使用甲氧基聚乙二醇增强难溶性活性剂的水溶解度的方法
专利名称：使用甲氧基聚乙二醇增强难溶性活性剂的水溶解度的方法
技术领域：
本发明涉及改进水难溶性和不溶性活性剂的水溶解度。更具体地，它涉及改进制 备用于药物、农业、个人护理和类似工业的多种材料的水溶解度(aqueous solubility)。
2.
背景技术：
在药物、农业、个人护理和类似工业中使用的许多活性化合物要求一些程度的溶 解，目的在于完成其意欲的功能。包括在这些之中的是，例如，某些止痛药，例如布洛芬；农 业化合物，例如酮康唑；和个人护理化合物，例如水杨酸。此溶解对于使得活性化合物能用 于选择的环境可能是必需的。此需要在下列情况下可以造成挑战活性化合物在其中期望 其功能的环境中不可溶，或仅轻微或非常轻微地可溶于其中。在这些情况下，已经发现适宜 的或必需的是将活性化合物以一些方式与另一种起到增强其溶解度的作用的材料组合。已经采取了多种途径来改变活性化合物的溶解度。如在本文中使用的，溶解度被 定义为溶质在饱和溶液中的浓度，并且因此取决于因素例如，温度、溶剂、溶液的PH和压 力。对于药物，具体地，活性化合物的溶解度可以表示为其中将溶解1克溶质(活性化合物) 的溶剂的毫升数。例如，为了经口提供药物治疗，所需的剂量应当能够溶解在100-400mL 的水中，所述100-400mL的水是通常在胃肠道中存在着的流体的体积。由于对于给定的活 性剂可能难以得到精确的溶解度测量，因此可以将溶解度一般地分类为落入给定的范围之 内。这些范围使用术语例如“轻微可溶的(slightlysoluble)”、“少量可溶的(sparingly soluble)” 等定义。为了改变各种活性化合物的溶解度，本领域技术人员通常采取步骤例如调节pH、 使用共溶剂、开发胶束和脂质体系、形成微乳液，和使用包括络合、微粒化和纳米化的途径。 尽管这些途径中每一种都已经发现了有用的应用，但是大多数增加了用于制备给定产物所 需的成本和/或步骤数目。例如，美国专利3，784，684公开了一种使用分子量为600的聚乙二醇(PEG)作为 溶剂体系组分的口服药物递送体系。美国专利5，071，643公开了一种含有PEG、水、氢氧化 钾和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的溶剂体系。W095/04527公开了一种用于在明胶胶囊剂中使 用的溶剂体系，其包括PEG、丙二醇、水、PVP和乙酸钾或乙酸钠。美国专利4，690，823描述 了一种用于制备布洛芬填充的软凝胶胶囊剂的方法，其使用环氧乙烷/环氧丙烷(Ε0/Ρ0) 嵌段共聚物、表面活性剂和/或PEG作为溶剂体系的一部分。美国专利4，859，704描述了 通过使用盐形式的布洛芬增强药物制剂中的布洛芬的溶解度。美国专利4，861，797公开了 一种通过将盐形式的活性化合物溶解在水和甲基纤维素的溶液中以制备可口的布洛芬组 合物的方法。美国专利4，944，949公开了使用包括PEG脂肪酸酯的各种非离子表面活性
3剂的药物递送体系。美国专利5，141，961公开了使用PEG、PVP和低级醇的溶剂体系。WO 2003/045357公开了一种用于溶解少量水可溶性的药物的制剂，其组合了液体PEG和衍生 的甲氧基聚乙二醇(MPEG)作为表面活性剂。W00139725公开了一种含有MPEG的伤口敷料 和透皮药物递送体系。W09834592公开了一种用于递送活性剂例如非类固醇消炎药物的含 有MPEG和甲基纤维素的透皮药物递送体系。尽管应当看到实际上存在许多用于增强活性剂的溶解度的方法，但是存在着始终 增加数量的具有其自身溶解度限制的确认的活性剂。此外，各种已知体系的容易性、便利和 成本并不总是最优化的。因而，仍需要低成本、有效的方法来增强某些活性化合物的溶解 度，以使得它们能用于意欲的功能。发明概述因此，在一个方面中，本发明提供一种增加活性化合物的水溶解度的方法，所述方 法包括将水溶解度小于或等于约10mg/mL的活性化合物与足以增加所述活性化合物的水
溶解度的量的甲氧基聚乙二醇组合。在另一个方面中，本发明提供一种增加活性化合物的水溶解度的方法，所述方法 包括将下列各项组合水溶解度小于或等于约lOmg/mL的活性化合物；足以增加所述活性 化合物的水溶解度的量的甲氧基聚乙二醇；和水；使得基于重量％，甲氧基聚乙二醇水 的比率为约70 30至约99 1。在再一个方面中，本发明提供一种组合物，所述组合物包含水溶解度小于或等于 约lOmg/mL的活性化合物和足以增加所述活性化合物的水溶解度的量的甲氧基聚乙二醇。实施方案的详细描述已经发现甲氧基聚乙二醇(MPEG)与活性化合物的包含可以起到增加活性化合 物在该活性化合物将要暴露的环境中的溶解度的作用。这样的环境可以包括包含水、醇 或它们的组合的环境，或由水、醇或它们的组合组成的环境。这样的环境还可以包括生物环 境，例如在人或动物摄取和消化过程中经历的那些环境，例如，用于药物施用的环境；农业 环境；它们的组合；等。本发明以足以增加或增强活性化合物的水溶解度的任何量使用MPEG，在所述量之 外将是MPEG不存在。这样的量在这里被称为“有效量”。