实施例而言，应当理解，微针阵列中的多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)的穿透深度可不是微针自身的全长。
[0059]在任何实施例中，基板12的被微针覆盖的表面积为约0.1 cm2至约20cm2。在这些实施例的一些中，基板12的被微针覆盖的表面积为约0.5cm2至约5cm2。在这些实施例的其他一些中，基板12的被微针覆盖的表面积为约Icm2至约3cm2。在这些实施例的又一些中，基板12的被微针覆盖的表面积为约Icm2至约2cm2。
[0060]在任何实施例(未示出)中，微针可设置在制品的基本整个表面上。在其他实施例(未示出)中，基板的一部分不具有微针(即，基板的一部分是非结构化的)。在这些实施例的一些中，非结构化表面的面积大于面向皮肤表面的装置表面的总面积的1%并小于该总面积的约75%。在这些实施例的另一些中，非结构化表面具有大于约0.65cm2 (0.10平方英寸)至小于约6.5cm2 (I平方英寸)的面积。
[0061]对于中空微针而言，中空通道或孔延伸穿过基板和微针。在一些实施例中，孔的出口在位于中空微针的尖端处或附近的通道开口处。通道的出口优选地在位于中空微针的尖端附近的开口处。最优选地，通道或孔沿着微针的中心轴线继续，但与皮下注射针类似其出口位于微针的倾斜侧壁上，以有助于在插入微针时防止组织堵塞通道。在任何实施例中，通道孔的直径为约10至约200微米。在一些实施例中，通道孔的直径为约10至约150微米。在其他实施例中，通道孔的直径为约30至约60微米。
[0062]在中空微针的任何实施例中，通道孔的平均横截面积为约75至约32，000 μπι2。在中空微针的一些实施例中，通道孔的平均横截面积为约75至约18，000 μm2。在中空微针的其他实施例中，通道孔的平均横截面积为约700至约3，000 μπι2。
[0063]在微针阵列(例如，实心微针阵列或中空微针阵列)的任何实施例中，相邻微针之间的平均间距(如从微针尖端到微针尖端测量)介于约0.7mm和约20mm之间。在微针阵列(例如，实心微针阵列或中空微针阵列)的实施例中，相邻微针之间的平均间距介于约
0.7_和约1mm之间。在微针阵列(例如，实心微针阵列或中空微针阵列)的任何实施例中，相邻微针之间的平均间距介于约2mm和约20mm之间。在微针阵列(例如，实心微针阵列或中空微针阵列)的任何实施例中，相邻微针之间的平均间距介于约2_和约1mm之间。在微针阵列(例如，实心微针阵列或中空微针阵列)的优选实施例中，相邻微针之间的平均间距为约2mmο
[0064]在微针阵列(例如，实心微针阵列或中空微针阵列)的任何实施例中，相邻微针之间的平均间距(如从微针尖端到微针尖端测量)大于约0.7mm。在中空微针阵列(例如，实心微针阵列或中空微针阵列)的任何实施例中，相邻微针之间的平均间距大于约2_。
[0065]在微针阵列(例如，实心微针阵列或中空微针阵列)的任何实施例中，相邻微针之间的平均间距小于约20mm。在微针阵列(例如，实心微针阵列或中空微针阵列)的任何实施例中，相邻微针之间的平均间距小于约10mm。
[0066]在微针阵列(例如，实心微针阵列或中空微针阵列)的任何实施例中，相邻微针之间的平均间距(如从微针尖端到微针尖端测量)介于约200微米和约2000微米之间。在微针阵列(例如，实心微针阵列或中空微针阵列)的任何实施例中，相邻微针之间的平均间距介于约200微米和约600微米之间。在微针阵列(例如，实心微针阵列或中空微针阵列)的任何实施例中，相邻微针之间的平均间距介于约200微米和约300微米之间。在微针阵列(例如，实心微针阵列或中空微针阵列)的任何实施例中，相邻微针之间的平均间距介于约500微米和约600微米之间。
[0067]在微针阵列(例如，实心微针阵列或中空微针阵列)的任何实施例中，相邻微针之间的平均间距(如从微针尖端到微针尖端测量)大于约200微米。在微针阵列(例如，实心微针阵列或中空微针阵列)的任何实施例中，相邻微针之间的平均间距大于约500微米。
[0068]在微针阵列(例如，实心微针阵列或中空微针阵列)的任何实施例中，相邻微针之间的平均间距小于约2000微米。在微针阵列(例如，实心微针阵列或中空微针阵列)的任何实施例中，相邻微针之间的平均间距小于约1000微米。在微针阵列(例如，实心微针阵列或中空微针阵列)的任何实施例中，相邻微针之间的平均间距小于约600微米。在微针阵列(例如，实心微针阵列或中空微针阵列)的任何实施例中，相邻微针之间的平均间距小于约300微米。
[0069]重新参见附图，图2A示出图1A的制品10的第二侧面14的平面图。如本文所述，与制品10的第一侧面12上的微针20中的每根微针对准的是对应的第二腔40。图2B示出图2A的第二腔40中的一个的细部图。每个第二腔40包括第二开口 42和第二末端46。
[0070]可例如通过聚合物(例如，医用级聚碳酸酯、液晶聚合物)的注模，随后进行激光钻孔以形成如本文所述的微针20的通道，从而制备制品10。
[0071]制品10可以形成为具有边缘结构(未示出)，该边缘结构可用于将基板12附接到背衬构件(未示出)，以便在使用过程中将该制品固定到患者皮肤。此类边缘结构和背衬在美国专利申请公布2011/0213335中有所描述，该专利申请公布的全文以引用方式并入本文。
[0072]通常使用外部施用装置(未示出)将微针制品10施用至皮肤。可以例如使用弹簧机构设计所述施用装置以获得所需的速度，使得微针将刺入皮肤而不是仅仅使皮肤变形。一旦施用，背衬构件(未示出)就将微针装置固定在皮肤上。各种施用装置在例如 W02005/123173, W02006/055802, W02006/05577U W02006/108185、W02007/002521 和W02007/002522中有所公开，所有这些文献全文以引用方式并入本文。
[0073]图3示出图1A的制品10的基板12的一部分的剖视图。微针20从基板12的第一侧面14延伸。每根微针20包括具有基部24的主体22、尖端26和延伸到主体22中邻近尖端26的第一腔30。每根微针20还包括中心轴线“X”。第一腔30包括第一开口 32、至少一个侧壁34和第一末端36。在任何实施例中，尽管未作要求，但第一腔30可与微针20的中心轴线X基本上对齐，并且任选地沿该中心轴线居中。
[0074]在图3中还示出第二腔40。第二腔40包括第二开口 42、至少一个侧壁44和第二末端46。任选地，第二腔40还可包括如图3所示邻近第二开口 42的斜面48和/或邻近第二末端46的斜面(未示出)。有利地，斜面48可减少制备制品10所需的材料量。第二腔40穿过基板12延伸进入微针20的主体22中。在微针20的主体22中的第一腔30与第二腔40之间设置有变薄的区域50。变薄的区域50可用于映射微针20的位置，如本文所述。在如本文所述的中空微针的形成过程中，通过移除(例如，通过激光烧蚀)变薄区域中的材料的至少一部分，从而使得第一腔30与第二腔40流体连通来形成通孔(未示出)。
[0075]本公开的微针制品使用模制工艺进行生产。在任何实施例中，可将第一末端或第二末端模制成包括能够经目测分辨的特征结构(例如，略微凸起的特征结构，未示出)，诸如字母图案、线条图案、圆圈图案、十字线图案等。
[0076]在任何实施例中，尽管未作要求，但第二腔40可与微针20的中心轴线X基本上对齐，并且任选地沿该中心轴线居中，如图3所示。该构造(即，第一腔30与第二腔40沿共同的轴线(例如，微针20的中心轴线)对齐)形成穿过基板12的直线路径(例如，中心轴线X)。优选地，该直线路径只穿过基板12—次。例如，直线路径可在第一腔30中的第一点39处进入基板12，并且在第二腔40中的第二点49处离开基板12。本领域的普通技术人员将会认识到，对于穿过变薄区域50的直线而言，可具有多种其他可能的第一腔进入点和第二腔离开点。
[0077]具有只穿过基板一次的直线路径(优选从位于第一腔中的点到位于第二腔中的点或从位于第二腔中的点到位于第一腔中的点)意味着可以使用受控工艺(例如，激光烧蚀工艺)，该受控工艺只影响(例如，移除)沿直线路径定位在第一腔与第二腔之间的基板材料。在优选实施例中，希望沿着与微针尖端不相交的路径导向通孔，因为微针尖端可能受损或变形(例如，由于激光烧蚀工艺生成的热量)，从而对微针性能造成不利影响。
[0078]图4示出根据本公开的包括具有第一腔和第二腔的微针20的制品10’的另选实施例的一部分的剖视图。在该实施例中，制品10’包括具有主体22的微针20，该主体具有在其中延伸的第一腔30和第二腔40。微针20具有中心轴线X。第一腔30包括第一腔纵向轴线B，该第一腔纵向轴线与微针中心轴线X相交，但既不平行于微针20的中心轴线X也基本上不沿该中心轴线对齐。此外，第二腔40包括平行于微针中心轴线X但基本上不沿微针中心轴线X对齐的第二腔纵向轴线A。然而，在该构造下，存在至少一条直线路径(例如，与第二腔纵向轴线A重合)，该至少一条直线路径在第一腔30中的第一点39处进入基板12，在第二腔40中的第二点49处离开基板12，并且穿过基板材料(例如，只穿过基板材料一次)。因此，微针构造(诸如图4所示的微针构造)可用于制备根据本公开的具有中空微针的制品。
[0079]图5示出根据本公开的包括具有第一腔和第二腔的微针20的制品10”的另一个另选实施例的一部分的剖视图。在该实施例中，制品10”包括具有主体22的微针20，该主体具有在其中延伸的第一腔30和第二腔40。微针20具有中心轴线X。第一腔30和第二腔40均在平行于微针中心轴线X但基本上不沿该中心轴线对齐的方向上延伸到微针20的主体22中。然而，在该构造下，存在至少一条直线路径(例如，线条L)，该至少一条直线路径在第一腔30中的第一点39处进入基板12，在第二腔40中的第二点49处离开基板12，并且只穿过基板材料一次。因此，微针构造(诸如图5所示的微针构造)可用于制备根据本公开的具有中空微针的制品。
