一种合成环丙基溴的新方法
一种合成环丙基溴的新方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种合成环丙基溴的新方法，属于精细化工中间体领域。
【背景技术】
[0002] 环丙基溴是重要的化工和药物合成中间体，可以用来合成用于Suzuki偶联反应 的环丙基硼酸以及环丙沙星等氟喹诺酮类抗菌药物。
[0003] 目前已有的合成方法基本都为从环丙甲酸出发，在1，1，2, 2-四氯乙烷或四氯化 碳中与红色氧化汞反应，发生脱羧溴代后得到环丙基溴。该方法所用氧化汞为剧毒化学品， 且产生的汞污染对环境有很大破坏作用。
【发明内容】
[0004] 为了克服上述合成方法的缺陷，本发明从环丙基甲酸出发，采用了两步法合成环 丙基漠。
[0005] -种合成环丙基溴的新方法，其特征在于包括以下步骤：
第一步，将环丙基甲酸与羰基二咪唑在溶剂中〇°C至40°C反应生成环丙酰基咪唑； 第二步，将环丙酰基咪唑与三氯溴甲烷混合在一起，维持10°c至140°C下缓慢滴加氧 化剂进行自由基脱酸溴代反应后得到环丙基溴粗品，经过常压精馏后得到纯度99%以上的 环丙基溴。
[0006] 进一步地，在上述技术方案中，所述第一步中，反应溶剂为：四氢呋喃、二氯甲烷、 1，2_二氯甲烷或乙腈。
[0007] 进一步地，在上述技术方案中，所述第一步中，环丙甲酸、羰基二咪唑的摩尔比为 1:1. 0-1. 5〇
[0008] 进一步地，在上述技术方案中，所述第二步中，氧化剂为：双氧水或间氯过氧苯甲 酸。
[0009] 进一步地，在上述技术方案中，所述第二步中，环丙酰基咪唑、三氯溴甲烷和氧化 剂摩尔比为1:1-1. 2:0. 5-2。
[0010] 进一步地，在上述技术方案中，所述第二步中，反应溶剂为：四氢呋喃、二氯甲烷、 1，2-二氯甲烷、乙腈、甲基叔丁基醚、环己烷、甲苯、二甲苯或氯苯。
[0011] 发明有益效果： 本发明从环丙甲酸出发，采用了两步法合成环丙溴。该方法利用了形成的中间体环丙 基二甲酸过氧化物不稳定的特点，生成后再加热过程中即可自身脱羧分解，随及被三氯溴 甲烷捕获，从而高效地形成环丙基溴。反应原理如下：
该方法操作方便，避免了金属汞试剂的污染，合成和分离都较为简单，更适合放大生 产。
[0012]
【具体实施方式】： 实施例1: 环丙酰基咪唑的合成： 在250mL三口瓶内，依次加入二氯甲烷150毫升和环丙甲酸34. 4克（0. 4摩尔），搅拌 均匀后，分4-6批加入羰基二咪唑64. 9克（0. 4摩尔），加入过程中控制温度不超过30°C。 加毕，室温搅拌反应1小时，TLC检测反应基本完全。加入饱和氯化铵，水层再用50毫升二 氯甲烷萃取一次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后，蒸干得到液态环丙酰 基咪唑。该化合物可以直接进入下一步反应中。
[0013] 环丙基溴的合成： 氮气保护下，在500mL三口瓶内，将上述反应中间体加入1，2-二氯乙烷250毫升和三 氯溴甲烷79. 3克（0. 4摩尔），搅拌均匀后，升温至40°C，开始滴加30%双氧水溶液。滴加 过程中，溶液有气体放出，根据产生气泡的量控制滴加速度。加毕，维持该温度搅拌反应8 小时，随后再升温至回流反应。TLC检测原料点消失，气相检测到反应产物。反应结束后，降 温加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，分出有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后，有 机层升温常压精馏（精馏柱长度为15厘米），收集65-70°C馏分得到黄色液体粗品，再次精 馏收集67-69°C馏分，得到无色透明液体环丙基溴，GC :99. 1%，HNMR结构符合。
[0014] 实施例2: 环丙酰基咪唑的合成： 在250mL三口瓶内，依次加入四氢呋喃150毫升和环丙甲酸34. 4克（0. 4摩尔），搅拌 均匀后，分4-6批加入羰基二咪唑71. 3克（0.44摩尔），加入过程中控制温度不超过30°C。 加毕，室温搅拌反应1小时，TLC检测反应完全。旋蒸溶剂后，加入饱和氯化铵和1，2-二氯 乙烷，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后，过滤得到液态环丙酰基咪唑1，2-二氯乙烷溶 液。该化合物可以直接进入下一步反应中。
