用于治疗由抗肿瘤或免疫抑制治疗诱导的粘膜炎的制剂的制作方法
专利名称：用于治疗由抗肿瘤或免疫抑制治疗诱导的粘膜炎的制剂的制作方法
用于治疗由抗肿瘤或免疫抑制治疗诱导的粘膜炎的制剂本发明涉及用于治疗人类由化学治疗、放射治疗以及用全身免疫抑制剂治疗诱导 的粘膜炎的药物制剂。本发明的制剂包含游离或成盐的苯并菲啶生物碱和适合的载体，这取决于待治疗 的患者身体的多种部分。所述的生物碱具有很强的抗微生物、抗真菌、抗炎、镇痛、免疫刺 激、抗血管生成和抗增殖作用，其对于癌细胞具有选择性并且能够减轻或预防粘膜炎。本发明进一步涉及所述的生物碱与淡黄霉酸的盐。
背景技术：
严重形式的疼痛的粘膜炎通常发生在肿瘤和器官或骨髓移植相伴的免疫抑制治 疗中。它们可以仅通过全身镇痛药、特别是鸦片对抗，这是具有沉重负担的治疗。在很多情 况中，严重粘膜炎的发作是化学治疗中止的原因，从而使肿瘤继续生长。根治疗法可以诱导主要影响胃肠道、特别是口腔、食管、胃、肠并且在某些情况中 甚至是泌尿生殖道的副作用。最常诱导粘膜炎的药物是蒽环类、氟尿嘧啶及类似物；以及其它例如紫杉醇、 actynomicin、光辉霉素、依托泊苷、托泊替康、安吖啶、甲氨蝶呤、羟基脲，它们单独或与其 它化学治疗药物例如钼络合物组合通常用于癌症的治疗。在某些地方将化学治疗和放射治 疗组合，例如在头和颈治疗中，95%的治疗患者引起粘膜炎。粘膜炎的常规治疗涉及施用非胃损伤的(non-gastrolesive)抗炎药、镇痛药、抗 微生物药、抗真菌药、H2拮抗剂和保护凝胶，其帮助保持治疗区域含水。局部疼痛是限制其 它药物合理施用的副作用。患有该病症的患者具有饮食困难，这引起体重减轻、脱水和严重 健康损伤。发明的公开内容现在令人惊讶地发现苯并菲啶生物碱血根碱和白屈菜赤碱在减轻和/或预防由 肿瘤或免疫抑制治疗诱导的粘膜炎的发作中具有有利的作用。因此，本发明提供了制剂，该制剂包含血根碱或白屈菜赤碱或其盐或者含它们的 提取物，其与适合的载体和/或赋形剂混合，用于治疗和/或预防粘膜炎。血根碱或白屈菜赤碱可以以基本纯的形式存在或者以血根草(Sanguinaria canadensis)、f専落回(Macleaya cordata)或小果t専落回(Macleaya macrocarpa)白勺提取 物的形式存在。本发明进一步涉及血根碱或白屈菜赤碱或其盐或者含它们的提取物在制备用于 治疗和/或预防粘膜炎的药物中的用途。另外，已经发现并且其是本发明进一步的目标，这些生物碱与淡黄霉酸的盐对于 本发明的目的特别有效。本发明的盐通过将生物碱硫酸盐或盐酸盐与淡黄霉酸钠或钾盐反应，随后进行结 晶而制备。酸盐、特别是血根碱盐在敏感和抗性细胞中均表现出抗炎、镇痛、抗血管生成、抗微生物、抗真菌、瘢痕形成和抗增殖作用。淡黄霉酸使得生物碱具有不同的生物利用度并且增加抗病毒活性，特别对抗 Citomegalovirus、乳头瘤病毒、鼻病毒、Adenorinovirus、带状疱疹和单纯性疱疹；另外，淡 黄霉酸降低了细菌和真菌对细胞的粘附，从而增强了生物碱的抗微生物和抗真菌作用。该方面特别有利，因为粘膜炎通常与细菌和/或真菌感染有关。本发明的制剂可以进一步包含从狭叶松果菊(Echinacea angustifolia)提取的 或从多不饱和酸合成的异丁基酰胺，其对CBl和CB2大麻素受体具有激动作用。当与放 射-化学治疗共同施用时，天然和合成的异丁基酰胺均降低影响几乎所有治疗患者的恶心 和呕吐的出现，并且这是本发明的进一步特别有利的方面。本发明制剂中包含的活性成分在口服途径中显示微小的吸收并且因此可以预防 性施用，然后施用化学治疗或在化学治疗循环之间施用。