[0080]根据本公开制备的微针阵列制品(例如，包括具有中空微针的制品)可具有多种构造和特征结构，诸如以下专利和专利申请中描述的那些，所述专利和专利申请的公开内容全文以引用方式并入本文。微针阵列制品的一个实施例包括美国专利申请公布2005/0261631 (Clarke等人)中所公开的结构，该专利申请公布描述了呈截锥形并具有受控纵横比的微针。微针阵列的另一个实施例包括美国专利6，091，975 (Daddona等人)中所公开的结构，该专利描述了用于刺穿皮肤的刀片样微突起。微针阵列的另一个实施例包括美国专利6，312，612 (Sherman等人)中所公开的结构，该专利描述了具有中空中心通道的锥形结构。微针阵列制品的另一个实施例包括美国专利6，379，324(Garstein等人)中所公开的结构，该专利描述了在微针尖端的顶部表面具有至少一个纵向刀片的中空微针。微针阵列制品的另一个实施例包括美国专利申请公布US2012/0123387 (Gonzalez等人)和US2011/0213335 (Burton等人)中所公开的结构，这两个专利申请公布描述了中空微针。微针阵列制品的另一个实施例包括美国专利6，558，361 (Yeshurun)和7，648，484(Yeshurun等人)中所公开的结构，这两个专利描述了中空微针阵列及其制造方法。
[0081]可用于本公开的微针阵列的微针的各种实施例在以下文献中有所描述:PCT公开TO 2012/074576 (Duan等人)，该公开描述了液晶聚合物(LCP)微针；和PCT公开W2012/122162 (Zhang等人)，该公开描述了可用于本公开的微针的多种不同类型和组成的微针。
[0082]根据本公开的包括具有第一腔和第二腔的微针的制品可以例如通过本领域已知的注模工艺制备。在一些实施例中，微针材料可为(或可包括)金属或聚合物材料，优选地医用级聚合物材料。示例性类型的医用级聚合物材料包括聚碳酸酯、液晶聚合物(LCP)、聚醚醚酮(PEEK)、环状烯烃共聚物(COC)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)。优选类型的医用级聚合物材料包括聚碳酸酯和LCP。
[0083]本公开的微针阵列可通过任何合适的方式制造，诸如注模、压缩模制、金属注模、压印或挤出。在任何实施例中，可通过聚 合物(诸如医用级聚碳酸酯或LCP)的注模，随后进行激光钻孔形成微针的通道，从而制备中空微针阵列。用于将聚合物材料模制成本公开的实心微针制品的模制工艺的非限制性实例可见于美国专利8，088, 321 (Ferguson等人)以及美国专利申请公布2012/0258284 (Rendon)和2012/0041337 (Ferguson等人)，这些文献中的每一篇全文以引用方式并入本文。
[0084]在一些实施例中，微针材料可为(或可包括)可生物降解的聚合物材料，优选医用级可生物降解的聚合物材料。示例性类型的医用级可生物降解的材料包括聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、PGA和PLA共聚物、聚酯-酰胺聚合物(PEA)。
[0085]在一些实施例中，微针可由可溶解的、可降解的或可分解的材料(本文称为“可溶解的微针”)制备。可溶解的、可降解的或可分解的材料是在使用过程中溶解、降解或分解的任何固体材料。具体地讲，“可溶解的微针”在角质层下面的组织中充分地溶解、降解或分解，使得治疗剂能够释放到组织中。治疗剂可涂覆到可溶解的微针上或掺入到可溶解的微针中。在一些实施例中，可溶解的材料选自碳水化合物或糖。在一些实施例中，可溶解的材料为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在一些实施例中，可溶解的材料选自透明质酸、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、蔗糖、葡萄糖、葡聚糖、海藻糖、麦芽糖糊精、以及它们的组合。
[0086]在任何实施例中，微针可由任何上述材料中的两种或更多种的组合制成(或包括这些材料的组合)。例如，微针的尖端可以是可溶解的材料，而微针的其余部分为医用级聚合物材料。
[0087]本公开的微针阵列制品中的一根微针或多根微针可具有能够刺穿角质层的多种形状。在实施例的一些中，多根微针中的一根或多根可具有正方形棱锥形状、三角棱锥形状、阶梯式棱锥形状、圆锥形形状、微刀片形状或皮下注射针形状。在任何实施例中，多根微针中的一根或多根可具有正方形棱锥形状。在任何实施例中，多根微针中的一根或多根可具有三角棱锥形状。在任何实施例中，多根微针中的一根或多根可具有阶梯式棱锥形状。在任何实施例中，多根微针中的一根或多根可具有圆锥形形状。在任何实施例中，多根微针中的一根或多根可具有微刀片形状。在任何实施例中，多根微针中的一根或多根可具有皮下注射针形状。在任何实施例中，微针阵列制品可包括具有上述微针形状中的任意两种或更多种的组合的微针阵列。微针阵列制品中任一根微针的形状可为对称或非对称的。微针阵列制品中任一根微针的形状可为截顶的(例如，多根微针可具有截棱锥形状或截圆锥形状)。在优选实施例中，微针阵列制品中的多根微针中的每根微针具有正方形棱锥形状。
[0088]在任何实施例中，微针阵列制品中的多根微针中的每根微针为实心微针(即，微针不包括通孔)O在任何实施例中，实心微针阵列制品中的多根实心微针中的每根微针可具有正方形棱锥形状、三角棱锥形状、阶梯式棱锥形状、圆锥形形状或微刀片形状。在优选实施例中，实心微针阵列制品中的多根实心微针中的每根微针具有正方形棱锥形状。
[0089]在一些实施例中，微针阵列中的多根微针中的每根微针为中空微针(即，微针包含穿过其的中空孔)。中空孔可从微针基部到微针尖端，或者该孔可从微针基部到与微针尖端偏置的位置。在任何实施例中，中空微针阵列中的多根中空微针中的一根或多根可具有圆锥形形状、圆柱形形状、正方形棱锥形状、三角棱锥形状或皮下注射针形状。
[0090]在任何实施例中，中空微针阵列制品中的多根中空微针中的一根或多根微针可具有圆锥形形状。在任何实施例中，中空微针阵列制品中的多根中空微针中的一根或多根微针可具有圆柱形形状。在任何实施例中，中空微针阵列制品中的多根中空微针中的一根或多根微针可具有正方形棱锥形状。在任何实施例中，中空微针阵列制品中的多根中空微针中的一根或多根微针可具有三角棱锥形状。在任何实施例中，中空微针阵列制品中的多根中空微针中的一根或多根微针可具有皮下注射针形状。在优选实施例中，中空微针阵列制品中的多根中空微针中的每根微针具有常规皮下注射针的形状。
[0091]本公开的微针阵列制品可通过聚合物(诸如医用级聚碳酸酯或LCP)的注模来制造。通常，这些工艺使用模具来形成具有从其延伸的微针的基板。
[0092]图6描绘了根据本公开的用于形成包括微针的制品的示例性模具组件600的侧视图。该模具组件包括第一模具半部70，该第一模具半部与第二模具半部65接触。突出部82从第一模具半部70向外延伸，以在模制微针中形成第一腔(参见图3的第一腔30)。突出部80从第二模具半部65向外延伸，以在模制微针中形成第二腔(参见图3的第二腔40)。熔融聚合物材料填充第一模具表面和第二模具表面的平坦表面之间的区域。由于突出部颈部与腔表面之间的空间，熔融聚合物材料将分别填充突出部80和82周围的空间，进入腔60的顶端。第一模具表面与第二模具表面的平坦表面之间的长度85可限定所得模制制品的基板的厚度。在任何实施例中，基板为约0.5mm至约1.0mm厚。本领域的普通技术人员将会知道，具有其他厚度的基板可用于某些应用。在熔融聚合物材料冷却并硬化之后，使模具半部分离并移出所得的模制制品(例如，中空微针阵列)。
[0093]在本公开的任何实施例中，第一模具半部和/或第二模具半部包括以下模具材料的至少一种:钢、钢合金、铝、铝合金、镍、镍合金、铜、铜合金、铍铜、铍铜合金、或它们的组入口 O
[0094]突出部可以使用例如铣削、切割、磨削、化学蚀刻、电极放电加工、电化学蚀刻、激光烧蚀、聚焦离子束加工、或它们的组合进行加工。铣削工具可用来切割突出部，包括例如正方形端或圆形端铣削加工切割器、合适的锥形切割或磨削轮等。
[0095]使第一模具半部和第二模具半部经由物理手段，使用例如用于对齐模具半部的侧面和/或分模锥形锁接触在一起。涉及机械手段的主动对齐用于对准(即，各个突出部在它们各自的腔内对齐)模具半部。在一个实施例中，对准小于10、7、5、4、2、或甚至Ιμπι。
[0096]使用本文所述的模具半部，可以设想如本领域已知的各种模制技术，包括例如:压缩模制、热压印、热塑性(TP)或热固性(TS)注模(IM)、注射-压缩模制(ICM)、粉末注模(PM)、液体注模(LIM)、反应性注模(RIM)、陶瓷注模(CIM)、金属注模(MIM)和浇铸挤出。
[0097]在一个实施例中，可能希望向第一模具半部中的熔融聚合物材料添加压缩力或精压以便帮助填充腔，诸如美国专利申请公布2008/0088066 Al (Ferguson等人)中所述。关于注射压缩模制的另外的细节可见于美国专利4，489, 033 (Uda等人)、4，515, 543 (Hamner)和 6，248，281 (Abe 等人)。