[0015] 环丙基溴的合成： 氮气保护下，在500mL三口瓶内，将上述反应中间体加入1，2-二氯乙烷220毫升和三 氯溴甲烷87. 2克（0. 44摩尔），搅拌均匀后，升温至75 °C，开始滴加间氯过氧苯甲酸溶在 1，2-二氯乙烷中的混合溶液。滴加过程中，溶液有气体放出，根据产生气泡的量控制滴加速 度。加毕，维持该温度搅拌反应3小时，TLC检测原料点消失，气相检测到反应产物。反应 结束后，降温加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，分出有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁 干燥后，有机层升温常压精馏（精馏柱长度为10厘米），收集60-72?馏分得到黄色液体粗 品，再次精馏收集67-69°C馏分，得到无色透明液体环丙基溴，GC :99. 5%，HNMR结构符合。
[0016] 实施例3: 环丙酰基咪唑的合成： 在250mL三口瓶内，依次加入乙腈150毫升和环丙甲酸34. 4克（0. 4摩尔），搅拌均 匀后，分4-6批加入羰基二咪唑64. 9克（0. 4摩尔），加入过程中控制温度不超过30°C。加 毕，室温搅拌反应1小时，TLC检测反应完全。加入饱和氯化铵，水层再用50毫升二氯甲烷 萃取一次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后，蒸干得到液态环丙酰基咪唑。 该化合物可以直接进入下一步反应中。
[0017] 环丙基溴的合成： 氮气保护下，在500mL三口瓶内，将上述反应中间体加入甲苯180毫升和三氯溴甲烷 95. 2克（0. 48摩尔），搅拌均匀后，升温至80°C，开始滴加30%双氧水溶液。滴加过程中，溶 液有气体放出，根据产生气泡的量控制滴加速度。加毕，维持该温度搅拌反应1小时，TLC检 测原料点消失，气相检测到反应产物。反应结束后，降温加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应， 分出有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后，有机层升温常压精馏（精馏柱长度为15 厘米），收集65-75?馏分得到黄色液体粗品，再次精馏收集67-69?馏分，得到无色透明液 体环丙基溴，GC :99. 3%，HNMR结构符合。
【主权项】
1. 一种合成环丙基溴的新方法，其特征在于包括以下步骤： 第一步，将环丙基甲酸与羰基二咪唑在溶剂中〇°C至40°C反应生成环丙酰基咪唑； 第二步，将环丙酰基咪唑与三氯溴甲烷混合在一起，维持l〇°C至140°C下缓慢滴加氧 化剂进行自由基脱酸溴代反应后得到环丙基溴粗品，经过常压精馏后得到纯度99%以上的 环丙基溴。2. 根据权利要求1所述的一种合成环丙基溴的新方法，其特征在于：所述第一步溶剂 选自四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷或乙腈中的一种。3. 根据权利要求1所述的一种合成环丙基溴的新方法，其特征在于：所述第一步中，环 丙甲酸和羰基二咪唑摩尔比为1:1-1. 2。4. 根据权利要求1所述的一种合成环丙基溴的新方法，其特征在于：所述第二步反应 中，氧化剂选自双氧水或间氯过氧苯甲酸。5. 根据权利要求1所述的一种合成环丙基溴的新方法，其特征在于：所述第二步中，环 丙酰基咪唑、三氯溴甲烷与氧化剂摩尔比为1:1-1. 2:0. 5-2。6. 根据权利要求1所述的一种合成环丙基溴的新方法，其特征在于：所述第二步溶剂 选自四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、乙腈、甲基叔丁基醚、环己烷、甲苯、二甲苯或氯苯 中的一种。
【专利摘要】本发明涉及一种合成环丙基溴的新方法：将环丙基甲酸先与羰基二咪唑反应生成环丙酰基咪唑,随后将该中间体与三氯溴甲烷混合在一起,维持10℃至140℃条件下缓慢滴加氧化剂进行自由基脱酸溴代反应后得到环丙基溴粗品，经过简单常压精馏后得到纯度99%以上的产品。该反应条件温和，所用试剂常规廉价易得，避免了以前采用剧毒品氧化汞的使用，适合工业化放大生产。
【IPC分类】C07C17/363, C07C23/04
【公开号】CN104892355
【申请号】CN201510321199
【发明人】冷延国, 郭世学, 李娟娟
【申请人】沧州普瑞东方科技有限公司, 郭世学, 李娟娟