本发明的组合物能够在20分钟内降低外周肿瘤疼痛；防止口腔中的腐生菌感染 的化脓斑块的形成，在减缓感染进程中避免应用抗生素；降低真菌感染的严重程度以及有 助于恢复粘液屏障。该药物组合物可以是片剂、胶囊剂或咀嚼片、咀嚼胶、乳膏剂、软膏剂、泡沫剂、阴 道栓的形式。当希望缓慢释放活性成分时，在口腔中具有低溶出的片剂或咀嚼胶可以是适合 的。根据优选的方面，本发明的制剂将进一步包含精油，以增加患者在口腔新鲜方面 的顺从性。在本发明的组合物中血根碱和白屈菜赤碱的有效剂量范围可以是1至20mg，或者 是游离形式或者是成盐形式；相同的生物碱及其盐可以在缓慢释放的包含蛋白多糖或取代 的纤维素的凝胶中溶解。生物碱可以掺入贴剂中以应用于腭，用于治疗在应用常规制剂中 具有困难的患者。适合治疗消化道粘膜炎的制剂包括片剂、胶囊剂或可分散颗粒剂，其促进与胃肠 道壁的粘附。对于治疗泌尿生殖道、特别是阴道的粘膜炎，将血根碱淡黄霉酸盐适合地配制 为阴道栓、泡沫剂、凝胶剂和类似局部形式被证明是特别有效的。本发明的组合物可以根据常规、众所周知的方法制备，例如在“Remington' s Pharmaceutical Handbook(雷明顿药物手册)”，MackPublishing Co. ,N. Y.，USA 中描述的 那些，其与适合的赋形剂一起制备。下文报道的实施例更详细地说明本发明。实施例I-制备血根碱淡黄霉酸盐将3. 68g的血根碱盐酸盐溶于IOOmL乙醇中并且在搅拌下加入3. 6g的淡黄霉酸 钾，并且将混合物反应3小时。将形成的氯化钾过滤并且将溶液浓缩至小体积。获得具有 以下特征的5. 6g的盐。实施例II-I克咀嚼片1.博落回生物碱(70% )2. 5mg2.大豆卵磷脂30. Omg3.无水柠檬酸10. Omg
4.乳糖240. Omg
5.甘露醇550. Omg
6.甲基纤维素40. Omg
7.棕榈酸硬脂酸酯(palmitostearate)50. Omg
8.草莓矫味剂40. Omg
9. 丁磺氨钾0. 5mg
10.滑石粉10. Omg
实施例III-I克咀嚼片
1.血根碱硫酸氢盐2. 5mg
2.大豆卵磷脂30. Omg
3.无水柠檬酸10. Omg
4.乳糖240. Omg
5.甘露醇550. Omg
6.甲基纤维素40. Omg
7.棕榈酸硬脂酸酯50. Omg
8.草莓矫味剂40. Omg
9. 丁磺氨钾0. 5mg
10.滑石粉10. Omg
实施例IV-I克咀嚼片
1.血根碱硫酸氢盐2. 5mg
2.大豆卵磷脂30. Omg
3.无水柠檬酸10. Omg
4.乳糖240. Omg
5.甘露醇550. Omg
6.甲基纤维素40. Omg
7.棕榈酸硬脂酸酯50. Omg
8.草莓矫味剂40. Omg
9. 丁磺氨钾0. 5mg
10.滑石粉10. Omg
实施例V-I克咀嚼片
1.血根碱淡黄霉酸盐2. 5mg
2.大豆卵磷脂30. Omg
3.无水柠檬酸10. Omg
4.乳糖240. Omg
5.甘露醇550. Omg
6.甲基纤维素40. Omg
7.棕榈酸硬脂酸酯50. Omg
8.草莓矫味剂40. Omg
9. 丁磺氨钾0. 5mg
10.滑石粉10. Omg
实施例VI-用于治疗阴道粘膜炎的软明胶胶囊剂
血根碱淡黄霉酸盐IOmg
大豆卵磷脂50mg
蜂蜡50mg
植物油，适量至800mg
实施例VII-用于内和外阴道粘膜炎的乳膏剂(水包油型乳剂)
1.血根碱硫酸氢盐200. Omg
2.狭叶松果菊亲脂提取物100. Omg
3.丙二醇10. OOg
4.大豆卵磷脂50mg
5.蜂蜡50mg
6.肉豆蔻酸异丙酯5. OOg
7.鲸蜡醇5. OOg
8.聚山梨酯803. OOg
9.卡波姆0. 40g
10.对羟基苯甲酸甲酯0. IOg