[0098]所得的模制制品(例如，微针阵列制品)可由多种材料制成。材料选择可以基于多种因素，包括材料准确复制所需图案的能力；当形成为中空微针阵列时，材料的强度和韧性；材料与例如人类或动物皮肤的相容性；材料与预期会接触中空微针阵列的任何流体的相容性等。
[0099]用于本公开的中空微针阵列制品的合适的聚合物材料可包括，例如:聚碳酸酯、环状烯烃共聚物、液晶聚合物、聚丙烯酸酯、丙烯酸酯共聚物、聚苯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、聚酯、聚酰胺、聚酰胺酰亚胺、聚醚醚酮、聚醚酰亚胺、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚苯硫醚、缩醛、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯腈-丁二烯苯乙烯、或它们的组合。
[0100]优选地，聚合物材料具有以下特性中的一种或多种:高拉伸断裂伸长率、高冲击强度和高熔体流动指数。在一个方面，根据ASTM D1238测量的熔体流动指数(条件:300°C，1.2kg重量)大于约5克/10分钟。根据ASTM D1238测量的熔体流动指数(条件:300°C，1.2kg重量)大于约10克/10分钟，或甚至介于约20克/10分钟与30克/10分钟之间。在一个方面，根据ASTM D638测量的拉伸断裂伸长率(2.0英寸/分钟)大于约100%。在一个方面，根据ASTM D256测量的“悬臂梁缺口”冲击强度(73° F，23°C )大于约5英尺-镑/ 英寸(265J/m)。
[0101]根据所用的模制技术，对模具组件进行加热以使聚合物材料片材熔化或者将熔融材料注入模具组件中。将第一模具半部和/或第二模具半部加热至高于聚合物材料的软化温度可使得聚合物材料基本上填充模具组件中的腔和微米特征结构。重要的是，不允许聚合物材料在填充微米特征之前基本上冷却，这是因为其在熔融材料完全填充和阻止进一步流动之前可能“覆盖(skin over) ”腔或在腔中固化。
[0102]“软化温度”是指当聚合物材料经受普通力时，例如在所得的模制制品从模具半部脱离期间遇到的那些力，聚合物材料会软化和变形的温度。这可以便利地通过Vicat软化温度加以测量，其测量平端针刺入受试样品(在例如针上50N载荷和120°C /小时升温速率的条件下，如ASTM D1525-00中所述)时的温度。对于无定形材料，软化温度将由材料的玻璃化转变控制，并且在一些情况下，玻璃化转变温度将基本上等同于Vicat软化温度。可以通过本领域技术人员已知的方法，例如通过使用10°C /分钟的典型扫描速率的差示扫描量热法来测量玻璃化转变温度。
[0103]其中可以表征本公开的所得模制制品(例如，中空微针)的一种方式是通过高度。中空微针的高度可以从相对平坦的所得模制制品支撑基部测量。在一个实施例中，中空微针的高度为3000 μπι或更小、2500 μπι或更小、2000 μπι或更小、1500 μπι或更小、1000 μπι或更小、750 μ m或更小、500 μ m或更小、300 μ m或更小、或者甚至100 μ m或更小，如从中空微针的基部到顶端测量。在一个实施例中，中空微针的高度大于第一模具半部中的对应腔长度的90%，或甚至大于约95%。中空微针在从模具组件中顶出时可能轻微变形或伸长。如果模制的材料尚未冷却至其软化温度以下，则这种状况最为突出，但甚至在材料冷却至其软化温度以下之后仍然有可能发生。在一个实施例中，中空微针的高度小于第一模具半部中的腔长度的约115%或甚至小于约105%。在一个实施例中，中空微针的高度与第一模具半部中的对应腔长度基本上相同(例如，95%至105% )。
[0104]本公开的微针的一般形状是渐缩的。例如，中空微针在所得的模制制品支撑基部处具有较大基部并且远离所得的模制制品支撑基部延伸，渐缩至顶端。在一个实施例中，中空微针的形状为棱锥形的。在另一个实施例中，中空微针的形状为大体圆锥形的。
[0105]在形成包括实心微针的制品后，可任选地对这些微针中的一根或多根进行处理以产生通孔、孔或通道，从而在制品中形成一根或多根中空微针。为了完成这一点，必须精确测定每根微针在制品中的位置，使得制造通孔的工艺能够指向基板的适当位置。因此，在一个方面，本公开提供测定微针位置的方法。
[0106]图7示出用于测定根据本公开的微针的位置的方法100的一个实施例。方法100包括提供制品的步骤121，所述制品包括模制基板，所述基板具有多根从其延伸的微针，每根微针具有从基板的第一侧面延伸到微针主体中的第一腔和从基板的第二侧面延伸到微针主体中的第二腔，如本文所述。方法100还包括附连制品的步骤123。可将制品附连到例如被构造成使基板在预定义平面上(例如，经由双轴X-Y平台)或在预定义空间中(例如，经由三轴X-Y-Z平台)取向的设备，使得制品之上或之中的特定点被设置在预定义平面或空间内的限定位置处。适用于附连制品的设备的非限制性实例为与旋转平台相结合的三轴平台，可得自德国埃斯克巴克的PI miCos股份有限公司(PI miCos GmbH，Eschbach，Germany)。
[0107]在附连制品后，方法100包括对准至少一根微针的位置的步骤125。对准微针的位置可包括将电磁辐射引向制品的第一侧面或第二侧面。电磁辐射可包括相对宽的波带(例如，白光)或相对窄的波带(例如，蓝光)。电磁辐射可为紫外线波长或可见光波长或它们的组合的形式。所述方法中使用的波长应包括由用于形成基板的材料吸收或散射的至少一个波长。因此，制品中任何位置处(例如，微针的变薄区域)的基板材料的厚度差可以通过观察在所述位置处通过基板材料传输(或由基板材料反射或散射)的电磁辐射的量相对于相邻位置处的差检测到。应对电磁辐射的波长和强度进行选择，以便在基板的相对较厚的部分与基板的相对较薄的部分之间提供可检测的对比度。
[0108]在将电磁辐射引向制品的一个侧面时，可获得制品的图像(即，制品的与电磁辐射源相背对的一个侧面的图像)。即，如果将电磁辐射引向基板的第一侧面，则获得基板第二侧面的图像。相反地，如果将电磁辐射引向基板的第二侧面，则获得基板第一侧面的图像。在任何实施例中，可将电磁辐射引向基板的一个侧面(例如，第一侧面)并且可以获得同一侧面(即，第一侧面)的图像。可以使用多种成像装置获得所述图像，这些装置任选地为视觉系统的一部分。合适的成像装置的非限制性实例为CCD相机(型号KS722UP)，可购自德国芬宁的NET新电子技术股份有限公司(NET New Electronic Technology GmbH，Finning，Germany)。
[0109]图9示出用于对包括根据本公开的微针的制品进行成像的系统的一个实施例的示意性侧视图。该系统包括被构造成保持包括多根微针的制品10的设备15，其中每根微针包括主体，所述主体根据本公开具有第一腔和在其中延伸的第二腔。制品10包括第一侧面14和与第一侧面相背对的第二侧面16，其中第一侧面具有从其延伸的多根微针(未示出)。设备15被构造成使基板在预定义平面上或在预定义空间中取向，如本文所述。该系统还包括如本文所述面向制品10的第一侧面14的电磁辐射源91 (例如，光)。源91将电磁辐射(例如，白光、可见波长的光、紫外线光、近红外光、红外光)引向第一侧面14。优选地，使电磁辐射基本上聚焦。在一些实施例中，可通过光纤束(未示出)将电磁辐射递送到制品10。成像装置90 (例如，CCD相机)面向制品10的第二侧面16。成像装置90被构造成捕获通过制品10透射(和/或由制品10散射)的电磁辐射的图像。通常，成像装置90包括和/或可操作地联接到被构造成接收和分析图像的微处理器(例如，计算机，未示出)。此外，设备15可包括和/或可操作地联接到微处理器(例如，计算机，未示出)，所述微处理器可控制制品10在预定义平面或空间内的移动。
[0110]对所述图像进行分析，以确定与基板的其他位置相比具有相对较高的对比度的基板位置(即，光透射性或光吸收性或光散射性相对高的区域)。在任何实施例中，高透射性位置对应于变薄区域(即，基板材料的位于第一腔的第一末端与第二腔的第二末端之间的相对薄的部分(参见图3))。利用设备的预定义X-Y平面(例如，通过使用设备上附连有制品的预定义基准点)对准图像的位图，从而形成制品中多根微针中的每根微针的位置的空间图。可使用该空间图来引导用于在微针中产生通孔的合适的工艺。另选地或另外地，可使用该空间图来引导将材料(例如，经由机器人移液器)精确填充到微针上和/或填充到微针的第一腔中的工艺。
[0111]包括微针阵列的制品可包括围绕一根或多根中心微针的周边微针。因此，在任何实施例中，对准至少一根微针的位置可包括对准一根或多根周边微针的位置。
[0112]因此，在另一方面，本公开提供用于制备包括一根或多根中空微针的制品的方法。图8示出用于制备包括根据本公开的一根或多根中空微针的制品的方法200的一个实施例的框图。方法200包括模制材料以形成具有多根微针的基板的步骤131，其中每根微针具有从基板的第一侧面延伸到微针主体中的第一腔和从基板的第二侧面延伸到微针主体中的第二腔，如本文所述。方法200还包括附连制品的步骤133。可将制品附连到例如上文所述的设备。在将制品附连到设备后，方法200还包括对准至少一根微针的位置的步骤135，例如，如上文所述。预期，可以另选地使用本领域已知的用于对准纳米级对象的位置的其他手段来对准至少一根微针的位置。在对准微针的位置后，方法200还包括形成穿过多根微针中的一根微针的中空通道。
[0113]形成中空通道包括在微针的第一腔与微针的第二腔之间 形成通道。通过移除插置在第一腔与第二腔之间的基板材料的至少一部分以产生通孔的任何合适的方法来形成通道。
