分配系统的制作方法

分配系统的制作方法
【专利说明】分配系统
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请是2012年10月22日提交的美国专利申请号13/657, 711 发明领域
[0003] 本发明涉及以计量的剂量递送局部药物的系统和方法。
[0004] 发明背景
[0005] 局部镇痛药可以以许多剂型获得，所述剂型包括溶液剂、液体剂、泡沫剂、凝胶剂、 乳膏剂、软膏剂等。它们被包装于不同的容器密闭系统例如管子、瓶子、袋子和罐中。与许 多局部用镇痛产品相关的一常见问题是从多剂量容器分配的不准确的单位剂量，这可使患 者用药不足或用药过量。
[0006] 剂量卡（dosing card)是测量局部半固体药物的已知方法。市售的凝胶剂型的 Voltaren R消炎药和风湿病药是利用剂量卡作为主要剂量测量方法的示例。当将药物凝 胶挤出管，覆盖剂量卡上的预定面积时，假定分配了正确的剂量。尽管由具体面积作为指 导，但是对于使用者，每次覆盖精确的面积并不总是容易的，且其二维性质也限制了分配准 确性。
[0007] 本领域需要递送局部施用的粘稠透皮药物的新方法。对于局限性局部用镇痛药， 需要保证粘稠溶液剂或凝胶剂的准确和方便配量（dosing)的方法。需要用于改善配量准 确性的方法，以避免错误的剂量。本发明满足所述的以及其他的需求。
[0008] 发明简述
[0009] 本发明提供用于施用局部用物质的系统和方法。因此，在一实施方案中，本发明提 供：施用推荐剂量的粘稠溶液剂中的局部用镇痛药的方法，所述方法包括：
[0010] 开动（actuating)手泵（hand pump)，所述开动：
[0011] a)使具有与其连接的杆（rod)的挺杆（tappet)压缩弹簧，且所述杆相对于活塞滑 动，并进入计量室，其容纳第一预定量的粘稠溶液剂中的局部用镇痛药；
[0012] b)使计量室的出口阀打开，这使得第一预定量的粘稠溶液剂中的局部用镇痛药流 入所述杆的通道或者开口；然后
[0013] c)当挺杆的限制器与活塞的限制器连接时，使活塞冲击（stroke)，其中通过挺杆 的输出管排出第一预定量的粘稠溶液剂中的局部用镇痛药，通过弹簧的作用，挺杆回升；然 后
[0014] d)让计量室的出口阀关闭，并在计量室内部形成真空，并填充所述室；
[0015] e)任选重复步骤a)至d)，以递送推荐剂量；和 [0016] f)将粘稠溶液剂涂敷在皮肤上。
[0017] 在另一实施方案中，本发明提供治疗骨关节炎的体征和症状的方法，该方法包 括：
[0018] 压下（depressing)手泵，以从手泵分配1/n剂量的粘稠溶液剂中的局部用镇痛 药，其中η是正整数，其中手泵被配置以分配政府监管机构批准的相应标签所指明的容许 量范围内的剂量的1/n ;并在皮肤上涂敷局部用溶液剂。
[0019] 还在另一实施方案中，本发明提供用于粘稠溶液剂中的局部用镇痛药的分配系 统，所述系统包含：
[0020] 粘稠溶液剂中的局部用镇痛药包括双氯芬酸钠；
[0021] 容纳粘稠溶液剂的密封袋；和
[0022] 与粘稠溶液剂流体流通的手泵，所述手泵包含：
[0023] 限定（defining)计量室的泵壳；
[0024] 挺杆，该挺杆具有与其连接的杆，其压缩弹簧，并沿活塞滑动，并进入计量室，该计 量室容纳第一预定量的粘稠溶液剂中的局部用镇痛药，其中针对1/n剂量的双氯芬酸钠的 通过量，设置计量室的大小，其中η是正整数，其中通过挺杆的输出管排出第一预定量的粘 稠溶液剂中的局部用镇痛药，通过弹簧的作用，挺杆回升，分配政府监管机构批准的相应标 签所指明的容许量范围内的剂量的1/n。
[0025] 还在另一实施方案中，本发明提供用局部用双氯芬酸制剂治疗人患者膝盖骨关节 炎的体征和症状的方法，所述方法包括：
[0026] 从包装于药学上可接受的手泵中的局部用双氯芬酸制剂，分配治疗有效量的双氯 芬酸；
[0027] 向膝盖施用治疗有效量的双氯芬酸，
[0028] 其中施用制剂后4-12小时内，患者获得双氯芬酸的治疗血液水平，并在施用制剂 后保持疼痛减轻大约12小时。
[0029] 有利地，本发明改善患者顺应性。在一些方面，文中的方法和系统包括患者说明 书，以促进容器和精确配量的适当应用。当阅读下文详细的描述和附图，这些和其他方面、 目标和优点将变得更显而易见。
[0030] 附图详述
[0031] 图1解释适合用于本发明的手泵。
[0032] 图2A-2Z解释政府监管机构能批准的样品标签。每个图是同一标签的一页。
[0033] 图3A-3B分别解释链图和每个容器中第一个一致性（conforming)剂量的重量的 统计图总结（启动期间第一份产品被排出后的下一个剂量）。
[0034] 图4A-4B分别显示在0.8-1. 2g和0.9-1. Ig的规格范围内，单位剂量重量的能力 分析。
[0035] 图5显示单位剂量重量的统计学过程控制图。
[0036] 详述
[0037] L实施方案
[0038] 本发明提供施用局部用物质的方法和系统。在一些方面，方法和系统使用不加压 系统。在一实施方案中，本发明提供用于施用推荐剂量的粘稠溶液剂中的局部用镇痛药的 方法，所述方法包括：
[0039] 开动手泵，所述开动：
[0040] a)使具有与其连接的杆的挺杆压缩弹簧，且杆相对于活塞滑动，并进入计量室，该 计量室容纳第一预定量的粘稠溶液剂中的局部用镇痛药；
[0041] b)使计量室的出口阀打开，这使得第一预定量的粘稠溶液剂中的局部用镇痛药流 入所述杆的通道或者开口；然后
[0042] c)当挺杆的限制器与活塞的限制器连接时，使活塞冲击，其中通过挺杆的输出管 排出一预定量的粘稠溶液剂中的局部用镇痛药，通过弹簧的作用，挺杆回升；然后 [0043] d)使计量室的出口阀关闭，并在计量室内部形成真空，并填充所述计量室；
[0044] e)任选重复步骤a)至d)，以递送推荐剂量；和
[0045] f)将粘稠溶液剂涂敷在皮肤上。
[0046] 在一些方面，局部用镇痛药包括双氯芬酸钠。在一些方面，粘稠溶液剂或凝胶剂是 大约1. 5重量％至大约3重量％的双氯芬酸钠，例如大约2重量％的双氯芬酸钠。
[0047] 图1是适合用于本发明的手泵100的图解。所述系统可从Rexam PLC (英格兰和 威尔士的），作为具有SP943标识符的泵获得。通过压顶端115和压缩弹簧119,使挺杆109 活动。挺杆109连接至具有通道145的杆110,所述杆沿活塞150滑动，并进入计量室135。 将计量室135填充粘稠溶液剂、凝胶剂或制剂。在操作中，计量室的出口阀打开，其使得粘 稠溶液剂、凝胶剂或制剂从进口 120流进通道或开口 145。当限制器与活塞150接触时，通 风孔保证容器内部的压力与大气压力相同。然后，随着活塞150继续其冲程，经挺杆的排出 管排出粘稠溶液剂、凝胶剂或制剂。一旦产品已排出，挺杆被释放并在弹簧的作用下又回 升。在所述移动中，出口阀关闭，因为杆回到水密位置。在计量室内形成真空，其使止回球 阀160上升，并打开粘稠溶液剂、凝胶剂或制剂被吸进剂量室的通路。在活塞上升冲程的末 端，通风孔和活塞室不再连通，这恢复系统的全面水密性。