11.对羟基苯甲酸丙酯0. 05g
12.纯水，适量至IOOg
实施例VIII-阴道栓
1.血根碱硫酸氢盐3mg
2.脂肪酸甘油酯，适量至2. Og
权利要求
制剂，该制剂包含血根碱或白屈菜赤碱或其盐或者含它们的提取物，其与适合的载体和/或赋形剂混合，用于治疗和/或预防粘膜炎。
2.权利要求1的制剂，其包含血根碱。
3.权利要求1的制剂，其包含白屈菜赤碱。
4.权利要求1的制剂，其包含血根草、博落回或小果博落回的提取物。
5.权利要求1的制剂，其中血根碱或白屈菜赤碱是淡黄霉酸盐形式。
6.权利要求1至5中任意一项的制剂，其进一步包含天然或合成的异丁基酰胺。
7.权利要求6的制剂，其中异丁基酰胺包含在狭叶松果菊亲脂提取物中。
8.权利要求1至7中任意一项的制剂，其是片剂、颗粒剂、胶囊剂或咀嚼片、咀嚼胶、乳 膏齐IJ、软膏剂、泡沫剂、阴道栓、贴剂的形式。
9.白屈菜赤碱淡黄霉酸盐。
10.血根碱淡黄霉酸盐。
11.血根碱或白屈菜赤碱或其盐或者含它们的提取物在制备用于治疗和/或预防粘膜 炎的药物中的用途。
12.权利要求11的用途，其中粘膜炎是由化学治疗、放射治疗或免疫抑制治疗诱导的。
13.权利要求11或12的用途，其中粘膜炎是口腔或阴道粘膜炎。
14.权利要求1至13中任意一项的用途，其中血根碱或白屈菜赤碱与淡黄霉酸成盐。
15.权利要求12至14中任意一项的用途，其与天然或合成的异丁基酰胺组合。
全文摘要
本发明涉及制剂，该制剂包含血根碱或白屈菜赤碱或其盐或者含它们的提取物，其与适合的载体和/或赋形剂混合，用于治疗和/或预防粘膜炎。
文档编号A61P29/00GK101917997SQ200980101886
公开日2010年12月15日 申请日期2009年1月8日 优先权日2008年1月11日
发明者E·邦巴尔代利, G·丰塔纳 申请人:因德纳有限公司
用于治疗由抗肿瘤或免疫抑制治疗诱导的粘膜炎的制剂本发明涉及用于治疗人类由化学治疗、放射治疗以及用全身免疫抑制剂治疗诱导 的粘膜炎的药物制剂。本发明的制剂包含游离或成盐的苯并菲啶生物碱和适合的载体，这取决于待治疗 的患者身体的多种部分。所述的生物碱具有很强的抗微生物、抗真菌、抗炎、镇痛、免疫刺 激、抗血管生成和抗增殖作用，其对于癌细胞具有选择性并且能够减轻或预防粘膜炎。本发明进一步涉及所述的生物碱与淡黄霉酸的盐。
背景技术：
严重形式的疼痛的粘膜炎通常发生在肿瘤和器官或骨髓移植相伴的免疫抑制治 疗中。它们可以仅通过全身镇痛药、特别是鸦片对抗，这是具有沉重负担的治疗。在很多情 况中，严重粘膜炎的发作是化学治疗中止的原因，从而使肿瘤继续生长。根治疗法可以诱导主要影响胃肠道、特别是口腔、食管、胃、肠并且在某些情况中 甚至是泌尿生殖道的副作用。最常诱导粘膜炎的药物是蒽环类、氟尿嘧啶及类似物；以及其它例如紫杉醇、 actynomicin、光辉霉素、依托泊苷、托泊替康、安吖啶、甲氨蝶呤、羟基脲，它们单独或与其 它化学治疗药物例如钼络合物组合通常用于癌症的治疗。在某些地方将化学治疗和放射治 疗组合，例如在头和颈治疗中，95%的治疗患者引起粘膜炎。粘膜炎的常规治疗涉及施用非胃损伤的(non-gastrolesive)抗炎药、镇痛药、抗 微生物药、抗真菌药、H2拮抗剂和保护凝胶，其帮助保持治疗区域含水。局部疼痛是限制其 它药物合理施用的副作用。患有该病症的患者具有饮食困难，这引起体重减轻、脱水和严重 健康损伤。发明的公开内容现在令人惊讶地发现苯并菲啶生物碱血根碱和白屈菜赤碱在减轻和/或预防由 肿瘤或免疫抑制治疗诱导的粘膜炎的发作中具有有利的作用。因此，本发明提供了制剂，该制剂包含血根碱或白屈菜赤碱或其盐或者含它们的 提取物，其与适合的载体和/或赋形剂混合，用于治疗和/或预防粘膜炎。