[0114]因此，可使用多种工艺，包括刺穿、机械微钻孔、高度局部熔融(例如，激光介导熔融)和烧蚀(例如，使用激光或电子束烧蚀)工艺来在微针中形成通道。任何熔融工艺还可包括用于移除熔融材料的脱模工艺(例如，使用加压气体)。有利地，烧蚀工艺(例如，激光烧蚀工艺)可以形成较高质量的(例如，更均匀的)通道。
[0115]在优选的实施例中，使用激光烧蚀(也称为“激光钻孔”)工艺形成通道。聚合物微针的激光钻孔由Martanto等人(《用于透皮药物递送的侧开口中空微针》，佐治亚州亚特兰大佐治亚理工大学，化学和生物分子工程学院，电子与计算机工程学院(Side-OpeningHollow Microneedles for Transdermal Drug Delivery, School of Chemical andB1molecular Engineering，School of Electrical and Computer Engineering，GeorgiaInstitute of Technology，Atlanta，GA))和Aoyagi等人(《可生物降解的聚合物上的高纵横比细孔的激光制造及其对于微针的应用》，《传感器与致动器，A辑:物理传感器》(Laserfabricat1n of high aspect rat1 thin holes on b1degradable polymer and itsapplicat1n to a microneedle,Sensors and actuators.A,Physical ISSN 0924-4247))进行了描述，并且在美国专利6，881，203中有所描述，这些文献全文以引用方式并入本文。
[0116]通常，出于移除一些材料的目的，通过从强激光束将能量本地传递到材料中来完成激光钻孔。可以通过包括加热、熔融、脱模、蒸发、烧蚀、分解等一种或多种效应实现这种材料移除。这些效应通过来自强光束的能量传递而发起。材料移除的比率以及因此钻孔工艺的效率由光子能量、焦点尺寸、脉冲持续时间和脉冲能量所决定。在优化激光烧蚀工艺时，考虑了基板材料的吸收特性、热特性和Tg(玻璃化转变温度)。此外，所述工艺的具体控制因素包括例如脉冲持续时间、波长、重复率、每根微针的总钻孔时间和每个脉冲的能量。
[0117]在激光钻孔过程中穿过微针结构的不利的能量传递可导致针变形和性能损失。可使用多种激光类型中的任何一种来在根据本公开的微针中形成中空通道。在一个方面，可根据激光能够产生的最小脉冲持续时间来划分激光类型。因此，本公开的工艺可使用超快激光(例如，飞秒到皮秒激光)来从微针中移除基板材料。另选地，本公开的工艺可使用纳秒激光(例如，准分子激光器、固态激光器)来从微针中移除基板材料。在一些实施例中，本公开的工艺可使用脉冲持续时间长于I纳秒的激光来从微针中移除基板材料。优选地，对用于从微针中移除基板材料的激光和工艺条件进行选择，以使在整个微针结构上的不利的热传递最小化。
[0118]适用于在制造根据本公开的制品的方法中使用的激光器的非限制性实例为SPECTRA PHYSICS主振荡器放大器激光系统，其可得自马萨诸塞州富兰克林的理波公司(Newport Corporat1n (Franklin,MA))。所述激光可产生具有波长为例如800nm的飞秒脉冲的光束。预期，具有其他波长的激光可适合与用于制造根据本公开的微针制品的聚合物材料一起使用。在一些实施例中，可使用波长为约1000纳米的飞秒激光来在微针的第一腔与第二腔之间形成通道。在一些实施例中，可使用波长为约1500纳米的飞秒激光来在微针的第一腔与第二腔之间形成通道。
[0119]在任何实施例中，可在例如IkHz的标称脉冲重复率下操作激光。在任何实施例中，光束可穿过包括旋转平台、半波片和偏振分束立方体的电力控制单元。在任何实施例中，钻头可通过适当的显微镜物镜(例如，1X放大倍数，0.2数值孔径)来聚焦激光束。在任何实施例中，可使激光聚焦在微针上达到足以钻出从第二腔中的点穿过微针到第一腔中的点的通道的时间段。在任何实施例中，可使激光聚焦在微针上达到足以部分地钻出从第二腔中的点到第一腔中的点的通道(例如，钻出直径相对窄的通孔或钻出并未完全延伸穿过微针的通道)的时间段。所述工艺可以重复若干次(例如，2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、至少10次)以增加第一腔与第二腔之间的通道的直径。任选地，每次可使激光束路径的位置略微偏离(例如，通过相对于激光束移动微针制品或相对于微针制品移动激光束)以便扩展和/或调整所形成的通道。
[0120]在任何实施例中，可以控制激光钻孔时间以便优化生成通道所需的激光脉冲数并且使微针中不利的热积聚最小化。在任何实施例中，脉冲持续时间可为约100飞秒至约100皮秒(包括端值在内)。在任何实施例中，脉冲持续时间可为约100飞秒至约10皮秒(包括端值在内)。在任何实施例中，脉冲持续时间可为约100飞秒至约I皮秒(包括端值在内)。在任何实施例中，脉冲持续时间可为约I皮秒至约10皮秒(包括端值在内)。
[0121]图10示出用于形成图9的微针制品10中的通孔的系统的一个实施例的示意性侧视图。该系统包括图9的设备15。该系统还包括面向制品10的第二侧面16的激光器92。在激光器92与制品10之间插置有用于控制制品对激光束95的暴露的闸板93和用于控制激光束95的横截面积可变光阑94。图9中所示来自系统的成像信息用于将制品10的各个微针(未示出)定位到激光器92的光束95中，从而产生穿过每根微针的中空钻孔。
[0122]在从微针中移除基板材料的相对长的部分(例如，^ 300 μπι的材料，^ 500 μπι的材料)时，可移动激光焦点(未示出)穿过每根微针以产生通孔。可通过本领域已知的方法来完成移动激光焦点的过程。
[0123]在任何实施例中，可使用本领域已知的多种光束调节或光束分离装置或技术来经目测调节和/或分离激光束。在任何实施例中，可使用掩模元件作为用于形成微针制品中的通孔的系统的一部分。掩模元件可使得操作员能够I)精确控制微针制品的将暴露于激光束的面积，以及任选地2)使用激光器来在多根微针中同时钻出通孔。后一种特征可以大幅减少在包括数量相对大的微针的制品中形成通孔所需的时间。
[0124]在任何实施例中，可使用激光器和掩模元件来同时在2根微针中形成通孔或其部分。在任何实施例中，可使用激光器和掩模元件来同时在3根微针中形成通孔或其部分。在任何实施例中，可使用激光器和掩模元件来同时在4根微针中形成通孔或其部分。在任何实施例中，可使用激光器和掩模元件来同时在6根微针中形成通孔或其部分。在任何实施例中，可使用激光器和掩模元件来同时在8根微针中形成通孔或其部分。在任何实施例中，可使用激光器和掩模元件来同时在10根微针中形成通孔或其部分。在任何实施例中，可使用激光器和掩模元件来同时在12根微针中形成通孔或其部分。在任何实施例中，可使用激光器和掩模元件来同时在16根微针中形成通孔或其部分。在任何实施例中，可使用激光器和掩模元件来同时在18根微针中形成通孔或其部分。在任何实施例中，可使用激光器和掩模元件来同时在20根微针中形成通孔或其部分。在任何实施例中，可使用激光器和掩模元件来同时在30根微针中形成通孔或其部分。在任何实施例中，可使用激光器和掩模元件来同时在> 30根微针中形成通孔或其部分。
[0125]掩模元件可与其他光束调节装置(例如，微透镜)一起使用。掩模元件由基本上阻碍激光束透射的材料(例如，金属或金属涂覆的材料，诸如石英)制成。掩模元件包括允许激光束透射穿过其中的光学孔隙。在任何实施例中，这些孔隙可以只是孔(例如，金属膜、金属涂层或金属薄片中的孔)。这些孔隙可以被构造成具有适用于使激光束成像到第二腔上的图案。准分子激光器例如可与掩模元件协同使用，以在一根或多根微针中钻出通孔。
[0126]穿过分束器的激光束分散为子束，所述子束可以各自成像到钻孔表面上(例如，微针腔)。在任何实施例中，在使激光束穿过分束元件后，可通过包括一个或多个反射镜和/或透镜(例如，缩倍投影透镜)的光学系统引导所得的激光子束，然后使这些子束成像在微针上以进行激光钻孔工艺。
[0127]在任何实施例中，掩模元件可包括一个或多个孔隙，所述孔隙操作地联接到光学系统以产生激光束图像，所述激光束图像的形状和尺寸被设计为与由延伸到微针中的第二腔的第二开口限定的形状共延或适配在其内。光学系统可包括从单个光束产生多个光束的元件(例如，透镜阵列、微透镜阵列、相位掩模、分束立方体或板分束器等)、一个或多个反射镜、或投影透镜(例如，缩倍投影透镜)，或上述光学元件中的两种或更多种的组合。在任何实施例中，掩模元件可包括一个或多个孔隙，所述孔隙操作地联接到光学系统，以产生大于延伸到微针中的第二腔的第二开口的激光束图像。
[0128]在任何实施例中，可以例如使用相位掩模、微透镜阵列或本领域已知的其他分束手段来分离激光束。随后可通过一个或多个透镜(任选地与一个或多个反射镜配合)对所得的各个子束重定向，以允许同时对多根微针进行激光钻孔。
[0129]在完成激光钻孔工艺后，制品中的每根微针将包括从邻近微针尖端的第一开口延伸到制品相背对侧上的对应的第二开口的通孔。该通孔将具有三个不同的节段，每个节段具有对应于用于生成该节段的工艺的表面形貌。