“活性化合物”在本文中被定义为 这样的任意化合物，其用于在作为目标的环境中产生适宜的和可测量的效果，并且其具有 的水溶解度至多为约10mg/mL，即落入根据下列表1的“轻微可溶的”、“非常轻微可溶的”或 “不溶的”的定义之内。表1* *取自“难溶性或难渗透性药物的递送(Delivery of Poorly Soluble orPoorly Permeable Drugs)，，，第 5 片反(Technology Catalysts International，出片反，2004 年 12 月)如将是显然地，在各个类别的外部界限处存在小的重叠，但是在将如在本文中使 用的“溶剂”的选择限制到水的同时，此表对于限定在所述表中称为“溶质”的多种活性化 合物的溶液行为通常是有用的。实例可以包括将被人或动物受试者摄取的药物例如萘普生 和布洛芬。其它的药用和兽用产品也可以受益于MPEG的效果，以及农业产品例如杀虫剂、 除草剂、植物生长促进剂等。个人护理和其它产品，包括例如化妆品、清洁剂和抗微生物剂 也可以受益于本发明的实践。本文中使用的MPEG可以起到佐剂的功能，从而仅起到更高活性化合物的水溶解 度的作用，同时在许多制剂中在其它方面保持基本上不具活性。根据活性化合物的需要，它 可以基本上以任何分子量使用。然而，为了实际目的，MPEG最便利地可作为商业产品获得， 并且约100至约1，000的分子量满足许多应用的需要。然而，应当注意，药物应用具体地可 以禁止非常低分子量形式的使用。在这样的情况下，以及在一些其它的非限制性实施方案 中，分子量在约350至约1，000范围内的MPEG可以是优选的。350mw形式，例如可获自陶 氏化学公司(The Dow Chemical Company)的 CARB0WAX 甲氧基聚乙二醇 350 (CARB0WAXT "Methoxypolyethylene Glycol 350)提供了相对不昂贵但是非常有效的溶解度增强。不管 MPEG在环境条件下处于固体或液体形式，通过本发明的实践都可以得到水溶解度的增强， 但是对于许多非限制性实施方案中，具有在所定义的范围内的较低分子量的液体形式可以 是优选的。本领域技术人员将能够容易地确定MPEG的商业来源，或备选地，将能够通过现 有技术中充分公布的方法或通过常规实验想到的方法制备MPEG。例如，一种已知和便利的 方法涉及甲醇通过碱催化的乙氧基化。可以将MPEG与其它改性剂一起组合到制剂中，以对任何给定的活性化合物提供 各种各样的可能性。例如，在一些非限制性实施方案中，其可以与表面活性剂一起组合到 活性化合物的制剂中，所述表面活性剂包括但不限于非离子表面活性剂，例如乙氧基化蓖 麻油，烷氧基化甘油三酯，它们的组合等。在其它的非限制性实施方案中，它还可以与其 它溶解度增强剂一起组合，所述其它溶解度增强剂例如聚乙二醇(PEG)；聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)；环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷和任意这些的组合的嵌段或无规共聚物；它们的组 合；等。在再另外的非限制性实施方案中，它还可以与下列各项组合粘度改性剂、胶凝剂、 颜料、色料、润滑剂、发泡剂、它们的组合等。因而，MPEG作为溶解度增强剂的使用可以用于 各种各样的应用中。在MPEG与选择的活性化合物的结合中，通常不需要使用升高的温度。在许多非限
5制性实施方案中，在存在或不存在另外的溶剂例如水、醇或它们的组合的情况下，环境的温 度和压力条件适于使活性化合物在MPEG中的合适溶解成为可能。应当理解，尽管本发明涉 及由它们在水中的有限溶解度限定的那些化合物，但是本发明不要求水本身用于制备由活 性化合物组成的产物或含有活性化合物的产物。例如，在将制剂预定用于凝胶或液体的最 终使用的情况下，MPEG可以起主要溶剂的作用，其在一些非限制性实施方案中连同一种或 多种第二溶剂例如水、醇或它们的组合一起。这是因为使用MPEG的一个特别的优点在于， 在低于约750的分子量，它通常处于清澈的、相对低粘度液体的形式，而在高于约750的分 子量，它处于糊状一致性的白色固体的形式。在任一种形式中，都可以将它结合到各种具 有活性化合物的制剂中，然后可以将其用于制备例如凝胶剂、软凝胶剂、胶囊剂、片剂、颗粒 剂、液体制剂、泡沫剂等。然而，在某些非限制性实施方案中，在水和MPEG之间存在特别的协合作用，并且 在这样的实施方案中，基于重量％，约70 30至约99 IWMPEG 水的比率可以是特别 有用的。在其它的非限制性实施方案中，该比率可以为约80 20至约98 2，并且在再另 外的实施方案中，它可以为约85 15至约97 3。在一个具体的实施方案中，可以使用约 95 5的比率。基于摩尔，在一些非限制性实施方案中，可以使用约0.8 1至约1.2 1 的MPEG 水的比率。在其它的非限制性实施方案中，可以使用约0.9 1至约1.1的摩尔 比，并且在再另一个非限制性实施方案中，可以选择约1 1的摩尔比。此协合作用可以自 身表现为在制剂中包括的给定包括的活性化合物的特别增强的溶解度。