[0048] 利用止回球阀160,计量室135与浸管170连通。活塞150在泵体内滑动，并更 具体地讲，在计量室135内滑动。在一实施方案中，2007年7月17日授权的美国专利号 7, 243, 820公开的泵适合用于本发明，由此将所述专利作为参考引入。
[0049] 在一些方面，方法还包括从容纳粘稠溶液剂的密封袋中，抽吸第二预定量的局部 用镇痛药，从而收缩袋子。在一些情况中，泵100高于袋子放置，且浸管170插在袋子里。优 选地，袋子是聚酯或聚乙烯内衬的或包衣的金属。优选地，金属袋对镇痛药制剂是惰性的。 金属可由铝或铝合金制成。在一些情况中，手泵是长形的（elongated)，且当长形的手泵以 相对于重力矢量的角度持握时，开动发生。在其他情况中，手泵是长形的，且当长形的手泵 相对于重量矢量倒置时，开动发生。衬里的示例是Rexam Sof?袋，其是作为内部可折叠包装 的箔层压袋。
[0050] 在另一实施方案中，本发明提供治疗骨关节炎的体征和症状的方法，该方法包 括：
[0051] 压下手泵，以从手泵分配1/n剂量的粘稠溶液剂中的局部用镇痛药，其中η是正整 数，其中手泵被配置以分配政府监管机构（例如美国食品和药品管理局（FDA))批准的相应 标签所指明的容许量范围内的剂量的1/n ;然后
[0052] 在皮肤上涂敷所述局部用溶液剂。
[0053] 在一些情况中，剂量容差是大约±0-20%，例如±0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14、15、16、17、18、19或20%。在其他情况中，剂量容差是大约±5-10%。术语"剂量 容差"包括与随后剂量相比，第一个剂量的准确度或精确度，或者如本领域其他已知的。例 如，如果第一个剂量是lg，±10%的剂量容差是〇.9g-l. lg。
[0054] 在一些情况中，整数"η"具有大约1至大约10的值，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或 10。在一情况中，η = 1，将手泵压下一次，来分配全部剂量的粘稠溶液剂中的粘稠局部用镇 痛药。在其他情况中，η = 2,其中，将手泵压下两次分配半日剂量的粘稠溶液剂中的粘稠局 部用镇痛药。日剂量可以是2mL的两次施用或者总计4次开动。
[0055] 图2A-2Z显示政府管理机构批准的样品标签。所述标签可包括镇痛药的说明书， 其向患者、医生、药师等提供或分配镇痛药。图中的样品标签是用于根据本发明实施方案的 泵中的双氯芬酸钠局部用溶液剂的。
[0056] 还在另一实施方案中，本发明提供用于粘稠溶液剂中局部用镇痛药的分配系统， 所述系统包括：
[0057] 粘稠溶液剂中的局部用镇痛药，包括双氯芬酸钠；
[0058] 容纳粘稠溶液剂的密封袋；和
[0059] 与粘稠溶液剂连通的液体中的手泵，手泵包含：
[0060] 限定计量室的泵壳；
[0061] 挺杆，该挺杆具有与其连接的杆，其压缩弹簧，并沿活塞滑动，并进入计量室，该计 量室容纳第一预定量的粘稠溶液剂中的局部用镇痛药，其中针对1/n剂量的双氯芬酸钠的 通过量，设置计量室的大小，其中η是正整数，其中通过挺杆的输出管排出第一预定量的粘 稠溶液剂中的局部用镇痛药，挺杆通过弹簧的作用回升，分配政府监管机构批准的相应标 签所指明的容许量范围内的剂量的1/n。
[0062] 在一些优选方面，容纳粘稠溶液剂的密封袋排除空气，由此允许 手泵和密封袋从 相对于重力矢量的任何方向分配粘稠溶液剂。优选地，系统还包含包封袋子的瓶子、罐子或 其他筒。
[0063] "重力矢量"包括重力向物体施加力的方向或者根据本领域另外已知的。
[0064] II.局部用制剂
[0065] 在一些方面，局部用镇痛药的制剂或粘稠溶液剂是非甾体抗炎药（"NSAID"）或其 药学上可接受的盐。更优选地，非留体抗炎药是双氯芬酸，其可以以各种盐的形式包括钠、 钾或二乙胺盐形式存在。在优选的实施方案中，使用双氯芬酸的钠盐。双氯芬酸钠可以以 接近大约0. 1% -大约10%的范围例如大约1%、2%、3%、4%或5%?/?存在。在一优选 的方面，泵溶液包含2% w/w(质量/质量）双氯芬酸钠的粘稠溶液剂或凝胶剂。
[0066] "大约"包括在 ±1%、±2%、±3%、±4%、±5%、±10%、±15%、±20%、±25% 或本领域另外已知的容差水平内。
[0067] 在一些方面，本发明活性成分制剂或粘稠溶液剂包含渗透促进剂。渗透促进剂可 以是二甲基亚砜（"DMS0"）或其衍生物。DMSO可以以大约1重量％ -大约70重量％，并更 优选大约25重量％-大约60重量％，例如大约25%、30%、40%、45%、50%、55%或60%￥/ w的量存在。优选地，将DMSO以大约40 % -大约50 % w/w例如大约41 %、42 %、43 %、44 %、 45%、46%、47%、48%、49%和50%，以及所述值之间的所有分数例如大约44%、44.5%、 45%、45. 5%、46、46. 5%等的浓度用于本发明。
[0068] 在一些方面，本发明包含低级烷醇例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或其混合物。在一些 实施方案中，烷醇以大约1%-大约50% w/w存在。优选地，乙醇以大约1%-大约50% w/ ￥例如1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%胃/^以及其间的所有 分数使用。
[0069] 在一些方面，本发明包含多元醇，例如二醇。适当的二醇包括乙二醇、丙二醇、丁二 醇、二丙二醇、己三醇及其组合。优选地，丙二醇以大约1-15% w/w例如大约1%、2%、3%、 4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%或15%￥/^以及之间的所有分数 使用。
[0070] 在一些实施方案中，本发明以0_12%w/w的浓度包含甘油（文中也称作丙三醇）。 优选地，将甘油以1-4% w/w例如大约1%、2%、3%或4% w/w，以及之间的所有分数使用。 在一些实施方案中，制剂中没有使用甘油，即粘稠溶液剂或凝胶剂任选地含有甘油。