[0130]图11示出制品10的一部分的一个实施例的横截面侧视图，所述制品包括通过根据本公开的方法产生的中空微针20。基板12包括微针从其延伸的第一侧面14和与第一侧面相背对的第二侧面16。微针20包括从基部24延伸到尖端26的主体22。微针20还包括第一开口 32、第二开口 42和从第一开口 32延伸到第二开口 42的通道51 ( S卩，通孔)。通道51包括三个单独的通道段(第一通道段52、第二通道段54和在两者间延伸的第三通道段56)。第一通道段52对应于初始第一腔(参见图3中的第一腔30)的一部分。第二通道段54对应于初始第二腔(参见图3中的第二腔40)的一部分。因此，第一通道段52和第二通道段54均通过模制工艺产生，并且因此，第一通道段和第二通道段中的每一个的内部表面形貌基本上保留来自模制工艺的形状和纹理。相比之下，第三通道段56通过本文所述的钻孔工艺产生。
[0131]在第一通道段52与第三通道段56之间设置有第一过渡轨迹57。第一过渡轨迹57为第三通道段56与第一通道段52接合的点。任选地，在第二通道段54与第三通道段56之间设置有第二过渡轨迹59。由于第一通道段52和第二通道段54均通过模制工艺形成，而第三通道段56是通过与第一通道段和第二通道段不同的工艺(例如，微钻孔、激光烧蚀)形成，因此第三通道段56的内部表面形貌与第一通道段和第二通道段(分别为52和54)的内部表面形貌能够经目测分辨。
[0132]第一通道段52在第一过渡轨迹57的远侧(即，不与其重合)的位置处具有第一通道段最小直径(未示出)。此外，第三通道段56在第一过渡轨迹57的远侧(即，不与其重合)的位置处具有第三通道段最大直径(未示出)。在任何实施例中，第三通道段最大直径小于第一通道段最小直径。
[0133]第三通道段56在第二过渡轨迹59的远侧(即，不与其重合)的位置处具有第三通道段最大直径(未示出)。此外，第二通道段54在第二过渡轨迹59的远侧(即，不与其重合)的位置处具有第二通道段最小直径(未示出)。在任何实施例中，第三通道段最大直径小于第二通道段最小直径。
[0134]实施例
[0135]实施例A是一种制品，包括:
[0136]具有第一侧面和背对第一侧面的第二侧面的基板；
[0137]其中所述第一侧面包括第一主表面，所述第一主表面限定至少一根微针从其延伸的基部;
[0138]其中所述至少一根微针包括主体、尖端和延伸到主体中的第一腔；
[0139]其中所述第一腔包括第一末端和在第一侧面上的开口；
[0140]其中所述第二侧面包括第二主表面，所述第二主表面包括延伸到所述至少一根微针的主体中的第二腔；
[0141]其中所述第二腔包括第二末端和在第二侧面上的第二开口 ；
[0142]其中第一末端与第二末端间隔开；
[0143]其中穿过基板的直线可在第二腔中的第一点处进入基板并在第一腔中的第二点处尚开基板。
[0144]实施例B是实施例A所述的制品，其中所述直线的路径穿过基板仅一次。
[0145]实施例C是实施例A或实施例B所述的制品，其中第一点在第二末端的近侧，并且第二点在第一末端的近侧。
[0146]实施例D是实施例A至C中任一项所述的制品，其中所述至少一根微针包括微针纵向轴线，其中第一开口在所述微针纵向轴线的近侧。
[0147]实施例E是根据前述权利要求中任一项所述的制品，其中第一腔末端与第二腔末端之间的最短距离为约I微米至约500微米。
[0148]实施例F是根据前述权利要求中任一项所述的制品，其中所述至少一根微针包括多根微针的阵列。
[0149]实施例G是一种制品，包括:
[0150]具有第一侧面和背对第一侧面的第二侧面的基板，
[0151]其中所述第一侧面包括第一主表面，所述第一主表面具有从其延伸的至少一根微针，所述至少一根微针包括主体和第一开口 ；
[0152]其中所述第二侧面包括具有第二开口的第二主表面；以及
[0153]从第一开口延伸到第二开口的通道，所述通道具有从第一开口延伸的第一通道段、从第二开口延伸到基板中的第二通道段、以及在第一通道段与第二通道段之间延伸的第三通道段；
[0154]其中第一通道段具有第一内部表面形貌，第二通道段具有第二内部表面形貌，并且第三通道段具有第三内部表面形貌；
[0155]其中第三内部表面形貌与第一内部表面形貌能够经目测分辨。
[0156]实施例H是实施例G所述的制品，其中第一通道段从第一开口延伸到所述至少一根微针的主体中的第一过渡轨迹。
[0157]实施例1是实施例F或实施例G所述的制品，其中第二通道段从第二开口延伸到所述至少一根微针的主体中的第二过渡轨迹。
[0158]实施例J是实施例G至实施例1中任一项所述的制品，其中第三内部表面形貌与第一内部表面形貌和第二内部表面形貌能够经目测分辨。
[0159]实施例K是实施例G至实施例J中任一项所述的制品，其中第三通道段在第一过渡轨迹远侧的位置处的最大直径小于第一通道段在第一过渡轨迹远侧的位置处的最小直径。
[0160]实施例L是实施例G至J中任一项所述的制品，其中第三通道段在第二过渡轨迹远侧的位置处的最大直径小于第二通道段在第二过渡轨迹远侧的位置处的最小直径。
[0161]实施例M是前述实施例中任一项所述的制品，其中所述基板由选自以下的材料形成:聚碳酸酯、环状烯烃共聚物、液晶聚合物、聚丙烯酸酯、丙烯酸酯共聚物、聚苯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、聚酯、聚酰胺、聚酰胺酰亚胺、聚醚醚酮、聚醚酰亚胺、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚苯硫醚、缩醛、聚对苯二甲酸乙二醇酯聚氯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯腈-丁二烯苯乙烯，或它们的组合。
[0162]实施例N是实施例G至M中任一项所述的制品，其中所述通道与微针的尖端间隔开。
[0163]实施例O是根据前述权利要求中任一项所述的制品，其中所述至少一根微针具有从基部延伸到尖端的高度，其中所述高度为约100微米至约1500微米，包括端值在内。
[0164]实施例P是根据前述权利要求中任一项所述的制品，其中所述多根微针中每根的纵横比为约2: I至约5: I，包括端值在内。
[0165]实施例Q是一种方法，包括:
[0166]模制材料以形成基板，所述基板包括:
[0167]第一侧面，所述第一侧面包括第一主表面，所述第一主表面限定多根微针从其延伸的基部;
[0168]其中所述多根微针中的每根微针包括主体、尖端和延伸到主体中的第一腔；和
[0169]背对第一侧面的第二侧面，所述第二侧面具有第二主表面，所述第二主表面包括多个第二腔， 每个第二腔延伸到所述多根微针中的一根微针的主体中；
[0170]其中穿过基板的直线可在第一腔中的第一点处进入基板并在第二腔中的第二点处离开基板；
[0171]附连基板；
[0172]对准至少一根微针的位置；以及
[0173]形成穿过多根微针中的一根微针的中空通道，其中形成中空通道包括在第一腔与第二腔之间形成通道。
[0174]实施例R是实施例Q所述的方法，其中所述直线穿过基板仅一次。
[0175]实施例S是实施例Q或实施例R所述的方法，其中第一腔包括第一开口和与第一开口相对的第一末端，其中第二腔包括第二开口和与第二开口相对的第二末端，其中穿过基板的直线可在第一末端处的第一点处进入基板并在第二末端处的第二点处离开基板。
[0176]实施例T是实施例Q至S中任一项所述的方法，其中所述多根微针包括微针阵列，其中所述阵列包括周边微针，其中对准至少一根微针的位置包括对准周边微针的位置。
[0177]实施例U是实施例Q至T中任一项所述的方法，其中对准至少一根微针的位置包括对准所述多根微针中的每根微针的位置。
[0178]实施例V是实施例Q至U中任一项所述的方法，其中模制材料包括对材料进行微复制。
[0179]实施例W是实施例Q至V中任一项所述的方法，其中形成中空通道包括使用烧蚀工艺、熔融工艺或机械钻孔工艺。
[0180]实施例X是实施例W所述的方法，其中烧蚀工艺包括激光烧蚀工艺。
[0181]实施例Y是实施例W或实施例X所述的方法，还包括:
[0182]使用掩模元件来限定烧蚀工艺的目标。
[0183]实施例Z是实施例Y所述的方法，其中掩模元件包括掩模孔隙，所述孔隙操作地联接到光学系统，以产生激光束图像，所述激光束图像的形状和尺寸设计为与由第二开口限定的形状共延或适配在其内。
[0184]实施例AA是实施例Y所述的方法，其中掩模元件包括掩模孔隙，所述孔隙操作地联接到光学系统，以产生大于第二开口的激光束图像。
[0185]实施例BB是实施例Q至AA中任一项所述的方法，还包括对多根微针中的至少一根微针进行成像的步骤。
[0186]实施例CC是实施例BB所述的方法，其中对至少一根微针进行成像包括将电磁辐射引向第一主表面并使用成像装置来捕获第二主表面的图像，或者将电磁辐射引向第二主表面并使用成像装置来捕获第一主表面的图像。
[0187]实施例DD是实施例Q至CC中任一项所述的方法，其中形成穿过所述多根微针中的一根微针的中空通道包括使用准分子激光器形成中空通道。
[0188]实施例EE是实施例Q至实施例DD中任一项所述的方法，其中形成穿过所述多根微针中的一根微针的中空通道还包括在所述多根微针的两根或更多根微针中同时形成中空通道。
[0189]实施例FF是一种方法，包括:
[0190]模制材料以形成基板，所述基板包括:
[0191]第一主表面，所述第一主表面包括从其延伸的多根微针，每根微针包括第一腔；以及
[0192]背对第一主表面的第二主表面，所述第二主表面包括多个第二腔；
[0193]其中模制材料包括在第一腔与第二腔之间形成变薄的材料区域；
[0194]其中穿过基板的直线可在第二腔中的第一点处进入基板并在第一腔中的第二点处离开基板；以及
[0195]将电磁辐射引向第一主表面并使用成像装置来捕获第二主表面的图像，或者将电磁辐射引向第二主表面并使用成像装置来捕获第一主表面的图像；以及