包括MPEG的制剂还可以表现出显著的稳定性，备选地，称为保存期限。MPEG不是 显著挥发性的，这意味着在给定制剂中的活性化合物的浓度将对于显著的时期保持近似相 同。这在高度期望剂量一致性的药物应用中可以是特别重要的。此外，在MPEG的情况下， 溶解度的增强不是通过使活性化合物经受水解而得到的，因而保留了活性化合物的重要化 学性。在活性化合物本质上是酸性的情况下，与在将等量的PEG用于相同目的的情况下可 能出现的活性化合物的酯化相比，MPEG还更不容易导致活性化合物的酯化。最后，如之前 已经指出的，MPEG可以在没有任何热的施加的情况下被包括在许多制剂中，从而避免了活 性化合物或MPEG本身的降解。之前的描述意欲是一般的并且不意欲包括本发明的所有可能的实施方案。同样 地，以下提供的实施例仅是示意性的并且不意在以任何方式限定或限制本发明。本领域技 术人员将充分意识到考虑到如本文中公开的本发明的说明书和/或实践，在权利要求的 范围之内的其它实施方案将是显然的。这样的其它实施方案可以包括具体活性化合物和具 体分子量范围MPEG产品的选择；在每一个工艺步骤的起始化合物和获得化合物的鉴定和 比例；混合和其它制剂条件、容器和方案；性能和选择性；最终产物的应用；等。本领域技术 人员将认识到在后附权利要求的范围之内可以改变这些。
实施例实施例1 (比较)通过在室温(约20°C )将约1. 79g布洛芬溶解在约4. 8g MPEG 350中制备布洛 芬的溶液。然后将该溶液用漩涡混合机搅拌约1至2分钟，然后用自动振荡器振荡约45分 钟。样品是清澈的。然后将样品在水浴中、在约29°C留置过夜。观察到27.2重量％的溶液是清澈的。在室温的最大布洛芬负载量(loading)使用高效液相色谱(HPLC)鉴定并且发 现其为约26. 8+0. 5重量％。为了比较，以与实施例1中所述的方式相同的方式将约1.58g布洛芬溶解在约 4. 23g PEG 400中，从而导致饱和溶液。布洛芬在PEG 400中的溶解度(最大负载量)通过 HPLC发现为21. 6+0. 8重量％。因此，MPEG 350布洛芬溶液的药物负载量比PEG 400布洛 芬溶液的药物负载量高约24%。表2显示了结果。实施例2 (比较)通过在室温(约19至20°C )将约0. 8929g萘普生溶解在约4. 91g MPEG350中制 备萘普生的溶液。将该溶液用漩涡混合机搅拌约1至2分钟，然后用自动振荡器振荡约45 分钟。在此点观察到乳白色悬浮液。将样品在水浴中、在约30°C留置过夜。观察到约15. 4 重量％的溶液具有一些悬浮的物质。最大负载量通过HLPC确定为约14. 2+0. 3重量％。为了比较，以与以上所述的方式相同的方式将约0. 8804g萘普生溶解在约4. 82g PEG 400中，从而导致饱和溶液。此溶液的标称浓度为约15. 5重量％。在此体系中萘普生 的最大负载量通过HPLC确定为约12. 5+0. 4重量％。溶解在MPEG 350溶液中的萘普生的 量比溶解在PEG 400溶液中的量大约13.6%。表2显示了结果。实施例3 (比较)以下列方式制备布洛芬的溶液将布洛芬溶解在MPEG 350和水的混合物中直至 达到饱和。然后将溶液通过针筒式滤器过滤并且通过HPLC表征浓度。MPEG溶液中的水百 分比在0至20%变化。对于5%水、95% MPEG350溶液获得最高的负载量，并且最高的负载 量被确定为约30. 7重量％。当与不含水的MPEG 350溶液相比时，这是负载量的14. 6%的 增加。为了比较，以与包括MPEG 350的那些类似的方式制备PEG 400和水的溶液。将布 洛芬溶解在这些溶液中并且以与以上相同的方式过滤。对于PEG 400 水二元共混物中的 任何一种所获得的最大负载量为24. 3重量％。因此，与具有最高负载量的PEG 400 水共 混物相比，用95 5MPEG 350 水共混物实现了大26. 3重量％的负载量。表2显示了结^ ο实施例4 (比较)以下列方式制备萘普生的溶液将萘普生溶解在MPEG 350和水的混合物中直至 达到饱和。然后将溶液通过针筒式滤器过滤并且通过HPLC表征浓度。MPEG溶液中的水百 分比在0至20%变化。在95% MPEG 350、5%水的溶液获得最高的负载量，并且最高的负 载量被确定为约17. 7重量％。当与不含水的MPEG 350溶液相比时，负载量有24.4%的增 加。为了比较，以类似的方式制备PEG 400和水的溶液。将布洛芬溶解在这些溶液中 并且以与以上所述的方式相同的方式过滤。对于PEG 400 水二元共混物中的任何一种所 获得的最大(“最佳”)萘普生负载量为13.7重量％。因此，与“最佳”PEG 400 水共混物 相比，用95 5MPEG 350 水共混物实现了大29. 2重量％的负载量。表2显示了结果。实施例5 (比较)将对乙酰氨基酚溶解在MPEG 350 水和PEG 400 水共混物中，然后通过与在实 施例3(比较)和实施例4(比较)中所述的那些方法相同的方法表征。对于乙酰氨基酚，与纯MPEG 350溶液相比，PEG 400纯溶液使略微更多的对乙酰氨基酚溶解。当加入水时，用 MPEG 水共混物得到了比用PEG 水共混物更高的负载量。对于MPEG 350 水共混物的 最大溶解度比对于PEG 400 水共混物所得到的最大溶解度大10.6%。示例MPEG 350 水协合作用的测试结果显示在表2中。表权利要求