[0071] 在一优选方面，包含二氯芬酸溶液的局部用镇痛药含有至少一种增稠剂，以制备 粘稠溶液剂。本发明的至少一种增稠剂可以是丙稀酸聚合物（例如可从Cleveland, Ohio 的Noveon Inc.购买的卡波普聚合物、Noveon聚卡波非和Pemulen聚合物乳化剂）、丙稀 酸聚合物衍生物、纤维素聚合物、纤维素聚合物衍生物、聚乙烯醇、泊洛沙姆、多糖或其混合 物。优选地，所述至少一种增稠剂是羟基丙基纤维素（HPC)，其被使用以使最终粘度是大约 10至大约50000厘泊（cps)。更优选地，最终粘度是大约500至大约20000cps或者大约 500-3000cps或者大约1000-2000cps。在一些方面，增稠剂以大约1-10%、1-5%或者大约 1-3%例如大约1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或10%￥/^及其之间的所有数例 如大约2. 5 % w/w存在。
[0072] 本发明的粘稠溶液剂或凝胶剂可任选包含至少一种抗氧化剂和/或一种螯合剂 和/或防腐剂。
[0073] 此外，可用于本发明的局部用制剂还可包含pH调节剂。在一具体实施方案中，pH 调节剂是碱。适当的调节pH的碱包括碳酸氢盐、碳酸盐和氢氧化物例如碱金属或碱土金属 氢氧化物以及过渡金属氢氧化物。或者，pH调节剂还可以是酸、酸盐或其混合物。此外，pH 调节剂还可以是缓冲剂。适当的缓冲剂包括柠檬酸盐/柠檬酸缓冲剂、乙酸盐/乙酸缓冲 剂、磷酸盐/磷酸缓冲剂、甲酸盐/甲酸缓冲剂、丙酸盐/丙酸缓冲剂、乳酸盐/乳酸缓冲剂、 碳酸盐/碳酸缓冲剂、铵/氨缓冲剂等。PH调节剂以足够将组合物的pH调至大约pH 4.0 至大约pH 10.0、更优选大约pH 6. 9至大约9. 8的量存在。在一些实施方案中，混合组分未 调节的pH是8-10例如9,不需要加入任何pH调节剂。
[0074] 在一些方面，含有非留体抗炎药物（NSAID)的镇痛药制剂或粘稠溶液剂具有至少 IOOcps的粘度。优选地，凝胶剂具有至少500cps的粘度。更优选地，制剂具有至少lOOOcps 的粘度。在其他实施方案中，粘度是大约1000-10, OOOcps或者大约10, 000-15, OOOcps或 者大约15, 000-20, OOOcps。在一优选实施方案中，粘稠溶液或制剂具有大约800-5000cps 的粘度例如大约800、900、1000、2000、3000、4000或5000cps以及之间的所有数。例如，制 剂具有大约 900、925、950、975、1000、1025、1050、1075、1100、1125、1150、1175、1200、1225、 1250、1275、1300、1325、1350、1375、1400、1425、1450、1475、1500、1525、1550、1575、1600、 1625、1650、1675、1700、1725、1750、1775、1800、1825、1850、1875、1900、1925、1950、1975 或 2000cps的粘度。或者，制剂具有大约0-25cps或3-25cps的粘度。
[0075] "粘稠溶液剂"包括具有比水的粘度（即20°C下的I. 0020cps)更大粘度的溶液或 者本领域另外已知的溶液。
[0076] 在一实施方案中，局部用镇痛药制剂包含下述物质、主要由下述物质构成或者由 下述物质构成：
[0077] (i)双氯芬酸钠；
[0078] (ii)DMSO ；
[0079] (ii)乙醇；
[0080] (iii)丙二醇；
[0081] (V)增稠剂；
[0082] (Vi)任选的甘油；和
[0083] (vii)水。
[0084] 在另一实施方案中，通过将治疗有效量的制剂局部施用至个体患病关节区域，将 制剂用于治疗患有关节疼痛的个体的骨关节炎的体征和症状。
[0085] 在另一实施方案中，局部用制剂包含下述物质、主要由下述物质构成或者由下述 物质构成：
[0086] (i)大约1-2% w/w双氯芬酸钠；
[0087] (ii)大约 40-50% w/w DMSO ;
[0088] (iii)大约 23-29% w/w 乙醇；
[0089] (iv)大约 10-12% w/w 丙二醇；
[0090] (V)大约1-10% w/w增稠剂（例如羟丙基纤维素）；和
[0091] (vi)水，以制备 100% w/w。
[0092] 还在另一实施方案中，本发明提供局部用制剂，其包含下述物质、主要由下述物质 构成或者由下述物质构成：双氯芬酸钠溶液和至少一种增稠剂，所述增稠剂可选自纤维素 聚合物、卡波姆聚合物、卡波姆衍生物、纤维素衍生物、聚乙烯醇、泊洛沙姆、多糖类及其混 合物。
[0093] 在上述实施方案的一方面，增稠剂可选自纤维素聚合物、卡波姆聚合物、卡波姆衍 生物、纤维素衍生物、聚乙烯醇、泊洛沙姆、多糖类及其混合物。
[0094] 在上述实施方案的另一方面，双氯芬酸钠以大约2 % w/w存在；DMSO以大约 45. 5 % w/w存在；乙醇以大约23-29 % w/w存在；丙二醇以大约10-12 % w/w存在；羟丙基纤 维素（HY119)以大约0-6% w/w存在；甘油以大约0-4% w/w存在，并加入水，以制备100% w/w。在其他方面，凝胶制剂中无甘油，且羟丙基纤维素（HY119)以大约l-6%w/w存在。在 其他方面，凝胶剂的最终粘度是大约500-5000厘泊。
[0095] 上述凝胶制剂的特征是当将所述制剂施用至皮肤时，与先前所述的组合物例如美 国专利号4, 575, 515和4, 652, 557中的那些相比，干燥速率更快，且透皮流量更高。优选制 剂的另外的特征包括双氯芬酸钠降低的降解（历经6个月的一段时间，双氯芬酸钠降解少 于0.04% )和pH 6.0-10.0例如大约pH 9.0。在一方面，局部用制剂描述于美国专利申请 号12/134, 121中，将其引入文中作为参考。
[0096] 在另一实施方案中，局部用制剂包含下述物质、主要由下述物质构成或者由下述 物质构成：
[0097] ⑴大约1-2% w/w的双氯芬酸钠；
[0098] (ii)大约 40-50% w/w DMSO ;
[0099] (iii)大约 10-12% w/w 丙二醇；
[0100] (iv)大约 1-30% w/w 乙醇；
[0101] (V)任选的甘油；
[0102] (vi)水；和
[0103] (Vii)至少一种增稠剂，其选自纤维素聚合物、卡波姆聚合物、卡波姆衍生物、纤维 素衍生物、羟丙基纤维素及其混合物。