[0196]使用所述图像来处理所述多根微针中的两根或更多根微针。
[0197]实施例GG是实施例FF所述的方法，其中所述直线穿过基板仅一次。
[0198]实施例HH是实施例FF或GG所述的方法，其中所述多根微针中的每根包括主体，模制材料以形成基板包括模制所述材料使得所述多个第二腔中的每个第二腔延伸到所述多根微针中的一根微针的主体中。
[0199]实施例1I是实施例FF至HH中任一项所述的方法，其中处理两根或更多根微针包括在多根微针的第一腔与第二腔之间产生通孔。
[0200]实施例JJ是实施例FF至II中任一项所述的方法，其中处理两根或更多根微针包括将组合物施加到多根微针。
[0201]实施例KK是实施例JJ所述的方法，其中将组合物施加到微针包括将组合物施加到微针而基本上不将组合物施加到第一主表面的其他部分。
[0202]以下实例进一步说明了本公开的优点和实施例，但是这些实例中所提及的具体材料及其量以及其他条件和细节均不应被解释为对本公开的不当限制。除非另有规定或者显而易见，否则所有的材料均可商购获得或者是本领域技术人员已知的。
[0203]SM
[0204]实例I
[0205]使用标准注模工序从聚合物材料制备本实例的微针阵列。对于每种微针阵列图案，从原模阵列制备第一模具半部。使用美国专利申请公布US2009/0099537 (DeVoe等人)中所述的双光子光刻制造方法形成原模阵列，所述美国专利申请全文以引用方式并入本文。然后根据DeVoe等人的实例6中所述的工序用镍对原模阵列进行电镀(2.79mm厚)，以产生原模的反转(或反面)形式，其用作第一模具半部。第一模具半部用作模板，以限定模制阵列中微针的图案、阵列的基部部分的第一主表面、微针的外部形状和具有位于每根微针的尖端的近侧的第一开口的第一腔(其中所述腔朝基部延伸到微针结构中)。对于本实例中制备的一些微针，在模具的每个突出部的顶面中加工形成十字线特征结构。所述特征结构用于限定第一腔，以便容易地使位于每个第一腔的末端处的聚合物材料的表面可视化。
[0206]第二模具半部从钢板加工而成。第二模具半部包含从平坦平面出现的圆柱形突出部。所述突出部具有平坦尖端，所述尖端被定位并间隔，以使每个突出部与第一模具半部中的对应腔对齐。第二模具半部的突出部用作模板，以限定具有位于模制阵列的每根微针的基部处的第二开口的第二腔(其中所述腔朝尖端延伸到微针结构中)。突出部从其出现的平坦表面用于限定模制阵列的基部部分的第二主表面。
[0207]将第一模具半部和第二模具半部安装到60吨的注模成形机(Sodick Plustech LA60，日本横滨的沙迪克公司(Sodick Plustech C0.，Yokohama，Japan))的模具基部中。如本领域通用那样，模具组件的分模线具有用于在注射聚合物材料期间一般空气排出的主和副通风口二者。将Vectra MT1300液晶聚合物(LCP)球剂(肯塔基州佛罗伦萨的泰科纳工程聚合物公司(Ticona Engineering Polymers, Florence, KY))填充到往复式螺杆中并且加热直到熔化。将第一模具半部和第二模具半部加热到200° F(93.30C )的温度(下文中称为“注射时的模具温度”)。通过使第一模具半部与第二模具半部闭合来开始模制循环。以约20至60吨的力将模具夹在一起。在夹紧位置中，第二模具半部的突出部不接触第一模具半部的任何表面。将来自往复式螺杆的材料的总量的第一部分(部件尺寸的约50%至95%的体积)以7英寸/秒(17.8厘米/秒)的固定速度(下文中称为“注射速度”)注射到模具腔室中。在注射了材料的第一部分后，通过施加13，500psi (93，079千帕)的固定压力(下文中称为“充填压力”)以迫使熔融材料的其余部分进入阴模插入件中来使工艺从注射驱动模式切换到压力驱动模式。充填压力施加5秒的固定时间(下文中称为“保持时间”)。随后释放充填压力，并且使模具腔室冷却到设定在LCP软化温度以下的脱模温度。打开模具腔室，使微针阵列脱模。
[0208]实例2
[0209]作为另选方案，使用以三个模具节段(其中每个节段从钢材加工而成)制备的模具组件来制备实例I中所述的模制微针阵列。第一模具节段包含限定模制阵列中针尖的斜面形状的突出部。第一模具节段中的每个突出部具有另外的圆柱形伸出部，所述圆柱形伸出部限定在模制产品中具有第一开口的第一腔。第二模具节段用作模板，以限定模制阵列中丽的图案、模制阵列的基部部分的第一表面以及模制阵列中微针的外部形状和尺寸。第三模具节段包含从平坦表面出现的圆柱形突出部，所述突出部限定第二腔和位于模制阵列中每根微针的基部处的第二开口。突出部从其出现的平坦表面用于限定模制阵列的基部部分的第二主表面。作为选项，可在每个突出部的顶面中加工形成十字线特征结构。
[0210]通过将第一模具节段的突出部插入第二模具节段的对应开口中来将第一模具节段和第二模具节段组装起来以形成紧密配合。组装后的第一模具节段和第二模具节段形成第一模具半部。第三模具节段用作第二模具半部。将第一模具半部和第二模具半部安装到60吨的注模成形机(Sodick Plustech LA 60)的模具基部中，并且使用实例I中所述的相同工序和条件制备模制阵列。
[0211]实例3
[0212]通过实例2中所述的注模方法制备微针阵列。将该阵列制备成面积约1.6cm2的正方形形状。该阵列的基部部分为约0.8mm厚。该阵列具有以4乘4正方形图案集中布置在阵列上的16根微针。这些微针从阵列的基部部分的第一主表面延伸。每根微针呈现具有圆形斜面尖端的常规皮下注射针的形状。相邻微针之间的间距为约2_(从尖端到尖端测量)。每根微针具有约1000微米的高度，纵横比为约3: I。每根微针中在尖端近侧的腔的直径为约140微米，而每根微针中位于基部处的腔的直径为约100微米。使两个腔的底面分隔开的LCP实心节段为约25微米厚，并且位于距每根微针的尖端约400微米处。
[0213]使用激光钻孔工序移除位于微针腔之间的足够的LCP材料，以在每根微针中产生中空槽孔。使用具有高分辨率成像光学器件(Var1Las Pro 248系统，加利福尼亚州圣克拉拉的相干股份有限公司(Coherent Inc., Santa Clara, CA))并且集成有Compex Pro IlOF氟化氣激光器(相干股份有限公司(Coherent，Inc.))的准分子激光器显微机械加工系统进行钻孔。在248nm的波长下操作激光器。激光器以10Hz的最大重复率产生最高至每脉冲400mJ的25纳秒脉冲。利用两个小透镜阵列对激光束进行均化处理并且引导其照射包含孔隙的掩模元件。利用7X缩倍投影透镜对穿过孔隙的光进行成像。投影模块配备有适用于微针子束对准的CCD相机(型号KS722UP，德国芬宁的NET新电子技术股份有限公司(NET New Electronic Technology GmbH,Finning,Germany))和视觉系统。该相机和视觉系统用于以精确的方式相对于微针阵列定位激光钻头。
[0214]将微针阵列附接到与旋转平台(德国埃斯克巴克的PI miCos股份有限公司(PImiCos GmbH(Eschbach,Germany))结合的三轴(XYZ)平台。定位微针阵列使得阵列的基部部分的第二主表面面朝激光束。使用具有抗反射Cr涂层的UV石英掩模作为掩模元件。掩模元件包含四个孔隙，每个孔隙具有525微米的直径。激光束在穿过掩模孔隙时被分离成多个子束。使子束穿过7X缩倍投影透镜，并将每个孔隙的缩小图像投射到微针中的一个上。每个孔隙的缩小图像的直径为约75微米。将来自掩模元件的孔隙图案的图像投射到微针阵列上，使得所投射的缩小孔隙图像中的每一个被取向成与阵列中的不同微针对齐。所述对齐被构造成使得缩小图像被完全投射在形成于对应微针中的腔的边界内。在掩模元件就位的情况下，开始激光钻孔程序。在10Hz的重复率下操作激光器，将注量设定为500mJ/cm2。需要大约120至140个脉冲以便在四根目标微针的每根微针中形成通孔(或通道)。然后将平台手动移动到下一组四根微针，并且将子束微针对准之后激光钻孔的工序重复。继续进行该工序直到阵列中的所有微针皆已处理。需要大约1.5秒来完成对一组四根微针的激光钻孔(从每根微针中移除厚度约25微米的材料)。
[0215]使用所述条件对总共三十个阵列进行处理。使用具有背面照明和顶部照明两者的Leica Wild MlO立体显微镜(德国韦茨拉尔的徕卡显微系统股份有限公司(LeicaMicrosystems GmbH, Wetzlar, Germany))在8X至80X的放大倍数设定下检查每个阵列。对于百分之九十的阵列，阵列的任何微针的尖端或总体结构无变形或损坏。在未损坏阵列的所有微针中，成功钻出穿过使两个腔的底面(即，“末端”)分隔开的LCP材料实心节段的钻孔(或通道)。
[0216]从未损坏的阵列中随机选择三个阵列的子组，并且使用具有20X物镜的OlympusBH-2光学显微镜(纽约新海德公园奥林巴斯公司(Olympus Corporat1n, New Hyde Park,NY))来测量通过钻孔操作产生的钻孔的直径。对阵列中的全部16根微针进行测量(η =48)。钻孔直径的范围为70至76微米。
[0217]实例4