一种增加活性化合物的水溶解度的方法，所述方法包括将水溶解度小于或等于约10mg/mL的活性化合物与足以增加所述活性化合物的水溶解度的量的甲氧基聚乙二醇组合。
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括选自由水、醇和它们的组合组成的组 中的溶剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其中基于重量％，甲氧基聚乙二醇与溶剂的比率为约 70 30 至约 99 1。
4.根据权利要求3所述的方法，其中基于重量％，甲氧基聚乙二醇与溶剂的比率为约 85 15 至约 97 3。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述水溶解度小于或等于约lmg/mL。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述甲氧基聚乙二醇具有约100至约1，000的分 子量。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述活性化合物选自由药物化合物、农业化合物、 抗微生物化合物、个人护理化合物和它们的组合组成的组。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述活性化合物选自由对乙酰氨基酚、布洛芬、萘 普生和它们的组合组成的组。
9.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括选自由乙氧基化蓖麻油、烷氧基化甘 油三酯和它们的组合组成的组中的非离子表面活性剂。
10.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括聚乙二醇(PEG)；聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)；环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丙烷和它们的组合的嵌段或无规共聚物；和它们的组合。
11.一种增加活性化合物的水溶解度的方法，所述方法包括将下列各项组合水溶解 度小于或等于约lOmg/mL的活性化合物；足以增加所述活性化合物的水溶解度的量的甲氧 基聚乙二醇；和水；使得基于重量％，甲氧基聚乙二醇水的比率为约70 30至约99 1。
12.根据权利要求11所述的方法，其中基于摩尔，甲氧基聚乙二醇与水的比率为约 0. 9 1 至约 1. 1 1。
13.根据权利要求12所述的方法，其中基于摩尔，甲氧基聚乙二醇与水的比率为约1 Io
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述活性化合物、甲氧基聚乙二醇和水被包含 在具有药物、农业、抗微生物或个人护理用途的制剂中。
15.根据权利要求14所述的方法，所述方法还包括将所述制剂加工以形成选自由凝胶 剂、软凝胶剂、片剂、胶囊剂、液体制剂、泡沫剂和颗粒剂组成的组中的产品。
16.一种组合物，所述组合物包含水溶解度小于或等于约lOmg/mL的活性化合物和足 以增加所述活性化合物的水溶解度的量的甲氧基聚乙二醇。
17.根据权利要求16所述的组合物，所述组合物还包含水，所述水的量使得基于重 量％，甲氧基聚乙二醇水的比率为约70 30至约99 1。
18.根据权利要求16所述的组合物，其中所述活性化合物选自由对乙酰氨基酚、布洛 芬、萘普生和它们的组合组成的组。
19.根据权利要求16所述的组合物，其中所述甲氧基聚乙二醇具有约100至约1，000 的分子量。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述甲氧基聚乙二醇具有约350的分子量。
全文摘要
本发明提供一种用于增强活性化合物的溶解度的方法，所述方法包括将水溶解度小于或等于约10mg/mL的活性化合物与足以增加所述活性化合物的水溶解度的量的甲氧基聚乙二醇组合。对于此组合的水溶解度的增强可以显著大于与等量的聚乙二醇组合的活性化合物的水溶解度的增强。在还包括少量水的情况下显示了特别增强的溶解度。本发明可以用于各种各样的应用，例如用于药物、农业、抗微生物和个人护理产品。
文档编号A61K31/192GK101909601SQ200980102096
公开日2010年12月8日 申请日期2009年1月5日 优先权日2008年1月18日
发明者布鲁斯·A·贝尔纳, 戴维·A·威尔森, 戴维·布拉德利·武尔姆, 辛西娅·L·兰德, 迈克尔·J·约翰逊, 马修·D·米勒 申请人:陶氏环球技术公司
技术领域：
本发明涉及改进水难溶性和不溶性活性剂的水溶解度。更具体地，它涉及改进制 备用于药物、农业、个人护理和类似工业的多种材料的水溶解度(aqueous solubility)。
2.