[0104] 优选地，局部用制剂具有大约500-5000cps的粘度，例如至少lOOOcps的粘度。 在其它实施方案中，粘度是大约1000-10, OOOcps或者大约10, 000-15, OOOcps或者大约 15, 000-20, OOOcps。在一优选实施方案中，粘稠溶液或制剂具有大约800-5000cps例如大 约800、900、1000、2000、3000、4000或5000cps以及之间任何数的粘度。
[0105] 在一非限制性实例中，将市售PENNSA丨D_:K 1. 5%局部用溶液剂包装于具有计 量泵的容器中。代替用当前市售容器的一个剂量数40滴，一次开动递送所要求的I. 2mL单 位剂量。
[0106] 在另一非限制性实例中，将含有2%双氯芬酸钠和增稠剂的粘稠溶液剂填充到具 有计量泵的容器中。一次开动精确递送1克粘稠溶液剂，其是所要求剂量的一半。
[0107] IIL应用的方法
[0108] 局部用镇痛药制剂特别适合用于治疗疼痛相关的疾病、病症或病患，例如治疗慢 性骨关节炎（OA)的体征和症状。其还可用于治疗其他慢性关节疾病，所述疾病以关节疼 痛、关节软骨变性、损害的运动和僵硬为特征。适合的关节包括膝盖、肘部、手、腕和髋。优 选地，关节包括膝盖。
[0109] 由于较高的流量和体内吸收性质，认为可将本发明的制剂以比先前所述制剂更低 的配量（dosing)施用。具体地讲，本发明的组合物在用于治疗 OA中，可以以一天给药两次 或者一天给药一次使用。所述是一显著改进，因为更低的配量伴随更好的患者顺应应，这是 治疗慢性病患的一重要因素。
[0110] 每次施用的适当的量通常将取决于关节的大小，其可根据每个个体和每个关节而 变化，然而，适当的量可以是〇. 5 μ Ι/cm2至4. 0 μ Ι/cm2。优选地，量是2. 0 μ Ι/cm2至3. 0 μ 1/ cm2。在一优选方面，剂量是每天1、2、3或4次，每一剂量是0. lmL_4mL。在一优选方面，剂 量是每天两次，每个剂量2mL (总计4mL/天）。
[0111] IV.药代动力学性质
[0112] 体内工具可证实是否局部用粘稠溶液剂的变化影响局部递送。FDA已确定四种用 于研宄的潜在技术：
[0113] (1)药代动力学研宄可用于显示效力和/或测定局部用粘稠溶液剂的产品性能。 可进行对药代动力学或临床终点的生物等效性研宄，以显示两种不同局部用粘稠溶液剂间 的等效性。对于许多局部用粘稠溶液剂，可在血浆中，检测到达体循环的药物的量，并在粘 稠溶液剂间进行比较，尽管其与局部递送的关系还是未知的。
[0114] ⑵皮肤剥离移除皮肤的顶层，用于测定药物浓度。
[0115] (3)微透析涉及将小的半渗透性的毛细管在皮肤下插入真皮中约1000mm。毛细管 是药物可透过的；因此，当灌注液流过毛细管时，其从组织的细胞外液吸收药物。
[0116] (4)近红外光谱法检测独特信号，其指示特定药物的浓度，并向皮肤提供非侵袭性 药物递送测定的可能性。
[0117] 参见在FDA.gov网站上可得到的日期为2007年5月1日的非专利药关键路径机 会，药物评价和研宄中心，制药科学，非专利药办公室(Critical Path Opportunities for Generic Drugs.Office of Generic Drugs, Office of Pharmaceutical Science,Center for Drug Evaluation and Research)。皮肤刺激和敏感研宄还可以辅助测定局部用粘稠 溶液剂间的生物等效性，尤其是差异涉及潜在的穿透促进剂。参见FDA关于双氯芬酸钠的 指导草案(FDA Draft Guidance on Diclofenac Sodium), 2011 年 6 月修正的。
[0118] 文中公开的粘稠溶液剂（局部用双氯芬酸制剂）包含治疗有效量的双氯芬酸钠， 以便溶液剂施用后，患者快速获得足够的双氯芬酸血浆浓度（例如，大约4-12小时内诸如 大约4、5、6、7、8、9、10、11或12小时），并在溶液剂施用后，维持疼痛减轻大约12小时。尽 管血浆中检测到的双氯芬酸体循环不直接与局部递送相关，但是在一些情况下，FDA依赖药 代动力学数据，以测定两种局部用双氯芬酸溶液的生物等效性。对于AUC和C max的几何均数 的比率（测试：参照），如果90%的置信区间位于80%-125%，那么测试与参照是生物等价 的，并推定提供与参照相似的治疗效果。参见FDA关于双氯芬酸钠的指导草案（FDA Draft Guidance on Diclofenac Sodium) , 2011 年 6 月修正的。
[0119] 当局部施用至个体时，文中公开的局部用双氯芬酸制剂可产生以双氯芬酸钠的大 约10. 0ng/mL至大约25. 0ng/mL的平均Cmax(血衆峰浓度）为特征的血衆模式（profile)。在 另一实施方案中，双氯芬酸钠的平均C max可以是大约12. 4ng/mL至大约19. 5ng/mL。在另一 实施方案中，双氯芬酸钠的平均Cniax可以是大约12. 5、13. 0、13. 5、14. 0、14. 5、15. 0、15. 1、 15. 2、15· 3、15· 4、15· 5、15· 6、15· 7、15· 8、15· 9、16· 0、16· 5、17· 0、17· 5、18· 0、18· 5、19· 0 或 19. 5ng/mL。并且，在稳态的双氯芬酸钠的平均Cmax可以是大约12. 0ng/mL至大约30.0 ng/ mL或者大约15. 6ng/mL/mg至大约25. 0ng/mL/mg。在另一实施方案中，在稳态的双氯芬酸 钠的平均 Cniax可以是大约 15. 5、16· 0、16· 5、17· 0、17· 5、18· 0、18· 5、19· 0、19· 5、19· 6、19· 7、 19. 8、19· 9、20· 0、20· 5、21· 0、21· 5、22· 0、22· 5、23· 0、23· 5、24· 0、24· 5 或 25. 0ng/mL。
[0120] 在另一实施方案中，当局部施用至个体时，局部用双氯芬酸制剂可产生以双氯芬 酸钠的大约60.0 ng ^hrZmL至大约140.0 ng ^hrZmL的平均AUCch12为特征的血衆模式。在另 一个实施方案中，双氯芬酸钠的平均AUC ch12可以是大约76. Ong ^hrAiL至大约124. Ong ^hr/ mL。在另一实施方案中，双氯芬酸钠的平均AUCch12可以是大约75. 0、80. 0、85. 0、90. 0、91. 0、 92. 0、93· 0、94· 0、94· 5、95· 0、95· 5、96· 0、96· 5、97· 0、97· 5、98· 0、99· 0、99· 5、100· 0、105· 0、 110. 0、115· 0、120· 0 或 125. Ong · hr/mL。