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月12日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种合成环丙基溴的新方法，属于精细化工中间体领域。
【背景技术】
[0002] 环丙基溴是重要的化工和药物合成中间体，可以用来合成用于Suzuki偶联反应 的环丙基硼酸以及环丙沙星等氟喹诺酮类抗菌药物。
[0003] 目前已有的合成方法基本都为从环丙甲酸出发，在1，1，2, 2-四氯乙烷或四氯化 碳中与红色氧化汞反应，发生脱羧溴代后得到环丙基溴。该方法所用氧化汞为剧毒化学品， 且产生的汞污染对环境有很大破坏作用。
【发明内容】
[0004] 为了克服上述合成方法的缺陷，本发明从环丙基甲酸出发，采用了两步法合成环 丙基漠。
[0005] -种合成环丙基溴的新方法，其特征在于包括以下步骤：
第一步，将环丙基甲酸与羰基二咪唑在溶剂中〇°C至40°C反应生成环丙酰基咪唑； 第二步，将环丙酰基咪唑与三氯溴甲烷混合在一起，维持10°c至140°C下缓慢滴加氧 化剂进行自由基脱酸溴代反应后得到环丙基溴粗品，经过常压精馏后得到纯度99%以上的 环丙基溴。
[0006] 进一步地，在上述技术方案中，所述第一步中，反应溶剂为：四氢呋喃、二氯甲烷、 1，2_二氯甲烷或乙腈。
[0007] 进一步地，在上述技术方案中，所述第一步中，环丙甲酸、羰基二咪唑的摩尔比为 1:1. 0-1. 5〇
[0008] 进一步地，在上述技术方案中，所述第二步中，氧化剂为：双氧水或间氯过氧苯甲 酸。
[0009] 进一步地，在上述技术方案中，所述第二步中，环丙酰基咪唑、三氯溴甲烷和氧化 剂摩尔比为1:1-1. 2:0. 5-2。
[0010] 进一步地，在上述技术方案中，所述第二步中，反应溶剂为：四氢呋喃、二氯甲烷、 1，2-二氯甲烷、乙腈、甲基叔丁基醚、环己烷、甲苯、二甲苯或氯苯。
[0011] 发明有益效果： 本发明从环丙甲酸出发，采用了两步法合成环丙溴。该方法利用了形成的中间体环丙 基二甲酸过氧化物不稳定的特点，生成后再加热过程中即可自身脱羧分解，随及被三氯溴 甲烷捕获，从而高效地形成环丙基溴。反应原理如下：
该方法操作方便，避免了金属汞试剂的污染，合成和分离都较为简单，更适合放大生 产。
[0012]
【具体实施方式】： 实施例1: 环丙酰基咪唑的合成： 在250mL三口瓶内，依次加入二氯甲烷150毫升和环丙甲酸34. 4克（0. 4摩尔），搅拌 均匀后，分4-6批加入羰基二咪唑64. 9克（0. 4摩尔），加入过程中控制温度不超过30°C。 加毕，室温搅拌反应1小时，TLC检测反应基本完全。加入饱和氯化铵，水层再用50毫升二 氯甲烷萃取一次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后，蒸干得到液态环丙酰 基咪唑。该化合物可以直接进入下一步反应中。
[0013] 环丙基溴的合成： 氮气保护下，在500mL三口瓶内，将上述反应中间体加入1，2-二氯乙烷250毫升和三 氯溴甲烷79. 3克（0. 4摩尔），搅拌均匀后，升温至40°C，开始滴加30%双氧水溶液。滴加 过程中，溶液有气体放出，根据产生气泡的量控制滴加速度。加毕，维持该温度搅拌反应8 小时，随后再升温至回流反应。TLC检测原料点消失，气相检测到反应产物。反应结束后，降 温加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，分出有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后，有 机层升温常压精馏（精馏柱长度为15厘米），收集65-70°C馏分得到黄色液体粗品，再次精 馏收集67-69°C馏分，得到无色透明液体环丙基溴，GC :99. 1%，HNMR结构符合。
[0014] 实施例2: 环丙酰基咪唑的合成： 在250mL三口瓶内，依次加入四氢呋喃150毫升和环丙甲酸34. 4克（0. 4摩尔），搅拌 均匀后，分4-6批加入羰基二咪唑71. 3克（0.44摩尔），加入过程中控制温度不超过30°C。 加毕，室温搅拌反应1小时，TLC检测反应完全。旋蒸溶剂后，加入饱和氯化铵和1，2-二氯 乙烷，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后，过滤得到液态环丙酰基咪唑1，2-二氯乙烷溶 液。该化合物可以直接进入下一步反应中。