背景技术：
在药物、农业、个人护理和类似工业中使用的许多活性化合物要求一些程度的溶 解，目的在于完成其意欲的功能。包括在这些之中的是，例如，某些止痛药，例如布洛芬；农 业化合物，例如酮康唑；和个人护理化合物，例如水杨酸。此溶解对于使得活性化合物能用 于选择的环境可能是必需的。此需要在下列情况下可以造成挑战活性化合物在其中期望 其功能的环境中不可溶，或仅轻微或非常轻微地可溶于其中。在这些情况下，已经发现适宜 的或必需的是将活性化合物以一些方式与另一种起到增强其溶解度的作用的材料组合。已经采取了多种途径来改变活性化合物的溶解度。如在本文中使用的，溶解度被 定义为溶质在饱和溶液中的浓度，并且因此取决于因素例如，温度、溶剂、溶液的PH和压 力。对于药物，具体地，活性化合物的溶解度可以表示为其中将溶解1克溶质(活性化合物) 的溶剂的毫升数。例如，为了经口提供药物治疗，所需的剂量应当能够溶解在100-400mL 的水中，所述100-400mL的水是通常在胃肠道中存在着的流体的体积。由于对于给定的活 性剂可能难以得到精确的溶解度测量，因此可以将溶解度一般地分类为落入给定的范围之 内。这些范围使用术语例如“轻微可溶的(slightlysoluble)”、“少量可溶的(sparingly soluble)” 等定义。为了改变各种活性化合物的溶解度，本领域技术人员通常采取步骤例如调节pH、 使用共溶剂、开发胶束和脂质体系、形成微乳液，和使用包括络合、微粒化和纳米化的途径。 尽管这些途径中每一种都已经发现了有用的应用，但是大多数增加了用于制备给定产物所 需的成本和/或步骤数目。例如，美国专利3，784，684公开了一种使用分子量为600的聚乙二醇(PEG)作为 溶剂体系组分的口服药物递送体系。美国专利5，071，643公开了一种含有PEG、水、氢氧化 钾和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的溶剂体系。W095/04527公开了一种用于在明胶胶囊剂中使 用的溶剂体系，其包括PEG、丙二醇、水、PVP和乙酸钾或乙酸钠。美国专利4，690，823描述 了一种用于制备布洛芬填充的软凝胶胶囊剂的方法，其使用环氧乙烷/环氧丙烷(Ε0/Ρ0) 嵌段共聚物、表面活性剂和/或PEG作为溶剂体系的一部分。美国专利4，859，704描述了 通过使用盐形式的布洛芬增强药物制剂中的布洛芬的溶解度。美国专利4，861，797公开了 一种通过将盐形式的活性化合物溶解在水和甲基纤维素的溶液中以制备可口的布洛芬组 合物的方法。美国专利4，944，949公开了使用包括PEG脂肪酸酯的各种非离子表面活性
3剂的药物递送体系。美国专利5，141，961公开了使用PEG、PVP和低级醇的溶剂体系。WO 2003/045357公开了一种用于溶解少量水可溶性的药物的制剂，其组合了液体PEG和衍生 的甲氧基聚乙二醇(MPEG)作为表面活性剂。W00139725公开了一种含有MPEG的伤口敷料 和透皮药物递送体系。W09834592公开了一种用于递送活性剂例如非类固醇消炎药物的含 有MPEG和甲基纤维素的透皮药物递送体系。尽管应当看到实际上存在许多用于增强活性剂的溶解度的方法，但是存在着始终 增加数量的具有其自身溶解度限制的确认的活性剂。此外，各种已知体系的容易性、便利和 成本并不总是最优化的。因而，仍需要低成本、有效的方法来增强某些活性化合物的溶解 度，以使得它们能用于意欲的功能。发明概述因此，在一个方面中，本发明提供一种增加活性化合物的水溶解度的方法，所述方 法包括将水溶解度小于或等于约10mg/mL的活性化合物与足以增加所述活性化合物的水
溶解度的量的甲氧基聚乙二醇组合。在另一个方面中，本发明提供一种增加活性化合物的水溶解度的方法，所述方法 包括将下列各项组合水溶解度小于或等于约lOmg/mL的活性化合物；足以增加所述活性 化合物的水溶解度的量的甲氧基聚乙二醇；和水；使得基于重量％，甲氧基聚乙二醇水 的比率为约70 30至约99 1。在再一个方面中，本发明提供一种组合物，所述组合物包含水溶解度小于或等于 约lOmg/mL的活性化合物和足以增加所述活性化合物的水溶解度的量的甲氧基聚乙二醇。实施方案的详细描述已经发现甲氧基聚乙二醇(MPEG)与活性化合物的包含可以起到增加活性化合 物在该活性化合物将要暴露的环境中的溶解度的作用。这样的环境可以包括包含水、醇 或它们的组合的环境，或由水、醇或它们的组合组成的环境。这样的环境还可以包括生物环 境，例如在人或动物摄取和消化过程中经历的那些环境，例如，用于药物施用的环境；农业 环境；它们的组合；等。本发明以足以增加或增强活性化合物的水溶解度的任何量使用MPEG，在所述量之 外将是MPEG不存在。这样的量在这里被称为“有效量”。“活性化合物”在本文中被定义为 这样的任意化合物，其用于在作为目标的环境中产生适宜的和可测量的效果，并且其具有 的水溶解度至多为约10mg/mL，即落入根据下列表1的“轻微可溶的”、“非常轻微可溶的”或 “不溶的”的定义之内。