[0121] 在另一实施方案中，当局部施用至个体时，局部用双氯芬酸制剂可产生以双氯芬 酸钠的大约IOOng ·1ι;γ/ιΛ至大约300ng ^hiVmL的平均AUCch24为特征的血衆模式。在另一 个实施方案中，双氯芬酸钠的平均AUC ch24可以是大约150ng · hr/mL/mg至大约250ng · hr/ mL。在另一个实施方案中，双氯芬酸钠的平均AUCchm可以是大约150、155、160、165、170、 175、180、185、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、205、210、215、220、225、 240、235、240、245或250ng · hr/mL。此外，在稳态的双氯芬酸钠的平均AUCch24可以是大约 200ng · hr/mL 至大约 450ng · hr/mL 或者大约 250ng · hr/mL 至大约 405ng · hr/mL。在另一 个实施方案中，在稳态的双氯芬酸钠的平均AUCch24可以是大约250、260、270、280、290、300、 310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、330、340、350、 360、370、380、390、400 或 405ng · hr/mL。
[0122] 在另一实施方案中，当局部施用至个体时，局部用双氯芬酸制剂可产生以双氯芬 酸钠的大约4. O小时至大约12. O小时的中值Imax (到血浆峰浓度的时间）为特征的血浆模 式。在另一实施方案中，双氯芬酸钠的中值Tmax可以是大约6. O小时至大约10.0 小时。在 另一实施方案中，双氯芬酸钠的中值Tmax可以是大约4. 0、4. 5、5. 0、5. 5、6. 0、6. 5、7. 0、7. 5、 8. 0、8. 5、9. 0、9. 5、10. 0、10. 5、11. 0、11. 5或12. 0小时。并且，在稳态的双氯芬酸钠的中值 Tmax可以是相对于最后剂量施用的时间的大约0小时至大约12. 0小时或者大约0. 5小时至 大约8. 0小时。在另一实施方案中，在稳态的双氯芬酸钠的中值Tmax可以是大约0. 5、1. 0、 1. 5、2. 0、2. 5、3. 0、3. 5、4. 0、4. 5、5. 0、5. 5、6. 0、6. 5、7. 0、7. 5 或 8. 0 小时。
[0123] 在一些方面，一旦将浓稠溶液中的局部用双氯芬酸制剂施用至患者的膝盖，本发 明的方法和系统提供大约195. 51±166. 03ng · h/mL的双氯芬酸AUCq_24。
[0124] 在一些方面，一旦将浓稠溶液中的局部用双氯芬酸制剂施用至患者的膝盖，本发 明的方法和系统提供大约15. 57±12. 96ng/mL的双氯芬酸Cmax。
[0125] 在一些方面，一旦将浓稠溶液中的局部用双氯芬酸制剂施用至患者的膝盖，本发 明的方法和系统提供大约319. 51±162. 36ng · h/mL的双氯芬酸稳态AUCq_24。
[0126] 在一些方面，一旦将浓稠溶液中的局部用双氯芬酸制剂施用至患者的膝盖，本发 明的方法和系统提供大约19. 79±10. 12ng/mL的双氯芬酸稳态C_。
[0127] 在一些方面，一旦将浓稠溶液中的局部用双氯芬酸制剂施用至患者的膝盖，本发 明的方法和系统提供大约76. Ong · hr/mL至大约124. Ong · hr/mL的双氯芬酸平均AUCq_12。
[0128] 在一些方面，当从手泵100(图1)施用时，文中描述的局部用双氯芬酸制剂实现文 中公开的血浆模式。在一方面，手泵递送0. 5-5mL/泵动作诸如1、2、3、4或5mL/泵动作。在 优选方面，泵动作是ImL/泵。
[0129] 在一些方面，本发明提供用局部用双氯芬酸制剂治疗人类患者膝盖的骨关节炎的 体征和症状的方法，所述方法包括：
[0130] 从包装于药学上可接受的手泵的局部用双氯芬酸制剂，分配治疗有效量的双氯芬 酸；
[0131] 将治疗有效量的双氯芬酸施用至膝盖；并且，其中制剂施用后的4-12小时诸如4、 5、6、7、8、9、10、11或12小时以及其间的所有分数内，患者达到双氯芬酸治疗血液水平，并 在制剂施用后，保持疼痛减轻大约12小时。
[0132] 在一方面，为患者提供下述说明。1)移除泵帽。2)为了使泵启动（prime)，在保持 瓶子在直立但倾斜的位置的同时，将泵数次向下坚定且完全地压到纸巾或织物中，直到一 些研宄药物出来。3)使泵启动后，瓶子是即用的，且不需要再次启动。4)为了分配药物，坚 定而完全地压下泵头，以向手掌分配药物。释放泵头。5)将药物均匀地施用在整个施用面 积上。
[0133] V.实施例
[0134] 实施例1显示IOOmL Rexam Sof'Bag瓶子的性能评价，其具有用于局部用双氯芬 酸钠2. 0% w/w的ImL分配泵。
[0135] 1.概要
[0136] 完成该当前研宄，以评价Rexam Sof' Bag容器的剂量递送性质，所述容器具有用于 局部用双氯芬酸钠凝胶剂2.0% w/w的计量泵。历经1个月（16个工作日）的一段时间， 对16个容器进行研宄。结果显示当充至全部容量时，容器能高精确度地始终如一地递送所 需数的剂量。从每个容器递送的平均单位剂量重量从0. 97-0. 99g变化，其完全在目标剂量 (L OOg)的5%范围内。每个瓶的单位剂量重量标准偏差稳定于O.Olg。
[0137] 2.介绍
[0138] 局部用双氯芬酸钠凝胶剂2. 0% w/w是在研宄中用于治疗膝盖骨关节炎的体征和 症状的药物。
[0139] 根据FDA指导文件"用于包装人类药物和生物制品的容器密闭系统（Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologies)"，容器性质包括"功能 性和/或药物递送"研宄。进行所述研宄，以评价下述性能方面：容器启动（container priming)参数、递送准确度和精确度、一致性剂量的数目、归还（restitution)百分数、残 余体积和浪费体积。
[0140] 3.材料、设备、方法和步骤
[0141] 用Rexam瓶子和泵头进行研宄。Rexam IOOmL瓶的内部小袋具有半巴的压力等级 (7. 2psi)。研宄期间，所有设备包括压力计和天平是在校准范围内。
[0142] 历经总计十六（16)个工作日研宄递送性质。填充容器，启动泵，并且完成前两次 分配环节（dispensing session)。在所述研宄期间，将容器IC存于室温下。