[0218]使用实例3中所述的相同材料和工序，不同的是对于包含四个孔隙的掩模元件，穿过每个孔隙的激光子束的缩小图像的直径为150微米(而不是实例3中的75微米)。将来自掩模元件的孔隙图案的图像投射到微针阵列上，使得所投射的孔隙图像中的每一个与阵列中的不同微针对齐。由于所投射的每个孔隙图像的直径大于每根微针中的腔的开口的直径，因此对每根微针的腔进行校准以便使其完全位于由对应的所投射的孔隙图像限定的边界内。在掩模元件就位的情况下，开始激光钻孔程序。在10Hz的重复率下操作激光器，并将注量设定为500mJ/cm2。需要大约120至140个脉冲以便在四根目标微针的每根微针中形成通孔(或通道)。然后将平台手动移动到下一组四根微针，并将子束微针对准之后激光钻孔的工序重复。继续进行该工序直到阵列中的所有微针皆已处理。需要大约1.5秒来完成对一组四根微针的激光钻孔。
[0219]使用所述条件对总共十个阵列进行处理。使用具有背面照明和顶部照明两者的Leica Wild MlO立体显微镜(採卡显微系统股份有限公司(Leica Microsystems GmbH))在8X至80X的放大倍数设定下检查每个阵列。对于百分之八十的阵列，阵列的任何微针的尖端或总体结构无变形或损坏。在未损坏阵列的所有微针中，成功钻出穿过使两个腔的底面分隔开的LCP材料实心节段的钻孔(或通道)。
[0220]从未损坏的阵列中随机选择三个阵列的子组，并且使用具有20X物镜的OlympusBH-2光学显微镜(奥林巴斯公司(Olympus Corporat1n))来测量通过钻孔操作产生的钻孔的直径。对阵列中的全部16根微针进行测量(η = 48)。钻孔直径的范围为约97至100微米。对于每根微针，用激光器移除了第二腔中邻近第二开口的非常少量的材料。
[0221]实例5
[0222]使用实例3中所述的相同微针阵列。使用飞秒激光钻孔工序移除位于微针腔之间的足够的LCP材料，以在每根微针中产生中空槽孔。以800nm的波长和300飞秒(fs)的脉冲持续时间操作Hurricane激光系统(加利福尼亚州圣克拉拉的光谱物理公司(SpectraPhysics，Santa Clara，CA))。使激光束穿过电力控制单元，然后通过一组3面反射镜引至3X光束扩展器。在扩展器后使用具有1mm孔隙的可变光阑，以便仅透射光束的中心部分。最后，使光束穿过75mm的焦点透镜，再将其引至阵列的目标部分上。将透镜安装在附接到Z轴定位平台(宾夕法尼亚州匹兹堡的Aerotech股份有限公司(Aerotech Inc.，Pittsburgh，PA))的保持器中。将脉冲重复率设定为1kHz。将平均功率设定为130mW至160mW(在激光束穿过透镜后测量)。
[0223]将微针阵列附接到双轴(XY)定位平台(宾夕法尼亚州匹兹堡的Ae1tech股份有限公司(Aerotech Inc.，Pittsburgh，PA))。定位微针阵列进行使得阵列的基部的第二主表面面朝激光束。使用具有大场F-00.4X放大倍数物镜(型号NT56-677，新泽西州巴林顿的EO爱特蒙特光学公司(E0 Edmund Optics, Barrington, NJ))的ProsilicaModel EC1600 C⑶相 机(加拿大本拿比的联合视觉技术股份有限公司(Allied Vis1nTechnologies，Inc.，Burnaby，Canada))来测定每根微针在阵列中的位置。使用具有NI视觉开发模块2011 (NI Vis1n Development Module 2011，得克萨斯州奥斯汀美国国家仪器公司(Nat1nal Instruments, Austin, TX))的LabVIEW 2012来开发运动控制和图像识别程序。使相机相对于阵列以与激光束相同的方式取向。利用透射光对微针阵列进行成像(即，将白光源定位在阵列的与相机位置相背对的一个侧面上并且将光引向相机)。在该设置中，使每根微针的两个腔分隔开的LCP实心节段足够薄，使得足量的光透射穿过实心节段以便图像识别系统检测到光。图像识别系统使用相对亮的透射光斑来确定阵列的每根微针中要进行激光钻孔的位置。在图像识别系统测定了阵列上所有微针的位置后，将横坐标钻孔位置发送到主计算机，开始自动激光钻孔程序。激光钻孔程序自动移动XY平台以将阵列定位在正确的钻孔位置。钻孔时间为每根微针大约0.2秒。需要大约5至6秒(包括对准)来完成对阵列中所有微针的钻孔。
[0224]使用具有20X物镜的Olympus BH-2光学显微镜(奥林巴斯公司(OlympusCorporat1n))来测量通过钻孔操作在阵列中产生的钻孔的直径。测量阵列中的全部16根微针。钻孔直径的范围为约50至65微米。
[0225]实例6
[0226]通过实例2中所述的注模方法来制备微针阵列。将该阵列制备成面积约1.6cm2的正方形形状。该阵列的基部部分为约0.8mm厚。该阵列具有集中布置在阵列上的12根微针(按照方形图案布置，其中四根微针限定正方形的每个边)。微针从阵列的基部部分的第一主表面延伸。每根微针呈现具有圆形斜面尖端的常规皮下注射针的形状。相邻微针之间的间距为约2mm(从尖端到尖端测量)。每根微针具有约1500微米的高度，纵横比为约
3: 1每根微针中通过模制工序产生的两个腔各自具有约100微米的直径。使两个腔的底面分隔开的LCP实心节段为约50微米厚，并且位于距每根微针的尖端约400微米处。
[0227]使用飞秒激光钻孔工序移除位于微针腔之间的足够的LCP材料，以在每根微针中产生中空槽孔。以800nm的波长和300fs的脉冲持续时间操作Solstice激光系统(加利福尼亚州圣克拉拉的光谱物理公司(SpectraPhysics，Santa Clara，CA))。使激光束穿过电力控制单元，然后通过一组3面反射镜引至3X光束扩展器。在扩展器后使用具有1mm孔隙的光圈，以便仅透射光束的中心部分。最后，使光束穿过60_的焦点透镜，再将其引至阵列的目标部分上。将透镜安装在附接到Z轴定位平台(Aerotech股份有限公司(AerotechInc.))的保持器中。将脉冲重复率设定为1kHz。将平均功率设定为130mW至160mW(在激光束穿过透镜后测量)。
[0228]将微针阵列附接到双轴(XY)定位平台(Aerotech股份有限公司(AerotechInc.))。定位微针阵列使得阵列的基部的第二主表面面朝激光束。使用具有1.5mm乘
1.5mm视野和图像识别软件程序(VPR0-MAX软件，马萨诸塞州纳蒂克的康耐视股份有限公司(Cognex Inc.，Natick, MA))的CCD相机(型号acA1300_30gm，宾夕法尼亚州埃克斯屯页的宝视纳股份有限公司(Basler Inc.,Exton,PA))确定每根微针在阵列中的位置。将相机定位在阵列的与激光束相背对的一个侧面上，并且使光源相对于阵列以与激光束相同的方式取向。利用透射光对微针阵列进行成像(即，将白光源引向相机)。在该设置中，使每根微针的两个腔分隔开的LCP实心节段足够薄，使得足量的光透射穿过实心节段以便图像识别系统检测到光。视觉系统使用相对亮的透射光斑来确定阵列的每根微针中要进行激光钻孔的位置。在图像识别系统测定了阵列上所有微针的位置后，将横坐标钻孔位置发送到主计算机，开始自动激光钻孔程序。激光钻孔程序自动移动XY平台以将阵列定位在正确的钻孔位置。钻孔时间为每根微针大约0.25秒。需要大约25秒(包括对准)来完成对阵列中所有微针的钻孔。
[0229]使用所述条件对总共50个阵列进行处理。使用具有背面照明和顶部照明两者的立体显微镜(马萨诸塞州沃尔瑟姆的赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific，Waltham, MA))以25X的放大倍数检查每个阵列。阵列的任何微针的尖端或总体结构未观察到变形或损坏。在阵列的所有微针中，成功钻出穿过使两个腔的底面分隔开的LCP实心节段的钻孔(或通道)。
[0230]随机选择三个阵列的子组，并且使用NEXIV-K6555光学显微镜(密歇根州布赖顿的尼康计量仪器股份有限公司(Nikon Metrology Inc.，Brighton, MI))在21X的放大倍数下操作，以测量通过钻孔操作产生的钻孔的直径。对阵列中的全部16根微针进行测量。记录每个阵列的钻孔的平均直径和标准偏差。对于三个样品阵列，平均钻孔直径的范围为75.7至77.4微米，标准偏差的范围为3.4至4.3微米。
[0231]实例7
[0232]通过实例I中所述的注模方法来制备微针阵列。将阵列制备成直径大约1.25cm的圆形形状。该阵列的基部部分为约0.8_厚。该阵列具有按照两个同心六边形图案集中布置在阵列上的18根微针。外部六边形的周边由十二根均匀间隔开的微针构成，并且内部六边形的周边由六根均匀间隔开的微针构成。微针从阵列的基部部分的第一主表面延伸。每根微针呈现具有尖形斜面尖端的常规皮下注射针的形状。相邻微针之间的间距为约2mm(从尖端到尖端测量)。每根微针具有约900微米的高度，纵横比为约3: I。每根微针中通过模制工序产生的两个腔各自具有约80微米的直径。在每根微针中，腔的接近尖端的底面离尖端约330微米。使两个腔的底面分隔开的LCP实心节段为约500微米厚。使用飞秒激光钻孔工序移除位于微针腔之间的足够的LCP材料，以在每根微针中产生中空槽孔。以800nm的波长和300fs的脉冲持续时间操作Solstice激光系统(加利福尼亚州圣克拉拉的光谱物理公司(SpectraPhysics，Santa Clara，CA))。使激光束穿过电力控制单元，然后通过一组3面反射镜引至3X光束扩展器。在扩展器后使用具有1mm孔隙的光圈，以便仅透射光束的中心部分。最后，使光束穿过60mm的焦点透镜，再将其引至阵列的目标部分上。将透镜安装在附接到Z轴定位平台(Aerotech股份有限公司(Aerotech Inc.))的保持器中。将脉冲重复率设定为IkHz，并将功率设置设定为130mW至160mW。