表1* *取自“难溶性或难渗透性药物的递送(Delivery of Poorly Soluble orPoorly Permeable Drugs)，，，第 5 片反(Technology Catalysts International，出片反，2004 年 12 月)如将是显然地，在各个类别的外部界限处存在小的重叠，但是在将如在本文中使 用的“溶剂”的选择限制到水的同时，此表对于限定在所述表中称为“溶质”的多种活性化 合物的溶液行为通常是有用的。实例可以包括将被人或动物受试者摄取的药物例如萘普生 和布洛芬。其它的药用和兽用产品也可以受益于MPEG的效果，以及农业产品例如杀虫剂、 除草剂、植物生长促进剂等。个人护理和其它产品，包括例如化妆品、清洁剂和抗微生物剂 也可以受益于本发明的实践。本文中使用的MPEG可以起到佐剂的功能，从而仅起到更高活性化合物的水溶解 度的作用，同时在许多制剂中在其它方面保持基本上不具活性。根据活性化合物的需要，它 可以基本上以任何分子量使用。然而，为了实际目的，MPEG最便利地可作为商业产品获得， 并且约100至约1，000的分子量满足许多应用的需要。然而，应当注意，药物应用具体地可 以禁止非常低分子量形式的使用。在这样的情况下，以及在一些其它的非限制性实施方案 中，分子量在约350至约1，000范围内的MPEG可以是优选的。350mw形式，例如可获自陶 氏化学公司(The Dow Chemical Company)的 CARB0WAX 甲氧基聚乙二醇 350 (CARB0WAXT "Methoxypolyethylene Glycol 350)提供了相对不昂贵但是非常有效的溶解度增强。不管 MPEG在环境条件下处于固体或液体形式，通过本发明的实践都可以得到水溶解度的增强， 但是对于许多非限制性实施方案中，具有在所定义的范围内的较低分子量的液体形式可以 是优选的。本领域技术人员将能够容易地确定MPEG的商业来源，或备选地，将能够通过现 有技术中充分公布的方法或通过常规实验想到的方法制备MPEG。例如，一种已知和便利的 方法涉及甲醇通过碱催化的乙氧基化。可以将MPEG与其它改性剂一起组合到制剂中，以对任何给定的活性化合物提供 各种各样的可能性。例如，在一些非限制性实施方案中，其可以与表面活性剂一起组合到 活性化合物的制剂中，所述表面活性剂包括但不限于非离子表面活性剂，例如乙氧基化蓖 麻油，烷氧基化甘油三酯，它们的组合等。在其它的非限制性实施方案中，它还可以与其 它溶解度增强剂一起组合，所述其它溶解度增强剂例如聚乙二醇(PEG)；聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)；环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷和任意这些的组合的嵌段或无规共聚物；它们的组 合；等。在再另外的非限制性实施方案中，它还可以与下列各项组合粘度改性剂、胶凝剂、 颜料、色料、润滑剂、发泡剂、它们的组合等。因而，MPEG作为溶解度增强剂的使用可以用于 各种各样的应用中。在MPEG与选择的活性化合物的结合中，通常不需要使用升高的温度。在许多非限
5制性实施方案中，在存在或不存在另外的溶剂例如水、醇或它们的组合的情况下，环境的温 度和压力条件适于使活性化合物在MPEG中的合适溶解成为可能。应当理解，尽管本发明涉 及由它们在水中的有限溶解度限定的那些化合物，但是本发明不要求水本身用于制备由活 性化合物组成的产物或含有活性化合物的产物。例如，在将制剂预定用于凝胶或液体的最 终使用的情况下，MPEG可以起主要溶剂的作用，其在一些非限制性实施方案中连同一种或 多种第二溶剂例如水、醇或它们的组合一起。这是因为使用MPEG的一个特别的优点在于， 在低于约750的分子量，它通常处于清澈的、相对低粘度液体的形式，而在高于约750的分 子量，它处于糊状一致性的白色固体的形式。在任一种形式中，都可以将它结合到各种具 有活性化合物的制剂中，然后可以将其用于制备例如凝胶剂、软凝胶剂、胶囊剂、片剂、颗粒 剂、液体制剂、泡沫剂等。然而，在某些非限制性实施方案中，在水和MPEG之间存在特别的协合作用，并且 在这样的实施方案中，基于重量％，约70 30至约99 IWMPEG 水的比率可以是特别 有用的。在其它的非限制性实施方案中，该比率可以为约80 20至约98 2，并且在再另 外的实施方案中，它可以为约85 15至约97 3。在一个具体的实施方案中，可以使用约 95 5的比率。基于摩尔，在一些非限制性实施方案中，可以使用约0.8 1至约1.2 1 的MPEG 水的比率。在其它的非限制性实施方案中，可以使用约0.9 1至约1.1的摩尔 比，并且在再另一个非限制性实施方案中，可以选择约1 1的摩尔比。此协合作用可以自 身表现为在制剂中包括的给定包括的活性化合物的特别增强的溶解度。包括MPEG的制剂还可以表现出显著的稳定性，备选地，称为保存期限。MPEG不是 显著挥发性的，这意味着在给定制剂中的活性化合物的浓度将对于显著的时期保持近似相 同。