[0143] 4.结果和讨论
[0144] 4. 1.容器填充重量和可递送的
[0145] 填充前，在6psi下，用手让瓶子膨胀（inflated)。将每个容器充至全部容量：恰 好在瓶颈的底部以下和肩的顶部。填充之前和之后，以及分配之前和之后，记录容器重量。 计算容器填充容量和可递送的重量。通过各个单位剂量重量的总和，还可计算从每个容器 收集的样品总重。
[0146]
[0148] 在本研宄所用的填充条件下，可递送的重量（递送总量）结果满足USP〈698>对于 多剂量容器的要求。平均可递送重量是120g最低要求的NLT100 %，且没有一个值是低于最 小值的95%。
[0149] 4· 2.启动要求（Priming requirement)
[0150] 将瓶子分配开始时收集的起始数据用于评价完全启动泵所需开动（actuation) 的数目。数据表明一旦排出产品，下一次开动总是产生全剂量。
[0151] 图3A-3B显示链图（图3A)和从所有容器的第一个一致性剂量的统计学总结（图 3B) 〇
[0152] 启动的开动数取决于容器填充水平。在本项研宄中，将所有容器填充至全部容量， 并且需要两次、三次、四次或五次开动，以完全启动泵，这取决于瓶子填充得如何满。
[0153] 研宄结果表明每个瓶子能递送超过120个的一致性剂量。对于一致性和对所有容 器的比较，在该环节，仅分析了启动后，前120个连续剂量。
[0154] 4. 4中描述了启动期间和结束时的一致性剂量。
[0155] 4. 3. L全面统计
[0156] 下面表2列出了全面统计。对于所有16个容器，在120个单位剂量中，剂量数33 始终是最小的剂量。这由静置两周后，通过泵头的溶剂蒸发引起。
[0157]
[0159] 4.3.2.能力分析
[0160] 现在推荐的产品规格需要平均剂量重量是0. 8-1. 2g。如上面表2中所示，平均单 位剂量重量完全在规格范围内。为了进一步检测容器泵性能，对通过容器分组的所有单位 剂量进行能力分析。结果显示一致递送0.8-1. 2g范围中的单位剂量的高能力。即使当范 围设定在〇. 9-1. lg，也得到2. 89的全部Cpk和1. 86的Ppk。如果从分析中排除特殊事件 即剂量数33,那么能力数将是更高的。
[0161] 图4A-4B总结能力分析结果。
[0162] 表2A(下面）显示测试的其他泵设计间的比较、经验数据。测试了三种泵的启动 要求、分配的量的准确度和精确度、瓶中剩余的残留产品等。表中反应了准确度和精确度。
[0163]
[0165] 如表中所示，泵A的设计（即1.0 Og的0· 02g范围内）比泵B(即1.0 Og的0· 03g 范围内）和泵C(即1.0 Og的0. 18g范围内）更准确地分配产品。分配准确度是重要的，从 而产品不需要再配制（例如，稀释，变得更强壮），来使泵分配正确的剂量。避免再配制在获 得产品上市的管理验收方面节省时间和努力。在价廉、可靠和消费者友好的分配器中，准确 和精确分配的剂量提高了镇痛药的安全性和功效。
[0166] 还如表中所示，泵A的设计（即，其平均值的O.Olg标准偏差内）比泵B(即，其平 均值的0.03g标准偏差内）和泵C(即，其平均值的0.06g内）更精确地分配产品。分配的 精确度是重要的，以便剂量是可重复的。类似地，产品的最大和最小单次开动应该接近平均 值，以便使剂量异常值最小化。
[0167] 因此，已显示与本发明的实施方案一致的泵A比泵B和C更好。
[0168] 4. 3. 3.过程控制分析
[0169] 图5是X-bar/S图，其用于评价分配研宄的统计控制。上部的图每个点表示所有 16个容器的平均单位剂量重量，并且下部的图显示所有相应的标准偏差。该图确证每个单 位剂量0. 98g的全部平均值，具有0.0 lg的标准偏差。尽管几个数据点落在±3 σ带的外 面，全部分配看起来是呈良好统计控制的。由于长期贮存后的产品蒸发，剂量数33是一个 特殊原因事件。分配阶段后期之前，低剂量的接近检查显示它们中的许多在上午与第一个 单位剂量相同，还归因于轻微的蒸发。末期的平均单位剂量重量减少是由容器中的低产品 量引起的。总之，单位剂量重量保持稳定，且完全位于0.9-1. Ig范围内。图5显示单位剂 量的统计过程控制图。
[0170] 4. 4. -致性剂量的数目
[0171] 上面分析的所有120个剂量位于产品规格0. 8-1. 2g范围内，它们还满足策略中提 出的下述更紧密的限度内：任何20个连续剂量内，至多2个剂量超出0. 9-1. Ig范围，且没 有一个超出0.8-1. 2g范围。
[0172] 基于上述标准，得到另外的一致性剂量。根据所述策略，在第一产品排出后，完成 三次开动。如4. 2中讨论的，所有三次开动是一致性剂量。120个单位剂量分配后，还得到 更多的一致性剂量。总之，一致性剂量的总数是126-132。
[0173] 4. 5.总浪费量
[0174] 总浪费量包括启动剂量、最终的不一致性剂量、以及容器中剩余的残留量。平均总 浪费量是6. 58g，标准偏差I. 12g。
[0175] 4. 6.膨胀压和填充容量
[0176] 在6psi膨胀后，将所有容器填充至相同的水平。平均填充重量是134. 06g，标准偏 差 1.21g。所述值是 131.57-136.08g。
[0177] 脱离所述策略，进行研宄，以评价膨胀压对填充容量的影响。完成ANOVA分析，并 将结果总结于下文中。利用Fisher配对检验，将每个压力下的平均容量与所有其他压力下 的容量进行比较。下述压力间，观察到填充容量的统计学差异：3和5&以上，4和5&以上， 5 和 7psi。
[0179] 上述是压力对填充容量影响的ANOVA总结。
[0180] 4. 7.推荐的最小填充重量
[0181] 一致性剂量的数目直接取决于容器填充重量和单位剂量重量。基于8g的保守总 浪费量，对不同单位剂量重量，建议下述最小填充重量。
[0182]
[0183] 5.结论
[0184] 具有分配泵的Rexam Sof'BaglOOmL容器能以高准确度和精确度递送NLT 120 单位剂量的Pennsaid凝胶剂。从所有容器递送的平均单位剂量重量是0. 98g，标准偏差 0.0 lg。历经30个分配期（dispensing sessions)& -个月的研宄期，剂量递送性质保持稳 定。
[0185] 6.偏差
[0186] 所述策略指定132g(范围131_133g)的目标填充重量。然而，为了评价在 6psi的设定压力下的填充容量变化，将所有容器填充至全部容量。实际填充重量是 131.57-136. 08g〇
[0187] 实施例2 :2. 0% w/w双氯芬酸钠的局部用粘稠溶液剂（多剂量）的临床药代动力 学分析