血根碱或白屈菜赤碱可以以基本纯的形式存在或者以血根草(Sanguinaria canadensis)、f専落回(Macleaya cordata)或小果t専落回(Macleaya macrocarpa)白勺提取 物的形式存在。本发明进一步涉及血根碱或白屈菜赤碱或其盐或者含它们的提取物在制备用于 治疗和/或预防粘膜炎的药物中的用途。另外，已经发现并且其是本发明进一步的目标，这些生物碱与淡黄霉酸的盐对于 本发明的目的特别有效。本发明的盐通过将生物碱硫酸盐或盐酸盐与淡黄霉酸钠或钾盐反应，随后进行结 晶而制备。酸盐、特别是血根碱盐在敏感和抗性细胞中均表现出抗炎、镇痛、抗血管生成、抗微生物、抗真菌、瘢痕形成和抗增殖作用。淡黄霉酸使得生物碱具有不同的生物利用度并且增加抗病毒活性，特别对抗 Citomegalovirus、乳头瘤病毒、鼻病毒、Adenorinovirus、带状疱疹和单纯性疱疹；另外，淡 黄霉酸降低了细菌和真菌对细胞的粘附，从而增强了生物碱的抗微生物和抗真菌作用。该方面特别有利，因为粘膜炎通常与细菌和/或真菌感染有关。本发明的制剂可以进一步包含从狭叶松果菊(Echinacea angustifolia)提取的 或从多不饱和酸合成的异丁基酰胺，其对CBl和CB2大麻素受体具有激动作用。当与放 射-化学治疗共同施用时，天然和合成的异丁基酰胺均降低影响几乎所有治疗患者的恶心 和呕吐的出现，并且这是本发明的进一步特别有利的方面。本发明制剂中包含的活性成分在口服途径中显示微小的吸收并且因此可以预防 性施用，然后施用化学治疗或在化学治疗循环之间施用。本发明的组合物能够在20分钟内降低外周肿瘤疼痛；防止口腔中的腐生菌感染 的化脓斑块的形成，在减缓感染进程中避免应用抗生素；降低真菌感染的严重程度以及有 助于恢复粘液屏障。该药物组合物可以是片剂、胶囊剂或咀嚼片、咀嚼胶、乳膏剂、软膏剂、泡沫剂、阴 道栓的形式。当希望缓慢释放活性成分时，在口腔中具有低溶出的片剂或咀嚼胶可以是适合 的。根据优选的方面，本发明的制剂将进一步包含精油，以增加患者在口腔新鲜方面 的顺从性。在本发明的组合物中血根碱和白屈菜赤碱的有效剂量范围可以是1至20mg，或者 是游离形式或者是成盐形式；相同的生物碱及其盐可以在缓慢释放的包含蛋白多糖或取代 的纤维素的凝胶中溶解。生物碱可以掺入贴剂中以应用于腭，用于治疗在应用常规制剂中 具有困难的患者。适合治疗消化道粘膜炎的制剂包括片剂、胶囊剂或可分散颗粒剂，其促进与胃肠 道壁的粘附。对于治疗泌尿生殖道、特别是阴道的粘膜炎，将血根碱淡黄霉酸盐适合地配制 为阴道栓、泡沫剂、凝胶剂和类似局部形式被证明是特别有效的。本发明的组合物可以根据常规、众所周知的方法制备，例如在“Remington' s Pharmaceutical Handbook(雷明顿药物手册)”，MackPublishing Co. ,N. Y.，USA 中描述的 那些，其与适合的赋形剂一起制备。下文报道的实施例更详细地说明本发明。实施例I-制备血根碱淡黄霉酸盐将3. 68g的血根碱盐酸盐溶于IOOmL乙醇中并且在搅拌下加入3. 6g的淡黄霉酸 钾，并且将混合物反应3小时。将形成的氯化钾过滤并且将溶液浓缩至小体积。获得具有 以下特征的5. 6g的盐。实施例II-I克咀嚼片1.博落回生物碱(70% )2. 5mg2.大豆卵磷脂30. Omg3.无水柠檬酸10. Omg
4.乳糖240. Omg
5.甘露醇550. Omg
6.甲基纤维素40. Omg
7.棕榈酸硬脂酸酯(palmitostearate)50. Omg
8.草莓矫味剂40. Omg
9. 丁磺氨钾0. 5mg
10.滑石粉10. Omg