这在高度期望剂量一致性的药物应用中可以是特别重要的。此外，在MPEG的情况下， 溶解度的增强不是通过使活性化合物经受水解而得到的，因而保留了活性化合物的重要化 学性。在活性化合物本质上是酸性的情况下，与在将等量的PEG用于相同目的的情况下可 能出现的活性化合物的酯化相比，MPEG还更不容易导致活性化合物的酯化。最后，如之前 已经指出的，MPEG可以在没有任何热的施加的情况下被包括在许多制剂中，从而避免了活 性化合物或MPEG本身的降解。之前的描述意欲是一般的并且不意欲包括本发明的所有可能的实施方案。同样 地，以下提供的实施例仅是示意性的并且不意在以任何方式限定或限制本发明。本领域技 术人员将充分意识到考虑到如本文中公开的本发明的说明书和/或实践，在权利要求的 范围之内的其它实施方案将是显然的。这样的其它实施方案可以包括具体活性化合物和具 体分子量范围MPEG产品的选择；在每一个工艺步骤的起始化合物和获得化合物的鉴定和 比例；混合和其它制剂条件、容器和方案；性能和选择性；最终产物的应用；等。本领域技术 人员将认识到在后附权利要求的范围之内可以改变这些。
实施例实施例1 (比较)通过在室温(约20°C )将约1. 79g布洛芬溶解在约4. 8g MPEG 350中制备布洛 芬的溶液。然后将该溶液用漩涡混合机搅拌约1至2分钟，然后用自动振荡器振荡约45分 钟。样品是清澈的。然后将样品在水浴中、在约29°C留置过夜。观察到27.2重量％的溶液是清澈的。在室温的最大布洛芬负载量(loading)使用高效液相色谱(HPLC)鉴定并且发 现其为约26. 8+0. 5重量％。为了比较，以与实施例1中所述的方式相同的方式将约1.58g布洛芬溶解在约 4. 23g PEG 400中，从而导致饱和溶液。布洛芬在PEG 400中的溶解度(最大负载量)通过 HPLC发现为21. 6+0. 8重量％。因此，MPEG 350布洛芬溶液的药物负载量比PEG 400布洛 芬溶液的药物负载量高约24%。表2显示了结果。实施例2 (比较)通过在室温(约19至20°C )将约0. 8929g萘普生溶解在约4. 91g MPEG350中制 备萘普生的溶液。将该溶液用漩涡混合机搅拌约1至2分钟，然后用自动振荡器振荡约45 分钟。在此点观察到乳白色悬浮液。将样品在水浴中、在约30°C留置过夜。观察到约15. 4 重量％的溶液具有一些悬浮的物质。最大负载量通过HLPC确定为约14. 2+0. 3重量％。为了比较，以与以上所述的方式相同的方式将约0. 8804g萘普生溶解在约4. 82g PEG 400中，从而导致饱和溶液。此溶液的标称浓度为约15. 5重量％。在此体系中萘普生 的最大负载量通过HPLC确定为约12. 5+0. 4重量％。溶解在MPEG 350溶液中的萘普生的 量比溶解在PEG 400溶液中的量大约13.6%。表2显示了结果。实施例3 (比较)以下列方式制备布洛芬的溶液将布洛芬溶解在MPEG 350和水的混合物中直至 达到饱和。然后将溶液通过针筒式滤器过滤并且通过HPLC表征浓度。MPEG溶液中的水百 分比在0至20%变化。对于5%水、95% MPEG350溶液获得最高的负载量，并且最高的负载 量被确定为约30. 7重量％。当与不含水的MPEG 350溶液相比时，这是负载量的14. 6%的 增加。为了比较，以与包括MPEG 350的那些类似的方式制备PEG 400和水的溶液。将布 洛芬溶解在这些溶液中并且以与以上相同的方式过滤。对于PEG 400 水二元共混物中的 任何一种所获得的最大负载量为24. 3重量％。因此，与具有最高负载量的PEG 400 水共 混物相比，用95 5MPEG 350 水共混物实现了大26. 3重量％的负载量。表2显示了结^ ο实施例4 (比较)以下列方式制备萘普生的溶液将萘普生溶解在MPEG 350和水的混合物中直至 达到饱和。然后将溶液通过针筒式滤器过滤并且通过HPLC表征浓度。MPEG溶液中的水百 分比在0至20%变化。在95% MPEG 350、5%水的溶液获得最高的负载量，并且最高的负 载量被确定为约17. 7重量％。当与不含水的MPEG 350溶液相比时，负载量有24.4%的增 加。为了比较，以类似的方式制备PEG 400和水的溶液。将布洛芬溶解在这些溶液中 并且以与以上所述的方式相同的方式过滤。对于PEG 400 水二元共混物中的任何一种所 获得的最大(“最佳”)萘普生负载量为13.7重量％。因此，与“最佳”PEG 400 水共混物 相比，用95 5MPEG 350 水共混物实现了大29. 2重量％的负载量。表2显示了结果。实施例5 (比较)将对乙酰氨基酚溶解在MPEG 350 水和PEG 400 水共混物中，然后通过与在实 施例3(比较)和实施例4(比较)中所述的那些方法相同的方法表征。对于乙酰氨基酚，与纯MPEG 350溶液相比，PEG 400纯溶液使略微更多的对乙酰氨基酚溶解。当加入水时，用 MPEG 水共混物得到了比用PEG 水共混物更高的负载量。对于MPEG 350 水共混物的 最大溶解度比对于PEG 400 水共混物所得到的最大溶解度大10.6%。示例MPEG 350 水协合作用的测试结果显示在表2中。表权利要求