[0188] 在进食条件下，将本发明的2.0% w/w双氯芬酸钠的局部用粘稠溶液剂每12±0. 5 小时局部施用至两个膝盖（2mL[40. 4mg] /膝盖），连续施用7. 5天。个体从实施例1的手泵 A中分配所述溶液剂，并将局部用粘稠溶液剂施用至干净的干燥皮肤上。为了避免溢出，先 将2mL(2泵）局部用粘稠溶液剂分配至手中，然后到膝盖上。将局部用粘稠溶液剂均匀地 围绕膝盖的前面、后面和侧面涂抹。在另一个膝盖上，重复操作，保证施用至完全干燥。
[0189] 测定双氯芬酸钠的下述药代动力学参数：
[0190] 第1天：观察到的最大血浆浓度（Cmax)、达到Cmax的时间（T max)，以及对于0-12小 时给药间隔的血浆浓度曲线下面积（AUCch12)和调整至0-24小时的血浆浓度曲线下面积 (AUC ch24);
[0191] 第8天：稳态参数!AUCch24sS;观察到的最大稳态血浆药物浓度（C _ss)，在稳态观察 到的达到Cmax的时间（Tmax ss)。
[0192] 测定双氯芬酸的药代动力学参数，并计算历经0-12小时给药间隔的局部用粘稠 溶液剂的药代动力学参数。下面表4中给出计算的局部用粘稠溶液剂双氯芬酸药代动力学 参数的算术平均值和SD :
[0193] 表4 :完成研宄的个体的第1天和第8天双氯芬酸药代动力学参数总结
[0194]
[0195] 1_和T _%作为中值（范围）提供。
[0196] bTmaxss是相对于最终剂量的施用时间。
[0197] 初次给药局部用粘稠溶液剂后，6小时内，双氯芬酸的平均血浆浓度迅速增加，并 持续上升直至24小时。稳态测量（第2-8天的早上剂量之前）显示从24-168小时，双氯 芬酸的浓度保持上升的大约20ng/mL。在168小时最终给药后的立即测量显示双氯芬酸浓 度增加大约10倍，在192小时（最终给药后的24小时）逐渐降低至10ng/mL。
[0198] 实施例3 :2. 0% w/w双氯芬酸钠的局部用粘稠溶液剂（多剂量）的临床药代动力 学分析
[0199] 将本发明的2.0% w/w双氯芬酸钠的局部用粘稠溶液剂局部施用至两个膝盖 (2mL[40.4mg]/膝盖），一天两次，连续施用7.5天。日总剂量是大约162mg。将局部用粘稠 溶液剂用各含有120mL的剂量计量泵聚丙烯瓶提供。每泵分配大约ImL的局部用粘稠溶液 剂。个体从实施例1的手泵A中分配溶液，并将局部用粘稠溶液剂施用至干净的干燥皮肤 上。为了 避免溢出，先将2mL(2泵）局部用粘稠溶液剂分配至手中，然后到膝盖上。将局部 用粘稠溶液剂均匀地围绕膝盖的前面、后面和侧面涂抹。在另一个膝盖上，重复操作，保证 施用至完全干燥。治疗是以BID(6:00AM和6:00PM)施用。对于两治疗，测定双氯芬酸下面 的PK参数：
[0200] 第1天：第一个给药间隔0-12h的血浆浓度曲线下面积（AUCch12)和调整至时间 OI^(AUCch24)的血浆浓度曲线下面积、观察到的最大血浆浓度（Cmax)以及观察到最大血 浆浓度的时间（T max);第8天：调整至时间0-24h的最后给药间隔的AUC(AU(V24SS)、稳态 Cmax (Cmax )Tmax (Tmax )〇
[0201] 在第1天和第8天历经0_12h的给药间隔，计算局部用粘稠溶液剂的AUCch12* AUCQ_12SS。从而可每日评价每一治疗的暴露量间的比$父，将AUC ch24和AUC Q_24ss计算为2% w/ w双氯芬酸钠局部用粘稠溶液剂AUCch1JP AUC X 2。
[0202] 初次施用局部用粘稠溶液剂后，6h内，双氯芬酸的平均血浆浓度迅速增加，并保持 上升，直到在24h达到14. 65ng/mL(12. 38)的平均值（SD)。稳态测量（第2-8天早上剂量 之前）显示24-168h，双氯芬酸的平均浓度保持在12-16ng/mL。在第8天，局部用粘稠溶液 剂具有 322. 57ng .h/mL 的 AUCQ_24SS(52%变异系数[CV])和 19. 99ng/mL 的 Cmaxss(51% CV)。 在第 8 天，局部用粘稠溶液剂具有 251. 24ng ·1ι/ιΛ(61% CV)的 AUCch24sS和 14. 61ng/mL(63% CV)的 cmaxss。
[0203] 个体间的高变异性是局部用制剂的特征。下面表5中给出对于局部用粘稠溶液剂 计算的双氯芬酸的PK参数的算术平均值和SD。
[0204] 表5 :完成试验的个体的第1天和第8天双氯芬酸PK参数总结
[0205]
[0206] aTmaJP T maf表示为中位值（范围）
[0207] 131'_^是相对于最终剂量的施用时间
[0208] 实施例4
[0209] 表6提供51个健康人类志愿者的双氯芬酸药代动力学参数，将本发明的2. 0% w/ w双氯芬酸钠局部用粘稠溶液剂（从实施例1的手泵A分配的）局部施用至所述志愿者的 两个膝盖（2mL[40. 4mg]/膝盖），一天两次，连续施用7. 5天。
[0210] 表 6
[0211]
[0213] 数据表示平均值+/_标准偏差
[0214] 应该理解：文中所述的实施例和实施方案仅用于解释目的，且根据其的各种修饰 或改变将被提示给本领域技术人员，并应包括在本申请的精神和范围内以及附加的权利要 求书的范围内。文中引用的所有出版物、专利和专利申请在此以其全部内容引入文中作为 参考，用于所有目的。
【主权项】
1. 施用推荐剂量的粘稠溶液剂中的局部镇痛药的方法，所述方法包括： 开动手泵，所述开动： a) 使具有与其连接的杆的挺杆压缩弹簧，且杆相对于活塞滑动，并进入计量室，该计量 室容纳第一预定量的粘稠溶液剂中的局部用镇痛药； b) 使计量室的出口阀打开，这使得第一预定量的粘稠溶液剂中的局部用镇痛药流入所 述杆的通道或者开口；然后 c) 当挺杆的限制器与活塞的限制器连接时，使活塞冲击，其中通过挺杆的输出管排出 第一预定量的粘稠溶液剂中的局部用镇痛药，所述挺杆通过弹簧的作用回升；然后 d) 使计量室的出口阀关闭，并在计量室内部形成真空，并填充所述计量室； e) 任选重复步骤a)至d)，以递送推荐剂量；和 f) 将粘稠溶液剂涂敷在皮肤上。2. 权利要求1的方法，其中局部用镇痛药包括双氯芬酸钠。3. 权利要求2的方法，其中粘稠溶液剂是大约1. 5重量％至大约3重量％的双氯芬酸 钠。4. 权利要求3的方法，其中粘稠溶液剂是大约2重量％的双氯芬酸钠。5. 权利要求1的方法，其还包含： 从容纳粘稠溶液剂的密封袋中，抽吸第二个预定量的局部用镇痛药，由此收缩袋子。6. 权利要求5的方法，其中袋子包含金属且被聚酯或聚乙烯内衬或者包被。7. 权利要求6的方法，其中金属包括铝。