实施例III-I克咀嚼片
1.血根碱硫酸氢盐2. 5mg
2.大豆卵磷脂30. Omg
3.无水柠檬酸10. Omg
4.乳糖240. Omg
5.甘露醇550. Omg
6.甲基纤维素40. Omg
7.棕榈酸硬脂酸酯50. Omg
8.草莓矫味剂40. Omg
9. 丁磺氨钾0. 5mg
10.滑石粉10. Omg
实施例IV-I克咀嚼片
1.血根碱硫酸氢盐2. 5mg
2.大豆卵磷脂30. Omg
3.无水柠檬酸10. Omg
4.乳糖240. Omg
5.甘露醇550. Omg
6.甲基纤维素40. Omg
7.棕榈酸硬脂酸酯50. Omg
8.草莓矫味剂40. Omg
9. 丁磺氨钾0. 5mg
10.滑石粉10. Omg
实施例V-I克咀嚼片
1.血根碱淡黄霉酸盐2. 5mg
2.大豆卵磷脂30. Omg
3.无水柠檬酸10. Omg
4.乳糖240. Omg
5.甘露醇550. Omg
6.甲基纤维素40. Omg
7.棕榈酸硬脂酸酯50. Omg
8.草莓矫味剂40. Omg
9. 丁磺氨钾0. 5mg
10.滑石粉10. Omg
实施例VI-用于治疗阴道粘膜炎的软明胶胶囊剂
血根碱淡黄霉酸盐IOmg
大豆卵磷脂50mg
蜂蜡50mg
植物油，适量至800mg
实施例VII-用于内和外阴道粘膜炎的乳膏剂(水包油型乳剂)
1.血根碱硫酸氢盐200. Omg
2.狭叶松果菊亲脂提取物100. Omg
3.丙二醇10. OOg
4.大豆卵磷脂50mg
5.蜂蜡50mg
6.肉豆蔻酸异丙酯5. OOg
7.鲸蜡醇5. OOg
8.聚山梨酯803. OOg
9.卡波姆0. 40g
10.对羟基苯甲酸甲酯0. IOg
11.对羟基苯甲酸丙酯0. 05g
12.纯水，适量至IOOg
实施例VIII-阴道栓
1.血根碱硫酸氢盐3mg
2.脂肪酸甘油酯，适量至2. Og
权利要求
制剂，该制剂包含血根碱或白屈菜赤碱或其盐或者含它们的提取物，其与适合的载体和/或赋形剂混合，用于治疗和/或预防粘膜炎。
2.权利要求1的制剂，其包含血根碱。
3.权利要求1的制剂，其包含白屈菜赤碱。
4.权利要求1的制剂，其包含血根草、博落回或小果博落回的提取物。
5.权利要求1的制剂，其中血根碱或白屈菜赤碱是淡黄霉酸盐形式。
6.权利要求1至5中任意一项的制剂，其进一步包含天然或合成的异丁基酰胺。
7.权利要求6的制剂，其中异丁基酰胺包含在狭叶松果菊亲脂提取物中。
8.权利要求1至7中任意一项的制剂，其是片剂、颗粒剂、胶囊剂或咀嚼片、咀嚼胶、乳 膏齐IJ、软膏剂、泡沫剂、阴道栓、贴剂的形式。
9.白屈菜赤碱淡黄霉酸盐。
10.血根碱淡黄霉酸盐。
11.血根碱或白屈菜赤碱或其盐或者含它们的提取物在制备用于治疗和/或预防粘膜 炎的药物中的用途。
12.权利要求11的用途，其中粘膜炎是由化学治疗、放射治疗或免疫抑制治疗诱导的。
13.权利要求11或12的用途，其中粘膜炎是口腔或阴道粘膜炎。
14.权利要求1至13中任意一项的用途，其中血根碱或白屈菜赤碱与淡黄霉酸成盐。
15.权利要求12至14中任意一项的用途，其与天然或合成的异丁基酰胺组合。
全文摘要
本发明涉及制剂，该制剂包含血根碱或白屈菜赤碱或其盐或者含它们的提取物，其与适合的载体和/或赋形剂混合，用于治疗和/或预防粘膜炎。
文档编号A61P29/00GK101917997SQ200980101886
公开日2010年12月15日 申请日期2009年1月8日 优先权日2008年1月11日
发明者E·邦巴尔代利, G·丰塔纳 申请人:因德纳有限公司
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