一种增加活性化合物的水溶解度的方法，所述方法包括将水溶解度小于或等于约10mg/mL的活性化合物与足以增加所述活性化合物的水溶解度的量的甲氧基聚乙二醇组合。
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括选自由水、醇和它们的组合组成的组 中的溶剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其中基于重量％，甲氧基聚乙二醇与溶剂的比率为约 70 30 至约 99 1。
4.根据权利要求3所述的方法，其中基于重量％，甲氧基聚乙二醇与溶剂的比率为约 85 15 至约 97 3。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述水溶解度小于或等于约lmg/mL。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述甲氧基聚乙二醇具有约100至约1，000的分 子量。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述活性化合物选自由药物化合物、农业化合物、 抗微生物化合物、个人护理化合物和它们的组合组成的组。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述活性化合物选自由对乙酰氨基酚、布洛芬、萘 普生和它们的组合组成的组。
9.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括选自由乙氧基化蓖麻油、烷氧基化甘 油三酯和它们的组合组成的组中的非离子表面活性剂。
10.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括聚乙二醇(PEG)；聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)；环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丙烷和它们的组合的嵌段或无规共聚物；和它们的组合。
11.一种增加活性化合物的水溶解度的方法，所述方法包括将下列各项组合水溶解 度小于或等于约lOmg/mL的活性化合物；足以增加所述活性化合物的水溶解度的量的甲氧 基聚乙二醇；和水；使得基于重量％，甲氧基聚乙二醇水的比率为约70 30至约99 1。
12.根据权利要求11所述的方法，其中基于摩尔，甲氧基聚乙二醇与水的比率为约 0. 9 1 至约 1. 1 1。
13.根据权利要求12所述的方法，其中基于摩尔，甲氧基聚乙二醇与水的比率为约1 Io
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述活性化合物、甲氧基聚乙二醇和水被包含 在具有药物、农业、抗微生物或个人护理用途的制剂中。
15.根据权利要求14所述的方法，所述方法还包括将所述制剂加工以形成选自由凝胶 剂、软凝胶剂、片剂、胶囊剂、液体制剂、泡沫剂和颗粒剂组成的组中的产品。
16.一种组合物，所述组合物包含水溶解度小于或等于约lOmg/mL的活性化合物和足 以增加所述活性化合物的水溶解度的量的甲氧基聚乙二醇。
17.根据权利要求16所述的组合物，所述组合物还包含水，所述水的量使得基于重 量％，甲氧基聚乙二醇水的比率为约70 30至约99 1。
18.根据权利要求16所述的组合物，其中所述活性化合物选自由对乙酰氨基酚、布洛 芬、萘普生和它们的组合组成的组。
19.根据权利要求16所述的组合物，其中所述甲氧基聚乙二醇具有约100至约1，000 的分子量。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述甲氧基聚乙二醇具有约350的分子量。
全文摘要
本发明提供一种用于增强活性化合物的溶解度的方法，所述方法包括将水溶解度小于或等于约10mg/mL的活性化合物与足以增加所述活性化合物的水溶解度的量的甲氧基聚乙二醇组合。对于此组合的水溶解度的增强可以显著大于与等量的聚乙二醇组合的活性化合物的水溶解度的增强。在还包括少量水的情况下显示了特别增强的溶解度。本发明可以用于各种各样的应用，例如用于药物、农业、抗微生物和个人护理产品。
文档编号A61K31/192GK101909601SQ200980102096
公开日2010年12月8日 申请日期2009年1月5日 优先权日2008年1月18日
发明者布鲁斯·A·贝尔纳, 戴维·A·威尔森, 戴维·布拉德利·武尔姆, 辛西娅·L·兰德, 迈克尔·J·约翰逊, 马修·D·米勒 申请人:陶氏环球技术公司
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