[0015] 环丙基溴的合成： 氮气保护下，在500mL三口瓶内，将上述反应中间体加入1，2-二氯乙烷220毫升和三 氯溴甲烷87. 2克（0. 44摩尔），搅拌均匀后，升温至75 °C，开始滴加间氯过氧苯甲酸溶在 1，2-二氯乙烷中的混合溶液。滴加过程中，溶液有气体放出，根据产生气泡的量控制滴加速 度。加毕，维持该温度搅拌反应3小时，TLC检测原料点消失，气相检测到反应产物。反应 结束后，降温加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，分出有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁 干燥后，有机层升温常压精馏（精馏柱长度为10厘米），收集60-72?馏分得到黄色液体粗 品，再次精馏收集67-69°C馏分，得到无色透明液体环丙基溴，GC :99. 5%，HNMR结构符合。
[0016] 实施例3: 环丙酰基咪唑的合成： 在250mL三口瓶内，依次加入乙腈150毫升和环丙甲酸34. 4克（0. 4摩尔），搅拌均 匀后，分4-6批加入羰基二咪唑64. 9克（0. 4摩尔），加入过程中控制温度不超过30°C。加 毕，室温搅拌反应1小时，TLC检测反应完全。加入饱和氯化铵，水层再用50毫升二氯甲烷 萃取一次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后，蒸干得到液态环丙酰基咪唑。 该化合物可以直接进入下一步反应中。
[0017] 环丙基溴的合成： 氮气保护下，在500mL三口瓶内，将上述反应中间体加入甲苯180毫升和三氯溴甲烷 95. 2克（0. 48摩尔），搅拌均匀后，升温至80°C，开始滴加30%双氧水溶液。滴加过程中，溶 液有气体放出，根据产生气泡的量控制滴加速度。加毕，维持该温度搅拌反应1小时，TLC检 测原料点消失，气相检测到反应产物。反应结束后，降温加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应， 分出有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后，有机层升温常压精馏（精馏柱长度为15 厘米），收集65-75?馏分得到黄色液体粗品，再次精馏收集67-69?馏分，得到无色透明液 体环丙基溴，GC :99. 3%，HNMR结构符合。
【主权项】
1. 一种合成环丙基溴的新方法，其特征在于包括以下步骤： 第一步，将环丙基甲酸与羰基二咪唑在溶剂中〇°C至40°C反应生成环丙酰基咪唑； 第二步，将环丙酰基咪唑与三氯溴甲烷混合在一起，维持l〇°C至140°C下缓慢滴加氧 化剂进行自由基脱酸溴代反应后得到环丙基溴粗品，经过常压精馏后得到纯度99%以上的 环丙基溴。2. 根据权利要求1所述的一种合成环丙基溴的新方法，其特征在于：所述第一步溶剂 选自四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷或乙腈中的一种。3. 根据权利要求1所述的一种合成环丙基溴的新方法，其特征在于：所述第一步中，环 丙甲酸和羰基二咪唑摩尔比为1:1-1. 2。4. 根据权利要求1所述的一种合成环丙基溴的新方法，其特征在于：所述第二步反应 中，氧化剂选自双氧水或间氯过氧苯甲酸。5. 根据权利要求1所述的一种合成环丙基溴的新方法，其特征在于：所述第二步中，环 丙酰基咪唑、三氯溴甲烷与氧化剂摩尔比为1:1-1. 2:0. 5-2。6. 根据权利要求1所述的一种合成环丙基溴的新方法，其特征在于：所述第二步溶剂 选自四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、乙腈、甲基叔丁基醚、环己烷、甲苯、二甲苯或氯苯 中的一种。
【专利摘要】本发明涉及一种合成环丙基溴的新方法：将环丙基甲酸先与羰基二咪唑反应生成环丙酰基咪唑,随后将该中间体与三氯溴甲烷混合在一起,维持10℃至140℃条件下缓慢滴加氧化剂进行自由基脱酸溴代反应后得到环丙基溴粗品，经过简单常压精馏后得到纯度99%以上的产品。该反应条件温和，所用试剂常规廉价易得，避免了以前采用剧毒品氧化汞的使用，适合工业化放大生产。
【IPC分类】C07C17/363, C07C23/04
【公开号】CN104892355
【申请号】CN201510321199
【发明人】冷延国, 郭世学, 李娟娟
【申请人】沧州普瑞东方科技有限公司, 郭世学, 李娟娟
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月12日
最新回复(0)