[0233]将微针阵列附接到双轴(XY)定位平台(Aerotech股份有限公司(AerotechInc.)) ο定位微针阵列使得阵列的基部的第二主表面面朝激光束。使用具有1.5mm乘1.5mm视野和图像识别软件程序(VPR0-MAX软件，康耐视股份有限公司(Cognex Inc))的CCD相机(型号acA1300-30gm，宝视纳股份有限公司(Basler Inc))确定每根微针在阵列中的位置。将相机和光源两者定位在阵列的与激光束相背对的一个侧面。使用反射光对微针阵列进行成像。图像识别系统使用在模制工艺中结合到使两个腔分隔开的LCP实心节段中的十字线特征结构来确定阵列的每根微针中要进行激光钻孔的位置。在图像识别系统测定了阵列上所有微针的位置后，将横坐标钻孔位置发送到主计算机，并开始自动激光钻孔程序。激光钻孔程序自动移动XY平台以将阵列定位在正确的钻孔位置。钻孔时间为每根微针大约I秒。需要大约45秒来完成对阵列中所有微针的钻孔。
[0234]使用所述条件对总共1000个阵列进行处理。使用具有背面照明和顶部照明两者的立体显微镜(赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific))以25X的放大倍数检查每个阵列。对于阵列中的963个，阵列的任何微针的尖端或总体结构无变形或损坏。在未损坏阵列的所有微针中，成功钻出穿过使两个腔的底面分隔开的LCP实心节段的钻孔(或通道)。
[0235]从963个未损坏的阵列中随机选择79个阵列的子组，并且使用NEXIV-K6555光学显微镜(尼康计量仪器股份有限公司(Nikon Metrology Inc))在21X的放大倍数下操作，以测量通过钻孔操作产生的钻孔的直径。对阵列中的全部18根微针进行测量。记录每个阵列的钻孔的平均直径和标准偏差。对于79个样品阵列，平均钻孔直径的范围为38.3至42.6微米，标准偏差的范围为1.0至3.5微米。
[0236]本文引用的所有专利、专利申请、出版物和电子文献的全部公开内容以引用方式并入。在本专利申请的公开内容和以引用方式并入本文的任何文件的公开内容之间存在任何矛盾的情况下，应以本专利申请的公开内容为准。给出上述详细说明及实例仅为清楚地理解本发明。这些说明和实例不应被理解成对本发明进行不必要的限制。而且，本发明并不局限于本文所显示及所描述的具体细节，本发明的各种变化对于本领域技术人员来说是显而易见的，这些变化都包括在本发明由权利要求书所界定的范围内。
[0237]所有的标题是为了阅读者方便，而不应该被用于限制该标题后面的正文的含义，除非是这么规定的。
[0238]在不脱离本发明的实质和范围的前提下，可以进行各种修改。这些和其他实施例均在所附权利要求书的范围内。
【主权项】
1.一种制品，包括: 具有第一侧面和背对所述第一侧面的第二侧面的基板； 其中所述第一侧面包括第一主表面，所述第一主表面限定至少一根微针从其延伸的基部； 其中所述至少一根微针包括主体、尖端和延伸到所述主体中的第一腔； 其中所述第一腔包括第一末端和所述第一侧面上的开口； 其中所述第二侧面包括第二主表面，所述第二主表面包括延伸到所述至少一根微针的所述主体中的第二腔； 其中所述第二腔包括第二末端和所述第二侧面上的第二开口； 其中所述第一末端与所述第二末端间隔开； 其中穿过所述基板的直线能够在所述第二腔中的第一点处进入所述基板并在所述第一腔中的第二点处离开所述基板。2.根据权利要求1所述的制品，其中所述第一点在所述第二末端的近侧，并且所述第二点在所述第一末端的近侧。3.根据权利要求1或权利要求2所述的制品，其中所述第一腔末端与所述第二腔末端之间的最短距离为约I微米至约500微米。4.一种制品，包括: 具有第一侧面和背对所述第一侧面的第二侧面的基板， 其中所述第一侧面包括第一主表面，所述第一主表面具有从其延伸的至少一根微针，所述至少一根微针包括主体和第一开口； 其中所述第二侧面包括具有第二开口的第二主表面；以及 从所述第一开口延伸到所述第二开口的通道，所述通道具有从所述第一开口延伸的第一通道段、从所述第二开口延伸到所述基板中的第二通道段、以及在所述第一通道段与所述第二通道段之间延伸的第三通道段； 其中所述第一通道段具有第一内部表面形貌，所述第二通道段具有第二内部表面形貌，并且所述第三通道段具有第三内部表面形貌； 其中所述第三内部表面形貌与所述第一内部表面形貌能够经目测分辨。5.根据权利要求4所述的制品，其中所述第一通道段从所述第一开口延伸到所述至少一根微针的所述主体中的第一过渡轨迹。6.根据权利要求4或权利要求5所述的制品，其中所述第二通道段从所述第二开口延伸到所述至少一根微针的所述主体中的第二过渡轨迹。7.根据权利要求4或权利要求5所述的制品，其中所述第三内部表面形貌与所述第一内部表面形貌和所述第二内部表面形貌能够经目测分辨。8.根据权利要求4至7中任一项所述的制品，其中所述第三通道段在所述第二过渡轨迹远侧的位置处的最大直径小于所述第二通道段在所述第二过渡轨迹远侧的位置处的最小直径。9.根据前述权利要求中任一项所述的制品，其中所述多根微针中的每根微针的纵横比为约2: I至约5: I，包括端值在内。10.一种方法，包括: 模制材料以形成基板，所述基板包括: 第一侧面，所述第一侧面包括第一主表面，所述第一主表面限定多根微针从其延伸的基部; 其中所述多根微针中的每根微针包括主体、尖端和延伸到所述主体中的第一腔；以及背对所述第一侧面的第二侧面，所述第二侧面具有包括多个第二腔的第二主表面，每个第二腔延伸到所述多根微针中的一根微针的主体中； 其中穿过所述基板的直线能够在所述第一腔中的第一点处进入所述基板并在所述第二腔中的第二点处离开所述基板； 附连所述基板； 对准至少一根微针的位置；以及 形成穿过所述多根微针中的一根微针的中空通道，其中形成中空通道包括在所述第一腔与所述第二腔之间形成通道。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述第一腔包括第一开口和与所述第一开口相对的第一末端，其中所述第二腔包括第二开口和与所述第二开口相对的第二末端，其中穿过所述基板的所述直线能够在所述第一末端处的第一点处进入所述基板并在所述第二末端处的第二点处离开所述基板。12.根据权利要求10或权利要求11所述的方法，其中所述多根微针包括微针阵列，其中所述阵列包括周边微针，其中对准至少一根微针的位置包括对准所述周边微针的位置。13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其中形成中空通道包括使用烧蚀工艺、熔融工艺或机械钻孔工艺，其中所述烧蚀工艺包括激光烧蚀工艺，其中所述方法还包括使用掩模元件或分束元件来限定所述烧蚀工艺的目标。14.根据权利要求10至13中任一项所述的方法，还包括对所述多根微针中的至少一根微针进行成像的步骤。15.根据权利要求14所述的方法，其中对至少一根微针进行成像包括将电磁辐射引向所述第一主表面并使用成像装置来捕获所述第二主表面的图像，或者将电磁辐射引向所述第二主表面并使用成像装置来捕获所述第一主表面的图像。16.根据权利要求10至15中任一项所述的方法，其中形成穿过所述多根微针中的一根微针的中空通道还包括在所述多根微针中的两根或更多根微针中同时形成中空通道。17.—种方法，包括: 模制材料以形成基板，所述基板包括: 第一主表面，所述第一主表面包括从其延伸的多根微针，每根微针包括第一腔；和 背对所述第一主表面的第二主表面，所述第二主表面包括多个第二腔； 其中模制所述材料包括在所述第一腔与所述第二腔之间形成变薄的区域； 其中穿过所述材料的直线能够在所述第二腔中的第一点处进入所述基板并在所述第一腔中的第二点处离开所述基板；以及 将电磁辐射引向所述第一主表面并使用成像装置来捕获所述第二主表面的图像，或者将电磁辐射引向所述第二主表面并使用成像装置来捕获所述第一主表面的图像；以及使用所述图像来处理所述多根微针中的两根或更多根微针。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述多根微针中的每根微针包括主体，其中模制材料以形成基板包括模制所述材料使得所述多个第二腔中的每个腔延伸到所述多根微针中的一根微针的主体中。19.根据权利要求17或权利要求18所述的方法，其中处理两根或更多根微针包括在多根微针的所述第一腔与所述第二腔之间产生通孔。20.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，其中处理两根或更多根微针包括将组合物施加到多根微针。
【专利摘要】本发明提供具有聚合物基板(12)的制品(10)，其中多根实心和/或中空微针(20)从所述基板延伸。每根实心微针通过模制工艺形成，并且所述微针具有主体，所述主体具有在其中延伸的第一腔(30)和第二腔(40)。所述中空微针通过移除设置在所述第一腔与所述第二腔之间的聚合物材料的一部分来形成。还提供用于确定微针在包括实心微针的制品中的位置的方法。所述方法包括将电磁辐射引向包括多根微针的制品并对所述制品进行成像。
【IPC分类】B81C1/00, B29C67/00, A61M37/00
【公开号】CN104884119
【申请号】CN201380068321
【发明人】肯尼思·A·P·迈耶, 普热梅斯瓦夫·P·马尔科维奇, 斯坦利·伦登, 罗伯特·L·W·史密森, 瑞安·帕特里克·西默尔斯
【申请人】3M创新有限公司
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2013年12月13日
【公告号】EP2938390A1, US20150306363, WO2014105458A1