8. 权利要求1的方法，其中手泵是长形的，且当长形的手泵相对于重力矢量保持角度 时，开动发生。9. 权利要求1的方法，其中手泵是长形的，且当长形手泵相对于重量矢量倒置时，开动 发生。10. 权利要求1的方法，其中所述皮肤覆盖膝关节。11. 用于治疗骨关节炎的体征和症状的方法，所述方法包括： 压下手泵，以从手泵分配1/n剂量的粘稠溶液剂中的局部用镇痛药，其中n是正整数， 其中手泵被配置以分配政府监管机构批准的相应标签所指明的容许量范围内的剂量的1/ n ;和 在皮肤上涂敷局部用溶液剂。12. 权利要求11的方法，其中手泵包括限定计量室的壳、具有与其连接的杆的挺杆，其 沿着活塞滑动，并进入计量室，使计量室的出口阀打开，这使得第一预定量的粘稠溶液剂中 的局部用镇痛药流入所述杆的通道；并通过挺杆的输出管。13. 权利要求11的方法，其中剂量容差是±20%。14. 权利要求11的方法，其中剂量容差是±10%。15. 权利要求11的方法，其中n = 1，因此压下手泵分配完整剂量的粘稠溶液剂中的局 部用粘稠镇痛药。16. 权利要求11的方法，其中n = 2,其中压下手泵两次，分配半日剂量的粘稠溶液剂 中的局部用粘稠镇痛药。17. 权利要求11的方法，其中政府管理机构是美国食品和药物管理局（FDA)。18. 用于粘稠溶液剂中的局部用镇痛药的分配系统，所述系统包含： 粘稠溶液剂中的局部用镇痛药包括双氯芬酸钠； 容纳粘稠溶液剂的密封袋；和 与粘稠溶液剂流体流通的手泵，手泵包含： 限定计量室的泵壳； 挺杆，该挺杆具有与其连接的杆，其压缩弹簧，并沿活塞滑动，并进入计量室，该计量室 容纳第一预定量的粘稠溶液剂中的局部用镇痛药，其中针对1/n剂量的双氯芬酸钠的通过 量，设置计量室的大小，其中n是正整数，其中通过挺杆的输出管排出第一预定量的粘稠溶 液剂中的局部用镇痛药，挺杆通过弹簧的作用回升，以分配政府监管机构批准的相应标签 所指明的容许量范围内的剂量的1/n。19. 权利要求18的系统，其中容纳粘稠溶液剂的密封袋排除空气，由此保证手泵和密 封袋从相对于重力矢量的任何方向分配粘稠溶液剂。20. 权利要求18的系统，其中粘稠溶液剂具有大约500至大约2000厘泊的粘度。21. 权利要求18的系统，其中粘稠溶液剂具有大约3至大约25厘泊的粘度。22. 权利要求18的系统，其还包含： 包封所述袋的瓶子。23. 权利要求18的系统，其中粘稠溶液剂还包含： 二甲基亚砜、烷醇、丙二醇、羟丙纤维素和水。24. 权利要求18的系统，其中粘稠溶液剂还包含： 二甲基亚砜、烷醇、丙二醇、甘油和水。25. 权利要求18的系统，其中一旦将粘稠溶液剂中的局部镇痛药施用至患者的膝盖， 粘稠溶液剂中的局部镇痛药提供双氯芬酸的大约195. 51±166. 03ng ? h/mL的AUCq_24。26. 权利要求18的系统，其中一旦将粘稠溶液剂中的局部镇痛药施用至患者的膝盖， 粘稠溶液剂中的局部镇痛药提供双氯芬酸的大约15. 57±12. 96ng/mL的Cmax。27. 权利要求18的系统，其中一旦将粘稠溶液剂中的局部镇痛药施用至患者的膝盖， 粘稠溶液剂中的局部镇痛药提供双氯芬酸的大约319. 51 ±162. 36ng ^hAiL的稳态AUCq_24。28. 权利要求18的系统，其中一旦将粘稠溶液剂中的局部镇痛药施用至患者的膝盖， 粘稠溶液剂中的局部镇痛药提供双氯芬酸的大约19. 79±10. 12ng/mL的稳态Cmax。29. 权利要求18的系统，其中一旦将粘稠溶液剂中的局部镇痛药施用至患者的膝盖， 粘稠溶液剂中的局部镇痛药提供双氯芬酸的大约76. Ong ? h/mL至大约124. Ong ? hr/mL的 平均 AUCch12。30. 用局部用双氯芬酸制剂治疗人患者膝盖的骨关节炎的体征和症状的方法，所述方 法包括： 从包装于药学上可接受的手泵中的局部用双氯芬酸制剂，分配治疗有效量的双氯芬 酸； 向膝盖施用治疗有效量的双氯芬酸， 其中施用制剂后约4-12小时内，患者获得治疗血液水平的双氯芬酸，并在施用制剂 后，保持疼痛减轻大约12小时。31. 权利要求30的方法，其中治疗有效量的双氯芬酸是大约1.5重量％至大约3重 量％的双氯芬酸钠。32. 权利要求31的方法，其中治疗有效量的双氯芬酸是大约1. 5重量％的双氯芬酸钠。33. 权利要求31的方法，其中治疗有效量的双氯芬酸是大约2. O重量％的双氯芬酸钠。34. 权利要求30的方法，其中将治疗有效量的双氯芬酸通过两次完全压下手泵进行分 配。35. 权利要求34的方法，其中分配和施用步骤是一天进行两次。36. 权利要求30的方法，其中一旦将制剂施用至膝盖，制剂提供双氯芬酸的大约 195. 51 ± 166. 03ng ? h/mL 的 AUC0_24。37. 权利要求30的方法，其中一旦将制剂施用至膝盖，制剂提供双氯芬酸的大约 15. 57±12. 96ng ? h/mL 的 C-。38. 权利要求30的方法，其中一旦将制剂施用至膝盖，制剂提供双氯芬酸的大约 319. 51 ± 162. 36ng ? h/mL 的稳态 AUC。％。39. 权利要求30的方法，其中一旦将制剂施用至膝盖，制剂提供双氯芬酸的大约 19. 79±10. 12ng ? h/mL 的稳态 C-。40. 权利要求30的方法，其中一旦将制剂施用至膝盖，制剂提供双氯芬酸的大约 76. Ong ? h/mL 至大约 124. Ong ? hr/mL 的 AUCch12。41. 权利要求30的方法，其中制剂还包含： 二甲基亚砜、烷醇、丙二醇、甘油和水。42. 权利要求30的方法，其中制剂还包含： 二甲基亚砜、烷醇、丙二醇、羟丙基纤维素和水。
【专利摘要】本发明提供用于受控地分配计量分配系统中包含的局部用镇痛药的系统和方法。所述系统和方法可用于治疗骨关节炎的体征和症状。所述方法包括压下手泵，以从手泵分配一定剂量的粘稠溶液剂中的局部用镇痛药，其中手泵被配置以分配政府监管机构批准的相应标签所指明的容许量范围内的剂量；和在膝盖上涂敷所述局部用溶液剂。
【IPC分类】F04B9/14, B05B11/04, A61M35/00, B65D83/76, A61J1/00, G01F11/02
【公开号】CN104884175
【申请号】CN201380067362
【发明人】T·德赛, N·T-C·沃, B·D·多提, R·J·布伦德尔, B·岳
【申请人】努沃研究公司
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2013年10月22日
【公告号】CA2888942A1, EP2908957A1, US20140113970, WO2014066427A1